Cesar Guerrero Ramírez

CMP : 35485

El genoma bacteriano contiene información para la síntesis de proteínas que se transmite a través del ARNm producido a partir del molde de ADN mediante un proceso llamado transcripción.

Durante la transcripción genética, las secuencias de ADN son copiadas a ARN mediante una enzima llamada ARN polimerasa que sintetiza un ARN mensajero que mantiene la información de la secuencia del ADN.

ADN Proteínas

ARNm

QUINOLONAS

• Años 70 : primera quinolona obtenida por síntesis, mientras se

trabajaba la cloroquina, fue el ÁCIDO NALIDIXICO.

• NO útil en infecciones sistémicas por:

- Pobre penetración tisular

- Limitado espectro bacteriano

- Rápida emergencia de resistencia

- Alto grado de cardiotoxicidad

- Frecuentes efectos adversos en el SNC si se administra en

dosis elevadas.

• Las nuevas quinolonas poseen un átomo de flúor en su molécula:

fluoroquinolonas.

Potencia y espectro mejora con un átomo de flúor en posición 6 : mejora penetración y

adherencia a topoisomerasas

Presencia de grupo piperacinico en posición 7( norfloxacino y ciprofloxacino) o metil piperacinico

(Ofloxacino, levofloxacino, gatifloxacino) mejora actividad en gram negativos

Doble anillo derivado del anillo pirrolidonico en posición 7

(moxifloxacino) : mejora actividad en gram positivos

Grupo metoxi en posición 8 ( Moxifloxacino,

gatifloxacino) : mejora actividad anaerobios

Primera generación :

◦ ácido nalidíxico, ácido pipemídico.

◦ Tienen actividad frente a enterobacterias y algún otro gramnegativo.

◦ Son inactivas frente a grampositivos, patógenos atípicos y anaerobios.

◦ Alcanzan valores bajos en suero, distribución sistémica baja y solo se pueden usar para tratamiento de algunas infecciones urinarias

…se agrega flúor en posición 6 : Fluorquinolonas

SEGUNDA GENERACION .◦ Norfloxacino :

Mas actividad en gram negativos (incluida Pseudomonaa.)

Activos frente algunos atípicos.

Moderada actividad frente a gram positivos.

Nula actividad en anaerobios.

Concentraciones en suero y tejidos es baja : no se suelen usar en infecciones sistémicas

TERCERA GENERACIÓN :

◦ Ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino.

Mantienen actividad de las de segunda.

Mejor absorción vía oral

Mejor actividad frente a Pseudomona a. atípicos y gram positivos .

A partir de esta generación en adelante se pueden usar en infecciones sistémicas

CUARTA GENERACION.

◦ Moxifloxacino

Mejora actividad en gram positivos.

Buena actividad en anaerobios.

Pierde actividad en Pseudomona a.

Las FQ son mas activas frente a bacterias gramnegativas(enterobacterias, Haemophilus influenzae, Neisseria spp. y Moraxella catarrhalis) que las primeras quinolonas.

En gramnegativos:

◦ El más potente, en general, es ciprofloxacino.

◦ Frente a P. aeruginosa las más activas son ciprofloxacino y levofloxacino,que son las que se deben emplear en esta especie.

◦ Stenotrophomonas maltophilia : Las más activas son levofloxacino y moxifloxacino.

◦ Acinetobacter : actividad mediocre.

◦ Treponema paliidum : no actividad.

◦ Legionella pneumophila : si actividad.

En gram positivos :

Los mejores : Moxifloxacino , levofloxacino.

Pneumococo : Moxifloxacino

Enterococo : pobre actividad.

Listeria monocytogenes : Levofloxacino y Moxifloxacino.

Mycobacterium tuberculosis : Moxifloxacino mas activo que levofloxacino y ciprofloxacino.

Los estafilococos meticilino resistentes:RESISTENTES A TODAS LAS QUINOLONAS

Chlamydophila pneumoniae y Mycoplasmapneumoniae :

◦ Moxifloxacino algo más activo que ciprofloxacino y levofloxacino

MECANISMO DE ACCION

• El blanco de su acción son las topoisomerasas bacterianas.

• Estas enzimas son fundamentales para la síntesis del DNA por

desenrollamiento y enrollamiento cromosomico .

• Hay 4 topoisomerasas en las bacterias. Llamadas tipo: I, II (DNA

girasa), III y IV.

• Las fluoroquinolonas actúan sobre las subunidades A y B de la DNA

girasa (topoisomerasa II) y la topoisomerasa IV.

• La primera de éstas tiene que ver con el superenrrollamiento de

la molécula de DNA y la segunda con la separación de la

cadena de DNA una vez replicada.

Amplio espectro Bactericida

Mecanismo de acción

Gram positivos : topoisomerasa IV (secundariamente sobre

topoisomerasa II)

Gram negativos : Topoisomerasa II ( ADN

girasa)

Mecanismo de resistencia : alteraciones de su diana…preferentemente :

Gram positivos : topoisomerasa IV (secundariamente sobre

topoisomerasa II)

Gram negativos : Topoisomerasa II ( ADN girasa)

Mutación en el gyr A ( gen que

codifica subunidad A ) de

la ADN girasa

Mutación en parC(gen que codifica la subunidad C de la topoisomerasa

IV)

En grampositivos la resistencia se produce por pasos.

◦ Una primera mutación ocurre en el gen de la topoisomerasaIV produciéndose como consecuencia ligeros aumentos de las CIM.

◦ Una segunda mutación, preferentemente en gyrA, resultara en un mayor aumento de las CIM, que haría que la bacteria fuese resistente a todas las quinolonas.

El uso de fluoroquinolonas que actúan en ambas topoisomerasas: II y la IV (Moxifloxacino), puede tener ventajas sobre otras en la prevención de la resistencia.

• Muy buena absorción oral con biodisponibilidad entre 50-100%.

• > la de ofloxacina que la de cíprofloxacina o norfloxacina.

• Los valores en suero tras administración oral y EV es similar: muy útil en terapia secuencial.

• Administración parenteral : alcanzan altas concentraciones en hueso,próstata y otros tejidos y fluidos (excepto norfloxacina, que solo enorina), pero no penetran adecuadamente las meninges.

• Algunas quinolonas tienen metabolismo exclusivamente hepático(especialmente a través de la P450)

Alcanzan valores máximos en 1-2 h.

Unión a proteínas plasmáticas ( albumina) es baja : 20-50%.

Vida media plasmática : 1.5-17 h.

Las fluoroquinolonas se distribuyen ampliamente por el organismo.

◦ Volumen de distribución es alto, de 1 a mas de 4 l/kg, en muchos casos superior al volumen total de agua el cuerpo, lo que supone que alcanzan concentraciones intracelulares altas.

Su concentración en tejido prostático, bilis, pulmón, neutrófilos y macrófagos es superior a la sérica.

Sus valores en saliva, secreciones bronquiales y fluido prostático son menores que en suero.

La concentración en en liquido cefalorraquídeo (LCR) es, en general, inferior a la mitad de la concentración sérica.

Varias se eliminan mayoritariamente por vía renal (acido pipemidico, ofloxacino, levofloxacino), otras por vías no renales (moxifloxacino) y otras por ambas vías (norfloxacino, ciprofloxacino).

Las fluoroquinolonas se excretan en parte por la pared intestinal, lo que explica su eficacia en procesos diarreicos.

Filtrado glomerular :

◦ < 50 se recomienda reducir la dosis de ofloxacino y levofloxacino.

◦ < 30 se recomienda reducir la dosis de norfloxacino y ciprofloxacino.

Las quinolonas tienen una actividad bactericida rápida que depende de la concentración.

La eficacia frente a gram negativos es optima si el cociente Cmax/CIM es al menos 12

(AUC/CIM) : que debe ser mayor de 125 para gram negativos,

Las fluoroquinolonas tienen un efecto postantibiotico (EPA) de 3-6 h en estafilococos, algunas enterobacterias y P. aeruginosa.

En microorganismos a los que matan muy rápidamente, como las especies de Haemophilus o E. coli, prácticamente no tienen EPA.

Quinolonas presentan interacciones con otros fármacos.

◦ de concentración de quinolonas entre 25-90% cuando se ingiere dentro de las 2–4 h de la administración oral de productos que contienen cationes del tipo de calcio, aluminio, magnesio, hierro o zinc, como pueden ser antiácidos, suplementos nutricionales, suplementos minerales o multivitamínicos o sucralfato.

el efecto anticoagulante de la warfarina y de cafeína, ciclosporina y teofilina.

el riesgo de convulsiones y de estimulación del SNC al usarse concomitantemente con AINES.

Además, pueden provocar hipoglucemia o hiperglucemia al usarse con antidiabéticos orales o con insulina.

RAM:

• GI: nauseas, vómitos, diarreas, exantemas,

• SNC: cefalea, vlsión alterada, somnolencia

• Pero las más Importantes son; fotosensíblildad, crisis

convulsivas, ruptura del tendón de Aquiles ( fleroxacina y

pefloxacina). SI hay dolor en zonas articulares, suspender

droga.

• Picosis tóxica,

• Rara vez Ictericia colestasica, díscrasia sanguínea, hemólisís.

Y, en animales; necrosis de cartílago de crecimiento, que en su

momento condicionó sea contraindicado en pediatría.

Actualmente so sabe que este fenómeno no se da en el

hombre, por lo cual puede emplearse en niños.

• Grepafloxacína no se comercía ya en USA por prolongar el QT.

• Trovafloxacina no se expende en algunos países por

hepatotoxicidad letal (aunque rara), y en USA se restringe

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

• Las Interacciones medicamentosas con dígoxina,

metilxantinas warfarina, también son variables según la

droga y se deben al metabolismo hepático que comparten

por la P450, de tal manera que pueden incrementar los

niveles de los fármacos mencionados.

• Igualmente, los antiácidos orales (alcalinos) interfieren

con la absorción de las fluoroquinolonas

recomendándose administrarías 2 horas antes o 4 horas

después de la ingesta de alcalinos.

INDICACIONES MÁS IMPORTANTES:

•Infección urinaria complicada

•Prostatitis bacteriana

•Diarrea aguda Infecciosa

•Exacerbación infecciosa de fibrosis quistíca,

•tifoidea,

•portadores crónicos de Solmonella tipfiy

• otitis externa invasiva por P. aeruglnosa,

• osteomielitis por gram(-) y por estafilococos (asociadas a RFP).

•Puede emplearse en casos seleccionados de infección urinaria no

complicada, reagudizaclón de bronquitis crónica, neumonías intra y

extrahospitalarías, infecciones por gonococo (uretral y no uretral),

infecciones por Chlamydiá, Mycolasma pneumonlae (especialmente

ofloxacina, fleroxa cina), chancro blando, infección de píe diabético,

lepra, tuberculosis (especialmente cíprofloxacína y levofloxacina),

profilaxis en neutropenla.