reaccion adversa alergica a medicamentos
TRANSCRIPT
Bases Farmacológicas de la Terapeutica Goodman & Gillman 10° ed
FARMACO
Agente químico que modifica las funciones celulares dentro del organismo
Farmacocinética
Farmacodinamia
Estudia las dinámicas de absorción, distribución y eliminación de los fármacos
Estudia los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos en sus
mecanismos de acción
Clinical & Experimental Allergy 2009; 39: 43–61
• Evento adverso inesperado producido por la toma de un medicamento, que no responde a sus efectos farmacológicos; que son impredecibles y que se reproducen con pequeñas cantidades del medicamento involucrado
REACCIÓN
ALERGICA
Clinical & Experimental Allergy 2009; 39: 43–61
• Cualquier efecto indeseado, nocivo o perjudicial que ocurre al administrar un medicamento con objetivo terapéutico, preventivo o de diagnóstico
REACCIÓN ADVERSA
Clinical & Experimental Allergy 2009; 39: 43–61
• Reacción que se produce de forma no intencional por error de prescripción o por uso indebido de medicamentos
EVENTO ADVERSO
Bases Farmacológicas de la Terapéutica, Goodman & Gillman 10° ed.
MEDICAMENTO
Agente químico que modifica las funciones celulares
dentro del organismo
FARMACOCINETICA
Absorción, distribución y
eliminación de los fármacos
FARMACODINAMIA
Efectos bioquímicos y fisiológicos de los
fármacos en su mecanismo de acción
Inmunol of Allergology Clin N Am 2009; 29:405-418Clinical and Experimental Allergy 2009; 39: 43–61
J Allergy Clin Immunol 2006; 117:464-70Med Clin N Am 2006; 90: 233–260
INCIDENCIA
Pacientes Hospitalizados
10-20%
15% de los Pacientes
Prologa su Estancia
3-6% Causa de Admisión
Hospitalaria
27% Motivo de Consulta Alergia
Población General
7%
0.32% Mortalidad
Am Fam Physician 2003;68:1781-90Allergology International 2006; 55: 27-33
Allergy 2008; 63: 616–619
ALERGICOS
* Atopia
* Polimorfismo genético en HLA (HLA-B 5701, HLA-B 5801)
* VIH
* Reacción previa
* LES
NO ALERGICOS
* Polifarmacia
* Enfermedad Preexistente
* Infecciones Virales
* Alcoholismo y Drogas
* Administración tópica
* Sexo femenino
* Adultos jóvenes
* Dosis frecuentes o prolongadas
* Intrínsecos al medicamento
TIPO A (predecible)
80%
Propiedades toxicas o
farmacológicas
TIPO B (impredecible)
10-15%
Sistema inmune
TIPO C
Uso prolongado
TIPO D
Efectos teratogénicos y carcinogénicos
Inmunol of Allergology Clin N Am 2009;29:405-418
J Allergy Clin Immunol 2006;117:464-70Clinical and Experimental Allergy 2009; 39: 43–61
PREDECIBLES
Dosis dependiente
Toxicidad
Efectos adversos inevitables
Acción farmacológica
Interacción con otras drogas
IMPREDECIBLES
Dosis independiente
Intolerancia
Idiosincrasia
Alergia
Pseudo-alergia
Med Clin N Am 2006, 90: 233–260
Sobredosis
Efecto Farmacológico
Cantidades excesivas del medicamentos por ingesta
accidental
Paracetamol
Necrosis Hepática
Interacción del medicamento con receptores biológicos no
deseados
Salbutamol
Temblor
Med Clin N Am 2006, 90: 233–260
Efecto Secundario
Interacción Medicamentosa
Efecto deseado del medicamento en sitios anatómicos sanos que
produce algún trastorno
Clindamicina
Colitis pseudo-membranosa
Producen efectos indeseables que administrados en forma independiente sería inocuos
Eritromicina - Quinidina
Torsade de Pointes
Med Clin N Am 2006, 90: 233–260
Intolerancia
Idiosincrasia
Disminución del umbral a la toxicidad de cualquier
medicamento a dosis habituales
Aspirina
Tinitus
Deficiencia enzimática que provoca la acumulación de
metabólitos tóxicos
Cloroquina
Anemia Hemolítica en pacientes con
déficit G6PD
Med Clin N Am 2006, 90: 233–260
Alergia
Pseudo-alergica
Formación de anticuerpos o activación de linfocitos T
Penicilina
Anafilaxia
Activación del complemento y/o degranulación de basófilos sin
producción de anticuerpos o activación del linfocito T
Medio de Contraste
Reacción anafilactoide
REACCIÓN MECANISMOMANIFESTACIONES
CLÍNICASINVESTIGAR
Tipo I IgEUrticaria, angioedema, anafilaxia, broncoespasmo
PC, RAST, provocación
Tipo II IgG/IgMAnemia, leucopenia, trombocitopenia
Coombs
Tipo III Inmunocomplejos
Vasculitis, linfadenopatia, fiebre, artropatía,exantemas, enfermedad del suero
C3, C4, ANA, ANCA, PFH, Rx, QS, biopsia
Inmunol of Allergology Clin N Am 2009; 29:405-418
REACCIÓN MECANISMOMANIFESTACIONES
CLÍNICASINVESTIGAR
Tipo IVaTh1 Mn/Mc :vía IFN-γ , TNF-α
Dermatitis de contacto, exantema bulloso
Parche
Tipo IVbTh2 Eo: vía IL-5, IL-4, IL-13
Exantema maculopapular y bulloso
Parche
Tipo IVcLT CD4/CD8:via perforina, granzima B, FasL
Dermatitis de contacto, exantema maculopapular, pústular y bulloso
parche
Tipo IVdNeutrofilos: Vía GM-CSF
Exantema pústular parche
Inmunol of Allergology Clin N Am 2009, 29:405-418
Tipo EjemploHipersensibilidad Tipo I Anafilaxia por β-lactámico
Hipersensibilidad Tipo II Anemia Hemolítica por Penicilina
Hipersensibilidad Tipo IIIEnfermedad del Suero por
Globulina Anti-Timocito
Hipersensibilidad Tipo IVDermatitis por Contacto debido a
Antihistamínicos Tópicos
Activación de Linfocito TExantema Morbiliforme
por Sulfonamidas
Apoptosis inducida
por FAS ligando
Síndrome de Stevens-Johnson
Necrolisis Epidermica Tóxica
“Mal Definidas” Síndrome de Hipersensibilidad
Am Fam Physician 2003; 68:1781-90
PARÁMETRO INMEDIATA NO INMEDIATA
Tiempo entre la exposición y aparición de
síntomas
≤1 h ≥6 h
Tiempo de recuperación
Pocas horas Días a semanas
Manifestación Clínica
UrticariaAngioedema
Anafilaxia
Exantema maculopapularUrticaria
AngioedemaAlteración de células sanguíneas
Reacciones sistémicas
Inmunol of Allergology Clin N Am 2009, 29:405-418
Inmunol of Allergology Clin N Am 2009, 29:405-418
• Antibióticos: sulfas penicilina, quinolonas, macrólidos
• Látex
• Insulinas
• Hormonas
MEDIADAS POR IgE
• Opiáceos
• IECA
• AINE
• Expansores del plasma
• Medios de radio-contraste
• Relajantes musculares
NO MEDIADAS
POR IgE
Inmunol of Allergology Clin N Am 2009; 29:405-418
¿Qué medicamento esta causando la
reacción?
¿Es en verdad una alergia a
medicamento?
J Allergy Clin Immunol 2006;117:464-70Clinical and Experimental Allergy 2009;39:43–61
¿Sustancia activa involucrada?
¿Otra droga sospechosa?
¿Había ingerido anteriormente el medicamento?
¿Antes ha presentado la
reacción?
¿Naturaleza de la reacción?
¿Duración de síntomas?
¿Tiempo de aparición?
¿Qué enfermedades
padece?
¿Indicación del medicamento?
¿Condición que explicaría la
reacción?
¿Órganos involucrados?
¿Tiempo entre la ingesta del
medicamento e inicio de los síntomas?
¿Fondo genético?
Anemia hemolítica
Leucopenia Trombocitopenia
Enfermedad del suero
Lupus inducidopor drogas
Vasculitis
Exantema maculopapular
Erupción asociada a drogas
Exantema simétrico
intertriginoso y flexural
Exantema pustuloso agudo
generalizado
Síndrome de Steven-Johnson y
Necrosis Epidermica Toxica
DRESS
Inmunol of Allergology, clin N Am 2009, 29:405-418
TIPO DE REACCIÓN DROGA INVOLUCRADA
Anemia hemolítica Metildopa, levodopa, IFNα, ciclosporina, fludarabina
Leucopenia Dipirona, sulfas, sulfalazina
Trombocitopenia Heparina, quinina, quinidina,
Enfermedad del suero Betalactamicos
Lupus inducido por drogasHidralazina, procainamida, quinidina, minociclina, agentes antiTNF-α
Vasculitis Sulfas y diureticos
Exantema maculopapular Betalactamicos, sulfas, macrolidos, diureticos
Erupción asociada a drogas Fenitoina, sulfas, tetraciclinas, barbituricos
Exantema simétrico intertriginoso y flexural
Betalactamicos, mercurio
Exantema pustuloso agudo generalizado
Aminopenicilinas, cefalosporinas, macrolidos, sulfas, celecocib, diltiazem, quinolonas, corticoesteroides
Síndrome de Steven-Johnson y Necrosis Epidermica Toxica
Nevirapina, alopurinol, fenitoina, lamotrigina, sulfas, barbituricos, AINE´s, sertralina, pantoprazol, tramadol
DRESSCarbamazepina, fenitoina, lamotrigina, minociclina, alopurinol, dapsona, sulfasalazina, sulfas, abacavir
Sintomatología corresponde con una reacción inmunológica a medicamentos
Existe una relación en tiempo entre la administración del fármaco y la presencia de síntomas
Se han excluido otras causas de los síntomas (efectos tóxicos, adversos, sobre dosificación, etc.)
Pruebas de laboratorio que apoyan el mecanismo inmunológico ha sido positivas
Am Fam Physician 2003;68:1781-90
Inmediata
Retardada
Vivo
Vitro
Vivo
Vitro
• Intradermoreacciones• Prick
• IgE especifica• Citometría de Flujo• Degranulación de Basófilos
• Prueba de Parche• Provocación con el medicamento
• Transformación de Linfocitos
Curr Opin Allergy Clin Immunol 7:299-303
Clinical and Experimental Allergy 2009; 39: 43–61
• Reacciones mediadas por IgE
• Agentes de alto y bajo peso molecularPRICK
• (+) Sensible (–) especifica que Prick
• Diferenciar entre irritación y prueba positiva
• Mayor 48 hrs reacción tardía INTRADERMICA
• Lectura a las 48-96 hrs
• Falsos negativos frecuentes
• Mayor posibilidad con exantema Maculo-papular
• Baja sensibilidad en SJS/TEN
PARCHE
Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29:503-516
Enfermedades autoinmunes inducidas por drogas* DRESS * SJS * NET
Síndromes vasculiticos severos* Penfigo * LES
Reacciones cutáneas exfoliativasseveras
Prick (+): pápula >3mm
Intradérmica diluir 1:100
Concentración mínima irritativa
6 semanas-6 meses
Evitar fármacos que modifiquen respuesta
Β-lactamicosBloqueadores
neuromusculares
Anestésicos locales
Contrastes ionizados
Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29:503-516
ESTANDARIZADOS
Falsos +
• Baja afinidad
• Por degranulación espontanea
• Muy concentrado
• Reacción a diluyente
• Carecer de control
Falsos -• Escaso antígeno
• Insuficiente penetración
• Uso de medicamentos y lectura errónea
• Prueba realizada tempranamente
Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29:503-516
En reacciones tardías
Pocos efectos sistémicos
Sensibilidad baja: 10.8- 37.5%
Asthma and Clinical Immunology 2008; 4:66-74
Prueba Sensibilidad Especificidad
Prick ? ?
Intradérmicas antibioticos
70% 100%
Parche 10.8- 37.5%
Pseudoalergia e hipersensibilidad tipo I
CD69 y CD203c
2 semanas - 6 meses
Sensibilidad 42-64%Especificidad 89-100%
Curr OpinAllergy Clin Immunol 2009;9:298-304Imunol Allergy Clin N Am 2009; 29: 555-566
↑ sensibilidad 65.7 a 85%con Inmunoensayo
Bloqueadores neuromusculares.
Beta-lactámicos
Medio de contraste iodado
Almidón
Carboximetil-celulosa
Corticoesteroides
Heparinas
Omeprazol
Ciclosporina
Clorfeniramina
Povidona yodada
Hialuronidasa
Clorhexidina
Curr OpinAllergy Clin Immunol 2009;9:298-304Imunol Allergy Clin N Am 2009; 29: 555-566
VALIDADA
Evitar hasta agotar otras posibilidad
Dx aun en duda
Falsos negativos
Incluir placebo
Inmunol of Allergology, Clin N Am 2009;29;405-418Clinical and Experimental Allergy 2009; 39: 43–61
J Allergy Clin Immunol 2006;117:464-70Med Clin N Am 2006; 90: 233–260
Dosis gradual medicamento sospechoso
Iniciar 0.1-0.01 (dosis plena)
Incrementar 3-5 veces cada 30-60 min
Positiva: cualquier reacción alérgica
Inmunol of Allergology Clin N Am 2009;29;405-418Clinical and Experimental Allergy 2009; 39: 43–61
J Allergy Clin Immunol 2006;117:464-70Med Clin N Am 2006; 90: 233–260
Reacciones retardadas, inmediatas y contraste
Proliferación y expansión de LT
Índice de estimulación: >2 min y >3 min en β-lactámicos
Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29:537-554
S: 60-70% E: 85%
Medición de citocinas
IgE especifica
Prueba liberación de histamina
Activación linfocitos
CD69
Citotoxicidad (CD107a)
Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29:537-554
Después de 3 semanas y antes de los 3-6 meses
Suspender la droga
Tratar la reacción
Identificar y evitar reacciones cruzadas
Alternativas de Tx seguras
Desensibilización
Inmunol of Allergology Clin N Am 2009; 29;405-418Clinical and Experimental Allergy 2009; 39: 43–61
J Allergy Clin Immunol 2006;117: 464-70Med Clin N Am 2006; 90: 233–260
RECOMENDACIONES
Solo recomendable en reacciones mediadas en IgE
Ultimo recurso en caso de no existir alguna otra terapéutica
Solo debe ser realizada por un especialista en Alergias
Totalmente contraindicada en reacciones graves o severas
Drug HypersensitivityMed Clin N Am 90 (2006) 233–260
“Reto graduado a droga”
Re-administración de un fármaco responsable de episodios previos de Hipersensibilidad
Periodo corto dosis progresivas y crecientes hasta la dosis terapéutica Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29:585-606
Farm Hosp 2006;30:254-259J Allergy Clin Inmunolol 2008;122:581-582
Disminución de señales de transducción
Para mantener desensibilización: Ag permanente
En reacciones de hipersensibilidad mediadas por IgE y pseudoalergicas
Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29:585-606Farm Hosp 2006;30:254-259
J Allergy Clin Inmunol 2008;122:581-582
Fármacos que no pueden ser sustituidos
Ausencia de alternativas
diagnosticas para confirmar
intolerancia (PC)
QT en Ca recurrenteAlternativa
terapéutica menos efectiva
Uso de Ac monoclonales y
quiméricos
J Allergy Clin Inmunol 2008;121:826-32Farm Hsp; 2006: 30: 254-59
J Allergy Clin Inmunol 2008;122:581-82J Allergy Clin Inmunol 2008;122:574-80
Hospitalización
Consentimiento informado
Vigilancia estrecha
Personal calificado
Medicamentos para anafilaxia
Oxigeno Soluciones
Vía permeable
Suspender β-bloqueadores
J Allergy Clin Inmunol 2008;121:826-32Farm Hsp; 2006: 30: 254-59
J Allergy Clin Inmunol 2008;122:581-82J Allergy Clin Inmunol 2008;122:574-80
Exitosa al administrar y mantener la dosis terapéutica o profiláctica hasta finalizar el Tx sin reacciones de hipersensibilidad
Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29:585-606Farm Hosp 2006;30:254-259
J Allergy Clin Inmunol 2008;122:581-582