PURINAS Y PIRIMIDINAS

1. SÍNTESIS DE LAS PURINAS:

Las vías de síntesis de purinas son similares en organismos tan divergentes como E. Coli y humanos, lo cual muestra la “unidad bioquímica de la vida”.

El sitio principal de la síntesis de purina está en el hígado.

Los precursores de purina son: Glicina (toda entera forma la purina), N-2-FormilTHF, Glutamina, ácido aspártico y CO2.

Son muy difíciles de sintetizar a base de polimerizar cosas.

El primer paso es:

Ribosa-5-fosfato: implica la activación del azúcar por adición de un grupo pirofosfato para producir fosforibosilpirofosfato (PRPP). La Histidina tiene un anillo de Imidazol igual que la purina. Su síntesis son muy parecidas al principio.

La célula activa mediante la Ribosa-fosfato la pirofosfoquinasa, que transfiere un grupo fosfato a la Ribosa. Da el PRPP. Salta el pirofosfato y hay transferencia del grupo amino a través de la glutamina y pasa a glutamato. Lo hace la aminofosforibosil transferasa y da el 5-fosforibosil-1-amino. En el N9 se empieza a construir el anillo de Imidazol.

Sobre el grupo amino hay una transferencia completa de la Glicina. Se da una glicinamida y cuesta energía. Entra un grupo fenilo mediante un tetraformilhidrofolato. Se deja colgando el grupo amino de la glutamina mediante energía. Se cicla y da el anillo de Imidazol del que cuelga el grupo amino (primer fragmento del anillo de 6 C).

El segundo paso es:

Entra el CO2 en la posición 6. No entra catalizado por una carboxilasa dependiente de biotina. Sobre el carboxilato reacciona el aspártico y se condensa con el grupo amino dando succinocarboxamida.

El enlace salta, deja un doble enlace y da un diácido de 4 C con doble enlace (ácido maleico o fumárico Z-T). Salta igual que el ciclo de los purin nucleótidos. Entra el N y salta el esqueleto del fumárico.Sólo falta que entre el formilo mediante FTH. Se cicla y se genera un biciclo condensado (ácido inosínico o inosinato (precursor de Guanina y Citosina)).

Las bases nitrogenadas se fabrican del inosinato a Adenina o Guanina. Sólo se diferencian en 1 grupo amino de más (depende de donde cuelgue).

La Adenina tiene el grupo amino donde hay una cetona a partir del aspártico, salta y se va el fumarato dejando el grupo amino. Es igual que en los purin nucleótidos.

La Guanina es tiene que hacer una cetona oxidando de un grupo imina el grupo oxo mediante NAD+ --> NADH. Mediante la glutenina se entra el grupo amino.

Para volver a estructurarse en purin nucleótidos, necesita una forma activada de la Ribosa-fosfato. Es el PRPP.

RUTAS DE SINTESIS DE PURINAS:

- Existe una ruta de biosíntesis: Biosíntesis de novo de nucleótidos de purina. Se sintetiza el anillo de purina desde el inicio a partir de precursores.

- Comienza con la formación del dador de unidades de ribosa.

- La ribosa – 5 – fosfato procedente de la vía de las pentosas fosfato da lugar, con hidrólisis de ATP, a la formación del dador de unidades de ribosa: 5 – fosforribosil pirofosfato.

- Apartir y sobre esta molécula, se adicionan todos los precursores del anillo de purina, una serie de reacciones muy complejas.

- Podemos dividir este proceso en 2 partes:

- Primero se forma el primer anillo, un imidazol y después se forma el segundo anillo formando el nucleótido púrico.

- Existe mucho gasto de energético para formar y cerrar el anillo.

2Gln 10-FTHF Glicina

- El N3 aparece cuando se cicla el anillo imidazol sobre este anillo se colocan el resto de precursores.

Asp 10-FTHF CO2

- A partir del IMP y mediante actividades enzimáticas específicas se sintetizan el resto de bases.

Asp Gln

- En el ADN los nucleótidos son desoxirribonucleótidos, que se sintetizan a partir de los ribonucleótidos:

Fosfonucleótido reductasa

5 –fosforribosil pirofosfato 5-fosforribosil-5-aminoimidazol

5-fosforribosil pirofosfato Inosín monofosfato (IMP)

AMP IMP GMP

RIBONUCLEÓTIDO DESOXIRRIBONUCLEÓTIDO

- La célula dispone de un mecanismo de síntesis de nucleótidos que ahorra energía, es la denominada vía de recuperación o salvamento.

VIA DE SALVAMENTO O RECUPERACIÓN DE PURINAS:

- Una única reacción que trata de recuperar esas bases nitrogenadas (Adenina y Guanina) mediante una trasferencia de esa base al dador de unidades ribosa (5-fosforribosil pirofosfato).

- Se produce la síntesis de nucleótidos recuperando las bases púricas que han aparecido en el organismo.

- La catalizan las fosforribosil transferasas de las cuales existen dos:

Adenina fosforribosil transferasa que forma AMP.

Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa que forma IMP y GMP.

- Esta vía de recuperación es muy importante porque en principio es una ruta muy poco costosa energéticamente y con presencia de enzima no hay gasto energético comparado con lo que cuesta sintetizar de novo el mismo nucleótido (un 80-90% menos, aproximadamente).

CONTROL DE SÍNTESIS DE PURINA:

- Mediante feed-back negativo por producto.

- La síntesis de purinas, al principio es lineal y después se bifurca.

- Se regula la síntesis de PRPP y la síntesis de Fosforibosamina. Son regulados negativamente específicamente (sobretodo el segundo paso) por IMP, AMP y GMP.

- La utilización de IMP también está controlada, según la reacción regulada por AMP o GMP.

DEGRADACIÓN DE PURINAS:

El proceso común en vertebrados es la producción de ácido úrico. Los ácidos nucleicos se degradan en AMP. El AMP proviene de IMP y en la degradación mediante desaminación por la Adenina desaminasa y da IMP. El IMP da Hipoxantina. La HGRP la pueden reciclar. Si no, mediante la xantinaoxidasa, se oxida y forma xantina dando agua oxigenada. Utiliza Fe y Mo como metales implicados en el proceso catalítico.

La forma oxidada de la xantina es el ácido úrico. Los primates eliminan el exceso de purina en ácido úrico. El resto de mamíferos, excepto los dálmatas (que sí que forman ácido úrico), procesan el ácido úrico mediante una descarboxilación oxidativa mediante la uricasa da la alantoína.

   La alantoína, en algunos animales, puede hidrolizarla y abrir el ciclo (alantoato). Los peces teleósteos eliminan las bases púricas en alantoato. El alantoato son 2 ureas enganchadas a un esqueleto de 2 C. Algunos anfibios y peces rompen el alantoato en 2 ureas más glioxilato.Algunos invertebrados marinos, rompen la urea y la transforman en CO2 + NH4

+.

El ácido úrico, según la especie animal, significa cosas diferentes. En los primates indica la excreción de purina. En el resto de mamíferos es la función de excreción de purinas. En aves y anfibios terrestres es el mecanismo de eliminación del amonio que proviene de aminoácidos.

2. CATABOLISMO DE LAS PURINAS:

La degradación de DNA y RNA por nucleasas produce nucleótidos (ribo y desoxiribonucleótidos) y estos a su vez son sometidos a hidrólisis de nucleotidasas con acción fosfatasa dando nucleósidos libres, en el caso de las purinas, adenosina y guanosina; esta última es degradada a guanina y ribosa-1-fosfato por la nucleósido purínico fosforilasa.

El nucleósido adenosina, por acción de la adenosina desaminasa, se convierte en inosina, luego una nucleósido fosforilasa divide a la inosina en hipoxantina y pentosa-1-fosfato. La hipoxantina se oxida a xantina por la xantina oxidasa, flavoproteína que contiene Fe y Mo (molibdeno). Por otro lado la guanina, por acción de la guanasa, se convierte también en xantina. Tanto adenina como guanina convergen en xantina. Este metabolito es sustrato de la xantina oxidasa, nuevamente en escena, que lo convierte en ácido úrico, producto terminal de la degradación de purinas, el cual es escretado principalmente por orina. La figura 15 muestra la vía de degradación de las purinas.El producto final del catabolismo de las purinas en el hombre es el ácido úrico. Otros mamíferos tienen la enzima oxidasa de urato y excretar la alantoína más solubles como el producto final. El hombre no tiene esta enzima de tal forma de ácido úrico es el producto final para nosotros. El ácido úrico se forma principalmente en el hígado y se excreta por vía renal en la orina.El catabolismo de los nucleótidos de purina conduce en última instancia a la producción de ácido úrico que es insoluble y es excretado en la orina como cristales de urato de sodio.

La degradación de los nucleótidos de purinas en ácido úrico:

Nucleases and nucleotidases degrade nucleic acid chains down to free nucleotides and then to nucleosides.Nucleasas y nucleotidases degradar el ácido nucleico hasta cadenas de nucleótidos libres y luego a nucleósidos. The purine nucleoosides are then degraded further into Uric acid, which is excreted in the urine. El nucleoosides purinas son degradadas a continuación, más en ácido úrico, que se excreta en la orina.

Adenine : first deaminate to inosine, then cleave to form hypoxanthine, oxidize to xanthine then uric acidAdenina: en primer lugar desaminan a inosina, a continuación, partirá para formar hipoxantina, xantina oxida a ácido úrico a continuación,

Guanosine : first cleave to release guanine, then deaminate to xanthine, oxidize to uric acidGuanosina: partirá primero en lanzar la guanina, a continuación, desaminan a xantina, oxida a ácido úrico

3. SINTESIS DE LAS PIRIMIDINAS:

La pirimidina es un compuesto orgánico, similar al benceno, y a la piridina pero con un anillo heterocíclico: dos átomos de nitrógeno sustituyen al carbono en las posiciones 1 y 3.

Se degrada en sustancias muy solubles como alanina beta y aminoisobutirato beta, precursores de acetil-CoA y succinil-CoA

Los anillos de pirimidinas se fabrican a partir de 2 moléculas conocidas. Primero se hace el anillo y después se transfiere el azúcar-P. El Carbamoil-P es la misma molécula que en el ciclo de la urea, pero se hace de forma diferente porque el ciclo de la urea pasaba en las mitocondrias y usaba amonio. Aquí usa como fuente de Nitrógeno, la glutamina. Cuesta energía.

El carbamoil-P se conjuga con el aspártico para dar N-Carbamoil-aspartato mediante la aspartatotranscarbomoilasa. Mediante la dihidrooratasa se forma una estructura típica de pirimidina (dihidroorotato).Mediante una deshidrogenasa que pasa NAD a NADH, da lugar al orotato.

El orotato hay que transferirlo a la Ribosa-P (forma activada PRPP) mediante una transferasa. Dan lugar al orotidilato. Sobra una carboxilasa que sale por la orotilatodescarboxilasa y da lugar al UMP. Del UMP deriva el resto de pirimidin nucleótidos. Se transfiere desde el ATP para dar UTP. Del UTP se puede formar citidina (uracilo más grupo amino que da la glutamina).

HCO3- + glutamina +

DEGRADACIÓN DE PIRIMIDINAS:

Ej: Tiamina. La Tiamina produce dihidrotimina, que se rompe y genera el N-Carbamil isobutirato. Se descarboxila y pierde un grupo amino de los 2 que tiene y da -aminoisobutirato.

 El -aminoisobutirato se transforma en el metil-malonil-co-A, que se transforma en succinato.

RUTAS DE SÍNTESIS DE PIRIMIDINAS:

La formación de un anillo de pirimidina es mucho más sencillo ya que utiliza rutas más cortas y menos costosas energéticamente hablando.

Primero se debe formar el carbamil-fosfato mediante la carbamil-fosfato sintetasa II, isoenzima citosolica.

Carbamil-fosfato sintetasa II

carbamil-fosfato sintetasa II

En el caso del carbamil-fosfato sintetasa II, el dador de nitrógeno es la glutamina. Una vez formado el carbamil-fosfato se adiciona a la aspartato:

Asp

Ocurren reacciones sucesivas de transformación y casi al final de la ruta se adiciona el dador de unidades ribosa 5-fosforribosil pirofosfato y se produce la ciclación y aparición del nucleótido pirimidico (UMP).

A partir del UMP se forman el IMO y el CMP.

Carbamil-fosfato

Carbamil-fosfato Carbamil aspartato

Fosfato Fosfato

Glutamina

Es necesaria una enzima reductasa para formar desoxirribonucleótidos.

La vía de recuperación también funciona, pero lo hace en menor proporción que en la vía de nucleótidos.

4. CATABOLISMO DE LAS PIRIMIDINAS

El catabolismo de los nucleótidos de pirimidina conduce en última instancia a la β-alanina (cuando CMP y UMP son degradados) o al β-aminoisobutirato (cuando dTMP es degradado) y NH3 y CO2. La β-alanina y el β-aminoisobutirato sirven como donantes de –NH2 en la transaminación del α-cetoglutarato a glutamato. Una siguiente reacción convierte los productos a malonil-CoA (que puede ser desviado a la síntesis de ácidos grasos) o a metilmalonil-CoA (que es convertido a succinil-CoA y puede ser desviado al ciclo del TCA).

El salvamento de las bases de pirimidina tiene menor significación clínica que el de las purinas, debido a la solubilidad de los subproductos del catabolismo de pirimidina. Sin embargo, según lo indicado arriba, la vía de la síntesis de salvamento del nucleótido de timidina es especialmente importante en la preparación para la división celular. El uracilo puede ser salvado para formar UMP a

UMPUDP UT

P

dUMP

CTP

dTMP

través de la acción concertada de la uridina fosforilasa y de la uridina cinasa, como se indica:

uracilo+ ribosa-1-fosfato <——> uridina + Pi

uridina+ ATP ——> UMP + ADP

La deoxiuridina es también un substrato para la uridina fosforilasa. La formación de dTMP, mediante salvamento de dTMP requiere de timina fosforilasa y la previamente encontrada timidina cinasa:

timina + desoxirribosa-1-fosfato <——> timidina + Pi

timidina + ATP ——> dTMP + ADP

El salvamento de deoxicitidina es catalizado por la deoxicitidina cinasa:

deoxicitidina + ATP <——> dCMP + ADP

La deoxiadenosina y la deoxiguanosina son también substratos para la deoxicitidina cinasa, aunque el Km para estos substratos es mucho mayor que para la deoxicitidina.

La principal función de las pirimidina nucleótido cinasas es mantener un balance celular entre el nivel de los nucleósidos de pirimidinas y los pirimidina nucleosido monofosfatos. Sin embargo, debido a que las concentraciones promedio en las células y el plasma de los nucleósidos de pirimidina, así como también, de la ribosa-1-fosfato, son bajas, el salvamento de las pirimidinas por estas cinasas es relativamente ineficiente.

5. ACIDOS URICOS:

El ácido úrico es un compuesto orgánico de carbono, nitrógeno, oxígeno e hidrógeno. Su fórmula química es C5H4N4O3.

La estructura del ácido úrico es:

El ácido úrico es un producto de desecho del metabolismo de nitrógeno en el cuerpo humano (el producto de desecho principal es la urea), y se encuentra en la orina en pequeñas cantidades. En algunos animales, como aves, reptiles y muchos artrópodos, es el principal producto de desecho, y se expulsa con las heces; los animales que excretan mayoritariamente ácido úrico se denominan uricotélicos. El alto contenido de nitrógeno del ácido úrico es la razón por la que el guano es tan valioso como fertilizante en la agricultura.

El ácido úrico es un compuesto químico producto final del metabolismo de las purinas y los ácidos nucleicos. Circula por la sangre, en parte de forma libre y en parte combinado con las proteínas del plasma. Se elimina a través de la filtración del riñón a razón de unos 700 mg. diarios que pueden variar considerablemente dependiendo de la dieta.

En la sangre humana, la concentración de ácido úrico comprendida entre 2,5 a 6 para la mujer y hasta 7,2 para el hombre mg/dl es considerada normal por la Asociación Médica Americana, aunque se pueden encontrar niveles más bajos en los vegetarianos.

Patologías del ácido úrico:

La gota en el ser humano está asociada con niveles anormales de ácido úrico en el sistema. La saturación de ácido úrico en la sangre humana puede dar lugar a un tipo de cálculos renales (litiasis) cuando el ácido cristaliza en el riñón. Un porcentaje considerable de enfermos de gota llegan a tener cálculos renales de tipo úrico.

Interpretación emocional de la gota

Patología de tipo inflamatorio, lo que indica que hay una presencia de cólera, de ira, de emociones negativas no expresadas. Una cólera interior no expresada o no admitida, que puede ir dirigida tanto contra el mundo exterior como contra uno mismo.Afecta a las articulaciones (que facilitan el movimiento), haciendo

evidente que hay una dificultad en movernos. Esto indica una dificultad ante los cambios.

El aumento de los niveles de ácido úrico en la sangre no sólo puede estar relacionado con la gota, sino que puede ser simplemente una hiperuricemia, que presenta algunos de los síntomas anteriores o puede ser asintomática. Sin embargo cuanto mayor es el aumento de ácido úrico en sangre mayores son las posibilidades de padecer afecciones renales, artríticas, etc.

Interpretación emocional del ácido úrico o hiperuricemia

Si repasamos con atención los compuestos químicos que al unirse producen ácido úrico, vemos que se trata de dos elementos claves en la construcción corporal, los ácidos nucleicos, "chicos con carácter", y las proteínas, "tipos duros". ¡Uno pone las ideas y el otro pone los ladrillos! Visto lo visto es indudable que estamos hablando de los jefes, y ya se sabe lo que pasa con ellos, suelen ser impacientes, intransigentes e inflexibles. Así que, cuando el trabajo se acumula (ácido úrico) y la plantilla es insuficiente (riñón), el atasco está servido. Es entonces cuando el sistema exclama ¡Sálvese quien pueda!, mientras se deshace corriendo de lo sobrante y lo esconde, como quien dice, bajo la alfombra, que no es más que el órgano o espacio de sombra más resonante del enfermo en cuestión.

Así que, para empezar, nos encontramos ante alguien que tiene que pararse. Su movilidad se reduce siguiendo los dictados de su dolor. Quizás la gota le retenga largo tiempo sentado, o la artritis le agarrote el dedo que tan bien usaba para apuntar desafiante a otro, o quizá el reumatismo le obligue a inclinarse ante los demás como nunca hizo. Sea lo que sea, es evidente que su "postura" ha cambiado. Cuando hablamos de la postura de una postura, no queda claro si nos referimos a lo corporal o a lo moral. De todas formas, esa ambivalencia semántica no da lugar a confusión, puesto que la postura exterior es reflejo de la interior. He aquí la clave de la cuestión. La lección que nos aporta la Hiperuricemia (ácido úrico) es la vuelta hacia la flexibilidad, el acomodamiento y

la paciencia. La rigidez exterior solo pone de manifiesto nuestra resistencia al cambio.

Las causas del ácido úrico o hiperuricemia

Se encuentran, en gran parte, en el estilo de vida (comer y beber en exceso) y una inclinación hacia el sedentarismo. Este síndrome se asocia tradicionalmente a personas de morfología sanguínea, cuyas características son la baja estatura y la complexión gruesa y robusta.

Tratamiento natural del ácido úrico o hiperuricemia

El objetivo del tratamiento natural es ayudar al riñón en su función excretora y reorganizar la dieta alimenticia del individuo enfermo. Se debe además evitar el estreñimiento.

BIBLIOGRAFIA

http://mural.uv.es/monavi/disco/primero/bioquimica/Tema35.pdf

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http://es.wikipedia.org/wiki/Purina

http://es.wikipedia.org/wiki/Pirimidina

http://www.geosalud.com/Nutricion/dietaacidourico.htm