Tema 6 - Trastornos del Humor 2016

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! El Espectro Bipolar Los pacientes evaluados en la práctica clínica, pueden tener un trastorno del humor que no quede bien descrito por ninguna categoría. Formalmente, se los podría denominar “no especificados” o “NE”, pero esto crea una gran categoría única para muchos pacientes. Son contemplados como pertenecientes en general al “espectro bipolar” A. Bipolar ¼ (0,25) Un tipo de trastorno del humor a menudo considerado como “no del todo bipolar” es el bipolar ¼ (o 0,25) y puede definirse como un tipo inestable de depresión unipolar que a veces responde rápidamente pero de forma no mantenida a los antidepresivos; a esta respuesta se la suele denominar “poop-out” o agotamiento. Estos pacientes tienen un humor inestable pero no un trastorno bipolar reglado, aunque aún pueden recibir tratamiento con estabilizadores del humor añadidos a tratamientos antidepresivos consistentes. B. Bipolar ½ (0,50) Se trata de otro tipo de trastorno del humor que recibe distintos nombres según cada experto, desde bipolar ½ (o 0,5) hasta “esquizobipolar" o a veces “trastorno esquizoafectivo'. Durante más de un siglo existe un debate sobre si los trastornos psicóticos son dicotómicos de los trastornos del humor o si son parte de un espectro de enfermedad continuo desde psicosis hasta humor.

El modelo dicotómico de enfermedad va en la tradición de Kraepelin y propone que:

" La esquizofrenia es una enfermedad crónica sin remisión con un pobre resultado y declive funcional.

" El trastorno bipolar es una enfermedad cíclica con un mejor resultado y buena recuperación de la funcionalidad entre episodios.

Sin embargo, hay un intenso debate sobre cómo definir los límites entre estas dos enfermedades. Una de las propuestas es que los casos con solapamiento de síntomas y cursos de enfermedad intermedios pueden ser considerados como un trastorno esquizoafectivo, tercera enfermedad.

Hoy en día, muchos definen este límite con la idea de que “incluso un atisbo de esquizofrenia es esquizofrenia”. A partir de esta perspectiva centrada en la esquizofrenia muchos casos de solapamiento de manía psicótica y depresión psicótica podrían considerarse como formas de esquizofrenia, o trastornos esquizoafectivos como una forma de esquizofrenia con síntomas afectivos.

Compitiendo con el modelo dicotómico está el punto de vista que defiende que “incluso un atisbo de perturbación del humor, es un trastorno del humor”.

Los que defienden el modelo dicotómico señalan que los tratamientos para la esquizofrenia difieren de los empleados para el trastorno bipolar, dado que el litio raramente resulta útil en la esquizofrenia y los anticonvulsivos estabilizadores del humor tienen una eficacia limitada para los síntomas psicóticos en esquizofrenia y quizá solo como agentes de refuerzo. Los tratamientos para los trastornos esquizoafectivos pueden incluir tanto tratamientos para la esquizofrenia como tratamientos para el trastorno bipolar.

El modelo de enfermedad continua propone que:

" Los trastornos psicóticos y del humor son manifestaciones de un complejo conjunto de trastornos que se expresa a través de un espectro, con la esquizofrenia en un extremo y en el otro extremo trastornos del humor/bipolares, con trastorno esquizoafectivo en el medio, combinando características de síntomas positivos de psicosis con episodios maniacos, hipomaniacos, o depresivos.

La genómica moderna sugiere que el espectro no es una enfermedad única, sino un complejo de cientos o miles, de enfermedades diferentes, con solapamiento genético, epigenético y de biomarcadores, así como solapamiento de síntomas clínicos y resultados funcionales.

Los que defienden un modelo continuo señalan que los tratamientos para la esquizofrenia se solapan en gran medida con los del trastorno bipolar, dado que los antipsicóticos atípicos de 2ª generación son efectivos en los síntomas positivos de la esquizofrenia y en la manía y la depresión psicótica, y también lo son en la manía no psicótica y en la depresión bipolar y depresión unipolar. Estos mismos antipsicóticos atípicos son efectivos para el espectro de síntomas en trastornos esquizoafectivos.

En el modelo de enfermedad continua, la esquizofrenia puede ser vista como el extremo de un espectro de gravedad de trastornos del humor y no una enfermedad que no esté relacionada con un trastorno del humor. El trastorno esquizoafectivo sería una forma más leve de la enfermedad con menos características psicóticas graves y características de humor más graves.

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1. El Debate sigue Abierto A. Bipolar I ½ (1,5) Aunque los pacientes con hipomanía prolongada o recurrente sin depresión no son formalmente diagnosticados como trastorno bipolar II, son definitivamente parte del espectro bipolar y podrían beneficiarse del uso de estabilizadores del humor que han sido estudiados mayormente en el trastorno bipolar I. Esos pacientes a menudo terminarán desarrollando un episodio depresivo mayor y su diagnóstico entonces cambiará a trastorno bipolar II, pero entre tanto pueden ser tratados para hipomanía. B. Bipolar II ½ (2,5) Pacientes ciclotímicos que desarrollan episodios depresivos mayores. Muchos pacientes ciclotímicos son simplemente considerados “malhumorados” y no consultan a profesionales hasta que experimentan un episodio depresivo pleno. Es importante reconocer a los pacientes situados en esta parte del espectro bipolar porque el tratamiento de sus episodios depresivos mayores con antidepresivos en monoterapia puede provocar un aumento de las oscilaciones anímicas e incluso inducir un episodio maniaco pleno, de la misma manera que puede suceder en pacientes bipolares I o II con episodios depresivos. C. Bipolar III (3,0) Pacientes que desarrollan un episodio maniaco o hipomaniaco con un antidepresivo se suelen denominar bipolar III. De acuerdo con los criterios diagnósticos formales, sin embargo, cuando un antidepresivo provoca manía o hipomanía, el diagnóstico no es de trastorno bipolar sino de “trastorno del humor inducido por sustancias”. Muchos expertos no están de acuerdo con esta designación y creen que los pacientes que tienen una respuesta maniaca o hipomaniaca a un antidepresivo tienen un trastorno del espectro bipolar. La denominación bipolar III es para recordar a los clínicos que estos pacientes no son buenos candidatos para monoterapia antidepresiva. D. Bipolar III ½ (3,5) Trastorno bipolar asociado al abuso de sustancias. Aunque algunos de estos pacientes pueden utilizar sustancias de abuso para tratar episodios depresivos, otros han experimentado previamente manía espontánea o inducida por drogas y toman sustancias de abuso para inducir manía. E. Bipolar IV (4,0) Es la asociación de episodios depresivos con un temperamento hipertímico preexistente (euforia, afectividad excesiva, verborrea, exaltación). Los pacientes con hipertimia son a menudo personas alegres, optimistas, productivas, individuos exitosos cuya personalidad ha permanecido estable durante años, pero que de pronto pueden sufrir una depresión severa. En estos casos, puede ser útil vigilar la necesidad de otro tratamiento aparte de la monoterapia antidepresiva, si el paciente no responde a dicha terapia o desarrolla delación rápida, hipomanía, o estados mixtos en respuesta a los antidepresivos. Aunque no tengan un trastorno bipolar formal, pueden responder mejor a los estabilizadores del humor. F. Bipolar V (5,0) Es la asociación de depresión con hipomanía mixta. Los diagnósticos formales de los estados mixtos requieren la expresión completa de manía y depresión simultáneamente. En la práctica clínica, sin embargo, muchos pacientes deprimidos pueden tener síntomas adicionales compatibles solo con hipomanía o síntomas maniacos leves. Se debate si debería haber una categoría diagnóstica separada para depresión con hipomanía subumbral; algunos expertos creen que más de la mitad de los pacientes con depresión mayor también tienen una historia de hipomanía subsindrómica de por vida, y que tienen muchas más posibilidades de progresar hasta un diagnóstico bipolar formal.

El hecho de que un paciente esté deprimido no significa que deba iniciar tratamiento antidepresivo. Los pacientes con estados mixtos de depresión y manía serán particularmente vulnerables a la inducción de activación, agitación, delación rápida, disformia, hipomanía, manía o conducta suicida al ser tratados con antidepresivos sin el uso simultáneo de un estabilizador del humor o un antipsicótico atípico. G. Bipolar VI (6,0)

Representa la bipolaridad en el contexto de una demencia, donde puede ser erróneamente atribuida a sus síntomas conductuales, en lugar de ser reconocida como un humor comórbido y tratado con estabilizadores del humor e incluso con antipsicóticos atípicos.

o La conclusión más importante de esta exposición es que no todos los pacientes con depresión tienen un trastorno depresivo mayor que requiere tratamiento con monoterapia antidepresiva, y que hay otros muchos tipos de trastorno del humor dentro del espectro bipolar, aparte de los trastornos bipolares I y II.

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Síntesis  de  la  Noradrenalina  (NE)  Viene  de  la  Dopamina  (Catecolaminas)

La  NE  es  enzimáticamente  destruida  por  la  MAO  (MAO  B  dentro  y  MAO  A  y  B  fuera)  y  COMTLa  NE  tiene  un  transportador  -­‐>  NET  a  los  receptores  Alpha-­‐1  (Post)  ,  α-­‐2  (Pre  y  Post  A,  B,  C  )  y  β1,  2  y  3El  receptor  Alpha-­‐2  puede  ser  Somatodendrítico (autorreceptor)  y  Presináptico frenando  la  liberación.

Fenilalanina

Tirosina (Enzima  Tirosina  Hidroxilasa TOH)

DOPA (Enzima  Dopa  Descarboxilasa DDC)

Dopamina

DBH  (Dopamina  Beta  Hidroxilasa)

Noradrenalina

DOPA

DDC WMAT2

DBH

Tirosina

TRY

TOH

! Neurotransmisores y circuitos en los trastornos del humor 3 neurotransmisores principales han sido implicados tanto en la fisiopatologia como en el tratamiento de los trastornos del humor. Se trata de la norepinefrina (noradrenalina), la dopamina y la serotonina, y comprenden lo que a veces se denomina sistema de neurotransmisión monoaminérgico. Estas 3 monoaminas a menudo funcionan conjuntamente. Muchos de los síntomas de los trastornos afectivos implican en teoría disfunción de varias combinaciones de estos 3 sistemas. En esencia, todos los tratamientos conocidos para los trastornos del humor actúan sobre uno o más de estos tres sistemas. 1. Neuronas Noradrenérgicas

1) La norepinefrina (NE) es sintetizada o producida a partir del precursor aminoácido tirosina, que es transportado desde la sangre al sistema nervioso mediante una bomba de transporte activo.

2) Una vez dentro de la neurona, intervienen sobre la tirosina una secuencia de 3 enzimas, la primera de las cuales es la tirosina hidroxilasa (TOH), que es la enzima limitadora de la velocidad de la reacción y también la más importante en la regulación de la síntesis de NE.

3) La tirosina hidroxilasa convierte al aminoácido tirosina en di-hidroxi-fenilalanina (DOPA).

4) Después, actúa la segunda enzima, la dopa descarboxilasa (DDC), que convierte la DOPA en dopamina (DA). La DA es por sí misma un neurotransmisor en neuronas dopaminérgicas. Sin embargo, en las neuronas NE la DA es solo un precursor de la NE.

5) La tercera y última enzima sintetizadora de NE, la dopamina beta hidroxilasa (DBH), convierte la DA en NE. La NE es entonces almacenada en paquetes sinápticos hasta que es liberada por un impulso nervioso.

2 enzimas metabolizadoras principales actúan sobre la NE para transformarla en metabolitos inactivos:

o La primera es la MAO - A o B, que se localiza en las mitocondrias de las neuronas presinápticas y en otras zonas.

o La segunda es la COMT, la cual se cree que se localiza principalmente fuera del terminal nervioso presináptico.

La acción de la NE puede finalizar no solo mediante enzimas que la destruyan, sino también por medio de una bomba de transporte de NE, que impide que la NE actúe en la sinapsis aunque sin destruirla. De hecho, esta NE desactivada puede volver a ser almacenada para ser utilizada de nuevo en un posterior impulso nervioso. La bomba de transporte que acaba con la acción sináptica de la NE se denomina en algunas ocasiones “transportador NE” o “NET”, y en otras, “bomba de recaptación de NE”.

Esta bomba de recaptación de la NE se localiza en el terminal nervioso presináptico noradrenérgico como parte de la maquinaria presináptica de la neurona, donde actúa como una aspiradora que se lleva la NE fuera de la sinapsis, lejos de los receptores sinápticos, e interrumpe sus acciones sinápticas.

La neurona noradrenérgica es regulada por múltiples receptores de NE. El transportador NET es un tipo de receptor, como el transportador vesicular de monoaminas (VMAT2), que transporta NE en el citoplasma de la neurona presináptica hasta las vesículas de almacenamiento. Los receptores NE se clasifican α1, α2A, α2B o α2C, o como β1, β2 y β3. Todos pueden ser postsinápticos, pero únicamente los receptores α2 pueden actuar como autorreceptores presinápticos.

Los receptores α2 regulan la liberación de noradrenalina, de manera que son llamados autorreceptores y se localizan tanto en el terminal axónico (receptores terminales) como en el cuerpo celular (soma) y cerca de las dendritas; de este modo, estos segundos receptores se denominan receptores α2 somatodendríticos.

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Los receptores presinápticos son importantes porque tanto los α2 terminales como los somatodendríticos son autorreceptores. Es decir, cuando los receptores α2 presinápticos reconocen la NE, interrumpen su liberación.

Así, los autorreceptores α2 presinápticos actúan como un freno de la neurona noradrenérgica, causando también lo que se conoce como señal reguladora de retroalimentación negativa. La estimulación de este receptor (es decir, “pisar el freno”) interrumpe la activación neuronal. Esto probablemente ocurre fisiológicamente para impedir una sobreestimulación de la neurona noradrenérgica, ya que puede detenerse ella misma una vez que la tasa de activación es demasiado alta y el autorreceptor ha sido estimulado.

Los fármacos pueden no solo imitar el funcionamiento natural de la neurona noradrenérgica estimulando el receptor α2 presináptico, sino que los fármacos antagonistas de este mismo receptor tendrán el efecto de cortar el cable del freno y aumentar la liberación de NE. 2. Interacciones monoaminérgicas: regulación NE de la liberación de 5HT

1) La NE regula las neuronas noradrenérgicas por medio de los receptores α2.

2) La DA también regula las neuronas 5HT mediante los receptores D2.

3) La SE regula las neuronas serotoninérgicas mediante los receptores presinápticos 5HT1A y 5HT1B/D y 5HT3 y los receptores postsinápticos 5HT7.

Cada una de las 3 momoaminas es capaz de regular su propia liberación. Hay otras muchas formas de interactuación de estas 3 monoaminas para regularse entre sí:

a) La SE (5HT) regula la liberación de DA vía receptores 5HT1A, 5HT2A y 5HT2C

b) La SE (5HT) regula la liberación de NE vía receptores 5HT2C

c) La SE (5HT) regula la DA y la NE vía los receptores 5HT3

d) la NE regula las neuronas 5HT de forma recíproca vía receptores α1 (acelerador) y α2 son el freno. o Las neuronas NE del locus coeruleus viajan una corta

distancia hasta el rafe y allí liberan NE sobre receptores α1 postsinápticos en los cuerpos celulares neuronales de 5HT. Esto estimula directamente las neuronas 5HT y actúa como acelerador para su liberación.

o Las neuronas de NE también inervan los terminales axónicos de las neuronas 5HT. Aquí, la NE es liberada directamente sobre los receptores α2 postsinápticos que inhiben las neuronas 5HT, actuando como freno de 5HT.

Qué acción de la NE predomine dependerá de qué extremo de la neurona 5HT reciba más entrada noradrenérgica en un momento dado.

Hay muchas áreas cerebrales donde las proyecciones 5HT, NE y DA se solapan, creando oportunidades para las interacciones de monoamina a través del cerebro y en muchos subtipos diferentes de receptores. Hay muchas vías interreguladoras e interacciones de receptores conocidas entre los 3 sistemas neurotransmisores monoaminérgicos de modo que puedan influir los unos sobre los otros y cambiar la liberación no solo de sus propios neurotransmisores, sino también de otras monoaminas.

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3. La Hipótesis Monoaminérgica de la Depresión. La teoría clásica acerca de la etiología biológica de la depresión hipotetiza que la depresión se debe a una deficiencia de neurotransmisores monoaminérgicos. Inicialmente, se produjo una gran discusión acerca de si existía una deficiencia más importante de norepinefrina (NE) o bien de serotonina (5HT), y la dopamina fue relativamente dejada de lado. Actualmente, la teoría monoaminérgica sugiere que el sistema de neurotransmisión trimonoaminérgico en su conjunto puede ser disfuncional en varios circuitos cerebrales, con diferentes neurotransmisores implicados dependiendo del perfil sintomático del paciente.

La conceptualización original era bastante simplista y basada en observaciones acerca de que ciertos fármacos que disminuían estos neurotransmisores podían inducir depresión, y además, que todos los antidepresivos eficaces actuaban estimulando uno o más de los neurotransmisores monoaminérgicos. Así, la idea era que en ocasiones disminuía la cantidad “normal” de neurotransmisores monoaminérgicos quizá por un proceso patológico desconocido, estrés o drogas dando lugar a los síntomas de depresión.

Hoy en día no se dispone todavía de evidencias directas que apoyen la hipótesis monoaminérgica. Se han producido resultados mixtos y a veces confusos, abriendo la puerta a la investigación de mejores explicaciones del vínculo potencial entre monoaminas y trastornos del humor. 4. La Hipótesis del Receptor Monoaminérgico y expresión Génica. Las hipótesis acerca de la etiología de la depresión se ha trasladado desde los propios neurotransmisores monoaminérgicos hacia sus receptores y los posteriores eventos moleculares que estos desencadenan, incluida la regulación de la expresión génica y el papel de los factores del crecimiento. También hay un gran interés puesto sobre la influencia de la natura versus nurtura (naturaleza frente a crianza) en los circuitos cerebrales regulados por monoaminas, especialmente lo que ocurre cuando se combinan cambios epigenéticos por experiencias vitales estresantes con la herencia de diversos genes de riesgo que pueden hacer a un individuo vulnerable a esos factores.

La hipótesis sobre la depresión de los receptores de los neurotransmisores monoaminérgicos plantea que una anomalía en dichos receptores lleva a la depresión: “El agotamiento de neurotransmisores causa una regulación compensatoria al alza de los receptores postsinápticos de dichos neurotransmisores”. En general, también falta evidencia en este sentido.

Los estudios post mortem generalmente muestran un incremento en el número de receptores de serotonina 2 en el córtex frontal de pacientes que se han suicidado. Además, algunos estudios de neuroimagen han identificado anomalías en los receptores serotoninérgicos de pacientes deprimidos. No existen evidencias claras y convincentes de que la deficiencia monoaminérgica justifique la depresión (no existe un déficit monoaminérgico “real”) y tampoco de que las anomalías en los receptores monoaminérgicos justifiquen la depresión.

Ahora la investigación vuelve sobre la posibilidad de que en la depresión puede haber una deficiencia de la señal de transducción del neurotransmisor monoaminérgico y su neurona postsináptica que ocurre en presencia de cantidades normales de neurotransmisor y receptor. Así, el hipotético problema molecular en la depresión podría residir en: los eventos moleculares distales al receptor, en el sistema de cascada de transducción de la señal y en la expresión génica. La hipótesis neurotrófica de la depresión establece que estaría provocada por una reducción de la síntesis de proteínas implicadas en la neurogénesis y la plasticidad sináptica. El descenso de sus niveles podría contribuir a una atrofia o pérdida celular. Las monoaminas pueden aumentar la disponibilidad de BDNF iniciando cascadas de transducción de señal que dan lugar a su liberación. Así, si los niveles de monoamina son bajos, entonces los niveles de BDNF podrían ser bajos. ! Estrés y depresión

1. Estrés, BDNF y atrofia cerebral en depresión

Un mecanismo que ha sido propuesto como el lugar de un posible fallo en la transducción de la señal desde los receptores monoaminérgicos es el gen objetivo del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Bajo estrés, el gen del BDNF puede quedar reprimido.

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El estrés puede reducir los niveles de 5HT y puede aumentar (de manera aguda), y agotar, tanto la NE como la DA. Estos cambios junto con cantidades deficientes de BDNF pueden dar lugar a la atrofia y posible apoptosis de neuronas vulnerables en el hipocampo y otras áreas cerebrales como el córtex prefrontal.

Afortunadamente, parte de esta pérdida neuronal es reversible. Es decir, la restauración de las cascadas de transducción de señal relacionadas con monoaminas a cargo de antidepresivos puede aumentar el BDNF y otros factores tróficos y potencialmente, restaurar la sinapsis perdidas.

En el hipocampo, no solo se puede potencialmente restaurar la pérdida sináptica sino que también es posible que algunas neuronas perdidas sean incluso reemplazadas por neurogénesis.

Las neuronas del área hipocampal y de la amígdala normalmente suprimen el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA), de modo que si el estrés provoca una atrofia de las neuronas hipocampales y de la amígdala, con pérdida de su input inhibitorio al hipotálamo, esto podría dar lugar a sobreactividad del eje HPA.

En depresión, las anormalidades del eje HPA han sido constatadas desde hace tiempo, incluyendo:

o Niveles elevados de glucocorticoides.

o Insensibilidad del eje HPA a la inhibición del feedback.

Los glucocorticoides a altos niveles podrían incluso ser tóxicos para las neuronas y contribuir a su atrofia bajo estrés crónico. Se están ensayando nuevos tratamientos antidepresivos que actúan sobre los receptores del factor de liberación de corticotropina 1 (CRF-1), los receptores de vasopresina IB, y los receptores glucocorticoides, en un intento por detener e incluso revertir estas anormalidades del HPA en depresión y otros trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés.

2. Estrés y Entorno: ¿Cuánto es demasiado Estrés?

El cuerpo está construido para gestionar el estrés, y de hecho una cierta cantidad de “carga de estrés” en huesos, músculos y cerebro es necesaria para el crecimiento y funcionamiento óptimo y puede incluso estar relacionado con el desarrollo de resistencia a futuros factores de estrés. Sin embargo, determinados tipos de estrés como el abuso infantil pueden sensibilizar los circuitos cerebrales y hacerlos vulnerables más que resistentes.

Para pacientes con esos circuitos cerebrales vulnerables que después son expuestos a múltiples factores vitales de estrés como adultos, el resultado puede ser el desarrollo de depresión. Así, la misma cantidad de estrés que sería manejada sin desarrollar depresión en alguien que no ha sufrido abuso infantil, hipotéticamente, podría causar depresión en alguien con una historia anterior de abuso infantil. Esto demuestra el impacto potencial del entorno sobre los circuitos cerebrales. Muchos estudios de hecho confirman que en mujeres que han sufrido abuso de niñas, la depresión puede detectarse hasta 4 veces más frecuentemente que en mujeres que no lo han sufrido. En teoría, los cambios epigenéticos causados por estrés ambiental crean alteraciones moleculares relativamente permanentes en los circuitos cerebrales.

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3. Estrés y Vulnerabilidad Genética: ¿Nacido con Miedo?

Los trastornos del humor son teóricamente causados por una “conspiración” entre muchos genes con vulnerabilidad y muchos factores de estrés ambientales dando lugar a la descomposición del procesamiento de información en circuitos cerebrales específicos y así los diversos síntomas de un episodio depresivo mayor o maniaco. Existe un gran solapamiento entre los genes considerados de vulnerabilidad genética para la esquizofrenia y aquellos considerados de vulnerabilidad genética para el trastorno bipolar. Uno de los genes de vulnerabilidad para depresión es el gen que codifica el transportador de serotonina o SERT (la bomba de recaptación de serotonina), que es el lugar de acción de los antidepresivos SSRI y SNRI.

El tipo de transportador de serotonina (SERT) con el que nacemos determina en parte si nuestra amígdala tiene más probabilidad de sobrerreaccionar ante caras que den miedo, si es más probable que desarrollemos depresión cuando nos exponemos a múltiples factores de estrés vitales y que probabilidad tendrá nuestra depresión de responder a un SSRI/SNRI o incluso si podemos tolerarlos.

Las caras de miedo pueden ser consideradas como una carga de estrés sobre la amígdala y sus circuitos y esto puede ser visualizado empleando las técnicas modernas de captación de neuroimagen. Las personas con el genotipo “s” del SERT tienen mayor probabilidad de desarrollar un trastorno afectivo cuando se exponen a múltiples factores de estrés y podrían tener atrofia hipocampal más síntomas cognitivos y menos capacidad de respuesta o tolerancia a tratamiento SSRI/SNRI. La exposición a múltiples factores vitales de estrés puede causar una sobreactividad y procesamiento ineficiente de información de cargas afectivas en la amígdala hasta convertirse en un episodio depresivo mayor abierto, una interacción de sus genes con el entorno (natura más nurtura).

Por otro lado, el genotipo 1 del SERT es un genotipo más resistente, con menos reactividad de la amígdala a caras que dan miedo, menor probabilidad de descomponerse en un episodio depresivo mayor al exponerse a múltiples factores de estrés vitales, así como mayor probabilidad de responder o tolerar SSRIs/SNRIs si desarrollamos un episodio depresivo.

El hecho de tener el genotipo 1 o s del SERT tiene un peso escaso sobre el desarrollo de depresión mayor después de experimentar múltiples factores de estrés vitales y, por tanto, no se puede predecir quién tendrá depresión mayor y quién no. Sin embargo, este ejemplo sí prueba la importancia de los genes en general y de los de las neuronas serotoninérgicas en particular en la regulación de la amígdala y en la determinación de las probabilidades de desarrollar depresión mayor bajo estrés. ! Síntomas y circuitos en la depresión La hipótesis monoaminérgica de la depresión está siendo actualmente aplicada para determinar cómo el sistema de neurotransmisión monoaminérgico regula la eficiencia de la información procesada en una amplia variedad de circuitos neuronales que pueden ser responsables de mediar los distintos síntomas de la depresión.

Cada síntoma está hipotéticamente asociado con información deficientemente procesada en diversos circuitos cerebrales, con síntomas diferentes topográficamente localizados en regiones cerebrales específicas.

No solo es posible localizar cada uno de los 9 síntomas catalogados para el diagnóstico de un episodio depresivo mayor en los circuitos cerebrales que teóricamente median estos síntomas, sino que la hipotética regulación trimonoaminérgica de cada una de estas áreas cerebrales puede también vincularse con cada región cerebral que inervan. Esto crea un conjunto de neurotransmisores monoaminérgicos que regulan cada región cerebral específica hipotéticamente disfuncional. La actuación en cada región con fármacos que tengan efecto sobre los neurotransmisores relevantes, puede conllevar la reducción de cada síntoma individual experimentado por un paciente específico, mediante el refuerzo de la eficiencia de la información procesada en los circuitos disfuncionales.

o El afecto positivo reducido incluye tanto síntomas de humor deprimido como pérdida de felicidad, alegría, interés, placer, concentración, energía, entusiasmo y autoconfianza. El aumento de la función DA y posiblemente también de la función NE puede mejorar el procesamiento de la información en los circuitos que regulan estos síntomas.

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o Por otro lado, el aumento del afecto negativo no solo incluye humor deprimido, sino también culpa, repulsión, temor, ansiedad, hostilidad, irritabilidad y aislamiento. El refuerzo de la función serotoninérgica, y posiblemente también de la función noradrenérgica, puede mejorar el procesamiento de la información en los circuitos que teóricamente regulan estos síntomas.

o Los pacientes con síntomas de ambos grupos pueden requerir tratamientos de triple acción que potencien los 3 neurotransmisores monoaminérgicos.

! Síntomas y circuitos en la manía

El mismo paradigma general anterior puede aplicarse a la manía, aunque frecuentemente en la dirección opuesta y en algunas áreas superpuestas, pero también en algunas áreas cerebrales diferentes a las de la depresión. Al igual que en la depresión mayor, cada síntoma de manía también se asocia hipotéticamente a un procesamiento ineficiente de la información en varios circuitos cerebrales, con los diferentes síntomas topográficamente localizados en regiones cerebrales específicas.

Generalmente, el funcionamiento ineficiente en estos circuitos en la manía puede ser esencialmente lo opuesto a la disfunción planteada para la depresión, aunque la descripción más apropiada puede ser “desafinado” más que simplemente excesivo o deficiente, especialmente porque algunos pacientes pueden tener simultáneamente síntomas depresivos y maniacos. Sin embargo, los tratamientos de la manía normalmente reducen o estabilizan la regulación trimonoaminérgica de los circuitos asociados con los síntomas de la misma.