Qu es epigentica? Y t me lo preguntas? Epigentica... eres t. (Parte I)

Aduendome de la magnfica rima XXI de Gustavo Adolfo Bcquer, lo que pretendo con este artculo es introducir al lector en el campo de la epigentica. Intentar, en 3 artculos, explicar los mecanismos epigenticos que servirn de referencia para futuros posts. Y es que, en mi primera entrada ya coment que esta bitcora pretenda ser un lugar de divulgacin sobre epigentica y neurociencias, pero, qu es realmente la epigentica? Pues como bien apuntaba Bcquer sobre la poesa, epigentica eres t, y yo y todos, porque epigentica es un compendio de mecanismos celulares que permiten explicar por qu somos como somos, o por ejemplo, por qu gemelos univitelinos (genticamente idnticos) pueden presentar un desarrollo completamente distinto y una predisposicin a patologas como el cncer o el Alzheimer. Tambin ayuda a entender por qu, a pesar de tener el mismo genoma, una clula neuronal es as y es distinta de una del corazn o de la piel.

El trmino fue propuesto en 19391 por Conrad Hal Waddington y lo hizo para referirse a

"casual mechanisms by which the genes of the genotype bring about phenotype effect"

Es decir, son todos aquellos mecanismos no genticos (no explicables debido a la secuencia de nuestro ADN) que alteran la expresin gnica y que por ende definen el fenotipo del organismo.

Hoy en da la epigentica es uno de los campos cientficos ms interesantes y con mayor recorrido, sobre todo en neurociencias. Cientficos de todo el mundo estudian cmo los factores ambientales (refirindome no slo a nuestro medio ambiente, sino tambin al "ambiente" de nuestras clulas) son el origen de patologas tales como el cncer o enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.

Y cules son estos cambios y cmo se producen?

Los mecanismosLa epignesis, como hemos dicho ya antes, es un proceso celular normal que regula la expresin gnica, por lo tanto regula qu protenas dispone la clula en cada momento. Esta regulacin puede ser a corto o largo plazo y para ello existen 3 grandes "marcas" epigenticas:

Modificaciones de las histonas (Artculo 1)Modificaciones del ADN (Artculo 2)ARN no mensajero (Artculo 3)

Modificaciones de las histonas

El ADN se encuentra en el ncleo celular altamente empaquetado, formando una estructura llamada cromatina. La unidad funcional de la cromatina es el nucleosoma, que est compuesto por un ncleo proteico llamado el octmero de histonas (2 copias de las protenas H2A, H2B, H3 y H4) y el ADN enrollado a su alrededor. Las histonas son protenas que se encargan de empaquetar el ADN formando una especie de ovillo sobre el que se enrolla la cadena de ADN. Su finalidad es mltiple, sirve de mecanismo de empaquetado, de mecanismo protector y de mecanismo regulador. La modificacin de estas protenas histonas es uno de los procesos epigenticos ms importantes y dinmicos de que disponen las clulas de nuestro organismo. Actualmente conocemos diversas modificaciones de las histonas pero de stas, 4 tipos han sido las ms estudiadas: acetilacin, metilacin, ubiquitinacin y fosforilacin. No voy a entrar en detalle en explicar los entresijos moleculares de cada una de estas alteraciones de las histonas pero si alguien est muy interesado le recomiendo comenzar por algn review como ste1. La complejidad de estas alteraciones de las histonas se multiplica exponencialmente ya que dichas modificaciones pueden ocurrir de manera simultnea en la misma protena. Por ello se formul la hiptesis del "cdigo de histonas"2, el cual representara un conjunto de alteraciones de estas protenas cuyo resultado final sera la regulacin de la expresin de un determinado gen.

Y en que estn implicadas dichas alteraciones? Pues uno de los campos ms estudiados en relacin con la modificacin de histonas es el del aprendizaje y la memoria. Para que podamos llevar a cabo procesos de aprendizaje, es esencial que haya sntesis de nuevas protenas y la modificacin de histonas juega un papel fundamental en la regulacin de la expresin gnica que subyace los procesos de aprendizaje y memoria. En relacin a estos procesos, la acetilacin de histonas es de lejos el mecanismo ms estudiado.

La acetilacin de histonas est asociada, grosso modo, con la activacin gnica y esta es clave para el normal desarrollo del aprendizaje3. En modelos biolgicos ms simples como Aplysia, el aprendizaje est asociado a la acetilacin de una lisina en la histona H3 y otra en la H4. No obstante, en animales superiores como los mamferos, esta "simplicidad" se pierde y dependen del tipo de aprendizaje y del rea cerebral implicada. Por ejemplo, el aprendizaje asociado a la prueba del condicionamiento al miedo genera un incremento de la acetilacin de la H3, pero no de la H4, en la regin hipocampal4. O por ejemplo, el aprendizaje espacial asociado al laberinto acutico de Morris, incrementa los niveles de acetilacin de H3, H4 y H2B, en la misma regin del cerebro5. As pues, parece evidente que los distintos procesos de aprendizaje expresan patrones especficos de acetilacin de histonas, pero que la acetilacin de la histona H3 y H4 son las ms comunes en estos procesos de plasticidad neuronal.

Al igual que la acetilacin, la fosforilacin de histonas ha sido caracterizada, aunque en menor medida, como participante en la activacin gnica, siendo la histona H3 la que ms frecuentemente presenta dicha modificacin. Por ltimo, la metilacin de histonas tambin ha sido relacionada con procesos de aprendizaje y memoria aunque desconocemos mucho de su funcin dada su complejidad. La metilacin puede darse en argininas o lisinas y en tres formas distingas (mono-, di- y trimetiladas). La combinacin de todas estas posibilidades puede tener como resultado final tanto la activacin como la inhibicin de la expresin gnica.

Los procesos epigenticos permiten una regulacin muy especfica de la expresin gnica de las neuronas (y de los dems tipos celulares). Es por ello, que alteraciones en el control de la expresin gnica han sido relacionadas con multitud de patologas humanas. De entre las asociadas a alteraciones de las modificaciones de histonas podemos encontrar la adiccin6, la esquizofrenia, trastornos depresivos o trastorno bipolar7.

En este artculo he resumido muy brevemente las distintas modificaciones de las protenas histonas y he citado algunos ejemplos de su posible implicacin en diversas patologas mentales. Es por ello que la investigacin en los procesos asociados a dichas modificaciones, as como de las enzimas relacionadas con su implementacin y mantenimiento, son una poderossima herramienta que podra permitir el desarrollo de nuevos frmacos para el tratamiento de enfermedades mentales crnicas.

Espero que hayis disfrutado del post!! Si algo no ha quedado claro o ha despertado dudas, no dudis en hacrmelo saber a travs de los comentarios. En la siguiente entrada de esta serie, intentar explicar los mecanismos epigenticos relacionados con las modificaciones en la secuencia de ADN, las metilaciones e hidroximetilaciones del ADN.

Bibliografa:

1. Waddington C.H. 1939. An introduction to modern genetics. Macmillan, New York.2. Strahl B.D. and Allis C.D. 2000. The language of covalent histone modifications. Nature; 403(6765):41-453. Peixoto L. and Abel T. 2013. The role of histone acetylation in memory formation and cognitive impairments. Neuropsychopharmacology. Jan;38(1):62-76.4. Levenson J.M. et al. 2004. Regulation of histone acetylation during memory formation in the hippocampus. J Biol Chem. 279(39):40545-405595. Bousiges O. et al. 2010. Spatial memory consolidation is associated with induction of several lysine-acetyltransferase (histone acetyltransferase) expression levels and H2B/H4 acetylation-dependent transcriptional events in the rat hippocampus. Neuropsychopharmacology. Dec;35(13):2521-376. Nestler EJ. 2014. Epigenetic mechanisms of drug addiction. Neuropharmacology. 2014 Jan;76 Pt B:259-687. Grff J. and Mansuy IM. 2009. Epigenetic dysregulation in cognitive disorders. Eur J Neurosci. Jul;30(1):1-8.