¿que hay de nuevo con tiotropio ?

iquestQue hay de nuevo con tiotropio

Mordf Dolores Aicart MEAP Antonio Tramontano R4 de MFyCCentro de salud Rafalafena Castelloacuten

Anticolineacutergicos inhalados y riesgo de efectos adversos cardiovasculares graves en pacientes con EPOCSingh et al JAMA 2008 300(12) 1439-50

Revisioacuten sistemaacuteticaEnsayos aleatorizados con anticolineacutergicos inhalados (ipratropio y tiotropio)Variable principal mortalidad cardiovascular ictus e infarto17 ensayos con 14783 pacientes con seguimiento entre 6 semanas y 5 antildeos

Anticolinerg Controles RR

Mortalidad CV 18 12 158 (IC95 121-206)

Los anticolineacutergicos inhalados se asocian a un aumento significativo del riesgo CV en paciente con EPOC)

Alerta cerrada por la FDA en 2009

Efectos adversos

Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD

Celli B Decramer M Leimer I Vogel U Kesten S Tashkin DPChest 2010 Jan137(1)20-30

bull Evaluacioacuten de efectos adversos en un anaacutelisis de 30 ensayos cliacutenicos de tiotropio

bull Criterios Inclusioacuten de los estudios gt4 semanas de duracioacuten randomizados doble ciego controlados con placebo

bull Poblacioacuten similar en todos los estudiosndashDiagnoacutestico cliacutenico y espiromeacutetrico de EPOCndashgt10 paq-antildeo de tabaquismo edad gt40 antildeosndashCriterios de exclusioacuten asma IAM dentro de 12 meses arritmias

graves

Incidencia de eventos cardiacos

Incidencia acumulada estimada de laprobabilidad de sufrir un evento cardiovascular

Incidencia acumulada estimada de laprobabilidad de sufrir un evento cardiovascularfatal

Conclusionesbull Anaacutelisis combinado de seguridad con estudios randomizados controlados doble ciego (gt19500 pacientes incluidos) tiotropio se asocioacute abull Reduccioacuten del riesgo de eventos cardiovascularesbull Reduccioacuten del riesgo de eventos cardiovasculares fatalesbull No incremento del riesgo de ictusbull Posible reduccioacuten del riesgo de IAMbull Precaucioacuten en pacientes con arritmias

bull En 2009 Boehringer Ingelheim (BI) comunicoacute a la FDA y a la EMA lo siguiente

bull Se encontroacute un incremento de la mortalidad por todas las causas respecto a placebo en 3 estudios de 1 antildeo de duracioacuten y 1 estudio de 6 meses con Spiriva en el nuevo dispositivo Respimat

bull En concreto el riesgo relativo utilizando el anaacutelisis que incluye el ldquovital statusrdquo (o sea incluye tambieacuten la informacioacuten de los pacientes que abandonaron el estudio antes de su finalizacioacuten) es de 13 (no estadiacutesticamente significativo)

bull La EMA revisoacute la documentacioacuten y concluyoacute que no se podiacutea establecer ninguna relacioacuten directa de estas muertes con sp respimat que el faacutermaco teniacutea un perfil de seguridad adecuado y se acordoacute que se reflejara en la ficha teacutecnica lo siguiente

Spiriva Respimatreg frente a placebo en pacientes con EPOC muestra mejor calidad de vida menos exacerbaciones y mejor funcioacuten pulmonar pero se observa un incremento de mortalidad por todas las causas con este faacutermaco comparado con placebo Este resultado se desprende de un anaacutelisis retrospectivo de casos agrupados a partir de datos de tres ensayos de un antildeo de duracioacuten y un ensayo de 6 meses de duracioacuten con Spirivareg Respimat que incluiacutea 6069 pacientes encontrando un incremento no significativo en la mortalidad por todas las causas (RR= 133 IC95 093-192) En el anaacutelisis posthoc por subgrupos de pacientes se observoacute un significativo exceso de mortalidad en pacientes con antecedentes de desordenes en el ritmo cardiacuteacoldquo Precaucioacuten en pacientes con trastornos del ritmo cardiacuteaco

Efficacy and safety of tiotropium Respimatreg SMI in COPD in two 1-year randomized studiesEric Bateman Dave Singh David Smith Bernd Disse Lesley Towse Dan Massey Jon Blatchford Demetri Pavia and Rick Hodder

bull Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2010 5 197ndash208

Adverse events were generally balanced except anticholinergic class effects which were more frequent with active treatment Fatal events occurred in 24 (5 μg) 27 (10 μg) and 16 (placebo) of patients these differences were not significant Tiotropium Respimatreg SMI 5 μg demonstrated sustained improvements in patients with COPD relative to placebo and similar to the 10 μg dose but with a lower frequency of anticholinergic adverse events

Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease systematic review and meta-analysis of randomised controlled trialsrdquoAutores Sonal Singh Yoon K Loke Paul L Enright Curt D Furberg bull Revista British Medical Journal 2011bull Disentildeo se trata de una revisioacuten sistemaacutetica en bases de datos como Medline

y Embase asiacute como en bases de datos de ensayos cliacutenicos como ClinicalTrialsgov y posterior meta-anaacutelisis Se incluyeron ensayos cliacutenicos aleatorizados dobre ciego de grupos paralelos que comparaban Spirivareg Respimatreg frente a placebo

bull Variable Principal mortalidad por todas las causas bull Variable Secundaria mortalidad por causas cardiovascularesbull Resultados bull Se identificaron 5 estudios que cumpliacutean los criterios de seleccioacuten

para el anaacutelisis principal (6522 pacientes) Se identificoacute otro estudio (120514 no publicado en revista meacutedica 847 pacientes) que se excluyoacute del anaacutelisis principal pero no del anaacutelisis de sensibilidad por falta de informacioacuten relacionada con las caracteriacutesticas del estudio

bull Spirivareg Respimatreg se asocioacute con un aumento significativo de la mortalidad comparado con placebo 26 vs 18 (Riesgo Relativo=152 (IC 106 216) p=002 52 de aumento del riesgo (diferencia en mortalidad= riesgo absoluto de 08)

bull Spirivareg Respimatreg 5microg se asocioacute con un aumento del riesgo de mortalidad del 46 (p=004)

bull Spirivareg Respimatreg 10microg dobloacute el riesgo de mortalidad frente a placebo (RR=215 p=004) Est Sign

bull Spirivareg Respimatreg se asocioacute con un aumento significativo de la mortalidad por causas CV (RR=205 p=003)

bull Al incluir en el anaacutelisis el estudio 120514 el riesgo relativo de la dosis de 5microg desciende a 136 siendo este dato no significativo

bull NNT (nordm de pacientes tratados necesarios para encontrar una muerte asociada a Respimat) = 124

Limitacionesbull Falta de anaacutelisis de pacientes retiradosbull Diferente duracioacuten de los ensayos incluidos y su influencia en

la ponderacioacuten de los eventosbull Diferencias en cuanto a las poblaciones estudiadasbull Relacioacuten con la dosis de 10 microgramos con las

complicaciones aparecidas

Tiacutetulo rdquoComparative safety of inhaled medications in patients with chronic obstructive pulmonary disease systematic review and mixed treatment comparison meta-analysis of randomized controlled trialsrdquo

middot Autores Dong et al Lin HH Shau WY Wu YC Chang CH Lai MS

middot Descripcioacuten Se trata de un meta-anaacutelisis que incluye 42 estudios con 52516 pacientes incluidos que tiene el objetivo de comparar el riesgo de mortalidad por todas las causas y cardiovasculares relacionadas con faacutermacos inhalados para el tratamiento de la EPOC

Resultados

Tiotropio Respimatreg conlleva un incremento en el riesgo de muerte por todas las causas (estadiacutesticamente significativo) respecto a bullplacebo (OR 151 95 CI 106 to 219)bulltiotropio HandiHalerreg (OR 165 95 CI 113 to 243)bullLABA (OR 163 95 CI 110 to 244)bullLABA-ICS (OR 190 95 CI 128 to 286) En relacioacuten a muerte cardiovascular tiotropio Respimat incrementa el riesgo (estadiacutesticamente significativo) vs bullplacebo (OR 207 95 CI 109-416)bulltiotropium HandiHaler (OR 238 95 CI 120-499) bullLABA (OR 304 95 CI 148-655) bullLABA-ICS (OR 279 95 CI 137-602) bullICS (OR 239 95 CI 118-512)

A la espera dehellipbull Estudio aleatorizado doble ciego que compara Spiriva HandiHaler

18 mcg vs Spiriva RMT 25mcg vs Spiriva RMT 5mcgbull Objetivo Comparar eficacia y seguridad de SpHH vs 2 dosis de Sp

RMT (25 y 5 mcg) en pacientes con EPOCbull Tiempo hasta la 1ordf exacerbacioacutenbull Tiempo hasta la muerte (mortalidad por todas las causas)

bull Pacientes incluidos 17250bull Inicio estudio mayo 2010bull Duracioacuten estudio denominado rdquoevent drivenrdquo Es decir se para

cuando se alcanza un nordm de eventos determinados (muertes)bull Previsioacuten fin estudio Abril 2013

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Mortalidad CV 18 12 158 (IC95 121-206)

Los anticolineacutergicos inhalados se asocian a un aumento significativo del riesgo CV en paciente con EPOC)

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