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Quimica’al, No 1. Volumen 1

CELDAS SOLARES SENSIBILIZADAS POR COLORANTES (CSSC)

QUÍMICA SUPRAMOLECULAR

COCRISTALES FARMACÉUTICOS: ESTADO ACTUAL SOBRE SUS APLICACIONES

IMPACTO DE LA QUÍMICA SUPRAMOLECULAR EN LA RECUPERACIÓN

ADICIONAL DE HIDROCARBUROS

PERSPECTIVAS DE LA NANOQUÍMICA: NANOESTRUCTURAS CON METALES

DEL GRUPO 10 PARA TRATAMIENTO DE CÁNCER

DIABESIDAD Y ALTERACIONES METABÓLICAS RELACIONADAS

A PROPÓSITO DE LA POBLACIÓN INDÍGENA MAYA

Revista de Facultad de Química de la UADY

Directorio

M. en C. Martha Leticia Mena Reynoso

M. en C. Amilcar Aguilar González

Dr. Rolffy Rubén Ortíz Andrade

David Morales - Morales

M. en C. Ed. Hortensia Segura Silva

Estefani Neftali Ramírez Castellanos

Dra. Zulema Osiris Cantillo Ciau

Directora

Secretaria Académica

Secretaria Administrativo

Unidad de Posgrado e Investigación

Editor científico

Diseño Editorial


ÍNDICE

CELDAS SOLARES SENCIBILIZADAS POR COLORANTES (CSSC) .........................................

QUÍMICA SUPRAMOLECULAR ....................................................................................................

COCRISTALES FARMACÉUTICOS: ESTADO ACTUAL SOBRE SUS APLICACIONES ............

IMPACTO DE LA QUÍMICA SUPRAMOLECULAR EN LA RECUPERACIÓN ADICIONAL DE HIDOCARBUROS ...............................................................................................

PERSPECTIVAS DE LA NANOQUÍMICA: NANOESTRUCTURAS CON METALES DEL GRUPO 10 PARA TRATAMIENTO DE CÁNCER..................................................................

DIABESIDAD Y ALTERACIONES METABÓLICAS RELACIONADAS: A PROPÓSITO DE LA POBLACIÓN INDÍGENA MAYA..............................................................

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Nora-Aydeé Sánchez-Bojorge, Luz-María Rodríguez-Valdez, Gerardo Zaragoza-Galán*Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Autónoma de Chihuahua, Campus Universitario

# 2, Circuito Universitario, C.P.31125, Chihuahua, Chih.*Correo electrónico para correspondencia: [email protected]

Durante el año 2003 Harold Kro-to, premio Nobel de química en 1990, dictó una serie de conferencias en los Estados Unidos donde se planteaban los 10 principales problemas que debía enfrentar la humanidad en la primera mitad del siglo XXI. Esta lista estaba encabezada por la necesidad de sumi-nistrar energía de manera eficiente y económica a la sociedad. Es de resaltar que en la cima de la lista se encuentre el tópico de la energía sobre otros proble-mas como el acceso a agua, alimentos y salud para la sociedad. Y la respuesta a esto se explica porque con energía es posible resolver o coadyuvar a resolver las otras necesidades de la humanidad. Nuestra fuente energética durante los últimos doscientos años han sido los combustibles fósiles como el carbón o el petróleo, con el inherente proble-ma de contaminación que implica la combustión de estas sustancias a base de carbono. Adicionalmente, el control de los combustibles fósiles ha sido he-rramienta geopolítica de las potencias económicas para imponer sus políticas en el resto del planeta. En este clima in-cierto, la comunidad científica ha vol-teado a buscar fuentes de energía más limpias, económicas y a las que se acce-da de forma más equitativa. Un ejem-plo es la energía producida por el vien-to o energía eólica, también se pueden

mencionar la geotérmica, hidroeléctri-ca, mareomotriz, solar y aquella prove-niente de la biomasa. La energía prove-niente del Sol es una fuente inagotable de calor que la humanidad no ha ex-plotado al máximo; llega hasta nosotros sin siquiera pagar por ella. Las plantas y algunas bacterias han alcanzado un alto grado de maestría para aprovechar la energía solar y convertirla en ener-gía química. Si pudiéramos tomar los secretos de la naturaleza y desarrollar sistemas que aprovechen la radiación solar para producir la energía eléctrica que necesitamos para mantener un es-tado de bienestar social se resolverían muchos de los problemas ambientales y de accesos a la energía. Los disposi-tivos fotovoltaicos (aparatos que con-vierten la energía solar en electricidad) de semiconductores inorgánicos son el resultado de este intento burdo de mi-metizar el proceso de la fotosíntesis. Sin embargo, el hombre no ha encontrado la manera de mimetizar este proceso de forma eficiente; es importante aclarar que se ha logrado utilizar la energía so-lar en dispositivos fotovoltaicos como son las celdas solares basadas en silicio, las cuales transforman la energía solar en electricidad con una relativa buena eficiencia. Sin embargo, aún existe una fuga de energía en este tipo de celdas, es decir, la conversión no es al 100%. Si a este hecho le sumamos lo complica-do que es su construcción y manteni-miento; estas desventajas nos llevan de nuevo en la búsqueda de algo mejor, al-

gún dispositivo más flexible en cuanto a construcción, con ventajas en su uso, en su mantenimiento y sobre todo con una buena eficiencia de conversión de energía solar a electricidad. Los frutos de esta búsqueda han lleva-do a la comunidad científica al desarro-llo de algunos dispositivos solares ba-sados en moléculas orgánicas o incluso en polímeros, sin embargo, hasta el momento estos nuevos dispositivos no han logrado competir contra las celdas de silicio en lo que respecta a eficiencia de conversión. Una de las alternativas son las Celdas Solares Sensibilizadas por Colorantes (CSSC), las cuales aun-que no han alcanzado la eficiencia que presentan las celdas basadas en silicio, se han logrado obtener buenos resul-tados con ellas. Así que esto nos lleva a las siguientes preguntas: ¿Qué son estos dispositivos, como funcionan y porque en estos momentos se apuesta por ellos? Conozcamos un poco más de estos dispositivos.

EL PROBLEMA ENERGÉTICO Y LOS PROBLEMAS AMBIENTALES


Las celdas sensibilizadas iniciaron con los trabajos pioneros de Brian O´Regan y Michael Grätzel [1], estos dispositivos convierten la energía solar en electricidad mediante el efecto fo-toeléctrico. En palabras más sencillas,

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son aparatos que reciben la luz solar incidente y esta la transforman en elec-tricidad mediante un complejo sistema de transferencia de carga. El profesor Michael Grätzel, actualmente adscri-to a la Escuela Politécnica Federal de Lausana, Suiza, se hizo merecedor al prestigioso Premio Tecnológico Mile-nio en 2010 por el desarrollo de estos dispositivos y ha sido considerado en los últimos años para obtener un pre-mio Nobel.

Los primeros dispositivos funcionaban con colorantes basados en rutenio y sus eficiencias presentaban valores de alrededor del 10%. Este tipo de dispo-sitivos presentaron grandes ventajas con respecto a las celdas basadas en si-licio, su construcción era más sencilla así como su mantenimiento, sin em-bargo, el rutenio es un elemento muy escaso en la naturaleza, lo que causaba un precio muy alto en su adquisición y por lo tanto impactaba en el precio de la celda. Por lo que a pesar de sus buenos resultados aún era necesaria la búsqueda de un material alternati-vo. Así comenzó el interés por aportar

a este tipo de celdas un material que proporcionara mejoras en diversos as-pectos pero sobre todo en la eficiencia de la celda. Numerosas investigacio-nes se llevaron a cabo en los diversos materiales que este tipo de dispositi-vos utilizan, alcanzando hasta hoy en día la eficiencia de alrededor del 13% con compuestos basados en moléculas tipo donador-puente-aceptor [1,2,3]. Por lo que este dispositivo se convir-tió en una posibilidad para producir energía limpia y renovable. Las CSSC son atractivas porque se manufacturan con materiales baratos que no necesi-tan ser purificados exhaustivamente y se pueden fabricar a muy bajos costos. Las CSSC son únicas comparadas con otro tipo de celdas solares en donde el transporte de electrones, la absorción de luz y el transporte de vacancias son realizados por diferentes materiales en la celda [4]. Una última característica sobresaliente de las CSSC es que ade-más de ser funcionales pueden cumplir una función estética en la arquitectura de un edificio.

Figura 1. En esta imagen Michael Grätzel con una de sus celdas solares sensibilizadas por colorantes. Crédi-to: © Alain Herzog/EPFL

PRINCIPIO DE OPERACIÓN DE UNA CSSC

La arquitectura típica de una CSSC consiste en un arreglo tipo “sándwich” que se compone principalmente por cuatro partes: a) Fotoánodo (óxido semicondu ctor depositado sobre un sustrato transparente); b) Colorante sensibilizador de luz; c) Electrolito (par redox); d) Contraelectrodo (general-mente una película delgada de Pt o car-bono grafito). El principio de operación de una celda consiste en la captura de fotones de la radiación solar por parte del colorante, por esto que es importan-te que la molécula sensibilizadora ten-ga una absorción intensa en la región visible del espectro electromagnético donde la intensidad radiativa del sol es mayor. Acto seguido el colorante, que se encuentra adsorbido en el fotoelec-trodo (generalmente TiO2 nanoestruc-turado), es excitado promoviendo un electrón de su nivel lleno de electrones, llamado HOMO, a su primer nivel va-

Figura 2. Esquema de funcionamiento de una CSSC

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cío, LUMO. Este electrón es la clave del proceso así que no deberemos perderlo de vista. Después, el electrón es transfe-rido a la banda de conducción del TiO2 mesoporoso que posee una gran área superficial lo que facilita la inyección de grandes cantidades de acarreadores de carga. Este electrón es entonces transfe-rido al óxido conductor transparente y transportado hacia un circuito externo hasta llegar al contraelectrodo, el cual transfiere el electrón al electrolito para que este último le regrese el electrón al colorante, es decir, lo regenere y con esto el colorante pueda absorber otro fotón del medio y comenzar el ciclo de nuevo [5]. El voltaje de la celda que se observa bajo iluminación corresponde a la diferencia, ∆V, entre la banda de conducción de TiO2 y el potencial elec-troquímico del par redox. Si notamos, es el movimiento de electrones en un ciclo que conlleva la participación de 4 diferentes materiales cada uno con una función específica, estos materiales y sus propiedades son de interés en la comunidad científica ya que las eficien-cias en estos dispositivos han alcanzado ya el 13%, sin embargo, la modificación de estos materiales puede traer consigo mejoras en el funcionamiento del dis-positivo.

FUNCIÓN DE LOS MATERIALES QUE CONFORMAN UNA CSSC

El corazón de una CSSC es el óxido semiconductor mesoporoso del dispo-sitivo. Antes de O´Regan y Grätzel, ya se había propuesto sensibilizar semi-conductores inorgánicos para aumen-tar la absorción de estos materiales en la región de mayor intensidad radiati-va del sol. Sin embargo, las eficiencias eran demasiado bajas (menores al 1%) debido a que sobre un material no meso-estructurado o en bulto se for-maban monocapas del colorante que absorbían cantidades ínfimas de la ra-diación incidente. Diversos investiga-dores intentaron depositar varias capas

para permitir una inyección adecuada de los electrones fotogenerados; d) Te-ner una alta movilidad electrónica para el transporte eficiente de electrones; e) No ser activo al electrolito redox para minimizar los procesos de recombina-ción de carga; f) Tener ciertos defectos o grupos hidroxilo para aumentar la afinidad con el colorante. Los mate-riales que se han evaluado para este fin incluyen TiO2, ZnO, SnO2, Nb2O5, SrTiO3, Zn2SnO4. De ellos el que es sin duda el más popular es el TiO2 aunque también el ZnO resalta como una alternativa prometedora. En el fo-toánodo, la microestructura, tamaño de partícula, la porosidad, y la distri-bución del tamaño de poro juegan un papel crucial en la modulación de las propiedades fotovoltaicas [6].

El fotoánodo, además de ser el sopor-te para el colorante, su principal fun-ción es la de transferir los electrones al sustrato conductor [7] para que estos posteriormente lleguen al contraelec-trodo; este último tiene la función de transferir a su vez estos electrones al electrolito para que este regenere el co-lorante y entonces el circuito se cierre y la celda pueda funcionar [8,7].

Para aplicaciones en CSSC el fotoá-nodo facilita la colección de luz y un transporte efectivo de electrones. De-rivado de varios estudios, se han esta-blecido las características ideales de un fotoánodo: a) Tener un área superficial grande para facilitar la adsorción de una buena cantidad de moléculas de colorante sensibilizador de luz; b) Ser transparente en la región visible del espectro para minimizar la pérdida de los fotones incidentes; c) Tener una banda de conducción suficientemente abajo del nivel LUMO del colorante

FOTOÁNODO

Figura 3. Entre los materiales que se han estudiado como fotoánodo se en-cuentran estas nanoflores de ZnO. Reproducida con permiso de Ref. [9]. Co-pyright 2007 American Institute of Physics.

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de colorante sobre el semiconductor, esto ayudo a que la cantidad de radia-ción absorbida fuera mayor pero no se logró incrementar la eficiencia de las celdas. La genial solución de Grätzel fue emplear semiconductores nano-es-tructurados para aumentar el área su-perficial sobre la que se adsorben los colorantes sensibilizadores como me-canismo de colección solar efectiva. Con esta estrategia consiguió eficien-cias de conversión solar del 7% en su trabajo seminal de 1991 [1].


PAREJAS DE ÓXIDO-REDUCCIÓN

El electrolito es uno de los compo-nentes clave para las CSSC y sus pro-piedades tienen un gran efecto sobre la eficiencia de conversión y estabilidad de las celdas solares. El potencial redox del electrolito define junto con la ener-gía de la banda de conducción del fo-toánodo el valor del voltaje de celda. Es por esto que tiene una función clave en la modificación de las propiedades fo-tovoltaicas del dispositivo. El potencial redox del electrolito debe ser mayor en energía al nivel HOMO del colorante sensibilizador para que la reducción del colorante sea termodinámicamen-te favorecida. Existe una diversidad de electrolitos que son utilizados, sin em-bargo, el más conocido es el par iodu-ro/triioduro. Este electrolito general-mente se agrega en solución a la celda y es depositado por las fuerzas capila-res generadas entre los dos sustratos de vidrio del esqueleto de la celda so-lar. La gran desventaja del par ioduro/triioduro es que dada la naturaleza de sus elementos es muy corrosivo y pue-de degradar al colorante sensibilizador. Además el dispositivo suele tener fugas del par redox por la naturaleza líquida del electrolito. Aunque los científicos han descubierto muchas parejas redox alternativas que son menos corrosivas que el ioduro/triioduro y con poten-ciales de óxido-reducción adecuados para generar un buen voltaje de celda, los dispositivos que contienen dichos compuestos presentan recombinación de carga inaceptable y en consecuencia eficiencias de celda muy pobres (me-nores al 5%). Sin embargo, reciente-mente han cobrado relevancia algunas alternativas como los pares redox de Co2+/Co3+, ferroceno Fc/Fc+, Cu I/II y otros electrolitos orgánicos en estado sólido que han generado eficiencias de celda aceptables.[ 4]

CONTRAELECTRODO

Si del contraelectrodo se trata, el pla-tino, es el material por excelencia de-bido a que hace una mancuerna exce-lente con el par ioduro/triioduro. Una alternativa económica al platino son los electrodos de carbono grafito. Por últi-mo, pero no menos importante, el colo-rante, este material ha sufrido una serie de cambios con la finalidad de mejorar sobre todo el transporte de electrones al fotoelectrodo. Diversos estudios sobre complejos orgánicos [10, 11], oligóme-ros [12] moléculas orgánicas sintéticas [13,14] e incluso colorantes naturales [7] se han llevado a cabo para mejorar las propiedades de este material, y la búsqueda aún continua.

COLORANTES ORGÁNICOS

El colorante en la celda, como ya ex-plicamos, se encarga de absorber los fotones de la radiación solar para llevar a cabo esta función el colorante debe absorber dentro de todo el visible y cierta parte de la región del infrarrojo cercano, ya que la mayor parte de la ra-diación solar se encuentra precisamen-te en estas regiones.

Además, el colorante transfiere el elec-trón excitado a la banda de conducción del fotoelectrodo, para esto es necesa-rio que el LUMO del colorante se en-cuentre cerca de los grupos de anclaje (generalmente ácidos carboxílicos por medio de los cuales el colorante se coordina al material del fotoelectrodo) y el valor de este LUMO debe estar por encima del valor de la banda de con-ducción del electrodo semiconductor.

Por último, si recordamos el ciclo de funcionamiento de la celda, el elec-trolito regenera el colorante para ser utilizado de nuevo. Para este paso es necesario que el valor de HOMO del colorante se encuentre por debajo del potencial redox del electrolito [4].

Con la finalidad de mejorar estas pro-piedades, un sin número de compues-tos se han propuesto como colorantes en este tipo de celdas. Entre los colo-rantes evaluados podemos mencionar a algunos complejos inorgánicos de rutenio, colorantes naturales, como la clorofila, los carotenoides y antocia-ninas. Algunas moléculas orgánicas como las ftalocianinas, porfirinas y polímeros conjugados. Una de las ven-tajas de utilizar moléculas orgánicas es la versatilidad química que se logra obtener, puesto que estas pueden ser diseñadas al gusto del investigador. En este punto se puede hablar de “ingenie-ría molecular” de colorantes orgánicos diseñados a priori para satisfacer ne-cesidades específicas. Entre las carac-terísticas que se pueden controlar son: región del espectro donde absorben, solubilidad, presencia de grupos de an-claje, etc.

PRINCIPALES SENSIBILIZADORES

DE LUZ EN CSSC

Algunas características importantes que deben tener los sensibilizadores de luz en CSSC son: absorción de luz en la región visible del espectro elec-tromagnético, coeficiente de extinción molar alto, estabilidad química y afini-dad por el semiconductor inorgánico. Entre los sensibilizadores que han sido explorados para su empleo en CSSC se encuentran complejos metálicos de rutenio, osmio, cobre y otros metales, también encontramos moléculas alta-mente conjugadas como las porfirinas y ftalocianinas. Adicionalmente, se han estudiado un sinfín de colorantes orgánicos como indoles, cumarinas, tiofenos, carbazoles, triarilaminas, etc. De estos estudios las porfirinas han destacado por presentar altas eficien-cias de conversión solar. Estas molécu-las orgánicas llaman la atención por su semejanza con la clorofila, son estruc-turas rígidas compuestas de varias uni-dades de pirrol. Dentro de sus ventajas

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Figura 4. Estructura química de la clorofila y porfirina

se encuentran su alto coeficiente de ex-tinción molar en el espectro visible lo cual les permite la eficiente absorción de luz con películas delgadas de TiO2 y su versatilidad en la funcionalización química lo que permite modificar las propiedades fotofísicas (espectro de ab-sorción y emisión) y electrónicas (gap de energía) de los colorantes. Además de las propiedades antes mencionadas, la porfirina puede actuar de dos dife-rentes maneras, puede funcionar como donador de energía (si es utilizado sin coordinarse a algún metal) y como aceptor de energía (al coordinarse con algún metal en el centro) [15,16]. De-bido a estas características, llama la atención el estudio de multiporfirinas,

ya que estas presentan propiedades que mimetizan a los complejos captadores de luz en el centro de reacción de la uni-dad fotosintética. Estas y otras ventajas presentan los sistemas porfirínicos; sin embargo, y a pesar de haber alcanzado eficiencias de hasta el 13% en co-sensi-bilización con otros colorantes orgáni-cos [17] la búsqueda de una mejora en las propiedades químicas continua.

Otro tipo de moléculas que han llama-do la atención son aquellas estructuras formadas por grupos donadores y gru-pos aceptores, tradicionalmente deno-minadas donador-π-aceptor. Estos sis-temas presentan un valor de coeficiente de extinción molar en la región visible

bastante grande, lo que permite em-plear películas de TiO2 con un espesor muy pequeño. Este tipo de moléculas llaman la atención debido a que su es-tructura química permite direccionar el electrón hacia la banda de conducción del óxido, lo que permite minimizar las pérdidas de energía en el camino. Además de las numerosas ventajas que proveen en las propiedades optoelec-trónicas [18]. Una de estas moléculas (SM315), desarrolladas por Grätzel [3] posee el record de eficiencia más alto reportado a la fecha en CSSC (13%). Esta moléculas presentan una estructu-ra tipo donador-π-aceptor donde una unidad de trietilamina es la molécula donadora de electrones, la estructura macrocíclica de porfirina actúa como puente π y el grupo benzotiadiazol es la encargada de aceptar los electrones y transferirlos al TiO2. Los grupos hidro-carbonados pendientes de la porfirina tienen la función de aumentar la solubi-lidad en disolventes orgánicos además de generar impedimento estérico que previene la agregación de las porfirinas y por consecuencia procesos de recom-binación de carga. Adicionalmente, se observa que el sistema SM315 posee un grupo –COOH unido directamente a la unidad aceptora de electrones, éste tiene la función de anclar la molécula a un átomo de titanio del fotoánodo. La

Figura 5. Estructura de los colorantes orgánicos que poseen el record de eficiencia en celdas CSSC. [3]

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porfirina descrita es un ejemplo muy elegante de ingeniería molecular donde cada uno de los bloques estructurales del colorante SM315 ha sido diseñado para cumplir una función específica.

Numerosos compuestos químicos han sido probados en este tipo de acomodo molecular, entre estos se encuentran los flavonoides. Los flavonoides, son una gran familia de moléculas orgáni-cas encargadas en la naturaleza princi-palmente de dar color a frutas, hojas y flores. Sin embargo, de forma sintética un sin número de flavonoides han sido utilizados para modificar su estructu-ra química con la finalidad de impar-tir mejores propiedades a este tipo de colorantes. Entre estos colorantes se encuentran las sales flavilio. Estas sales aparte de brindar color en la naturale-za, también actúan como disipadoras de energía. Cuando la energía radiati-va del sol excede los límites saludables para las plantas, dentro de la vacuola, las antocianinas sufren un mecanismo de transferencia de electrones fotoin-ducida desde moléculas donadoras de electrones naturales como la quercitina [19]. Este comportamiento provoca el interés en ellas hacia aplicaciones foto-voltaicas. Para su modificación quími-ca, los estudios se basan en el compor-tamiento fotooxidante que presentan

en el estado excitado, por lo que es po-sible diseñar moléculas donador-acep-tor de electrones funcionalizándolas químicamente con donadores de elec-trones adecuados.Por último se encuentran los borodi-pirrometenos (BODIPY); estos com-puestos presentan propiedades foto-físicas de interés como: capacidad de absorción de luz considerable, altos rendimientos cuánticos, remarcable fo-toestabilidad y solubilidad en solventes orgánicos [20]. El primer miembro de esta clase de compuestos fue reporta-do por Treibs y Kreuzer en 1968, sin embargo, no comenzaron a llamar la atención sino hasta finales de 1980 [21]. Los BODIPY poseen excelentes propiedades ópticas y combinado con el hecho de que son fácilmente modi-ficables; han ganado mucha atención como posibles sensibilizadores. Las

Figura 6. Estructura química la malvidina y pelargonidina

características espectroscópicas de los BODIPY que son de interés para este tipo de aplicaciones son: intensa ab-sorción en el visible y cerca del infra-rrojo, buenos coeficientes de absorción molar, rendimientos cuánticos altos y estabilidad en solventes.[23] Además la asimetría de carga en la redistribución de la energía en el estado excitado S0-S1, tiende a distribuir más la carga en la posición meso, esto es deseado ya que junto un buen grupo aceptor/donador se amplifican las propiedades de trans-ferencia de energía que son deseadas en un sensiblizador (Figura 5). Es po-sible crear sistemas complejos de dife-rentes BODIPY para obtener campo de absorción más amplio, como lo hicie-ron Zhang et al. en 2007, al combinar tres diferentes BODIPY (Verde-BODI-PY, rosa-BODIPY y morado-BODIPY, con una absorción máxima de 501, 568 y 647 nm respectivamente) para absor-ber la energía luminosa correspondien-te a dichas regiones. La intensidad de la absorción del campo visible y cercano a infrarrojo cubre la región más intensa del espectro de luz solar. Esto sumado a la buena fotoestabilidad, solubilidad y transferencia de energía hizo que fuera un excelente sistema de cosecha de luz.

Estos son algunos de los compuestos en los cuales se está trabajando hoy en día, con la finalidad de mejorar las eficien-cia alcanzadas hasta el momento, sin embargo, un sin número de diferentes compuestos son estudiados a la par, por lo que aún resta bastante trabajo en esta área por realizar.Figura 5. Estructura química la malvidina y pelargonidina

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El diseño y desarrollo de las CSSC y los componentes que la integran es un campo muy excitante para la comuni-dad científica porque le ofrece la opor-tunidad de innovar con los diferentes componentes que integran una CSSC. El mayor reto de este tipo de disposi-tivos es generar tecnologías baratas y eficientes que compitan en costo por watt hora con los combustibles fósi-les y las tecnologías fotovoltaicas ya existentes. Esto representa un reto. Los módulos fotovoltaicos de Silicio han reducido su costo de 4 dólares por watt en 2008 a 1.25 dólares por watt en 2011, con eficiencias que rondan los 20 % y tiempos de vida de cerca de 20 años. Se espera que las tecnologías fotovoltaicas de Silicio tengan costos tan bajos como 0.7 dólares por watt. Para que las CSSC puedan competir contra esto es importante desarrollar dispositivos con mayores eficiencias de conversión solar con arquitecturas de muy bajo costo y tiempos de vida

largos (20 años). Una de las ventajas de las CSSC es que se construyen con materiales no tóxicos y que no inclu-yen elementos poco abundantes en la tierra como algunas tecnologías foto-voltaicas de semiconductores inorgá-nicos. Adicionalmente se pueden en-samblar módulos ligeros de CSSC que cumplan una función estética en una construcción. Los substratos transpa-rentes de las CSSC representan una gran parte de su costo, por lo que se está buscando reemplazarlos por lámi-nas metálicas baratas (aluminio o ace-ro inoxidable) o plástico que reduzcan el costo del vidrio y les otorguen flexi-bilidad a los módulos.

En los últimos diez años el incremen-to en la eficiencia de las CSSC ha sido mínimo, por esto se ha estimado que las CSSC construidas con ioduro/tri-ioduro y colorantes de Rutenio tengan un tope de eficiencia apenas por enci-ma del 13 % [22]

Sin embargo, es posible alcanzar efi-ciencias del 19% incorporando colo-rantes que absorban cerca de los 900

nm, minimizando la recombinación de cargas adsorbiendo más fuerte-mente los sensibilizadores al TiO2.

El interés industrial de las CSSC es alto con grandes compañías multina-cionales trabajando en el tema como BASF, Bosch y Corus en Europa y Toyota, Sharp, Panasonic, Sony, Fu-jikura y Samsung en Asia. Una línea de producción a larga escala ha sido establecida por la compañía G24i en Gales. También hay compañías dedi-cadas a la investigación y desarrollo y la venta de componentes como Dyesol (Australia), Solaronix (Suiza) y Pec-cell (Japón). En la actualidad, una de las aplicaciones más prometedoras de las CSSC es como fuente de energía en dispositivos electrónicos como celula-res, calculadoras, laptops y para cargar dispositivos con demandas eléctricas de bajo voltaje. Con este panorama de frente queda mucho trabajo que hacer para la comunidad científica en esta excitante área de la ciencia de los ma-teriales.

Figura 7. Fachada de edificio de Dyesol con módulos fotovoltaicos de CSSC. Foto Thomas Bloch Dyesol Ltd. 2009.

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EL CAMINO HACIA LA COMERCIALIZACIÓN


Dra. Luz María Rodríguez Valdez

Es originaria de Chihuahua, se graduó como Ingeniero Químico Industrial en el Instituto Tecnológico de Parral. Realizó estudios de Maestría y Doctorado en Ciencias de Materiales en el Centro de Investigación en Materiales Avanza-dos (CIMAV), Chihuahua. Actualmente es Profesor de Tiempo Completo en la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Autónoma de Chihuahua. Pertenece al Cuerpo Académico Consolidado de Química Computacional de la misma institución, desarrollando como línea de investigación el análisis teóri-co de reactividad química y propiedades electrónicas en sistemas moleculares orgánicos. Cuenta con experiencia en el diseño y análisis teórico de sistemas moleculares orgánicos empleados como materiales para celdas fotovoltaicas or-gánicas. En su labor como académico imparte las asignaturas de Fisicoquímica y Química Computacional a nivel Licenciatura.

Es originario de la Ciudad de México y recibió la licenciatura en química en la Universidad Nacional Autónoma de México en 2006 y su doctorado en la misma institución en 2012. Se encuentra adscrito a la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Autónoma de Chihuahua desde el año 2013 donde es miembro del Cuerpo Académico de Química Experimental y Aplicada. Sus intereses de in-vestigación están relacionados con la ingeniería molecular de materiales funcio-nales orgánicos para aplicaciones optoelectrónicas y fotovoltaicas con particular interés en porfirinas, borodipirrometanos (BODIPYs), antocianinas y dendrí-meros conjugados. En su labor como docente imparte los cursos de licenciatura de Química Orgánica y Catálisis.

Dr. Gerardo Zaragoza Galán

SEMBLANZA ACADÉMICADra. Nora Aydee Sánchez Bojorge

Nació en Chihuahua y estudió su licenciatura en química en la Facultad de Cien-cias Químicas de la Universidad Autónoma de Chihuahua (FCQ-UACH). Rea-lizó el Doctorado en Ciencia de Materiales en el Centro de Investigación en Ma-teriales Avanzados (CIMAV) con un proyecto que consistió en el estudio teórico sobre la copigmentación de colorantes de origen natural así como la propuesta de nuevos colorantes para su uso en CSSC (Celdas Solares Sensibilizadas por Colorantes) . Ha participado en eventos de divulgación, presentando diversos experimentos y obras de teatro en las Ferias Científicas y Tecnológicas así como en la Feria del libro organizadas en la Cd. De Chihuahua. Actualmente realiza una estancia posdoctoral en la FCQ-UACH en el modelado molecular y síntesis de porfirinas multicromofóricas y su incorporación en CSSC.

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[1] Kenji Kakiage, Yohei Aoyama, Toru Yano, Keiji Oya, Toru Kyomen, Minoru Hanaya, Fabrication of a high-performance dye-sensitized solar cell with 12.8% conversion efficiency using organic silyl-an-chor dyes, Chemical Communications, (2015) 51, 6315-6317.

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QUÍMICA SUPRAMOLECULAR

Jenniffer I. Arenas García, Herbert HöpflCentro de Investigaciones Químicas, Instituto de Investigación en Ciencias Básicas y Aplicadas,

Universidad Autónoma del Estado de Morelos, Av. Universidad 1001, Chamilpa, Cuernavaca 62209, Morelos, México.

E-mail: [email protected], [email protected]

Para entender que es la química su-pramolecular hay que recordar prime-ro que una molécula es un conjunto de dos o más átomos unidos covalen-temente. La palabra supramolecular se emplea para definir a sistemas quími-cos (átomos, iones y moléculas) que se encuentran unidas mediante enlaces no covalentes. De esta forma se genera una asociación entre los componen-tes, ya sea por afinidad geométrica, por atracción/repulsión o por reco-nocimiento. A diferencia de los enla-ces covalentes que son relativamente fuertes, los enlaces no covalentes (en-laces de Van der Waals, puentes de hi-drógeno, interacciones π−π, etc.) son interacciones relativamente débiles. No obstante, al crearse una estructura supramolecular se establecen frecuen-temente varias de estas interacciones a la vez, proporcionando al sistema supramolecular estabilidad termodi-námica.

La formación de ensambles supramo-leculares se ha relacionado con los juegos de construcción que les en-cantan a los niños, p.e. Lego (Fig. 1). Dependiendo de la cantidad y del tipo de bloques que se utilizan y la forma en que éstos se acomodan, se puede generar una gran variedad de objetos y constructos. Si asumimos que cada bloque representa a una molécula, el ensamble de ellos puede conducir a un sinnúmero de estructuras, de los cuales cada uno tendrá propiedades diferentes, incluso de las moléculas individuales.

Como ya se mencionó, los compues-tos supramoleculares se unen median-te interacciones no covalentes cuya formación por su naturaleza además es reversible, por lo que los agrega-dos pueden desintegrarse sin causar modificaciones estructurales a las mo-léculas o piezas del juego. Al mismo tiempo, la reversibilidad de las reac-ciones supramoleculares permite la corrección de errores durante el pro-ceso de ensamble, llevando la reacción al producto termodinámicamente más estable. Otra característica de los pro-cesos de ensamble supramolecular es que éstos ocurren de forma espontá-nea, como si las moléculas ya supie-ran como deben organizarse. Este fe-nómeno se describe con la expresión auto-ensamble y se basa en los princi-pios de la termodinámica (entalpia y entropía).

El término química supramolecular fue utilizado por primera vez y defini-do por Jean-Marie Lehn en 1978 como “la química de los enlaces intermole-culares”, lo que equivale a decir que es el estudio relacionado con la interac-cion de las moléculas y otras especies químicas entre sí. Debido a sus contri-buciones en relación a la creación de compuestos con alta selectividad para el reconocimiento de otras especies químicas (iones y moléculas), Lehn y sus colegas Charles J. Pedersen y Do-nald J. Cram fueron galardonados con el premio nobel de química en 1987. Pedersen y Lehn fueron pioneros en la síntesis de moléculas conocidas como éteres corona y criptandos, los cua-les acomplejan selectivamente a iones metálicos. Cram diseñó, entre otros, moléculas conocidas como ciclofanos que pueden interactuar con moléculas orgánicas neutras. Estos trabajos enfo-cados a la química de interacción entre un anfitrión y un huésped (host-guest chemistry) sentaron las bases para el desarrollo de la química supramolecu-lar, cuyo progreso detonó en los 90s del siglo pasado. 1,2

Por la amplia ocurrencia de las inte-racciones no covalentes en sistemas químicos y biológicos y la variedad de sus funciones, la química supramole-cular ha sido subdividida en diferentes ramas. Entrar en más detalle en este punto rebasará los alcances de esta re-seña, por lo que a continuación solo se mencionan los dos rubros globales:

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(de Wikipedia, CC BY-SA 2.0)Figura 1. La formación de ensambles supramoleculares se ha relacionado con los juegos de construcción Lego.


I) Química del autoensamble: se enfoca a la organización espontá-nea y reversible de dos o más espe-cies químicas para dar lugar a un agregado de mayor tamaño.

II) Química del reconocimiento iónico y molecular: se enfoca al estudio de la capacidad que tienen las moléculas de reconocerse mu-tuamente. En este caso, una mo-lécula grande, llamada anfitrión o receptor, es capaz de confinar a una molécula o un ión de menor tamaño, huésped, mediante la for-mación de interacciones no cova-lentes.2-4

Gracias a la química supramolecular se ha sintetizado una gran cantidad de ensambles supramoleculares que sigue creciendo exponencialmente, con una variada gama de aplicaciones, y se ha logrado entender mejor muchos pro-cesos biológicos.

Iniciando con los últimos, como ejem-plo se puede mencionar a la estructura y función del ácido desoxirribonuclei-

co, mejor conocido como ADN. En el ADN se almacena la información ge-nética en los sistemas biológicos. Está constituido por dos cadenas helicoida-les antiparalelas formadas por unida-des de nucleótidos, los cuales a su vez están formados por una desoxirribosa, un grupo fosfato y una base nitroge-nada. Las bases nitrogenadas de cada cadena se complementan entre sí y se unen por medio de puentes de hidró-geno (Fig. 2). Uno de los porqués la naturaleza almacena la información genética a través de agregados supra-moleculares constituye la reversibili-dad en la formación de los enlaces no covalentes. En cada nueva célula que se genera en un organismo queda alma-cenada su información genética com-pleta gracias a la replicación del ADN, que es la síntesis bioquímica de dos moléculas de ADN idénticas al ADN original. Este proceso requiere al me-nos de la desagregación de las cadenas en la doble hélice original (Fig. 2).5

Las proteínas son otro ejemplo de sis-temas biológicos donde los enlaces no covalentes juegan un papel muy

importante. Las proteínas consisten de cadenas de aminoácidos que están unidas por enlaces covalentes (peptí-dicos). No obstante, en el organismo estas cadenas adoptan una estructura compleja tridimensional que se debe a la formación de una serie de interac-ciones no covalentes que involucran puentes de hidrógeno, interacciones iónicas e hidrofóbicas, puentes de di-sulfuro, etc. (Fig. 3).

La estructura tridimensional de una proteína depende de la secuencia y distribución de sus componentes en el espacio, generando una gran gama de biomoléculas con diversas funciones tales como el transporte y el almace-namiento de sustancias químicas en el organismo, la catálisis de reacciones químicas (enzimas), etc.5

Otro sistema biológico en que se ma-nifiestan las interacciones no covalen-tes son las membranas celulares cuya estructura básica es una bicapa lipídi-ca con proteínas asociadas. La bicapa está formada por glicolípidos, estero-les y principalmente por fosfolípidos, los cuales poseen un extremo polar o hidrofílico (cabeza) que presenta afini-dad por el agua, y una cadena alifática que es hidrofóbica (cola); este tipo de

(de Wikipedia CC BY-SA 3.0) Figura 2. La estructura del ADN que consiste en dos cadenas helicoidales de nucleótidos que están unidas por puentes de hidrógeno en la parte central. A la derecha se ilustra el proceso de replicación del ADN que requiere de la ruptura de los puentes de hidrógeno que unen a las cadenas helicoidales.

(de Wikipedia CC BY-SA 3.0)Figura 3. Ilustración de la hemoglo-bina que como todas las proteínas adopta su estructura tridimensional y funcionalidad biológica a través de interacciones no covalentes.

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moléculas son llamadas anfipáticas o anfifílicas. Debido a esta característica especial, en medios acuosos los fosfo-lípidos y glicolípidos experimentan esencialmente interacciones hidrófo-bas y se organizan espontáneamente en dos capas de moléculas con las co-las apolares orientadas hacia el inte-rior (Fig. 4a). Otra fuerza que también contribuye al empaquetamiento de estas moléculas son las fuerzas de Van der Waals entre las colas hidrofóbicas, mientras que en las cabezas polares se producen interacciones electrostáticas y puentes de hidrógeno con las molé-culas de agua del exterior. Gracias a la constitución de las membranas éstas pueden regular e intercambiar mate-riales entre la célula y el medio que la rodea.5,6

Relacionados con las membranas lipí-dicas encontramos a las micelas, que representan ensambles esféricos. Las micelas al igual que las membranas están conformadas de moléculas anfi-fílicas. A partir de estas moléculas en agua se forman agregados esféricos, con la parte hidrofílica ubicada en la superficie y la parte hidrofóbica orien-tada al interior (Fig. 4b). Como ejem-plo, los jabones y detergentes consisten de moléculas con estas características, y la organización supramolecular en forma de micelas permite que duran-te el proceso de lavado encapsulen y transporten sustancias insolubles en el

medio acuoso, como es el caso de los ácidos grasos y otras sustancias hidro-fóbicas.7

Aunque el desarrollo de ensambles supramoleculares artificiales se en-cuentra aun en su infancia y lejos de poder competir con la funcionalidad compleja que poseen los sistemas bio-lógicos, durante los últimos años se han observado avances notables. La figura 5 ilustra de forma esquemática un ejemplo de una arquitectura su-pramolecular que ha sido formada a partir de un compuesto orgánico en presencia de iones metálicos. Estas es-pecies generalmente exhiben simetría y su estructura puede relacionarse con

a) de Wikipedia; b) de pixabayFigura 4. Estructura esquemática de a) una membrana lipídica y b) una micela.

(de Wikipedia, Golden ratio, and Starfish, versión en Inglés, 2015; CC By-SA 2.0 y 3.0)Figura 5. a) Estructura de un ensamble supramolecular artificial sintetizado en el laboratorio que se puede relacionar con un pentagrama. b) La estructura del adenovirus se puede relacionar con un icosaedro.

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polígonos tales como tetraedros, oc-taedros, cubos, etc. (Fig. 5a). En este contexto es interesante observar que hay organismos, p.e. algunos virus, que adoptan las mismas geometrías a través de la unión de bloques de cons-trucción mucho más complejos (Fig. 5b).

En la química supramolecular dirigida al reconocimiento iónico y molecular, se emplean moléculas que poseen si-tios de interacción no covalentes que son complementarios a la estructura del huésped (principio llave-cerra-dura). Estas moléculas son frecuen-temente macrociclos o contenedores con estructuras tridimensionales que

b)a)


permiten una interacción más fuerte con el huésped y la generación de un reconocimiento selectivo (entre varios huéspedes, solo una interactúa). En los inicios de la química supramolecu-lar los huéspedes más estudiados eran iones metálicos. Hoy en día existe una amplia variedad de anfitriones con alta selectividad para diferentes iones me-tálicos que se distinguen por su car-ga, tamaño, química de coordinación, entre otras. Este tipo de estructuras supramoleculares han sido utilizadas como colorantes en imitación a com-plejos metálicos en sistemas biológicos como el clorofilo o para purificar agua, ya que pueden eliminar los metales pe-sados contenidos en esta.2 En años más recientes, la química anfitrión/huésped ha sido extendida a la detección e iden-tificación de aniones, particularmente

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a aquellos de importancia en procesos biológicos, y moléculas neutras de di-ferente índole, p. e. gases tóxicos, azu-cares, compuestos farmacéuticamente activos, pesticidas, etc. La Figura 5a ilustra un complejo macrocíclico for-mado entre moléculas orgánicas e io-nes ferrosos (átomos de color gris pe-queños) que en su interior acompleja a un ión cloruro (átomo de color gris grande).8

La química supramolecular también se emplea para diseñar nuevos fármacos. Cada fármaco tiene una diana terapéu-tica o un blanco molecular, que es el sitio donde ejerce su acción y para rea-lizar su actividad biológica es necesa-rio que sea reconocido por este blanco, lo que permite la regularización de su función biológica o, si es el caso, inter-

ferir con la función biológica del pató-geno y/o impedir su interacción con nuestro cuerpo. Gracias a la química supramolecular se puede comprender mejor la interacción fármaco-diana llevando al desarrollo de fármacos más eficientes.

La comprensión y el uso de las inte-racciones no-covalentes ha permitido también que se sinteticen estructuras moleculares con tamaños nanométri-cos (nm), contribuyendo así al desa-rrollo de la nanoquímica. Actualmente, la nanoquímica es uno de los campos más estudiados a nivel mundial por sus variadas aplicaciones, como son el de-sarrollo de nuevos polímeros, medica-mentos y materiales para electrónica, fotónica y tecnología de la informa-ción, entre otras.9

Dra. Jenniffer Arenas

Es Dra. en Farmacia por la UAEM y recientemente realizó una estancia posdoc-toral en el Centro de Investigaciones Químicas de la UAEM sobre el Desarrollo de Sales Farmacéuticas Mejoradas. Es miembro del SNI nivel candidata.

SEMBLANZA ACADÉMICADr. Herbert Höpfl

Es profesor investigador Titular C de tiempo completo en el Centro de Investi-gaciones Químicas de la UAEM. Es Dr. en Ciencias con especialidad en Química Inorgánica por el CINVESTAV-IPN. Miembro del SNI nivel III. Sus líneas de investigación son: Química de coordinación de boro y estaño, Química supra-molecular y Cristalografía de rayos-X. Para más información ver http:\\www.ciq.uaem.mx


1.http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/che-mistry/laureates/1987/lehn-facts.html. (Acceso Marzo, 2016).

2. Steed, J. W.; Turner, D. R.; Wallace, K. J. Core con-cepts in supramolecular chemistry and nanochemis-try. John Wiley & Sons: Inglaterra, 2007; cap. 1 y 2.

3. Lehn, J. M. Toward complex matter: Supramo-lecular chemistry and self-organization. Proc. Natl. Acad. Sci. 2002, 99, 4763-4768.

4. Turro, N. J. Molecular structure as a blueprint for supramolecular structure chemistry in confined spaces. Proc. Natl. Acad. Sci. 2005, 102, 10766-10770.

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9.Pagliario, M. Advancing nanochemistry educa-tion. Chemistry: A European Journal. 2015, 21, 11931-11936.

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COCRISTALES FARMACÉUTICOS: ESTADO ACTUAL SOBRE SUS APLICACIONES

Juan Manuel Germán Acacio

Research Support Network, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición SZ-Universidad Nacional Autónoma de México (CIC-UNAM), México D.F., México.

Resumen. El interés por parte de la industria farmacéutica en la fabricación y desarrollo de medicamentos cada vez más efec-tivos para el tratamiento de diversas enfermedades basados en un conocimiento científico ha aumentado en los últimos años. En este sentido, la generación y diseño de cocristales farmacéuticos ha tomado relevancia a nivel académico, sin embargo, aparentemente la transición para implementar este conocimiento a nivel de industrialización para la manufacturación de medicamentos no ha fructificado de forma adecuada, ya que son escasos los casos encontrados a pesar de que en la academia se han estudiado los cocristales/sales/cocristales ionicos farmacéuticos por cerca de 20 años.

En este artículo, se describe la relevancia que ha tomado la generación de medicamentos a nivel industrial basados en el diseño de cocristales/sales/cocristales iónicos farmacéuticos mediante la aplicación de diversas disciplinas como: ingeniería de cristales y ciencia de los materiales principalmente. Asimismo se discuten las principales causas probables que limiten la transición de conocimiento entre la academia y la industria farmacéutica para el desarrollo de medicamentos mediante el uso de cocristales/sales/cocristales iónicos farmacéuticos.

Los medicamentos continúan siendo parte esencial en nuestra vida diaria en el combate de enfermedades que aquejan a nuestra sociedad. En los últi-mos años la industria farmacéutica ha enfocado su interés en el desarrollo de nuevos fármacos cada vez más eficaces para el tratamiento de diversas enfer-medades. En este sentido, la búsqueda y desarrollo constante de nuevos medi-camentos para el manejo y tratamiento de diversos padecimientos coloca de forma global a la industria farmacéu-tica como uno de los nichos económi-cos con mayores ganancias generadas

anualmente, inclusive con números similares a los que reportan la rama bancaria y por encima de otros secto-res como: la industria automotriz, em-presas petroleras y medios televisivos y de comunicación. [1]

De esta forma, aunque las raíces de la industria farmacéutica se pueden re-montar a la Edad Media con la apari-ción de boticas y pequeños negocios farmacéuticos donde se comercializa-ban remedios caseros, principalmente usando extractos herbolarios, la indus-tria farmacéutica tal y como la cono-cemos en la actualidad inicia formal-mente en la segunda mitad del siglo XIX. [2] Es en esta época en donde se empieza a observar una transición ha-cia la industrialización y desarrollo de

fármacos basados en un conocimiento y raciocinio científico. Merck puede ser considerada la primera empresa en visualizar esta tendencia (fundada en Darmstadt en 1668), donde Heinrich Emanuel Merck fue un pionero en este sentido con la manufacturación y ven-ta de alcaloides (incluyendo morfina, codeína y cocaína) en 1827. [2, 3] De igual forma, Thomas Beecham en 1841 con la empresa GlaxoSmithKline (fun-dada en Londres en 1715, inicialmente llamada Allen & Hanburys Ltd), lanza al mercado pastillas laxantes que tu-vieron un gran éxito en esa época. [4] Posteriormente, dos jóvenes empresa-rios alemanes Charles Pfizer y Charles Erhart fundan Pfizer en Estados Uni-dos en 1849, empresa dedicada al de-sarrollo de medicamentos en el que se

IMPORTANCIA DE LOS MEDICAMENTOS EN LA

ACTUALIDAD

Palabras clave: Cocristal farmacéutico · Sal farmacéutica · Cocristal iónico farmacéutico · Ingrediente Activo Farma-céutico · Diversidad Cristalina · Coformador · Solvato · Polimorfo · Hidrato · Métodos Mecanoquímicos · Química Verde · Ingeniería de Cristales.


destaca la santonina (STN) (ver figura 1), primer fármaco manufacturado en Estados Unidos por esta empresa para el tratamiento de parásitos intestinales. [4] Cabe destacar que la STN reacciona fotoquímicamente en presencia de luz solar, y fue uno de los primeros medi-camentos que requirió especial aten-ción en el proceso de manufacturación para evitar este proceso (ver figura 1). [5].

Seguido de la STN devinieron la ma-nufacturación de otros productos tal es el caso de: ácido cítrico en 1880, peni-cilina en 1942, terramicina en 1950 y Viagra® (citrato de sinedafil) introdu-cida al mercado en 1998, para el tra-tamiento de la disfunción eréctil (con ganacias de más de 2000 millones de dólares anuales) [6,7]. También cabe mencionar que dentro de los produc-tos más importantes de Pfizer se en-cuentra Lipitor® (atorvastatina cálcica, con ventas de más de 1000 millones de dólares anuales usado principalmente para el control del colesterol). [6]

auge, como lo ha mencionado Gardner donde apunta que actualmente los fár-macos pueden ser vistos como objetos de diseño donde se hacen moléculas a la medida, las cuales deben presentar una gran especificidad en el blanco te-rapéutico a tratar y una mejora en su potencia en el tratamiento de enferme-dades comparado con sus antecesores farmacéuticos. [8]

De esta manera Datta y colaboradores han mencionado que la(s) propieda-d(es) intrínseca(s) y actividad(es) clí-nica(s) de nuevos Ingredientes Acti-vos Farmacéuticos (IAF), tales como: solubilidad intrínseca, velocidad de disolución, biodisponibilidad, etc, se pueden ver enormemente afectadas dependiendo de la diversidad crista-lina adoptada por el IAF, ver figura 2. [9] De esta forma, tiene sentido el gran interés mostrado por la industria far-macéutica en la aplicación de conoci-miento científico para la manufactu-ración de nuevos IAF, ya que la mayor parte de los medicamentos ofertados en el mercado se presentan como só-lidos moleculares cristalinos (más del

En este sentido, el interés de la indus-tria farmacéutica en la aplicación de un raciocinio científico (utilizando diver-sos campos tales como: la fisicoquími-ca, ingeniería de cristales, y ciencias de los materiales, entre otras) que ayu-den a la elaboración de medicamentos cada vez más eficaces en el tratamiento de diversas enfermedades ha ganado

Figura 1. Santonina (STN), primer fármaco manufacturado en Estados Unidos de América por Pfizer (1849)

RELEVANCIA DEL CONOCIMIENTO CIENTÍFICO

EN LA INDUSTRIA

90% de estos), [10] y su actividad y eficacia clínica se verán íntimamente ligadas dependiendo del arreglo supra-molecular adoptado. [9]

Uno de los principales problemas en-contrados después de descubrir un nuevo IAF1 que presente actividad farmacológica favorable para el tra-tamiento de alguna enfermedad, es determinar si presenta o no polimor-fismo, es decir que este IAF tenga la capacidad de presentar diferentes arreglos espaciales durante el proceso de cristalización, figura 2. [9, 10] Pero esta diversidad cristalina no sólo esta acotada a la formación de polimorfos, ya que los IAF también pueden pre-sentar la formación de otras especies tales como: solvatos (alojamiento de moléculas de disolvente dentro de la red cristalina del IAF), hidratos (mo-léculas de agua ocluidas en la red cris-talina), cocristales (entidades molecu-lares en donde en la red cristalina del IAF se aloja o cocristaliza otra especie molecular orgánica denominada co-formador2). Cabe destacar que el IAF y el coformador son especies neutras,

1La síntesis total de muchos IAF son procesos que incluyen múltiples reacciones, y muchos de estos pasos sintéticos requieren pasos clave como es la formación enantioselectiva de un enantiómero en específico.

2La selección de un posible coformador para ser utilizado como agente cocristalizante está basada en varias características, pero dentro de las principales a considerar es que deben de estar dentro de la categoría GRAS (siglas en inglés de «General Recognized As Safe»), es decir que sean inocuos. Por otro lado, de acuerdo a la institución Food And Drug Administration (FDA) de EU, los coformadores son considerados como excipientes [Center for Drug Evaluation and Research. 2011. Guidance for industry: Regulatory classification of pharmaceutical cocrys-tals. Rockville, Maryland: United States Food and Drug Administration].

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de lo contrario si fueran especies ióni-cas serían una sal farmacéutica. Ambas especies están unidas por interacciones no covalentes, principalmente por en-laces de hidrógeno.

Adicionalmente, existen los cocristales iónicos (CCI, entidades moleculares en donde en la red cristalina del IAF se intercalan sales inorgánicas compues-tas por un catión de naturaleza alcalina o alcalina térrea A+ y un anión B- regu-larmente halogenuros3).[11] Los CCI presentan una fórmula del tipo A+B-[IAF], en donde el IAF se encuentra neutro. La diferencia entre una sal far-macéutica y un CCI radica en que, en una sal tanto el IAF como el coforma-dor son especies iónicas y en el segun-do la sal conformada por A+B- son las especies cargadas y el IAF permanece neutro4. Los CCI pueden ser una exce-

3 Aparentemente el primer cocristal iónico fue reportado en 1843 por F. V. Kobell (Krystallographische beobachtungen. J. für Prakt. Chemie, 1843, 28, 489-491), describiendo la formación de glucosa con cloruro de sodio.

⁴ Recientemente se acaba de publicar un artículo donde se destaca una propuesta de clasificación sistemática principalmente para diferenciar solvatos, de sales farmacéuticas, de cocristales, etc, consultar: E. Grothe, H. Meekes, E. Vlieg, J. H. ter Horst, and R. de Gelder, Cryst. Growth Des., 2016, 16, 3237–3243.

Figura 2. Diversidad cristalina encontrada en los IAF

lente opción cuando el IAF no presenta grupos funcionales ionizables (habi-tualmente se busca formar la sal cuan-do el fármaco presenta baja solubilidad en sistemas acuosos y se quiere incre-mentar esta propiedad). En la figura 3 se observa la estructura molecular del CCI del IAF Brivaracetam (BRV), fár-maco de segunda generación para el tratamiento de la epilepsia. [12] El CCI BRV2·MgCl2·4H2O presenta un punto de fusión mayor (135º C) que la forma pura del BRV (78º C), lo cual represen-taba problemas de manufacturación y vida de anaquel. [12].

Típicamente los cocristales farmacéu-ticos consisten en un IAF y un cofor-mador, sin embargo, últimamente ha emergido la preparación de cocristales fármaco fármaco, donde en la misma fase cristalina el coformador es susti-

tuido por otro IAF, de manera que en una misma formulación farmacéutica se ligan los efectos terapéuticos como resultado de la sinergia de dos fárma-cos.[13]

Los cocristales farmacéuticos han emergido como una importante alter-nativa porque pueden presentar algu-nas ventajas sobre la forma libre del IAF[14]:

I) Se puede evitar la formación de polimorfosII) Se mejora la solubilidad y velo-cidad de disolución respecto a la forma libre del IAF III) Se confiere una mayor resisten-cia en condiciones de intemperie, lo que aumenta su vida de anaquel en comparación con materiales amorfos del mismo IAF.

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IV) Se disminuye la formación de seudopolimorfos (solvatos o hi-dratos) en comparación con los componentes puros. V) Se reduce la higroscopia del IAF, por ejemplo, en el caso de los cocristales de cafeína con diversos diácidos dicarboxílicos. [15]

La implicación en pérdidas económicas que puede representar a una empresa farmacéutica el no determinar todos los potenciales polimorfos o diversas especies cristalinas que puede tener un IAF es demasiado alta, ya que la apa-rición de nuevas fases cristalinas no previstas pueden afectar varios aspec-tos en las propiedades fisicoquímicas del IAF tales como: punto de fusión, solubilidad, biodisponibilidad, ental-pías, color, entre muchas otras. [9, 10] Se puede mencionar como ejemplo la teofilina, la cual sus propiedades me-cánicas se pueden ver afectadas (espe-cíficamente en sus propiedades de en-tabletamiento), ya que en el caso de la teofilina pura presenta una menor ca-pacidad de entabletamiento haciendo este material mucho más quebradizo comparado con el hidrato de teofilina el cual presenta una mayor cantidad de enlaces intermoleculares (enlaces de hidrógeno) aumentando su plasticidad.

Figura 3. Estructura molecular del CCI BRV2·MgCl2·4H2O (izquierda). IAF Brivaracetam (derecha).

[16] Otro caso de mención es el del acetoaminofen (conocido como para-cetamol, PCM). El PCM tiene tres dis-tintos polimorfos, y el monoclínico es el termodinámicamente más estable a temperatura ambiente. Esta forma mo-noclínica era la especie cristalina prefe-rentemente usada comercialmente, sin embargo está forma cristalina presenta problemas de entabletamiento y debía ser agregado un agente aglutinante que evitará que se quebrara fácilmente, lo que adicionaba costo y tiempo de ma-nufacturación. Sin embargo, Nichols y Framton, descubrieron la forma orto-rrómbica del PCM (forma II) la cual presenta mayor plasticidad (más fá-cil de entabletar) y es más soluble que su congénere monoclínico. Esta fase cristalina la descubrieron a partir de soluciones sobresaturadas de PCM en etanol con aproximadamente un 4% de metanol. [17]

Otro ejemplo interesante acerca de la falta de investigación en diversidad cristalina fue el ritonavir (Norvir®, Ab-bot), utilizado para el tratamiento del VIH, que actúa específicamente en la inhibición de la proteasa VIH-1. [9, 10, 18] Cuando el ritonavir fue lanzado al mercado en 1996 no se habían hecho estudios completos de diversidad po-limórfica. El medicamento se presentó

originalmente como cápsulas gelatino-sas. Sin embargo, en 1998 varios lotes de ritonavir no pasaron las pruebas de di-solución, observándose un precipitado en las muestras. Un estudio detallado reveló que el precipitado era una nueva forma cristalina del ritonavir (denomi-nada forma II), la cual era menos solu-ble y termodinámicamente más estable que la forma I. La aparición de esta for-ma II disminuía la velocidad de diso-lución del medicamento, lo que derivó que el ritonavir fuera retirado del mer-cado, y tiempo después fue lanzado de nuevo con una nueva formulación. [18]

Figura 4. Estructura molecular del Pa-racetamol (PCM)

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Recientemente Jones, ha publicado un excepcional artículo donde se des-cribe como pueden ser solucionados los problemas de entabletamiento del PCM, mencionado anteriormente, mediante la preparación de cocrista-les. [19] De los tres polimorfos conoci-dos del PCM, en el aspecto industrial y por cuestiones de entabletamiento se prefiere la forma II a la I, debido a que la forma I forma arreglos moleculares como láminas corrugadas (unidos por enlaces de hidrógeno) lo que provoca que el material sea quebradizo, contra-rio a la forma II que son arreglos de lá-minas planas (lo que aumenta su plas-ticidad). Sin embargo, debido a que la forma II es termodinámicamente inestable su vida de anaquel es corta, lo que produce un conflicto entre la utilización de la fase I o II.

Figura 5. (a) Estructura molecular del telaprevir (TLV). (b) Coformador utilizado.

5Seleccionaron coformadores de tamaño similar al PCM y que fueran planos para evitar que se formaran láminas corrugadas.

⁶Los métodos mecanoquímicos es un conjunto de procedimientos donde la reactividad química es producida por estímulos mecánicos (fric-ción, impacto, colisión, molienda). Este conjunto de procedimientos tiene la bondad de llevarse a cabo en ausencia de disolventes o con una mínima cantidad de ellos, lo que hace caer estas reacciones amigables con el ambiente dentro de la rama de la Química Verde. Para un mayor acercamiento a este tipo de procedimientos consultar: S. L. James, C. J. Adams, C. Bolm, D. Braga, P. Collier, T. Friščić, F. Grepioni, K. D. M. Harris, G. Hyett, W. Jones, A. Krebs, J. Mack, L. Maini, A. G. Orpen, I. P. Parkin, W. C. Shearouse, J. W. Steed, D. C. Waddell, Chem. Soc. Rev., 2012, 41, 413-447.

En este caso la aproximación hecha por Jones fue cocristalizar el PCM con diversos coformadores5 [ácidos: oxálico (OXA), malónico (MAL), succínico (SUC), adípico (ADI), as-córbico (ASC), teofilina (TEF), ca-feína (CAF), teobromina (TEO), sa-carina (SAC), nicotinamida (NIC), naftaleno (NAF), antraceno (ANT) y fenazina (FEN)].

Jones en este sentido exploró la for-mación de los cocristales por méto-dos mecanoquímicos⁶ (molienda en ausencia de disolvente), obteniéndo-se cuatro nuevos cocristales (en pre-sencia de OXA, FEN, TEF y NAF). A estos nuevos cocristales se les realizó pruebas de entabletamiento y estos presentaron una plasticidad mayor al PCM puro (forma I el cual se desmo-

rona fácilmente, ya que en el caso de la forma II las capacidades de enta-bletamiento fueron similares). Poste-riormente a los cocristales obtenidos se les realizaron pruebas de tensión mecánica para evaluar la plasticidad individual, observándose la tenden-cia en los cocristales con PCM: OXA < FEN < NAF < TEF. Algo importan-te de recalcar es que los cuatro co-cristales previamente mencionados presentan un arreglo supramolecular parecido a la forma II del PCM, y que el cambio en las propiedades mecá-nicas observadas en los cocristales comparado con la forma I es debido a las interacciones intermoleculares presentes aumentando su plasticidad.

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Recientemente Almarsson ha seña-lado la importancia de la comunidad farmacéutica «Molecules, Materials, Medicines (M3)» que es conformada por miembros de la academia y de la industria farmacéutica. [20] La génesis de M3 tiene como fin, aglutinar de for-ma general la aplicación de la ciencia de los materiales e ingeniería de crista-les para el desarrollo de fármacos cada vez más efectivos y potentes. [21] Cabe destacar que últimamente esta comu-nidad le ha dado énfasis a dos temas torales: dispersiones amorfas estables y cocristales farmacéuticos, aunque ac-tualmente este coloquio ha considera-do expandir estos temas hacia el cam-po de los líquidos iónicos. [21]

En este artículo Almarsson apunta que los cocristales han sido conside-rados últimamente como la respuesta y la aproximación más frecuente para solucionar el predominante problema de insolubilidad encontrado en una amplia cantidad de fármacos comer-ciales. [21, 22] Ya que como se men-cionó anteriormente, los fármacos que no presenten grupos funcionales

Figura 6. (a) Estructura molecular del AMG 517. (b) Coformador utilizado.

Figura 7. (a) Estructura molecular del ertugliflozin. (b) Coformador utilizado.

ionizables es difícil transformar la mo-lécula en una sal farmacéutica siendo casi inviable aumentar la solubilidad del fármaco en sistemas acuosos. Tal es el caso del telaprevir (TLV, inhibidor de la proteasa VX950 de la hepatitis C) fármaco desarrollado por Vertex Phar-maceuticals, figura 5a.

Inicialmente la forma en la que fue lan-zado al mercado este medicamento fue como una formulación de dispersión amorfa sólida (con atomizador) ya que de esta forma sus propiedades de solu-bilidad y biodisponibilidad eran mu-cho mayores que la forma cristalina o en disolución o nanosuspensión. [23] Sin embargo, recientemente se acaba de publicar que mediante la prepara-ción del cocristal conteniendo TLV en presencia del ácido-4-aminobenzoico (AAB), figura 5b, la solubilidad y por ende la biodisponibilidad son casi si-

milares al producto ofertado actual-mente (dispersión amorfa con atomi-zador), lo que pone de manifiesto que muchos de los problemas con los que lidia diariamente la industria farma-céutica pueden ser solucionados ha-ciendo uso de la ciencia de los materia-les e ingeniería de cristales. [24]

Otro caso sobresaliente fue la forma-ción del cocristal AMG 517 (fármaco desarrollado por el equipo Amgen para el tratamiento del dolor) en presencia de ácido sórbico (ASB), figura 6. [25]El problema persistente de baja solu-bilidad del AMG 517 en medios acuo-sos y la falta de grupos funcionales io-nizables orilló a la búsqueda de otras alternativas. En este caso la formación del cocristal AMG 517 en presencia de ASB, figura 6b, mostró un aumento considerable de solubilidad lo que hizo que fuera tomado en cuenta para reali-

PERSPECTIVA ACTUAL DE LA CIENCIA DE LOS MATERIALES E INGENIERÍA DE CRISTALES

EN EL DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

21


Figura 8. Estructura cristalina de la sal Entresto® Figura 9. Estructuras moleculares de los IAF de Entresto®: sacubitril y valsartán.

⁷ La celda unitaria del CCI Entresto® (LCZ696) contiene seis aniones de valsartán, seis aniones de sacubitril, 18 cationes sódicos, dando una fórmula molecular C288H330N36Na18O48·15H2O y una masa molecular de 5748.03 g/mol.

⁸ Este artículo es muy interesante ya que los autores señalan que uno de los problemas recurrentemente encontrados en los cocristales es determinar formulaciones adecuadas para utilizarlos en pruebas in vivo, ya que gran parte del desarrollo de cocristales se ha basado en la preparación de formulaciones donde se modifican propiedades tales como: solubilidad, disolución intrínseca, biodisponibilidad. Sin embargo, el estudio de cocristales con formulaciones adecuadas para pruebas in vivo es bastante limitado. Es así que en este artículo se describe un protocolo de pruebas in vitro de cocristales danazol:vainillina 1:1.

9Tramadol es un fármaco utilizado para controlar el dolor. Uno de los principales problemas encontrados es que la dosis requerida debe ser menor a 25 mg día-1, sin embargo para cuadros severos de dolor se administran dosis de 100 mg cada 4-6 h lo que puede conllevar a efectos colaterales perniciosos. Por otro lado, el celecoxib (también conocido como Celebrex®) es un fármaco no esteroidal usado para el tratamiento de osteoartritis y dolor agudo, el cual sin embargo presenta baja solubilidad en agua y baja biodisponibilidad. En este caso la elaboración de el CCI clorhidrato de tramadol y celecoxib pudo mejorar el perfil de toxicológico y de seguridad del tramadol a dosis más altas y se mejoró la biodisponibilidad del celecoxib, caso contrario cuando los fármacos actúan de forma separada.

10El ácido valproico (AV) es un fármaco anticonvulsionante, utilizado para el tratamiento de desórdenes bipolares. El AV es un líquido y ha sido difícil desarrollar una presentación en estado sólido. Se han desarrollado diversas sales: sodio, calcio y magnesio, sin embargo la sal de calcio presenta efectos toxicológicos adversos. Sin embargo, formas sólidas de CCI conteniendo valproato de sodio en presencia de AV ha demostrado que puede presentar un aumento en la estabilidad del medicamento en condiciones de humedad relativa del 80% y un elevado punto de fusión en comparación al AV puro.

zarle pruebas preclínicas. Sin embargo, aunque este cocristal no avanzó más allá de pruebas clínicas de fase 3, es un buen ejemplo de manipulación cientí-fica de fármacos por medio de ingenie-ría de cristales.

Sin embargo, existen otros casos no-tables de cocristales por mencionar. El primero es el fármaco ertugliflozin (EGF, fármaco para el tratamiento de la diabetes tipo 2 desarrollado por Pfi-zer) el cual en presencia de ácido pi-roglutámico (APG) forma cocristales en estequiometría 1:1, figura 7. Este cocristal se encuentra en fases avan-zadas de pruebas preclínicas. [26] El

otro medicamento es Entresto®, figura 8, el cual es una sal desarrollada por Novartis que contiene dos IAF7 sacu-bitril (fármaco para el tratamiento de la hipertensión) y valsartán (fármaco antagonista de los receptores de an-giotensina II), figura 9. En general el Entresto® se usa para el tratamiento de fallas cardíacas y cabe mencionar que ya se encuentra en el mercado.[27]

También se pueden mencionar otros ejemplos donde, aunque el desarrollo de muchos de estos cocristales/sales/CCI no se encuentran en fases avanza-das de estudios preclínicos o listos para lanzarse al mercado, su preparación ha

permitido mejorar ciertos problemas fisicoquímicos y/o clínicos que presen-taba la forma libre del IAF:

I) Mejora en la biodisponibilidad de la metaxolona. [28]II) Mejora en la formulación del danazol para pruebas preclínicas.⁸ [29]III) Mejora en el perfil toxicológi-co y de biodisponibilidad del CCI clorhidrato de tramadol y celeco-xib9. [30]IV) Aumento de estabilidad en el CCI valproato de sodio con ácido valproico10. [31]

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Figura 10. Etapas a seguir para el desarrollo de cocristales/sales/CCI como un producto con aplicación medicinal

RELEVANCIA ACTUAL DE LOS COCRISTALES/SALES/CCI

FARMACÉUTICOS

Transición del conocimiento de la academia a la manufacturación de

medicamentos en la industria

Para tratar de responder cual es la relevancia actual de los cocristales/sales/CCI farmacéuticos en la manu-facturación de medicamentos habrá que remontarse a la pregunta que hi-cieron Almarsson y Zaworotko hace más de una década (2004): ¿los cocris-tales farmacéuticos representan una nueva vía de mejoramiento de medi-camentos? [32] Los autores de forma sucinta respondieron: «aunque hasta esa fecha existían las herramientas y conocimientos necesarios (conceptos de síntesis supramolecular e ingeniería de cristales) para desarrollar cocrista-les/sales/CCI farmacéuticos, uno de los principales obstáculos y paradig-mas encontrados en ese tiempo era la propiedad intelectual del uso de fár-macos».

Al inicio, cuando se empezaron a ex-plorar y a estudiar los cocristales/sales/CCI existieron muchas dudas acerca de que estas especies moleculares con-tuvieran fármacos con patente vigente, y adicionalmente se cuestionaba si era posible explotarlos comercialmente. En este sentido, cabe mencionar que un aspecto importante en la propiedad intelectual en la preparación de cocris-tales/sales/CCI farmacéuticos, es que finalmente éstos son una modificación de los IAF ya patentados, ya que de acuerdo con la legislación de Estados Unidos para que un producto sea pa-tentable, éste debe ser novedoso, con alguna utilidad y sin evidencia previa de su existencia [33]. El hecho de que un IAF sea cocristalizado con otro agente (ya sea un coformador u otro IAF) esto modifica las propiedades fí-sicoquímicas, farmacológicas y acción biológica del cocristal/sal/CCI lo que lo hace diferente de su producto origi-nal. Por lo tanto, la cocristalización de un IAF desde el punto de vista regu-latorio y legal pueden ser un producto patentable.

En este sentido, como apunta Almar-sson y Zaworotko los problemas de litigio entre empresas farmacéuticas por el uso de fármacos con patentes vi-gentes ha sido una situación recurrente en los últimos años. [34] Cabe desta-car los problemas legales enfrentados entre Glaxo Wellcome en contra de Gempharm (que forma parte del gru-po Merck KGaA) con respecto al uso de Zantac® (clorhidrato de ranitidina) acerca del uso y explotación de dife-rentes polimorfos de este fármaco. [35] O el litigio protagonizado entre Pfizer y las empresas Ranbaxy y Arrow por la explotación comercial de la atorvasta-tina cálcica, en donde Ranbaxy argüía que podía vender uno de los enantió-meros de Lipitor®, es decir Pfizer regis-tró la patente para la explotación de la mezcla racémica de Lipitor®, más no la explotación comercial por separado de cada uno de sus enantiómeros. [36] De esta forma Ranbaxy y Arrow ganaron el litigio basados en los tres elementos básicos para que algo sea patentado, ya que el producto es novedoso, sin evi-dencia previa de su existencia y la uti-

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lidad y eficacia clínica del enantiómero ópticamente puro es mayor que el de la mezcla racémica de Lipitor®. [36b, 37]

En este sentido, como lo indican Al-marsson y Zaworotko los primeros re-gistros de patentes de cocristales/sales/CCI farmacéuticos en Estados Unidos, fueron un intento por proteger los mé-todos y procesos de preparación de estas especies, así como su potencial actividad clínica. De esta forma se dio un incremento gradual y constante en el número de patentes alrededor del mundo, registrando desde patentes locales hasta internacionales, lo que manifiesta el interés de proteger estos productos para su explotación comer-cial. [34]

El aumento en el registro de patentes en los últimos años en la preparación cocristales/sales/CCI puede ser un indicio del interés de la industria far-macéutica en la explotación comercial de estas especies moleculares, ya que como lo mencionan los editores de un volumen especial de la revista Crystal Growth & Design de la American Che-mical Society (ACS), titulado «Cocris-tales Farmacéuticos»,[38] mencionan que la contribución para la elaboración del volumen especial fue de 34 autores de diferentes afiliaciones (53% de ins-tituciones académicas, 26% de com-pañías industriales o privadas y 21% fueron colaboraciones academia-in-dustria) lo que reflejaba que hasta 2009 el interés en la exploración y prepara-ción de cocristales era principalmente de la academia y la participación de la industria no era muy activa. Asimismo los editores señalan que la participa-ción que ha tenido el sector industrial con la academia en la preparación de cocristales ha sido mayoritariamente con apoyo financiero para encontrar posibles aplicaciones clínicas. [38] Sin embargo, como indican Almarsson y

Zaworotko la transición del conoci-miento generado en la academia acer-ca de la preparación de cocristales/sales/CCI farmacéuticos se espera que eventualmente sea adoptado por la industria farmacéutica, esto debido al número de patentes registradas en los últimos años. [34]

De esta forma, recientemente Almar-sson y Zaworotko mencionan que el camino a seguir para preparación de cocristales/sales/CCI farmacéuticos como un producto con aplicación in-dustrial debe seguir al menos ocho eta-pas, ver figura 10. [39]

Como lo menciona Almarsson y Zaworotko, las cuatro primeras etapas para la preparación de cocristales/sa-les/CCI son procedimientos ya amplia-mente desarrollados y aplicados en la academia. Por ejemplo, la selección de coformador y la preparación de estas especies moleculares (mediante méto-dos disolutivos, mecanoquímicos o de ultrasonido, etc) son procesos amplia-mente utilizados por la academia.

La caracterización de cocristales/sales/CCI se puede llevar a cabo por diversos métodos entre los que se pueden des-tacar:

I) Difracción de rayos X de polvos o monocristal.II) Térmicos: calorimetría diferen-cial de barrido, análisis termogra-vimétrico.III) Espectroscópicos: FT-IR, reso-nancia magnética nuclear de sóli-dos, espectroscopia fotoelectrónica de rayos X.

Asimismo, el estudio de las propieda-des fisicoquímicas de los cocristales/sales/CCI farmacéuticas son procedi-mientos que en los últimos años han to-mado relevancia en el sector de la aca-

demia y que incluyen la determinación de: solubilidad intrínseca, velocidades de disolución, estudios de estabilidad física y térmica, estabilidad en condi-ciones de humedad, etc. Sin embargo, a partir de la etapa cinco a la ocho, son procesos que no han sido adoptados del todo por la academia. Tan es así que Zaworotko menciona que el estudio de las propiedades farmacocinéticas (PFC) de cocristales/sales/CCI ha sido muy pobre, ya que menciona que hasta 2014 se habían encontrado alrededor de 1000 publicaciones científicas refe-rentes a la preparación de cocristales/sales/CCI farmacéuticos, sin embargo sólo se han reportado parámetros de PFC para 64 cocristales, lo que limita por mucho ver a estas especies como productos comerciables, ya que sin los estudios de PFC existe limitada infor-mación acerca de su eficacia clínica (principalmente en su absorción oral y biodisponibilidad).[40] Las etapas 6 y 7 son procesos en el que son muy escasos los casos en donde se hace mención de estudios de formulaciones adecuadas y/o procedimientos de escalamiento en la producción de cocristales/sales/CCI farmacéuticos. [29, 41]

Otro aspecto importante a recalcar, es el enorme hoyo de comunicación que existe entre comunidad científica encargada en la preparación de co-cristales/sales/CCI farmacéuticos y la comunidad encargada en realizar estu-dios de PFC, de formulaciones, prue-bas clínicas, etc. Este hoyo existente es probablemente la causa primordial de que actualmente el desarrollo y pre-paración de cocristales/sales/CCI far-macéuticos sólo se lleve a cabo hasta la etapa 5 y que la transición del conoci-miento generado en la academia para ser transferido a la industria sea un proceso casi inexistente.

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CONCLUSIONES

El desarrollo de cocristales/sales/CCI farmacéuticos como un produc-to explotable por parte de la indus-tria farmacéutica ha sido un proceso lento, ya que, aunque el estudio de cocristales/sales/CCI farmacéuticos a nivel academia se ha estado llevando a cabo de forma constante por cerca de 20 años, la transición de conocimien-to a la industria farmacéutica para la generación de medicamentos a gran escala no se ha visto cristalizado del todo.

Y esto puede deberse a varios facto-res: hoyos de comunicación entre la comunidad de la academia encargada en el estudio y preparación de cocris-tales/sales/CCI farmacéuticos, con la comunidad encargada de llevar a cabo estudios clínicos y de acción biológi-ca, financiamiento para llevar a cabo estos últimos estudios (etapa 5-8 de

acuerdo a la figura 10), problemas de escalamiento en la preparación del medicamento, determinación de for-mulaciones adecuadas, etc.

Aunado a esto, se puede mencionar que los cocristales/sales/CCI farma-céuticos han sido vistos predominan-temente como una aproximación para solucionar el problema de la insolu-bilidad de fármacos, más que verlos como una aproximación que pueda modificar las propiedades de eficacia clínica de los fármacos. De tal forma que primordialmente se cocristaliza el coformador en presencia de un IAF para modificar las propiedades de so-lubilidad, más que ver que efecto adi-cional le puede conferir la presencia del coformador. O en el caso cocrista-les/sales/CCI farmaco fármaco no se estudiado a fondo el potencial efecto sinérgico de dos fármacos.

Sin embargo, en los últimos años se puede observar una tendencia en la utilización de cocristales/sales/CCI farmacéuticos como una vía para la preparación de medicamentos por parte de algunas empresas farmacéu-ticas (e.g. Entresto®: sacubitril y val-sartán CCI que recientemente acaba de lanzar al mercado Novartis) lo que puede poner de manifiesto este in-cipiente interés. Adicionalmente, se puede mencionar que el nacimiento de la comunidad «M3», interesada fundamentalmente en aplicar la inge-niería de cristales y ciencias de los ma-teriales para el desarrollo de cocrista-les/sales/CCI farmacéuticos cada vez más efectivos y potentes puede resul-tar en un propulsor primordial en la implementación de este conocimien-to a nivel de industrialización para la manufacturación de medicamentos.

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SEMBLANZA ACADÉMICADr. Juan Manuel Germán Acacio

Actualmente perteneciente a la Red de Apoyo a la Investigación (RAI, http://rai.unam.mx/) y adscrito a la Coordinación de la Investigación Científica (CIC-UNAM) tiene intereses primordiales en la exploración y preparación por méto-dos mecanoquímicos de cocristales/sales/cocristales iónicos que contengan dos fármacos en la misma fase sólida.

La asociación de dos o más ingredientes activos farmacéuticos (IAF) en una mis-ma fase sólida es una estrategia para el diseño de nuevas formulaciones. El trata-miento de cuadros diabéticos junto con otros factores de riesgo asociados a esta condición suele incluir una combinación de diferentes fármacos; de tal forma, que una formulación que contenga dos o más IAF en una misma fase sólida pue-de representar una ventaja terapéutica.

En este sentido, el grupo de investigación del Dr. Germán está interesado en la preparación de cocristales/sales/cocristales iónicos con dos IAF en la misma fase sólida, de tal manera que en una misma formulación farmacéutica se liguen los efectos terapéuticos como resultado de la sinergia de dos fármacos para el trata-miento de diabetes tipo 2 y sus factores de riesgo asociados.

Adicionalmente, por los alcances de este proyecto el grupo de investigación está interesado en el análisis de interacciones proteína-fármaco y de redes de seña-lización celular de estas nuevas formulaciones farmacológicas, debido a que la RAI-CIC-UNAM se encuentra dentro del Instituto Nacional de Ciencias Médi-cas y Nutrición Salvador Zubirán.

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AGRADECIMIENTOS

El Dr. Germán Acacio agradece al apoyo económico otorgado por CONACYT (No·247089) y PAPIIT ( No. IA202315) para la elaboración de este art ículo.


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IMPACTO DE LA QUÍMICA SUPRAMOLECULAR EN LA RECUPERACIÓN

ADICIONAL DE HIDROCARBUROS

Ramírez-Pérez, Jorge-Franciscoª; Cisneros-Dévora, Rodolfoa,b; Cerón-Camacho, Ricardoa,b*; Zamudio-Rivera, Luis S.ª*

ª Instituto Mexicano del Petróleo, Eje Central Lázaro Cárdenas 152, Col. San Bartolo Atepehuacan, México D.F. 07730, México

b CONACyT- Instituto Mexicano del Petróleo, Eje Central Lázaro Cárdenas 152, Col. San Bartolo Atepehuacan, México D.F. 07730, México

Resumen. La química supramolecular se puede definir como la química de las interacciones no convencionales que se pueden presentar entre moléculas, debidas al reconocimiento o ensamblaje molecular, el cual se puede presentar de manera natural o ser diseñado premeditadamente para resolver alguna necesidad. Con el fin de tener un mejor entendimiento de la química su-pramolecular, hoy en día se cuentan con múltiples herramientas tanto teóricas como experimentales para describir, analizar y entender sistemas reales. Teóricamente existe software que permite realizar modelos atómicos de sistemas reales y simular casi cualquiera de sus propiedades; las cuales pueden ir desde la distribución espacial de los átomos hasta su naturaleza cuántica. Por otro lado, tenemos al alcance una gran variedad de técnicas espectroscópicas que nos permiten caracterizar experimental-mente y de una manera muy precisa, los sistemas reales. De tal manera, que mediante una sinergia entre teoría-experimento, se pueden generar productos químicos gracias a procesos de síntesis química y así predecir sur propiedades, las cuales son dise-ñadas ad hoc para resolver una problemática en específico. Esta sinergia nos permite tener entendimiento y perspectivas acerca de la potencial aplicación de un producto químico a un reto industrial antes de llevarlo a la práctica.En ese sentido, en el presente documento mostramos cómo el Instituto Mexicano del Petróleo ha desarrollado una serie de productos químicos disruptivos que permiten resolver problemáticas de aseguramiento de la producción y de recuperación mejorada de hidrocarburo que se presentan en campos maduros mexicanos y en donde la química supramolecular ha sido la piedra angular que ha permitido dar soluciones específicas a tales problemáticas.

Palabras clave: Petróleo · Química supramolecular · Productos químicos · Complejo supramolecular · Modelación molecular · Ingeniería de Cristales.

INTRODUCCIÓN

Por siglos, hemos concebido a la química como el estudio de la reacti-vidad de la materia, donde se pueden diseñar y sintetizar compuestos quí-micos a través de la ruptura y forma-ción de nuevos enlaces químicos.1 La naturaleza ha empleado este concepto para los procesos químicos de la vida, aunque también ha usado la química de los ensamblajes, algo así como ju-

gar a los bloques de LEGO², en par-ticular, con este modelo de autoen-samblamiento se describe el modelo helicoidal del ADN o el principio de llave-cerradura para las enzimas³ lo cual nos muestra que no se presentan rupturas o creaciones de enlaces for-males (figura 1). Sin embargo, ahora sabemos que estas estructuras tridi-mensionales se forman a través de las interacciones entre las moléculas y es a lo que denominamos química supramolecular.4

La química supramolecular formal-mente la definió Jean-Marie Lehn en 1987 como la química a través de las moléculas5. En otras palabras se en-foca en las estructuras de ensamblaje molecular formadas por interacciones intermoleculares, las cuales son las responsables de formar estructuras tri-dimensionales más complejas que las moléculas aisladas. La fuerza motriz de esta organización estructural son predominantemente las fuerzas inter-moleculares de tipo electrostático, tales


como las interacciones ion-ion, ion-di-polo, π-ion, también interacciones del tipo Van del Waals, π−π, o puen-tes de hidrógeno. Estas interacciones de reconocimiento químico pueden cuantificarse y describirse de manera muy precisa mediante la modelación molecular particularmente cuando se realizan cálculos cuánticos de opti-mización de geometría, de tal forma que teóricamente se pueden proponer modelos estructurales más realistas y de ellos reproducir de manera teórica propiedades medidas experimental-mente tales como espectros de: rayos X, infrarrojos, UV-visible, RMN, Ter-mogramas, entre otros. Con una re-troalimentación teoría-experimento el entendimiento del comportamiento de los sistemas reales tiende a clarificarse.

Uno de los propósitos principales del Instituto Mexicano del Petróleo (IMP) es impulsar el desarrollo tecnológico del sector nacional de hidrocarburos; para ello, la institución debe trasfor-mar el conocimiento disruptivo en soluciones tecnológicas innovadoras que representen un beneficio para el pais.6 Esto suena una tarea sencilla, sin embargo, se debe tener una gran capacidad de trabajar en equipo y so-bre todo, de que muchas disciplinas coexistan y tengan un efecto sinérgico

para que los proyectos de investiga-ción den los resultados tecnológicos esperados.

De esta manera, existen grupos de in-vestigación, donde la química es la pie-dra angular de dichas investigaciones y donde destacan aquellos que hacen uso de la química supramolecular para la generación de soluciones tecnoló-gicas que impactan en el control de la movilidad de gas y el incremento de la producción de hidrocarburos en pozos productores localizados en yacimien-tos naturalmente fracturados.7

Otras de las aplicaciones de la química supramolecular en el IMP están enfo-cadas a encontrar soluciones que per-mitan incrementar el factor de recu-peración de hidrocarburos en campos maduros, ya sea a escala de pozo o a es-cala de sector; es decir están enfocados a procesos de recuperación mejorada a través de la aplicación de productos químicos.7,8

MÉTODOS

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y DISEÑO DE LA

SOLUCIÓN

En el proceso de encontrar solu-ción a diversas problemáticas de la industria petrolera, se tiene un área de oportunidad mediante el uso de

Figura 1. En la naturaleza encontramos estructuras tridimensionales supramo-leculares con actividad específica, tales ejemplos comprenden a las enzimas (izquierda) y la muy popular estructura del ADN (derecha).

productos químicos, particularmente de complejos supramoleculares. Para ello, es esencial entender la proble-mática industrial. Basado en este con-cepto, se realiza una identificación de las tecnologías exitosas existentes que produzcan retroalimentación de co-nocimientos teóricos con aplicación industrial y tecnológica. Una vez ad-quiridos los conocimientos de la tec-nología actual, se realiza el diseño de prototipos que proporcionen una so-lución innovadora a la problemática en cuestión, así como realizar el análi-sis técnico-económico que nos lleve a un desarrollo experimental favorable.

Si existen condiciones propicias, se procede a obtener el producto quími-co (prototipo) con su correspondiente prueba de principio. Es decir, demos-trar que es factible diseñar y sintetizar el prototipo de producto químico y su posterior evaluación con las condicio-nes reales de la problemática que po-sibiliten la obtención de resultados re-presentativos, que demuestren ser una opción real a la solución en beneficio de la industria de los hidrocarburos.

Es conocido que en México se pro-duce mayoritariamente aceite pesado con características asfalténicas;9 que la mayoría de nuestros yacimientos son carbonatados y se caracterizan por ser naturalmente fracturados, presentar mojabilidades de la roca al aceite o intermedia, poseer altas tempe raturas y contener salmueras congénitas con alto contenido de só-lidos totales disueltos. Tales caracte-rísticas conllevan a que en las etapas de recuperación primaria y secun-daria se presente la depositación de asfaltenos en la cara de la formación, así como la canalización de fluidos no deseados, tales como gas y agua.

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La depositación de asfaltenos en la cara de la formación conlleva a que se produzca un taponamiento parcial del medio poroso, que se conoce en la industria petrolera como daño a la formación por componentes orgáni-cos pesados, y que se tenga una dis-minución gradual de la producción de aceite como una función de la se-veridad del daño que se tenga; lo que impacta directamente en la produc-ción diferida de pozos productores de petróleo.

La explicación a esta problemática de daño a la formación por componen-tes orgánicos pesados la podemos encontrar en la química supramole-cular. Primero, debemos saber que el crudo está formado por una mezcla

compleja de compuestos hidrocar-bonados que básicamente podemos agrupar en cuatro fracciones: satura-dos, aromáticos, resinas y asfaltenos. En crudos pesados, la fracción as-falténica juega un papel importante; por lo que debemos saber cómo es el comportamiento promedio de esta mezcla de compuesto poliaromático polares conocida como asfaltenos y generar estructuras moleculares pro-medios que nos ayuden a entender a nivel molecular los fenómenos que gobiernan la problemática de daño a la formación. Estas estructuras mo-leculares promedios se caracterizan por tener un núcleo de anillos aro-máticos fusionados, con sustituyen-tes polares como grupos sulfonados,

Figura 2. Ejemplo de una estructura molecular promedio de asfalteno10 y los tipos de interacciones π−π. El color de las esferas representan átomos dife-rentes: Blanco, Hidrogeno; Gris, Carbono; Rojo, Oxigeno; Amarillo, Azufre y Azul, Nitrógeno.

amino u oxigenados; sustituyentes como cadenas alifáticas lineales o ra-mificadas (figura 2).

Además, se conoce que los asfalte-nos se agregan entre ellos a través de interacciones π−π para dar lugar a agregados asfalténicos de mayor ta-maño, los cuales al asociarse forman precipitados,11 los cuales son los prin-cipales responsables de este tipo de problemas.

Desde el punto de vista práctico, estos precipitados se depositan e interaccio-nan fuertemente con la superficie de las rocas carbonatadas tapando par-cialmente los poros y reduciendo la producción de aceite; es decir la quí-mica supramolecular es la responsable del problema de daño a la formación, esto debido a que el crecimiento de los agregados de los asfaltenos es derivado de diversas tipos de interacciones su-pramoleculares entre estructuras po-liaromáticas polares y a que la fuerte adherencia del depósito de asfaltenos con la superficie carbonatado es deri-vada de interacciones del tipo ion-di-polo.13 Una vez entendido esto pode-mos diseñar la estrategia para romper dichas interacciones y sustituirlas por otras, tomando la química supramo-lecular como punto de partida para diseñar productos químicos que nos permitan dar solución a esta proble-mática.

El sistema a estudiar es muy comple-jo, por lo que el uso de la modelación molecular nos permite simplificar y analizar de una manera más sencilla la problemática. En la industria petro-lera se sabe que los yacimientos car-bonatados presentan una mojabilidad hacia el aceite,13 lo cual promueve que el aceite tienda a mantenerse adherido a la superficie de las rocas carbonata-das y que en la cara de la formación, donde se presentan cambios bruscos de presión sirva, como centro de nu-cleación para el crecimiento del tama-

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ño de la partícula de los agregados as-falténicos y acelere el problema de daño a la formación, debido a este hecho, lo que se pretende es cambiar la mojabi-lidad de la roca, de mojable al aceite a mojable al agua, pueden existir diver-sos métodos o técnicas pero una de la más empleada es mediante la inyección de productos químicos.14 En ese senti-do, un punto relevante es la modelación molecular de la interacción de estruc-turas moleculares promedio de asfal-tenos con superficies carbonatadas, de

tal forma que, podemos encontrar en la literatura información de estructuras moleculares promedio que represen-tan a las fracciones pesadas del aceite, como es el caso de asfaltenos.15,16 En estos estudios se comparan las energías de adsorción que tienen los asfaltenos sobre superficies carbonatadas con las que tienen productos químicos sobre la misma superficie y se determina, con base a esta comparación, si los produc-tos químicos tendrían la capacidad de alterar la mojabilidad de la roca. Se ha

observado que las estructuras molecu-lares promedio tienen mayor energía de absorción que el agua, lo cual con-cuerda con el hecho experimental de que la superficie carbonatada es moja-ble con el aceite.13,17

En otro estudio de modelado molecu-lar y química supramolecular en don-de la estructura molecular promedio de asfaltenos es representada por el 1-naftol, quinolina o benzotiofeno y en donde se explica el mecanismo a través

Figura 3. Tomando como punto de partida el modelo de Mullins11 y una estructura promedio de (a) asfaltenos mexi-canos,12 podemos ver como gracias a interacciones π−π se van formando los primeros (b) agregado asfalténicos y posteriormente por interacciones de tipo π-dipolo o de Van der Waals se forman (c) conglomerado asfalténicos más grandes que culminan con la formación de (d) precipitados asfalténicos. Donde el color de las esferas representan átomos diferentes: Blanco, Hidrogeno; Gris, Carbono; Rojo, Oxigeno; Amarillo, Azufre y Azul, Nitrógeno.

Figura 4. A la izquierda se observa como el crudo moja a la roca, lo que produce taponamiento por la formación de agregados asfalténicos. A la derecha se ve como cuando se agrega producto químico de tipo supramolecular, se libe-ra el crudo por la disgregación de los asfaltenos y apertura de los poros. En ambas figuras se observa un cambio del ángulo de contacto.

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del cual sales cuaternarias de Tretral-quilamonio incrementan el factor de recuperación de aceite, se observó que el 1-naftol es el que presenta la mayor fuerza de interacción con la moléculas de la sal cuaternaria de amonio y que la formación de pares ion-dipolo es la cla-ve del mecanismo a través del cual las sales cuaternarias de tetralquilamonio incrementan el factor de recuperación de aceite pesados. Además, se muestra la evidencia experimental a través de RMN de la formación de dicho ensam-blaje supramolecular y estudios teóri-cos-experimentales que corroboran la formación de los mismo, teniéndose un coeficiente de correlación de 0.99.⁸

Con los resultados anteriores, podemos afirmar que el 1-naftol presente en la conformación de estructura molecular

promedio de asfaltenos, representa un punto de anclaje con la superficie car-bonatada, así como con otros asfaltenos. Por lo que se pueden diseñar productos químicos específicos para usar este he-cho a favor de la recuperación mejorada de petróleo. Refiriéndonos a los nuevos productos químicos, se han diseñado teóricamente y sintetizado experimen-talmente algunos que pueden ser em-pleados como un agentes que pueden promover la formación de interacciones nuevas, que rompan o disgreguen las uniones π−π de las moléculas modelo de asfalteno; y que su interacción con las superficies carbonatadas sea mayor, en pocas palabras, productos químicos capaces de romper esas interacciones presentes tanto en los agregados asfal-ténicos como de las interacciones del asfaltenos con las superficies carbonata-

das; siendo así capaces de formar pares ión-dipolo, puentes de hidrógeno e inte-racciones de Van der Waals que antes no existían y con ello disgregar a los asfalte-nos, lo cual trae como consecuencia que se reduzca la viscosidad del aceite, se cambie la mojabilidad de la roca a mo-jable al agua, y así, “destapar los canales y poros” de la roca productora contro-lando simultáneamente problemas de daño a la formación e incrementado el factor de recuperación. Lo cual a nivel macroscópico se observa en un cambio en el ángulo de contacto18. (Figura 4).

Existen casos de éxito en esta área de desarrollo tecnológico y solo por citar algunos ejemplos, se menciona el desarrollo de productos químicos base bis-N-alquil polieter, bis-N-al-quenil polieter, bis-N-cicloalquil po-lieter, bis-N-aril polieter, bis-beta o alfa amino ácidos,19 los cuales tienen la característica estructural de ser lí-quidos zwitteriónicos geminales y formar complejos supramoleculares cuando están en contacto con asfal-tenos.20 Específicamente, en México la aplicación en prueba de campo de estos productos químicos multifun-cionales con propiedades modifica-doras de la mojabilidad e inhibitorias de la corrosión en conjunto con in-hibidores dispersantes de asfaltenos base oxazolidinas derivadas de po-lialquil o polialquenil n-hidroxialquil succinimidas,21 permitieron controlar problemas de daño a la formación por componentes orgánicos pesados en yacimientos carbonatados y obtener la aprobación técnica por parte de Petróleos Mexicanos para comerciali-zarse a nivel nacional.

En la figura 5 se esquematiza la inte-racción de un producto químico o una molécula asfalténica promedio con la superficie de una roca carbonatada. A través de química computacional se modela un producto químico puro 5(a) y una superficie de calcita 5(b). Posteriormente se modela la adsor-

Figura 5. Esquematización de la modelación molecular de (a) un producto químico y (b) una estructura promedio de asfalteno, ambos sobre (c) calci-ta, representando así, el cambio de mojabilidad de una superficies de roca carbonatada típicas en yacimientos mexicanos. Donde el color de las esferas representan átomos diferentes: Blanco, Hidrogeno; Gris, Carbono; Rojo, Oxi-geno; Amarillo, Azufre; Azul, Nitrógeno y Verde, Calcio.

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ción del producto químico sobre la superficie de la roca 5(b) y se compara el mismo proceso con una estructura promedio de asfalteno 5(c) sobre la misma superficie de roca carbonata-da 5(e). Lo que se encuentra es que la energía de interacción del producto químico 5(d) es mucho mayor que la adsorción del asfalteno sobre la misma superficie 5(e). A nivel macroscópico se traduce en que el producto químico tiene la capacidad de cambiar la moja-bilidad de la roca de mojable al aceite a mojable al agua.18

De esta manera se pueden diseñar nue-vos productos químicos, los cuales en una primera etapa son modelados y es-tudiados teóricamente. Posteriormen-te son sintetizados y caracterizados en el laboratorio, para finalmente ser probados en sistemas a condiciones de reales, encontrándose que funcionan

adecuadamente para los fines que fue-ron diseñados que es la recuperación mejorada de petróleo donde se tiene que controlar canalización de gas, al-terar mojabilidad de la roca, reducir tensión interfacial del sistema salmue-ra-aceite y no generar emulsión; y todo esto con base en la química supramo-lecular. En la Figura 6 se muestra un ejemplo de los complejos supramole-culares sintetizados en el IMP con las características mencionadas previa-mente, cabe destacar que el producto es tolerantes a condiciones extremas de temperatura, salinidad y dureza y tiene propiedades multifuncionales, lo que conllevó a que en pruebas de cam-po realizadas en pozos petroleros de PEMEX se demostrará que es factible reducir la producción de gas e incre-mentar la producción de petróleo bajo condiciones extremas de temperatura, salinidad y dureza.22

Finalmente, hemos mostrado que la química supramolecular aplicada al entendimiento de problemas par-ticulares nos ha permitido diseñar nuevos productos químicos multi-funcionales23 ya que nos permite una visión aún más amplia del alcance y posible desempeño de los prototipos sintetizados supramolecularmente. Adicionalmente, queremos remarcar que esta química ofrece una opción al planteamiento de una hipótesis, que se traducen en nuevas propuestas de mecanismos de interacción molecu-lar. Estas hipótesis al ser corrobora-das, permiten una contribución al co-nocimiento e innovación obteniendo así una aplicación real desde el punto de vista técnico-económico que la in-dustria del petróleo exige día a día.

Figura 6. Ejemplo de complejo supramolecular aplicado en el área de recuperación adicional de petroleo.23

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CONCLUSIONES

Acabamos de mostrar un panorama general acerca del quehacer científico y tecnológico en el IMP, en donde la química supramolecular constituye una piedra angular para dar solucio-nes a problemáticas relevantes en la industria petrolera. Los complejos su-pramoleculares son diseñados a par-tir del entendimiento profundo de la problemática que se desea resolver y los fenómenos que gobiernan al mis-mo. Esto permite encontrar soluciones

técnico-económicas que responden de manera eficiente a las necesidades de la industria petrolera nacional.

Entre los diversos retos que enfren-ta la industria petrolera nacional, las problemáticas de daño a la formación y recuperación mejorada tienen una solución tecnológica a través del uso de productos químicos multifuncio-nales. En otras palabras, diseñamos compuestos con las interacciones su-

pramoleculares adecuadas para pro-ducir más crudo, mediante la disgre-gación de asfaltenos, cambiando la mojabilidad y controlando el daño a los poros de la roca productora. Los compuestos han sido escalados a nivel industrial y representan actualmente una solución tecnológica innovadora para resolver problemas que demanda la industria petrolera nacional.

SEMBLANZA ACADÉMICA

Dr. Ricardo Cerón Camacho

En 2005 se graduó de la carrera de Química en la Facultad de Química-UNAM, en 2007 obtuvo el grado de Maestro en Ciencias en el Instituto de Quími-ca-UNAM. En 2009 realiza una estancia de investigación en Carnegie Mellon University en Pittsburgh PA USA bajo la tutoría del Dr. Alexander D. Ryabov y en el 2010 obtiene el grado de Doctor en Ciencias Químicas en el Instituto de Química-UNAM con el Dr. Ronan Le Lagadec.

Su área de especialidad es la síntesis de productos químicos, química organome-tálica, química orgánica y bioelectrocatálisis. Ello le ha permitido participar en proyectos de investigación básica y aplicada acerca de química organometálica de Rutenio y Osmio, así como tensoactivos, biocombustibles, agentes desemul-sificantes y dispersantes de asfaltenos, éstos últimos con aplicación a la industria petrolera.

Entre sus distinciones y logros académicos destaca ser miembro del Sistema Na-cional de Investigadores nivel 1. Fue seleccionado por la Academia Mexicana de Ciencias y la Fundación Lindau para participar en el 63rd Lindau Nobel Lau-reate Meeting (Chemistry) 2013, que reúne a los premios Nobel con los mejores jóvenes investigadores del mundo, en 2013 obtuvo el segundo lugar del Premio BASF-UDLAP en Química Sustentable y la felicitación del Secretario de Energía el Lic. Pedro Joaquín Coldwell por ganar dicho premio. Cuenta ya con quince artículos en revistas arbitradas e indexadas, con más de 130 citas, dos solicitudes de patente y cuatro derechos de autor. Actualmente es investigador del programa Cátedras CONACyT y esta comisionado al Instituto Mexicano del Petróleo.

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Dr. Luis Silvestre Zamudio Rivera

Doctor en Ciencias en la Especialidad de Química Orgánica Egresado del Centro de Investigaciones y de Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional (Cinvestav) el 1ro de Junio del 2001. Actualmente se desempeña como investiga-dor y jefe de proyectos en el Instituto Mexicano del Petróleo (IMP). Su línea de investigación es el diseño, síntesis y caracterización de compuestos orgánicos y complejos supramoleculares aplicados al desarrollo de productos químicos que resuelven problemáticas complejas que se presentan en la industria petrolera y química, destacando las relacionadas con el aseguramiento de la producción y la recuperación mejorada de petróleo en yacimientos naturalmente fracturados localizados en campos maduros mexicanos tales como Cantarell y Jujo-Tecomi-noacan. Cuenta con quince años de experiencia en esta línea de investigación y siete desarrollos a base de productos químicos evaluados satisfactoriamente a nivel industrial.

Tiene 56 publicaciones en revistas internacionales con arbitraje estricto, 16 pa-tentes nacionales, 8 solicitudes de patente nacionales, 19 patentes internaciona-les, 35 solicitudes de patente internacionales, 2 capítulos de libro y 2 derechos de autor. Sus trabajos cuentan con más de 700 citas a nivel mundial, entre las que destacan las realizadas por el libro intitulado “Production Chemical for the Oil and Gas Industry”. Ha Impartido 15 conferencias por invitación, destacando su participación como panelista en la mesa redonda intitulada “Perspectivas de la Recuperación Mejorada en México”. Ha dirigido 6 tesis de doctorado y actual-mente 5 de sus estudiantes graduados son miembros del Sistema Nacional de Investigadores (SNI), 6 tesis de maestría y 4 tesis de licenciatura.

Miembro del SNI, galardonado con el Nivel 2. Miembro de la Comisión de Ex-pertos del Área de Materiales y Nanoestructras del IMP y de la Red de Especialis-tas de Recuperación Secundaria y Mejorada de PEMEX. En los años 2008, 2014 y 2016 formó parte de los grupos multidisciplinarios que recibieron del IMP el premio Anual IMP por los mejores proyectos de innovación tecnológica. En el año 2009 fue catalogado por la Revista el Mundo del Petróleo como uno de los 100 Líderes del Sector Energía en México. En los año 2011 y 2012 formó parte de los grupos multidisciplinarios del IMP que recibieron de la ADIAT (Asociación Mexicana de Directivos de la Investigación Aplicada y el Desarrollo Tecnológi-co) los premios de Tercero y Segundo Lugar, respectivamente, a la Innovación Tecnológica en la categoría de empresa grande. En el año 2012 formó parte del grupo multidisciplinario que recibió de la Universidad Autónoma Metropolitana el Premio a la Investigación en el Área de Ciencias Biológicas y de la Salud y fue reconocido por la Gerencia de Gestión de Proyectos Tecnológicos de PEMEX como experto en la evaluación de tecnologías a base de productos químicos que se pretenden aplicar en las etapas de extracción y producción de hidrocarburos.

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M. en C. Jorge Francisco Ramírez Pérez

Graduado como Químico Industrial en el año 2011 de la Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán de la UNAM, en ese año colaboro en diversos proyectos dentro del Instituto Mexicano del Petróleo (IMP). Realizo estudios de Maestría en el posgrado institucional del IMP donde desarrollo líquidos zwitteriónicos geminales con aplicación en tecnologías de recuperación mejorada de petróleo obteniendo el grado en el año 2013. Actualmente realiza estudios de doctorado en el programa institucional del IMP donde continua con el desarrollo de pro-ductos químicos multifuncionales.

Su área de especialidad es la síntesis orgánica, caracterización por técnicas espec-troscópicas y evaluación del desempeño de las nuevas tecnologías a condiciones de yacimiento, así como el diseño nuevos procedimientos de evaluación.Cuenta ya con 2 patentes concedidas a nivel internacional, una solicitud de pa-tente vía PCT, derechos de autor de un manual de diseño de curvas de calibración por 1H-RMN, una colaboración en un artículo y un artículo en revisión.

Dr. Rodolfo Cisneros Dévora

En el año 2006 se graduó de la carrera de Física en la Facultad de Ciencias UNAM; En el año 2008 y 2010 obtuvo el grado de Maestro y Doctor en Ciencias e Ingeniería de Materiales respectivamente, ambos en el Instituto de Investiga-ciones en Materiales UNAM y bajo la tutela del Dr. Chumin Wang Chen.

Su área de especialidad son los sistemas Nanoestructurados. Esto le ha permi-tido participar en proyectos de investigación básica y aplicada, enfocados en la industria petrolera; colaborando específicamente en la modelación molecular de productos químicos de los cuales destacan los agentes -desemulsificantes, -espu-mantes, -dispersantes de asfaltenos y -modificadores de la mojabilidad.

Entre sus distinciones y logros académicos destaca ser miembro del Sistema Na-cional de Investigadores, cuenta con varias publicaciones, patentes concedidas y solicitudes de patentes, todas tanto nacionales como internacionales y actual-mente es investigador del programa Cátedras CONACYT y esta comisionado al Instituto Mexicano del Petróleo.

AGRADECIMIENTOS

Se agradece al Instituto Mexicano del Petróleo y al proyecto D.61029 por las facilidades otorgadas para permitir y autorizar el presente escrito. Cisneros-Dévora, R. y Ceron-Camacho, R. agradecen a CONACyT por las Cátedras otorgadas. Ra-

mírez-Pérez. J.F. agradece al Programa de Posgrado del IMP y al CONACyT por la beca otorgada.

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(18) Cisneros-Dévora, R.; Nieto-Álvarez, D. A.; Cerón-Camacho, R.; Pérez-Álvarez, M.; Cartas-Ro-sado, A. R.; Oviedo-Roa, R.; Martínez-Magadán, J. M.; Zamudio-Rivera, L. S.; Pons-Jiménez, M.; Her-nández-Altamirano, R.; et al. Molecular Modeling, Synthesis and Characterization of Branched Gemi-nal Zwitterionic Liquids for Enhanced Oil Recovery. Arab. J. Chem. 2016, 10.1016/j.arabjc.2016.05.011.

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(20) Lopez-Chavez, E.; Garcia-Quiroz, A.; Gonza-lez-Garcia, G.; Orozco-Duran, G. E.; Zamudio-Rive-ra, L. S.; Martinez-Magadan, J. M.; Buenrostro-Gon-zalez, E.; Hernandez-Altamirano, R. Quantum Chemical Characterization of Zwitterionic Structu-res: Supramolecular Complexes for Modifying the Wettability of Oil–water–limestone System. J. Mol. Graph. Model. 2014, 51, 128–136.

(21) Buenrostro-González, Eduardo; Hernández Altamirano, Raúl; Zamudio Rivera, Luis Silveste; Flo-res Sándoval, César; García Martínez, Jorge Alber-to; Mena Cervantes Violeta Yazmin; Rosales Arias, Fermín; Alcázar Vara, Luis Alberto; Mendoza de la Cruz, José Lui, S. R. G. I. R. D. R. Uso de Líquidos Zwitteriónicos En La Remoción E Inhibición Del Daño Por Depósitos Orgánicos, En Formaciones Productoras de Hidrocarburo. MX/E/2013/045967, 2013.

(22) Mondragón, J. S. F.; Huicochea, C. A. B.; Ri-vera, L. S. Z.; González, E. B.; Pérez, L. M. P.; Campos, A. O. G. Test and First Results of an EOR Wettability

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(23) Raul Hernandez Altamirano, Luis Silvestre Zamudio Rivera, Violeta Yasmin Mena Cervantes, Erick Emanuel Luna Rojero, Enrique Serrano Salda-na, Jose Manuel Martinez Magadan, Raul Oviedo Roa, David Aaron Nieto Alvarez, Eduardo Buenros-tro Gonzalez, Rodolfo CIS, T. E. C. M. Foaming Com-position with Wettability Modifying and Corrosion Inhibitory Properties for High Temperature and Ul-tra-High Salinity. US20140151041 A1, 2014.

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INTRODUCCIÓN

Desde el descubrimiento del Cis-platino en 1979 por el Profesor Bar-nett Rosenberg (1926-2009), un gran número de compuestos han sido sin-tetizados y reportados en la literatura para el tratamiento del cáncer[1]. Des-afortunadamente, sólo 6 de estos han sido aprobados e introducidos en el mercado mientras que otros 14 han sido rechazados durante las pruebas clínicas[1-2]. Es por todo lo anterior que el diseño y síntesis de compues-tos químicos para el tratamiento del Cáncer constituye hoy en día una área de investigación activa hasta la fecha[1]. El Cisplatino (cis-diamino-dicloroplatino(II), cis-[Pt(NH3)2Cl2], CDDP) es un compuesto de coordi-nación inorgánico que fue sintetiza-do por primera vez por Peyrone en 1845 a partir de tetracloroplatinato de potasio (K2[PtCl4]) y amoniaco[3].

Sin embargo, no fue hasta que Alfred Werner (1913) reportara la confor-mación cuadrada plana de los isóme-ros estructurales cis-[Pt(NH3)2Cl2] y trans-[PtCl2(NH3)2] cuando poste-riormente se descubre su actividad biológica (1965) al observar su efecto inhibidor en la división celular de ce-pas de Escherichia coli[3-4].

El Cisplatino se ha usado en combi-nación con un gran número de fár-macos incluyendo: inhibidores de la enzima topoisomerasa II (doxorubi-cina, etoposido, mitomicina, bleomi-cina y epirubicina), antimetabolitos (gemcitabina, 5-fluorouracil (5-FU) y metotrexato), alcaloides vinca (vin-blastina y vinorelbina) y taxoles (pa-clitaxel)[1, 5]. Cuando el cisplatino llega al sitio tumoral este entra a las células a través de 3 posibles meca-nismos: 1) difusión pasiva, 2) pro-teínas transportadoras de cobre y/o 3) transportadores catiónicos orgá-nicos[6] [1]. Una vez dentro de la cé-lula, el cambio en la concentración de iones [Cl-] (4.20 mM vs 100 mM fuera de la célula), induce la unión del cisplatino al DNA a través de un enlace covalente coordinado entre el par de átomos de nitrógeno y la gua-nina o en menor grado con la adenina interfiriendo de esta forma el proce-so de división celular[1,7]. A pesar de esto, algunas células cancerígenas de-

sarrollan resistencia y no responden a la terapia[8]. Además, el Cisplatino se absorbe indiscriminadamente en células de división rápida de tumores cancerígenos y de médula ósea. En el afán de erradicar la inactividad y la afección a tejido sano del cisplatino, se han sintetizado otros compuestos a base platino. No obstante, estos gene-ran una serie de efectos secundarios en el organismo tales como: nefro-toxicidad (función renal reducida), neurotoxicidad (daño en sistema ner-vioso), otoxicidad (pérdida de audi-ción) y mielosupresión (disminución de la actividad de la medula ósea)[1]. Se ha reportado que estos efectos se-cundarios son debidos a la estructu-ra química básica de los compuestos (grupos amino, grupos salientes clo-ro, ácidos carboxílicos) limitando la dosis que puede ser administrada, re-duciendo la efectividad del fármaco[1,

5]. Es por eso que el uso de compues-tos anticancerígenos a de base platino en tratamientos clínicos de Cáncer en humanos queda restringido a un nú-mero limitado de fármacos que han sido aprobados en al menos un pais y que se comercializan bajo los siguien-tes nombres: Cisplatino (Platinol ®, Platidiam, Platinex ®, Platistin, Plato-sin, Cisplatyl, Platiblastin ®, Briplatin, Abiplatin ®, Lederplatin, Neoplatin, Platibastin, Peyrone´s, chloride) y Carboplatino (Paraplatin®, Paraplati-

PERSPECTIVAS DE LA NANOQUÍMICA: NANOESTRUCTURAS CON METALES DEL

GRUPO 10 PARA TRATAMIENTO DE CÁNCERBethsy Adriana Aguilar-Castillo*, David Morales - Morales*

*Instituto de Química, Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad Universitaria, Circuito Exterior s/n, C.P. 04510, Ciudad de México, México

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Figura 1.

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CARBOPLATINO

HEPTAPLATINO

SATRAPLATINO

OXALIPLATINO

NEDAPLATINO

LOBAPLATINO

El Carboplatino Diamino [1,1-ciclo-butanodicarboxilato (2-)-O,O’] platino (II) puede ser administrado en dosis más altas (300-450 mg m-2) que el Cis-platino (20-120 mg m-2). Se usa en el tratamiento del Cáncer de ovario y se encuentra en etapa II y III de pruebas clínicas para el tratamiento del Cáncer de glándulas salivales y Cáncer de Mu-ller[1].

El Heptaplatino [propanodioa-to(2-)-O,O’][2-(1-metiletil)-1,3-dio-xolano-4,5-dimetanamina N,N’]pla-tino (II) muestra una citotoxicidad in vitro e in vivo igual o superior al Cisplatino en varias líneas celulares además de una alta estabilidad en so-lución, bajos niveles de toxicidad y una potente actividad anticancerígena ha-cia las células que muestran resistencia al Cisplatino. Actualmente es usado en el tratamiento de Cáncer gástrico.

Otros compuestos anticancerígenos están actualmente en etapa III de prue-bas clínicas: Satraplatino y Picoplatino los cuales han demostrado actividad y eficacia en su administración vía oral.

El Satraplatino Bis(acetato-O) ami-no(ciclohexilamina)dicloro platino (IV) se absorbe en la mucosa gas-trointestinal y una vez en el torrente sanguíneo es reducido para generar cis-amino (ciclohexilamina) dicloro platino (II). Actualmente se encuentra en etapa I, II y III de pruebas clínicas en combinación con Docetaxel para el tratamiento del Cáncer de prósta-ta, con Paclitaxel en el tratamiento de Cáncer de pulmón y Capecitabina para el tratamiento de tumores sólidos con alto grado de avance[1].

El Oxaliplatino [oxalato (2-)-O,O’][1R,2R-ciclohexanodiamina-N,N’] platino (II) tiene un ligando bidenta-do (1R, 2R)-ciclohexano-1,2-diamina (R, R-dach) a través del cual forma di-ferentes aductos GpG con el DNA que pueden disminuir los mecanismos de tolerancia inmunológica al Cisplatino [7].

El Nedaplatino Diamina [hidroxia-cetato (2-)-O,O’] platino (II) presenta una solubilidad 10x mayor que el Cis-platino y una menor nefrotoxicidad que el cis y carboplatino. El Nedapla-tino ha sido usado en el tratamiento de cáncer de esófago, cuello y cabeza.

El Lobaplatino [2-hidroxipropanoa-to (2-)-O1,O2][1,2-ciclobutanodime-tanamina-N’N] platino (II) es una mezcla diastomérica de configuracio-nes S,S y R,R del ligando acarreador. Es usado para el tratamiento de leu-cemia mielógena crónica y Cáncer de pecho metastásico. Su principal ven-taja es que no produce alopecia[1].

Figura 2. Carboplatino

Figura 3. Oxaliplatino

Figura 4. Nedaplatino

Figura 5. Lobaplatino

Figura 6. Heptaplatino

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dac ®, Carbosin, JM8, Cycloplatin, CBDCA, Ribocarbo) aprobados en todo el mundo; Oxaliplatino (Eloxa-tin ®, Dacotin ®, Dacplat ®, Elplat ®) aprobado en Francia, Estados Unidos y Japón; Lobaplatino aprobado en China; Nedaplatino (Aqupla ®) apro-bado en Japón y Heptaplatino (Sum-pla) aprobado en Korea.


das por el sistema reticuloendotelial (> 200 nm)[2]. Por otro lado, la forma y química de superficie de la partícula son parámetros que han ganado im-portancia recientemente debido a que la absorción celular y los mecanismos que la permiten dependen del aspecto morfológico del acarreador y del ángu-lo de contacto con la superficie celular. Entonces, dependiendo de la etapa del proceso de liberación, la forma de la partícula tiene un efecto importante en la interacción partícula-célula[10]. Al encapsular fármacos dentro de es-tos vehículos se incrementa la estabili-dad y se extiende el tiempo de circula-ción en sangre de los mismos ya que se libera el compuesto anti cancerígeno de una forma controlada y en sitios es-pecíficos[2]. Los fármacos vía sus aca-rreadores evitan la interacción con las proteínas del plasma sanguíneo y de esta forma se evita el reconocimiento por el sistema inmune (opsonización) y la subsecuente eliminación del cuer-po humano vía el reconocimiento por el sistema retículo-endotelial (RES)[2]. La mayoría de los nanoacarreadores disponibles en la actualidad para prue-bas clínicas son fármacos de primera generación de difusión pasiva[11]. Estos nanoacarreadores buscan con-trolar la biodistribución y farmacoci-nética del compuesto tras modular sus propiedades fisicoquímicas. Doxil®/Caelyx® (REF)y nab-paclitaxel me-jor conocido como Abraxane ® son ejemplos de estos compuestos[2]. La difusión pasiva se explica mejor en-tendiendo el efecto EPR que promue-ve la acumulación de los fármacos en el tumor aprovechando el tamaño de los huecos presentes en los capilares fenestrados[12]. Estos huecos suelen tener un tamaño de entre 100-780, por lo que aquellos nanoacarreadores con estas dimensiones se acumulan en los sitios tumorales por procesos convec-tivos y difusivos[2]. Es decir, sin nece-sidad de usar un ligante para anclar al fármaco a la superficie del tumor.

VEHÍCULOS DE SUMINISTRO Y LIBERACIÓN CONTROLADA

DE COMPUESTOS ANTICANCERÍGENOS

Es osado mencionar que todos los compuestos anticancerígenos base platino activan los mecanismos de reconocimiento del cuerpo humano que desencadenan procesos de tole-rancia al fármaco y a consecuencia, se deriva la inactividad de los mismos. No obstante, esto permite proponer como posible solución a esta proble-mática el estudio de la forma en la que estos compuestos intentan llegar a los sitios tumorales. En este respecto, se han desarrollado estrategias para me-jorar los perfiles de biodistribución de los compuestos anticancerígenos base platino que exhiben toxicidad limitada a la dosis (farmacocinética y farmacodinámica) y así, optimizar la liberación de los compuestos antican-cerígenos disminuyendo los efectos secundarios[2]. Esta modulación de los perfiles de biodistribución se lleva a cabo mediante la fabricación de na-noacarreadores que puedan ser usa-dos como vehículos de distribución y liberación controlada de fármacos.

Entre los parámetros que se deben to-mar en cuenta para el diseño de nanoa-carreadores de fármacos se encuentran el tamaño y química de superficie que se definen como variables para optimi-zar la biodistribución del compuesto anticancerígeno “in vivo” [9]. El tama-ño de la partícula es importante debido a que existe un rango “ideal” por deba-jo del cual las partículas son removidas por excreción renal vía el mecanismo de retención y permeación incremen-tada (Enhanced Permeation and Re-tention Mechanism, EPR)[5] (< 10 nm) y por arriba del cual son fácilmente absorbidas por opsonización y evacua-

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PICOPLATINO

El Picoplatino cis-amino (2-metilpi-ridina) dicloro platino (II) fue diseña-do para disminuir los mecanismos de tolerancia inmunológica mediada por Glutatión (PtIV+2GSH-PtII+GSS-G+2H+). Esto se logra a través del anillo de piridina que queda perpen-dicular al plano del átomo de platino, de tal forma que posiciona el grupo ligando metilo directamente sobre el centro del metal. Esto provee de un impedimento estérico al ataque de nucleófilos, particularmente tioles. Se ha usado en combinación con taxa-nos: Docetaxel y Paclitaxel[1].

Figura 7. Satraplatino

Figura 8. Picoplatino


La segunda generación de nanoaca-rreadores está conformado por siste-mas nanoacarreadores con vectores para anclaje activo en su superficie o de estímulo-respuesta mejor conoci-dos como nanoacarreadores inteligen-tes[2]. Los sistemas estímulo-respuesta actúan en respuesta a un estímulo fí-sico, químico o biológico que desen-cadenan cambios en la estructura o conformación del nanoacarreador[2]. Estos estímulos incluyen cambios de temperatura, pH, redox, fuerza iónica, luz, ultrasonido, campos magnéticos y/o eléctrico [2]. Un ejemplo es Prolin-dacTM (AP5346): polímero cuyo mo-tivo activo es el complejo diaminoci-clohexano/Pt (DACH) [Pt(R,R-dach)] unido a hidroxipropilmetacrilamida (HPMA)[13]. Las cadenas lineales hidrofílicas de HPMA en Prolindac proveen a este sistema de enlaces sus-ceptibles a escisión vía cambios de pH. Por tanto, la liberación del compuesto de platino ocurre en ambientes ácidos como el espacio extracelular de tu-mores o en los lisosomas intracelula-res[13].

43

Figura 9.

Otro ejemplo de sistema acarreador lo constituyen los polímeros amfifílicos. Estas estructuras macromoleculares constan de dos bloques de diferente naturaleza un bloque hidrofílico y un bloque hidrofóbico unidos por enlace covalente que tienen la capacidad de auto ensamblarse en ambientes pola-res bajo ciertas condiciones de pH y temperatura. La asociación (llamado autoensamblaje) sucede cuando el ca-rácter amfifílico de estas moléculas se potencializa por el cambio rápido en la calidad del disolvente entre la cadena principal y las cadenas laterales [14] ó entre los componentes de sus cade-nas laterales provocando la nanopre-cipitación de los bloques hidrofóbicos [15],[16] es decir, el autoensamblaje resulta de regular el gradiente de ener-gía libre que conduce a la asociación. Ejemplos de estos son las nanopartí-culas sintetizadas por Peracchia et. al. [17] de poli(lactida-co-glicolida)-po-li(etilenglicol) (PLGA-PEG) en las cuales se observó un incremento en los tiempos de circulación en el torrente sanguíneo[17]. Las micelas fabricadas

a partir de polímeros dibloque repor-tadas por Kazunori Kataoka et. al.[18] de poli(β-bencil-L-aspartato) (PBLA) y poli(óxido de etileno) (PEO) que mostraron tamaños dentro del rango de tamaño de los virus[18-19]. El sis-tema de Montazeri Aliabadi et. al.[20], de micelas poliméricas de poli(óxi-do de etileno)-b-poli(ε-caprolactona)[20] y el sistema de poli(óxido de eti-leno)-poli(óxido de propileno)[21] desarrollado por el grupo del Profesor Kavanov en la Universidad de Caroli-na del Norte[9]. Todos los polímeros amfifílicos que se han reportado a la fecha, han sido sintetizados con el objetivo de poder modificar sus pro-piedades intrínsecas, tales como masa molar, estructura química y balance hidrofílico-lipofílico (HLB). Un dato curioso es que, ante el basto número de estructuras base polímero reportadas a la fecha, el sistema PLA-PEG se ha establecido como base estructural de muchos compuestos (Nanoplatin[2]®, NK-012[2], NK-105[2], BIND-014[2] CriPec[2] ®) debido a que posee en for-ma conjunta las propiedades de biode-gradabilidad y biocompatibilidad[22].

Otros sistemas que han sido propues-tos como vehículos nanoacarreadores de fármacos son los base liposomas. Doxil(R)/Caelyx® [(DOX)2SO4] es un sistema conformado por fosfatidilcoli-na (Tm=53 °C) y cadenas de PEG que contiene Doxorubicina encapsulado en su interior[23]. Fue el primer siste-ma nanoacarreador aprobado en 1995 por la administración de alimentos y fármacos (FDA) en Estados Unidos y se internaliza mediante difusión pasi-va[2, 23]. Por otro lado se encuentra el sistema nab-paclitaxel con carbopla-tino (CA031/NCT00540514) que se encuentra en etapa III de pruebas clí-nicas para el tratamiento de cáncer de pulmón avanzado[2]. Particularmente, el sistema Lipoplatino se distingue por su habilidad de cruzar las membranas celulares debido a su actividad fuso-génica y a la presencia de PEG en su


to entre dos dendrímeros. El diseño entrecruzado ofrece la ventaja de encapsular altas concentraciones de compuesto anticancerígeno pero, ge-nera agregados de grandes tamaños. Además, estos sistemas no presentan susceptibilidad a cambios de pH por lo que los sistemas no disciernen en-tre tejido tumoral y tejido sano. Ade-más la liberación de los compuestos de platino es lenta debido a que la conjugación con Cisplatino puede realizarse a través de ligandos O,O y a través de ligandos O,N siendo la coordinación vía ligandos O,N la más estable. Los sistemas de dendrímeros de PAMAM conjugados con Cispla-tino de generación G3.5, G4.5, G5.5 y G6.5 no logran liberar al fármaco completamente. Sin embargo, el sis-tema de generación más alta G6.5 conduce a una mayor reducción en el tamaño del tumor en pruebas in vivo[8]. Otros sistemas de poli(ami-doamina) (PAMAM) se han sinteti-zado a partir de la modificación del núcleo G0 de PAMAM mediante una reacción de condensación usando cloruro de platino y cloruro de cobre para generar [G0-Py4-[PtCl2]4] and [G0-Py4-[CuCl2]7] respectivamen-te[24]. Este sistema presenta mejores

Figura 10.

estructura que previene su detección por el sistema inmunológico. Lipo-platino está conformado por dipal-mitoil fosfatidil glicerol (DPPG) y fosfatidilcolina (SPC-3), colesterol y metoxi-polietilenglicol-estearoil fos-fatidil etanolamina (mPEG2000-DS-PE) que encapsula al cisplatino en un sistema de micela reversible[1]. Ac-tualmente se encuentra en etapa III de pruebas clínicas y se perfila a ser el primer fármaco de Pt-polímero-li-posoma en ser aprobado para su uso clínico.

Otro sistema nanoacarreador son los dendrímeros. Se trata de macromolé-culas tridimensionales de construc-ción arborescente que presentan una forma de crecimiento generacional G0, G1, G2[8]. Se han usado en la ac-tualidad en su unión con cadenas de polímeros con la finalidad de mani-pular la estructura básica. Los dendrí-meros de poli(amidoamina) PAMAN han sido usados como nanoacarrea-dores de Cisplatino[8]. Existen tres formas de coordinar al Cisplatino a estos dendrímeros: i) a través de un grupo saliente (monofuncional), ii) a través de dos grupos salientes (bifun-cional) y iii) usando entrecruzamien-

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niveles de citotoxicidad en pruebas in vitro en líneas celulares del cáncer de mama MCF-7[24].

Finalmente, los sistemas de nanotu-bos de carbón tienen la capacidad de poder traspasar membranas celulares actuando como nanoacarreadores en forma de bote para suministro y li-beración dosificada de compuestos anticancerígenos. En particular el sistema de c,c,t-[Pt(NH3)2Cl2(OEt)(O2CCH2CH2CO2H)] conjugado por enlace no covalente a la superfi-cie de nanotubos de carbón usando 6-carboxi-2’,7’-diclorofluorescei-na-3’,6’-diacetato succinimidil ester ha sido usado como vehículo de li-beración dosificada de cis-[Pt(NH3)-2Cl2][25]. Este sistema [SWNT-Pt (IV)] que también tiene cadenas de polietilenglicol (PEG), se internaliza en la célula vía endocitosis y tiene la capacidad de suministrar una concen-tración 6x mayor de los compuestos de platino. Esto ocurre cuando una vez confinado en los endosomas, el am-biente reductor facilita la liberación de las especies Pt (II) desde el interior del núcleo del nanotubo al inducir la pérdida de los ligandos axiales [25]. Otro sistema es el conformado por nanotubos de carbón funcionalizados (SWNTs) con Cisplatino y el factor de crecimiento epidérmico EFG que tiene la capacidad de anclarse en cé-lulas tumorales propias del cáncer de piel, cabeza y cuello[26]. Este siste-ma conjugado reveló que las células tratadas con el sistema nanotubos de carbón-Cisplatino-EGF murieron de forma selectiva, sin daño colateral al tejido sano[26].

Aunque los vehículos nanoacarrea-dores han resuelto los problemas de poca estabilidad a causa de alta dilu-ción e interacción con proteínas den-tro del torrente sanguíneo, resistencia e inactivación de muchos compuestos anticancerígenos; la búsqueda de nue-vas estructuras químicas que puedan


SISTEMAS PARA AMPLIFICACIÓN DE EFECTOS

DE RADIO TERAPIA

Una estrategia aplicada al tratamien-to del Cáncer es el uso combinado de nanopartículas de platino y radiación de iones para amplificación de efectos de radio terapia[27]. Este sistema in-crementa la eficiencia de terapia para el tratamiento del Cáncer por radia-ción usando un mecanismo de pro-ducción y propagación de los efectos electrónicos que se amplifican en el volumen nanométrico de una nano-partícula. Se usan nanopartículas de platino (PtNP) de un tamaño de 3 nm recubiertas con ácido poli acrílico (PAA) que son sintetizadas mediante reducción radiolítica de los comple-jos de platino [(Pt(NH3)4Cl2H2O)] en solución acuosa conteniendo PAA[28]. En este sistema, se cuanti-fica el efecto del platino por el daño al DNA inducido por la radiación. Es decir, los electrones de la emisión electrónica Auger (producto de la ra-diación) interactúan con el DNA di-rectamente e inducen el rompimiento de la doble hélice o bien, interactúan con las moléculas de agua del mi-croambiente para producir clusters de radicales que tienen la capacidad de dañar indirectamente al DNA de cé-lulas cancerígenas.

La capacidad que tienen las nanopar-tículas de oro y platino de absorber luz y transformarla en energía térmica lo-calizada ha sido utilizada para destruir células cancerígenas en el tratamiento de tumores cerebrales[29]. Este meca-nismo de acción se encuentra repor-tado en la literatura bajo el nombre de terapia foto térmica en un intento de ofrecer un tratamiento para el Cáncer menos invasivo que la quimioterapia. Se utiliza la radiación del infrarrojo cercano 700-1000 nm la cual puede traspasar sistemas biológicos sin cau-sar daño creando calor local alrededor de las nanopartículas e induciendo la muerte celular. Un ejemplo es el de nanopartículas núcleo-coraza multi-funcionales las cuales se usan como agentes de contraste para técnicas de bioimagen y al mismo tiempo como transductores que convierten a los fo-tones de luz de baja energía del infra-rrojo cercano (NIR) en fotones de alta energía en el ultravioleta visible (UV-vis) y logran activar compuestos anti-cancerígenos de platino (IV)[30]. En comparación con la energía UV como fuente de activación inicial, la energía cercana al infrarrojo logra una pene-tración más profunda en tejido tumo-ral y una actividad menos invasiva en tejido sano[30]. Uno de estos sistemas está constituido por nanopartículas de conversión de energía (UCNPs) de NaYF4:Yb3+/Tm3+@NaGdF4/Yb3+ -polietilenglicol (PEG) que se usan como nanoacarreadores del compues-to anticancerígeno base platino de trans,trans,trans-[Pt(N3)2-(NH3)(py)(O2CCH2CH2COOH)] (DPP). Aun-que los mecanismos de acción todavía no se han entendido completamente, los resultados de este trabajo eviden-cían una mayor inhibición en el creci-miento tumoral en comparación con otros sistemas híbridos que son irra-diados con energía UV.

SISTEMAS PARA TRATAMIENTO FOTO TÉRMICO

SISTEMAS PARA TÉCNICAS DE BIOIMAGEN

Por otro lado, los complejos ciclometa-lados de [Cu (I), Pd (II) y Pt (II)] poseen propiedades fisicoquímicas que les per-miten ser usados como bio-marcadores celulares. Los metales de transición con orbitales d6, d8 y d10 en su último nivel de configuración electrónica proveen a estos complejos de alta estabilidad elec-troquímica, fotoquímica y alto rendi-miento cuántico fotoluminiscente den-tro del espectro electromagnético desde el ultravioleta (UV) hasta el infrarrojo cercano. Además, tienen la habilidad de unirse a ácidos nucleicos y proteínas y de esta forma; funcionar como agentes de suministro de fármacos para trata-miento del Cáncer[31]. Uno de estos compuestos es el sistema tridentado de fórmula general [PtLCl] con 1,3-di(2-pi-ridil)benceno que presenta un tiempo de vida media dentro del orden de mi-crosegundos y rendimientos cuánticos por arriba del 70% en solventes orgáni-cos que le permite ser usado como mar-cador celular con capacidad de llegar al núcleo celular[31a]. Otro ejemplo lo constituyen los sistemas de porfirinas encapsulados como complejos metálicos dentro de partículas poliméricas[32]. En particular el complejo Pt (II)-tetra-fe-nilporfirina [Pt (TPNP)] encapsulado en micelas liposomales estabilizadas con PEG (1,2-distearoil-sn-glicerol-3-fos-foetanolamina-N-[metoxi-polietilengli-col-2000], DSPE-PEG/PC) busca pre-venir la inhibición de la intensidad fluorescente por el oxígeno presente en medio acuoso y presenta una separación grande entre el pico de absorción (~700 nm) y emisión (~900 nm) que le permite al sistema disminuir los niveles de dis-persión de luz y de esta forma; ser un sis-tema óptico de alto contraste que puede ser usado en técnicas bioimagen para el diagnóstico del Cáncer[31a, 32a, 33].

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responder mejor a las terapias para el tratamiento del Cáncer sigue activa. Hoy en día se pueden clasificar todos estos nuevos sistemas dentro de las siguientes categorías: sistemas para amplificación de efectos de radio te-rapia, sistemas para tratamiento foto térmico, sistemas para técnicas de bioimagen, sistemas que utilizan en-tidades biológicas, sistemas para tera-pias combinatorias, sistemas híbridos y carbenos N-heterociclos.


SISTEMAS QUE USAN ENTIDADES BIOLÓGICAS

SISTEMAS PARA TERAPIA COMBINATORIA

El sistema Pt-NP-Aptámero es un sistema donde el compuesto de pla-tino Pt(IV) c,c,t-[Pt(NH3)2Cl2(OEt)(O2CCH2CH2CO2H)] queda en-capsulado en nanopartículas de PL-GA-PEG-COOH que poseen fun-cionalidad ácido carboxílico en su superficie[34]. Esta funcionalidad en superficie le permite unirse con gru-pos amino de Aptámeros de mem-brana específicos de próstata (Pros-tate-specific membrane antigen, PSMA) (A10 PSMA Apt) vía el uso de agentes de acomplamiento como 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]car-bodiimida (EDC) y N-hidroxisuc-cinimida (NHS). En este sistema, la presencia de estas entidades de Aptá-meros de membrana permite a las na-nopartículas anclarse selectivamente a través de difusión activa. De hecho, la liberación de Cisplatino desde el núcleo de la nanopartícula se efectúa después de la reducción de c,c,t-[P-t(NH3)2Cl2(OEt)(O2CCH2CH-2CO2H)] y la formación de aductos Cisplatin 1,2-d(GpG) entrecruzados con el DNA de las células del cáncer de próstata[34].

La terapia combinatoria contempla a todos aquellos sistemas de liberación multi-fármacos que buscan potencia-lizar al máximo el uso combinado de dos o más compuestos anticanceríge-nos para un determinado tipo de cán-cer [8, 35]. De entre estos sistemas, se encuentra reportado el sistema con-jugado de Paclitaxel (Ptxl)-Cisplatino Pt(IV) donde un fármaco modelo hi-drofóbico queda unido a un fármaco hidrofílico encapsulado en nanopar-tículas híbridas base liposoma-polí-mero. Es decir, se parte de la síntesis de cis, trans, cis-PtCl2(OCOCH2CH-

SISTEMAS HIBRIDOS

Los sistemas híbridos de nanopar-tículas están conformados por dos materiales diferentes que están quí-micamente unidos o bien físicamente mezclados. Generalmente esta defi-nición se aplica a la combinación de metales u otros materiales inorgáni-cos con polímeros[8, 12]. En parti-cular el sistema de nanopartículas superparamagnéticas de óxido de hierro (Superparamagnetic iron oxide nanopartícles, SPIONs) encapsuladas en micelas de polímero amfifílico de poli(ε-caprolactona)-β-poli-(propar-gil metacrilato-ácido mercapto suc-cinico-co-poli(etilenglicol) metil eter metacrilato) (PCL-β-P(PMA-clic-MSA-co-PEGMA)) permite liberar compuestos anticancerígenos base platino (II) en células tumorales pro-pias del cáncer de vejiga UMUC3. El polímero amfifílico se sintetiza a tra-vés de polimerización por apertura de anillo (ROP) de la ε-caprolactona (ε-CL) seguido por la polimerización por adición, fragmentación y trans-ferencia de cadena reversible (RAFT) de propargil metacrilato (PMA) y po-li(etilenglicol) metil eter metacrilato (PEGMA). En el núcleo hidrofóbico de PCL se encapsulan las nanopartí-culas SPIONs mientras que grupos ácidos carboxílicos en la coraza hi-

drofílica de PEGMA se coordinan con Cisplatino a través de reacción entre ácido 2-mercapto succínico y el grupo alquino del PMA en el polímero. Este sistema de nanopartículas PtFeNPs presentan propiedades superpara-magnéticas a temperatura ambiente que se usan para liberar la carga de Cisplatino de forma controlada en un periodo de 4 días[8].

SISTEMAS HIBRIDOSCARBENOS N-HETEROCICLOS

Los complejos paladaciclo son com-puestos que son obtenidos vía coor-dinación del paladio con diferentes ligandos multidentados. Se usan li-gandos base nitrógeno: 2,2-bipiridil, etilendiamina sustituida u otro com-puesto de nitrógeno heterociclo o bien ligandos base carbono[36]. En particular el sistema de paladio y car-benos N-heterociclos: (NHC)-Pd(pi-ridina)Cl2 y (NHC)2PdCl2 mues-tran mejores niveles de citotoxicidad frente a líneas celulares del cáncer de mama, cervico uterino y cáncer de co-lon[37]. Otro sistema interesante es el formado por sales de imidazolio que se han empleado como ligantes pre-cursores para la síntesis de complejos tridentados de paladio Pd(II) y Car-benos-N-heterociclos con especies donadoras amidato y piridina. Tras llevar a cabo la coordinación selectiva del metal bajo determinadas condi-ciones se logró determinar que la in-hibición de la proliferación celular en células del cáncer de ovario TOV21G es dependiente de la estructura del complejo usado[38].

2CH2COOH)2 (NH3)2 seguido de su conjugación al Paclitaxel usando N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y dimetilaminopriridina (DMAP). Fi-nalmente se encapsula al sistema con-jugado Ptxl-Pt(IV) en nanopartículas de 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoe-tanolamina-N-[carboxi(polietilengli-col)-2000] (DSPE-PEG-COOH) y poli( lactida-co-glicolida) (PLGA)[35]. Este sistema ofrece menor ci-totoxicidad en células de Cáncer de ovario en comparación con los conju-gados libres usados en el mismo tra-tamiento.

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SEMBLANZA ACADÉMICA

Dr. David Morales Morales

Realizó sus estudios de Licenciatura (1992) y Maestría (1995) en la Facultad de Química de la UNAM y el Doctorado en la Universidad de Essex en Inglaterra (1998). Después de desempeñarse como “Posdoctoral Fellow” durante tres años en la Universidad de Hawai y siendo beneficiario del programa de Repatriación del CONACYT. Se integró a partir de mayo de 2001 como Investigador Titular en el Instituto de Química de la UNAM.

Cuenta con más de 130 Publicaciones incluyendo 6 reviews en revistas indexadas de circu-lación internacional, así como 7 capítulos de libro. Fungió como editor en Jefe del libro “The Chemistry of the Pincer Compounds” editado por Elsevier (Holanda) y es coautor del libro de texto “Introducción a la Química Organometálica” para nivel licenciatura editado por la Facultad de Química de la UNAM. Estas publicaciones le han valido hasta el momento más de 2800 citas, con un índice H = 24. Pertenece al Sistema Nacional de Investigadores (Nivel III-hasta 2019) y al PRIDE-UNAM (Nivel D-hasta 2020, Máximo Nivel en la UNAM). Es miembro de sociedades de Química en México y Estados Unidos de Norte América. Ha sido Profesor visitante en instituciones y centros de investigación de España, Alemania, Holanda, Inglaterra y Suecia, así como en diversos campus de la Universidad de California (Riverside, San Diego y Santa Bárbara). Desempeña actividades de evaluación de manus-critos para más de 40 revistas de circulación internacional de las editoriales más influyentes a nivel mundial como Elsevier, ACS, RSC, ARKAT, Bentham, Wiley-VCH, Taylor & Fran-cis, SBQ, Hindawi, etc. Ha sido evaluador de manera continua de proyectos de Investiga-ción para el Consejo Nacional de Ciencia y tecnología-CONACYT (México), El Petroleum Research Fund-PRF (EUA), la National Science Foundation-NSF (EUA), entro otras. A presentado mas de 70 conferencias por invitación en EUA, Venezuela, España, Brasil, Ho-landa, Portugal, Alemania, Inglaterra, Suecia, China, Francia, Rusia, Polonia, Canadá y a nivel nacional en la UNAM, CINVESTAV-IPN, CIQ-UAEM, BUAP, UAM-I, UATlaxcala, Centro de Graduados del Instituto Tecnológico de Tijuana, ININ, UASinaloa, IMP, UPT, UACH, USON, UADY y presentado junto con sus estudiantes más de 350 trabajos en dife-rentes congresos nacionales e internacionales. Participa de manera continua en programas de divulgación científica (charlas, entrevistas radio y tv) así como programas de estancias cortas de investigación para estudiantes de licenciatura y bachillerato. Por invitación, forma parte del Editorial Board of referees de la revista ARKIVOC, del Editorial Advisory Board de la revista The Open Inorganic Chemistry Journal, del International Advisory Board de la Revista ChemCatChem(Wiley-VCH-Alemania), del Advisory Board de la Revista ISRN Organic Chemistry (Hindawi Publishing Corporation), del Editorial Board de la revista Open Journal of Inorganic Chemistry (OJIC, SCIRP), del Editorial Board de la revista Ad-vances in Chemistry (Hindawi Publishing Corporation) y del Editorial Board para la revis-ta International Journal of Advanced Chemistry Research (IJACR) (GERMAN SCIENCE & TECHNOLOGY PRESS) y del International Advisory Board del Homogeneous Cataly-sis Symposia, habiendo sido elegido por votación en marzo de 2010, por sus importan-tes contribuciones al campo de la Catálisis y Química Organometálica. Ha servido como “Guest Editor” para las revistas Inorganica Chimica Acta (Elsevier) y Molecules (MDPI). Más recientemente ha sido reconocido como uno de los Autores más citados en las Revistas Científicas de manera consecutiva durante los años 2012, 2013 y 2014 en el Área de Quí-mica por la DGAPA-UNAM y la compañía Elsevier-SCOPUS. En enero de 2015 fue electo Presidente de la Comisión de Ingreso, Promoción y Permanencia del Personal Académico y Administrativo de la Universidad Politécnica de Tlaxcala. Actualmente funge como Editor en Jefe de la revista QUIMICA’AL, publicada por la Facultad de Química de la Universidad Autónoma de Yucatán.

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Dra. Bethsy Adriana Aguilar Castillo

La Dra. obtuvo el grado de Maestría en Ciencia de Materiales en el Centro de In-vestigación en Materiales Avanzados (CIMAV) donde trabajó en la fabricación de nanopartículas de polímero usando la técnica de polimerización en miniemul-sión. Obtuvo su Doctorado en Ciencia e Ingeniería de Materiales por el Instituto de investigaciones en Materiales (IIM) de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) donde trabajó en la fabricación de nanopartículas a partir de polímeros amfifílicos usando un dispositivo de ingeniería de flujo con el objetivo de obtener nuevos vehículos nanoacarreadores de fármacos base polimérica para suministro de fármacos. Actualmente se desempeña como profesor de asignatura en el Tecnológico Nacional de México, Sede Chihuahua II.


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DIABESIDAD Y ALTERACIONES METABÓLICAS RELACIONADAS: A PROPÓSITO DE LA POBLACIÓN

INDÍGENA MAYA

*Dr. Julio Lara-Riegos, Andrea Bellavista-Caballero.*Laboratorio de Bioquímica y Genética Molecular. Facultad de Química. Universidad

Autónoma de Yucatán. Calle 43 No. 613 x Calle 90 Col. Inalámbrica. C.P. 97069. Mérida, Yucatán, México.Teléfonos: + 52 (999) 922-57-11 y 922-57-16

correo:[email protected]

Resumen. En México, la diabetes se asocia a una multiplicidad de condiciones donde el proceso de envejecimiento, la genética, el medio ambiente y la cultura interaccionan de una manera compleja dando como resultado un incremento alarmante de la enfermedad. La tendencia creciente de la prevalencia de diabetes puede estar dándose por los cambios en la edad de la pobla-ción y por el incremento de obesidad relacionada a cambios en los estilos de vida de los mexicanos. México se reconoce como una nación pluricultural, sustentada originalmente en sus pueblos indígenas, en donde la imagen más apremiante y constante de las comunidades indígenas es la desventaja compartida en materia de salud y situación social. El impacto del cambio en el estilo de vida, aunado a una susceptibilidad genética a la diabetes y a la obesidad, hace importante el reconocimiento de un neologismo, diabesidad, que indica la coexistencia de diabetes y obesidad vinculada por diversos mecanismos fisiopatológicos que giran alrededor de la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia. Esta revisión tiene como objetivo describir las carac-terísticas bioquímicas asociadas a la diabesidad y reconocer la importancia del contexto cultural de las poblaciones indígenas como la maya con la finalidad de tener mejores aproximaciones en investigación clínica que contribuyan a implementar estra-tegias eficaces de prevención y tratamiento en el combate de la DT2.

Palabras clave: Diabesidad · Dislipidemia · Población maya.

INTRODUCCIÓN

En México, la diabetes tipo 2 (DT2) se asocia a una multiplicidad de con-diciones como el proceso de envejeci-miento, la genética, el medio ambiente y la cultura que interactúan de una ma-nera compleja dando como resultado el incremento de la enfermedad. Sin embargo, el incremento simultáneo de la obesidad y del proceso de envejeci-miento poblacional hace que este fenó-meno se haga más evidente 1. México se reconoce como una nación pluricul-tural, sustentada originalmente en sus pueblos indígenas. Actualmente exis-ten 11 familias lingüísticas indoameri-

canas, 68 agrupaciones lingüísticas co-rrespondientes a dichas familias y 364 variantes lingüísticas pertenecientes a este conjunto de agrupaciones ².

La imagen más apremiante y constan-te de las comunidades indígenas es la desventaja compartida en materia de salud y situación social. El replantea-miento de la diabetes dentro de un pa-radigma de determinantes sociales de la salud la revela como un producto de circunstancias y entornos injustos, en lugar de una enfermedad basada úni-camente en la patología y la responsa-bilidad individual. Por otra parte, los importantes obstáculos a la asistencia de los pueblos indígenas, incluida una

asistencia sanitaria fragmentada, una mala gestión de las enfermedades cró-nicas, y una vigilancia sanitaria limita-da o inexistente, 3 complican el manejo de la diabetes en las poblaciones desfa-vorecidas.

Se ha discutido que la ocurrencia de DT2 puede deberse a una susceptibi-lidad diferencial de las poblaciones, tanto desde el punto de vista genético como por exposición a distintos facto-res ambientales. Esto podría presentar un vínculo antropológico, ya que las dos primeras etapas de la historia na-tural la DT2 son la predisposición ge-nética y la hiperinsulinemia, esta últi-ma común en poblaciones indígenas4.

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Además, se sabe que las poblaciones de origen rural tienden a cambiar sus estilos de vida al emigrar a las ciudades o bien al confrontar cambios culturales derivados del desarrollo económico y la movilidad social5. Por lo que el obje-tivo de esta revisión es describir las ca-racterísticas bioquímicas asociadas a la diabesidad y reconocer la importancia del contexto cultural como un factor a considerar en el desarrollo de la dia-betes y la obesidad en las poblaciones indígenas como la maya.

DIABESIDAD: SOBREPESO Y OBESIDAD COMO

DETERMINANTES CULTURALES PARA EL DESARROLLO DE DT2

Diabesidad es un neologismo que indica la coexistencia de diabetes y obesidad vinculados por diversos me-canismos fisiopatológicos que giran al-rededor de la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia 6 (Figura 1).

A pesar de la información generada por las encuestas nacionales existen aspectos de la epidemiología de la dia-betes que no han sido explorados en comunidades indígenas de México. Existen pocos estudios y en ellos se

pueden observar diferencias en la pre-valencias de diabetes, esto nos da una idea de susceptibilidad diferencial a la diabetes entre los diferentes grupos ét-nicos en nuestro país (Figura 2).

La salud, como producto físico y social, responde también a códigos culturales. Es decir, aquello que representa una

conducta saludable e higiénica en una cultura no necesariamente es conside-rado como tal en otras. Por otra parte, en los sistemas de salud se expresa un modelo monocultural con una visión etnocéntrica de la salud y de la medi-cina que tiende a percibirlas desde el patrón cultural occidental. Esta forma de entender la salud juzga los conoci-mientos y prácticas de otras culturas como la indígena definiendo la salud o ”mala salud” como un proceso biológi-co individual y desligado de la realidad social, cultural, política y económica que la rodea. Sin embargo, y pese a las diferencias entre estas dos visiones, no se trata de dos mundos contrapuestos ya que la cultura no es una estructura rígida e impermeable, tanto el personal de salud como la población indígena se influyen recíprocamente 9.

La mayoría de los individuos con DT2 son obesos (~ 80 %), demostrando que el aumento de la adiposidad sería un factor de riesgo para la diabetes. Sin embargo, sólo una fracción rela-tivamente pequeña de los individuos

Figura 1. Representación esquemática de la interacción entre factores am-bientales y genéticos en la patogénesis de la “diabesidad” 7.

Figura 2. Prevalencia de DT2 en poblaciones indígenas de México8.

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Figura 1. Mecanismo de producción de la tríada dislipidémica. Un aumento del flujo de ácidos grasos libres (AGL) del tejido adiposo produce resistencia a la insulina. El incremento de la captación hepática de ácidos grasos libres (AGL) conduce a un aumento de la producción de triglicéridos (TG), apolipo-proteína (apoB) y de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Los TG en las VLDL se intercambia por ésteres de colesterol (CE) de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL) por la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (PTEC), produciendo LDL y HDL reduci-das en EC. Los TG en el núcleo de las LDL y HDL son hidrolizados por la lipasa, produciendo pequeñas y densas partículas de LDL (sdLDL). Así las HDL son más propensas a ser excretadas por el riñón, resultando en concentraciones bajas de HDL. HL, lipasa hepática; IDL, lipoproteína de densidad intermedia; RI, resistencia a la insulina; LCAT, lecitin colesterol aciltransferasa; LPL, Lipo-proteína lipasa18.

obesos (~ 10%) desarrolla DT2, estos datos sugieren que la mayoría de los individuos obesos e insulinorresisten-tes no desarrollan hiperglucemia, lo que indicaría que sus células β pan-creáticas todavía producen y secretan cantidades suficientes de insulina para compensar la reducción de la eficacia de la acción de la insulina10. Esto signi-fica que el aumento del tejido adiposo no es determinante de la disfunción de la célula β y es probable que otros factores adicionales estén relacionados con la susceptibilidad de la destrucción de la célula β y la aparición de la diabe-tes. Por lo que, a pesar de los recientes avances en la comprensión de la regu-lación del peso corporal y la acción de la insulina, siguen siendo desconoci-dos los factores de riesgo que determi-nan qué personas obesas normoglucé-micas desarrollarán diabetes11.

DIABESIDAD Y DISLIPIDEMIA

Es ampliamente aceptado que la adi-posidad sobre todo la obesidad central conduce a resistencia a la insulina, dis-lipidemia, disglucemia e hipertensión. Sin embargo, el inicio de la DT2 se da cuando existe una marcada pérdi-da de la función de las células β 12 y esto ocurre años después de haberse manifestado las anormalidades meta-bólicas arriba mencionadas. La disli-pidemia relacionada con la obesidad es conocida como dislipidemia diabé-tica, dislipidemia aterogénica o tríada dislipidemica13 que se caracteriza por hipertrigliceridemia, concentraciones bajas de lipoproteínas de alta densi-dad (HDL), concentraciones elevadas de apolipoproteína B (apoB)14 (Figura 2). La apoB es el principal componente proteico de las lipoproteínas aterogé-nicas: lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Sin embargo, la concentración de LDL suele ser nor-mal. Dado que el 80-90% de la apoB está asociada a las LDL, esta observa-

ción puede resultar paradójica. Esta peculiaridad se explica por la abun-dancia de partículas pequeñas y densas de LDL (sdLDL) con menor contenido relativo de colesterol y mayor de apoB, y que se generan debido a una meta-bolización defectuosa de las VLDL15. En consecuencia, aunque en muchas ocasiones la concentración plasmática de colesterol total en los pacientes con diabetes es normal, su perfil lipídico dista mucho de lo que se puede consi-derar como un perfil de bajo riesgo de aterosclerosis. Esto hace que, a pesar de que el tratamiento farmacológico de las dislipidemias es eficiente desde el punto de vista cuantitativo16, la in-cidencia de eventos cardiovasculares siga siendo muy elevada en la pobla-

ción diabética. Las sdLDL son más ate-rogénicas que las LDL con un tamaño y una densidad normal debido a una serie de características distintivas. Por una parte, tiene menor afinidad por el receptor de la LDL lo que implica una menor tasa de aclaramiento plasmáti-co y un mayor tiempo de permanen-cia en la circulación. Por otra parte, las sdLDL atraviesan la barrera endotelial con mayor facilidad que la LDL nor-males ya que este es un proceso depen-diente principalmente del tamaño de la partícula de lipoproteína. Además, las sdLDL se unen con mayor afinidad a los proteoglicanos que constituyen la pared arterial, favoreciendo la re-tención sub-endotelial de lipoproteí-nas. Las sdLDL también tienen mayor

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susceptibilidad a ser modificadas por mecanismos oxidativos y de glicación no enzimática17. Esto último relaciona la dislipidemia diabética con los otros 2 procesos implicados en el aumento del riesgo cardiovascular, como son la glicosilación no enzimática y el estrés oxidativo.

fosforilación de Akt y translocación de GLUT4 en comparación con LDL deficientes en ceramidas. Del mismo modo, las LDL con ceramidas indujo una respuesta pro-inflamatoria en los macrófagos cultivados a través de me-canismos dependientes e independien-tes de TLRs. Finalmente se demostró que la infusión de LDL con ceramidas en ratones delgados redujo la captación de glucosa estimulada por insulina y esto se debió a una acción alterada de la insulina, específicamente en el mús-culo esquelético. Por otro lado, Haus et al.22 llevó a cabo un estudio en donde se relacionaron los niveles de cerami-das en plasma con la severidad de la resistencia a la insulina en individuos obesos con DT2 y esta relación estaría dada por la activación de mediadores inflamatorios como el TNFα. Por otra parte, la relación de la diabesidad con la aterosclerosis se ha observado en ca-racterísticas fisiopatológicas que con-tribuyen decisivamente a que las LDL de estos pacientes tengan índices de modificación más elevados que los de la población sana. La dislipidemia dia-bética, la hiperglicemia y el estrés oxi-dativo favorecen de manera sinérgica la aparición de procesos de lipoperoxi-dación, glicosilación y glicoxidación que van a generar lipoproteínas mo-dificadas que estimulan el desarrollo de la arteriosclerosis23. En el plasma, las lipoproteínas son un importante portador de fosfolípidos y lípidos neu-tros24. La exposición de los monocitos/macrófagos a las LDL, en particular a las lipoproteínas modificadas química-mente o por oxidación, causa una va-riedad de efectos biológicos y provoca un conjunto complejo de respuestas celulares, incluyendo la activación de distintas vías de transducción de seña-les25. Entre otros fosfolípidos, las LDL contienen una cantidad considerable de esfingomielina26 la cual al hidroli-zarse produce ceramida, reconocida como importante mediador implicado en una variedad de procesos fisiológi-cos tales como el crecimiento celular, la

diferenciación y la apoptosis27. La sín-tesis de ceramidas derivada de esfingo-mielina está dada por una fosfolipasa C específica (esfingomielinasa) que de manera importante también es esti-mulada por TNFα, ésta representa una ruta para la transducción de señales de los receptores de la superficie celular al núcleo utilizando a la ceramida como mensajero28. Aunque son muchos los mecanismos relacionados entre la diabesidad, resistencia a la insulina y aterosclerosis, el punto de coinciden-cia lleva a la dieta rica en grasas, car-bohidratos y la inactivación física; sin embargo no hay que perder de vista el componente genético de susceptibi-lidad observado en diferentes grupos étnicos7.

DIABESIDAD, RESISTENCIA A LA INSULINA Y ATEROSCLEROSIS

DIABESIDAD: UNA APROXIMACIÓN EN POBLACIÓN MAYA

Existen dos hipótesis sobre los meca-nismos que podrían estar relacionados con estos tres fenómenos. La primera propone que un exceso de lípidos que llegan al hígado y/o una reducción en la oxidación de ácidos grasos produ-ce una acumulación intracelular de diglicéridos, llevando a la activación de PKCε que inhibe la actividad de cinasa del receptor de insulina, y que a su vez lleva a una desregulación de la cascada de señalización resultan-do en una inadecuada habilidad de la insulina para suprimir la gluconeogé-nesis y captación y almacenamiento de glucosa en forma de glucógeno19. La segunda propone que ácidos grasos saturados inducen resistencia a la insu-lina activando una señal inflamatoria a través de MyD88 acoplado a TLR4, lo que desencadena la síntesis de novo y acumulación de ceramidas, mismas que bloquean la fosforilación de akt y la señalización de insulina20. Por otra parte, Boon et al21 exploró el papel de las ceramidas en circulación en la pa-togénesis de la resistencia a la insulina, y documentó que las ceramidas trans-portadas en LDL estaban elevadas en el plasma de pacientes obesos con DT2 y éstos correlacionaron con resistencia a la insulina pero no con el grado de obesidad. En este estudio, también se trataron miotubos cultivados con LDL que contenían ceramidas y este proce-so promovió la acumulación de cera-midas en las células y fue acompañada por una reducción de la absorción de glucosa estimulada por la insulina, la

Hablar de los mayas es referirse al se-gundo pueblo mesoamericano de Mé-xico en términos numéricos y en buena medida, desde el punto de vista cuanti-tativo, de los habitantes de la Península de Yucatán29. Durante muchos años, la Península de Yucatán estuvo aislada geográficamente del resto del territorio nacional. Este acontecimiento prolon-gado por años produjo características especiales en la población que resultan de importancia médica y de la genéti-ca de la población. Uno de los aspec-tos importantes es la conservación del componente genético único, resultado del aislamiento antes mencionado, que como se sabe ha influido en el desarro-llo de múltiples enfermedades heredi-tarias30. Esto se puede observar por la presencia y aumento en la expresión de padecimientos autosómicos recesivos y a la mayor frecuencia de malforma-ciones congénitas31.

Se ha documentado que la población maya tiene una importante suscepti-bilidad genética y factores de riesgo

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importante a la diabetes como son obesidad, concentraciones altas de triglicéridos, y resistencia a la insuli-na 8f, 32.

En México la prevalencia de la obesi-dad ha tenido un aumento sin prece-dentes en los últimos 30 años; a escala mundial la rapidez de su incremento ha sido de las más altas33. En la Tabla 1 puede observarse las tendencias de las categorías de IMC en el periodo 2006-2012 de la población rural del sureste del país ocupada de manera exclusiva por población maya. La pre-valencia de sobrepeso y obesidad en el período 2006-2012 (IMC >25 kg/m2) en mujeres fue (82.1 vs 80% res-pectivamente) con una disminución de 2.6 %; en hombres (61.9 vs 76.5 %, respectivamente) y un incremento de 23.6 % en la prevalencia. El aumento de la prevalencia de obesidad en el período 2006-2012 (IMC > 30 kg/m2) fue más alta en hombres (44.6%) que en mujeres (11.0%).

En este análisis de tendencias de las categorías de IMC en población rural en el sureste del país, se observó que en el periodo de 2006 a 2012 la pre-valencia de sobrepeso y obesidad se incrementó 10.9 y 44.5 %, respectiva-mente. Si bien la tendencia de sobre-peso disminuyó 17.2 % en mujeres en-tre el año 2006 y 2012, la de obesidad aumentó únicamente 11 %.

De manera destacada, el creciente én-fasis en la epidemia de obesidad/dia-betes, debe situarse dentro de un con-texto cultural más amplio en el que el sobrepeso y la obesidad han llegado a actuar como poderosos significantes culturales para una “mala” salud y una serie de enfermedades. Existe cada vez más evidencia que una persona en virtud de su entorno, se involucra en un comportamiento arriesgado y un estilo de vida irresponsable y poco saludable que los coloca en riesgo de una serie de problemas de salud35. Tabla 1. Tendencias de las categorías de IMC en el periodo 2006-2012 de la

población rural del sureste del país.

Por lo anterior, si bien los determi-nantes subyacentes a la diabetes y obesidad son los mismos en todo el mundo y estas enfermedades están presentes en casi todas las poblaciones de la tierra, el aumento diferencial de

su incidencia y prevalencia, así como su distribución relativa, presentan grandes discrepancias entre países y entre diferentes grupos poblacionales dentro del mismo país, cuando viven en entornos particulares36.

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Respecto a la epidemiología y alte-raciones metabólicas relacionadas a la diabetes en población, existe poca información publicada. No obstante, existen múltiples y diversos trabajos monográficos en la región, muchos de estos realizados por grupos de inves-tigación de instituciones públicas de salud y universitarias.

En 1989 se llevó a cabo el estudio "Prevalencia de Diabetes Mellitus en la consulta externa del Hospital Gene-ral A. O'Horán" en la ciudad de Mé-rida37. Se encuestaron 3,473 personas de condición socioeconómica baja de ambos géneros, la mayor parte resi-dente en zonas urbanas 2,124 (61.1%) y 1,076 (31%) de zonas rurales. Tras una carga estándar de glucosa, los va-lores de glucemia fueron normales en el 66.1% de los casos, el 22.2% mos-tró intolerancia a la glucosa y el 11.7% restante se diagnosticó como diabéti-ca. En este estudio no hubo diferen-cias en cuanto al género en la preva-lencia de DT2; no así, en la frecuencia de intolerancia a la glucosa donde fue significativamente mayor en mujeres que en hombres con (13.3% y 26.6% respectivamente). También en 124 su-jetos con intolerancia a la glucosa, en 33 sujetos se estableció el diagnóstico

de diabetes (26%) por lo que la pre-valencia de DT2 se incrementó un 6% lo que resulto en una prevalencia global de 17.7 %. Cabe mencionar que en este estudio se utilizó el criterio de la National Diabetes Data Group, donde valores ≤ 140 mg/dL se consi-deraron normales; y valores entre 141 – 200 mg/dL se consideraron como intolerantes a la glucosa, y valores > 200 mg/dL como diabéticos. En este mismo estudio se analizó la relación metabólica que existe entre la obe-sidad y la diabetes, tomando como criterio para considerar sobrepeso y obesidad un aumento de más del 15% del peso promedio 38. El 51% de los sujetos estudiados presentó sobrepeso u obesidad, del 15% al 30% presentó sobrepeso u obesidad moderada y fue mayor en los hombres que en las mu-jeres. El 30% presentó obesidad grave y fue mayor en mujeres en relación 2:1. De manera importante se observó que la obesidad se asoció al 73% de los casos de DT2 y no hubo diferencias en las frecuencias de obesidad entre los sujetos normales e intolerantes a la glucosa (47% y 51% respectivamente). Al parecer la alta frecuencia de obesi-dad en el grupo de sujetos estudiados explicaría en parte la alta prevalencia de DT2 encontradas en este estudio.

Además, que la talla fue menor en descendientes mayas (sujetos con uno o dos apellidos mayas), 5 cm en pro-medio en hombres y 4 cm en mujeres. Recientemente en 2015, se informó una frecuencia de diabetes de un 20 % en un muestreo grande de poblacio-nes indígenas mayas de la península de Yucatán8f.

Desde 1980, las principales causas de mortalidad general en Yucatán fue-ron: enfermedades del corazón, ocu-pando el 5° lugar, la diabetes el 10° y las enfermedades cerebrovasculares el 7°. En contraste, ya en 1993 ocuparon el 1°, 5° y 3° lugar respectivamente y, dentro de las muertes por enfermeda-des cardiacas, destacan las defuncio-nes por enfermedad isquémica. Para 1996, las enfermedades del corazón y cerebrovasculares mantuvieron su lugar y la diabetes avanzó un sitio al quedar como cuarta causa de muerte. A partir de estos datos se puede de-cir que para la población del sureste, presenta una alta prevalencia de dia-besidad y alteraciones metabólicas relacionadas y que podría atribuirse a cambios en el estilo de vida y la pre-sencia de un factor coadyuvante dado por la genética de la población.

CONCLUSIONES

La identificación de diferencias en la fisiopatología de la DT2 en distintas latitudes y grupos étnicos son impor-tantes para la investigación clínica, esto ayudará a comprender mejor los mecanismos implicados en el desa-rrollo de la misma. La comprensión y

análisis de los componentes bioquími-cos, genéticos y del contexto cultural y sanitario de las poblaciones como la maya, ayudará a implementar mejores estrategias de prevención y tratamien-to que conducirá a mejores resultados en el combate de la DT2. Es un hecho,

que la creciente epidemia de diabesi-dad necesita de una evaluación inte-gral urgente ya que el impacto en el bienestar de las comunidades se verá afectado al igual que los recursos sani-tarios destinados para el combate de la misma.

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SEMBLANZA ACADÉMICADr. Julio César Lara Riegos

Nombramiento Actual: Profesor Investigador Asociado “A” TC

Laboratorio: Laboratorio de Bioquímica y Genética Molecular. Facultad de Química. UADY

Realizó la Licenciatura como Químico Farmacéutico Biólogo, en la Universidad Autónoma de Yucatán, (UADY), México, (2002). La Maestría en Biomedicina Clí-nica, en la Universidad de las Américas, Puebla, (UDLAP) en el 2005. Cuenta con el Doctorado en Ciencias en Investigación Clínica Experimental en Salud por la Universidad Nacional Autónoma de México, (UNAM), entre el 2011-2015. Tam-bién tiene el Diplomado en Sistema de Gestión de la Calidad (2009) impartido en la Universidad Autónoma de Yucatán, (UADY). Diplomado en Aseguramiento de la Calidad en el Laboratorio Clínico (2010) y Diplomado en Investigación en Salud (2010) por la Universidad Nacional Autónoma de México, (UNAM). Además es Auditor Interno en Sistemas ISO 9001:2008.

Sus área de experiencia se encuentran en la Bioquímica Clínica, Biología mole-cular y sistemas de gestión de calidad. En la experiencia laboral, fue Responsable del Laboratorio de Análisis Clínicos de Servicio a la Comunidad de la Facultad de Química UADY de 2009 al 2011. Actualmente tiene seis publicaciones recientes, ha dirigido dos tesis de licenciatura, ha presentado tres ponencias en congresos y dado diez presentaciones de trabajo en congresos.

Cuenta con el Premio Nacional Santiago Maza, por su trabajo en “Evaluación de la frecuencia de las variantes CYP2C9*3- CYP2C9*3 en siete poblaciones indígenas mexicanas”. Durante el XLVII Congreso de la Asociación Farmacéutica Mexicana (26-29 de Octubre 2014). Es socio fundador del Colegio Mexicano de Ciencias de Laboratorio Clínico. Fue beneficiario de la Beca de excelencia al Postgrado. Univer-sidad de las Américas Puebla (UDLAP) en el 2003. Tiene Mención honorífica por su tesis de Doctorado. Le dieron el Reconocimiento al segundo lugar en la modali-dad de poster, con el tema: "Contribución de la variante rs9282541 de abca1 al ries-go de diabetes tipo 2 en población indígena maya de la península de Yucatán." LIII Magno Congreso Internacional Endocrinología, Diabetes y Reproducción, (12 -15 de Noviembre 2013) en la Ciudad de Cancún, Quintana Roo. Merecedor al Reco-nocimiento en segundo lugar en la modalidad de poster, con el tema: Evaluación de los genes PPARG, KCNJ1 h HHEX, HNF4A, ECA, FTO y ABCA 1 como factores de riesgo asociados al síndrome metabólico en niños mayas. LIII Magno Congre-so Internacional Endocrinología, Diabetes y Reproducción, (12-15 de Noviembre 2013) Cancún, Quintana Roo. Reconocimiento al segundo lugar en modalidad de poster, con el tema: “Valores de referencia de las pequeñas y densas partículas de colesterol de baja densidad (LDL) en el laboratorio de análisis clínicos de servicio a la comunidad de la Facultad de Química, UADY” durante el encuentro de estu-diantes y profesionales durante el Congreso Nacional de Química Clínica, (7- 9 de Abril 2011) Mérida, Yucatán. Reconocimiento al segundo lugar modalidad de poster, con el tema: “Verificación de la cuantificación de las pequeñas y densas partículas de colesterol de baja densidad (sdLDL)”. Durante el 1er encuentro Inter-nacional sobre control de calidad en el laboratorio clínico (6 al 10 de Noviembre del 2010) México DF.

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Br. Andrea Montserrat Bellavista Caballero

Estudiante del séptimo semestre de la licenciatura de Químico Farmacéutico Biólogo Laboratorio: Bioquímica y Genética Molecular.

Participación en talleres y conferencias 1. “Catálisis homogénea: conceptos y fundamentos”2. “Sentido de vida y proyecto profesional”3. “Diseño molecular de fármacos, criterios farmacéuticos para la obtención de sustancias bioactivas”4. “Simposio de Genómica para la Salud en Yucatán” 5. Participación en la tercera edición de clubes de ciencia México “SynBio, Frankengineering DNA”.

Experiencia de laboratorio:1. Estandarización de la determinación de las pequeñas y densas partículas de LDL (sdLDL)2. Extracciones de ADN 3. Genotipificación de polimorfismos por RT-PCR.

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quimica’al, no 1. volumen 1...diabesidad y alteraciones metabÓlicas relacionadas a propÓsito de...

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