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UNIVERSIDAD DE JAÉN Facultad de Humanidades y Ciencias de la Educación
Trabajo Fin de Grado
Trabajo Fin de Grado Psicobiología del Aprendizaje y la
Memoria: sustratos de la memoria del miedo y su
extinción.
Estudiante: Laura Pérez Martos Tutorizado por: Ángeles Agüero Zapata Departamento: Psicología
Julio, 2015
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Resumen:
El presente trabajo tiene como objetivo introducir los conceptos de aprendizaje y memoria en
relación a su dinámica temporal dentro de la estructura del sistema nervioso y a las
características de los distintos sistemas en que se divide la memoria, para centrarnos después
en los aspectos moleculares, neuroanatómicos y neurofisiológicos de la formación de
fenómenos como el miedo y su extinción. Todo esto a través de una perspectiva integral y
teniendo en cuenta los distintos estudios realizados en la materia, basados en diferencias
individuales y contextuales. Además, realizamos un recorrido por la influencia concreta de
estos fenómenos en la práctica clínica, explorando, desde factores farmacológicos a terapias
tan consolidadas como la cognitivo-conductual.
Palabras clave: aprendizaje, memoria, potenciación a largo plazo, miedo condicionado,
extinción, amígdala, hipocampo, TEPT, exposición, plasticidad sináptica.
Abstract:
This review aims to introduce the concepts of learning and memory in relation to its temporal
dynamics within the structure of the nervous system and the characteristics of the different
systems where the memory is divided, to focus then on the molecular, neuroanatomical and
neurophysiological aspects, of the formation of phenomena such as fear and extinction. All
this through a holistic perspective and taking into account the various studies on the subject,
based on individual and contextual differences. In addition, we conducted a tour of the actual
influence of these phenomena in clinical practice, exploring, from pharmacological factors to
consolidated therapies as the cognitive behavioral.
Key words: learning, memory, long-term potentiation, conditioned fear extinction, amygdala,
hippocampus, PTSD, exhibition, synaptic plasticity.
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ÍNDICE:…………………………………………………………………………………..3
1. Introducción:
1.1. ¿Cuándo hablamos de aprendizaje?...................................................……...5
1.2. Interdependencia entre aprendizaje y memoria.…………………………....5
1.3. La plasticidad cerebral y su relación con los procesos de aprendizaje y
memoria: Potenciación a largo plazo..……………………………………..6
1.4. Taxonomía de la memoria.
- Memoria implícita, no declarativa o procedimental………………............8
- Memoria explícita o declarativa..…………………………………………8
- Memoria de trabajo.………………………………………………………9
1.5. Reconsolidación, extinción y olvido.………………………………………9
2. Formación de la memoria del miedo:
2.1. ¿Dónde residen los recuerdos del miedo?
- La amígdala..………………………………………………..……………10
- El hipocampo..……………………………………………………………11
2.2. Estabilización de la memoria del miedo.
- Síntesis iniciales..………………………………………………………….12
- Transcripción y expresión génica..………………………………………..13
- Regulación post-traducción..………………………………………..…….14
2.3. Reconsolidación de la memoria del miedo..………………………………..15
2.4. Estudio de las diferencias individuales en el aprendizaje del miedo..……...15
2.5. Influencia de fuentes genéticas y ambientales en el condicionamiento del
miedo..……………………………………………………………………....17
3. Formación de la extinción de la memoria del miedo:
3.1. Características de comportamiento y teorías de la extinción..……...............18
3.2. Estructuras cerebrales implicadas..…………………………………………20
3.3. Neurotransmisión..………………………………………………………….21
3.4. Principales cascadas de señalización..………………………………………23
3.5. Expresión génica..…………………………………………………………..24
4. El miedo y la extinción como procesos fundamentales en la psicoterapia de
trastornos de ansiedad y fobias.
4.1. Reconsolidación y extinción en los trastornos de ansiedad humanos................24
4
4.2. Terapia de exposición y extinción del miedo..………………………………...26
4.3. Efectos de la oxitocina en la reconsolidación de la memoria del miedo...........27
4.4. La teoría de preparación de fobias..…………………………………………...28
4.5. Interacción entre miedo, extinción y sueño..…………………………………..29
5. Conclusiones..…………………………………………………………………………..31
6. Bibliografía..…………………………………………………………………………....33
5
1. INTRODUCCIÓN:
1.1. ¿Cuándo hablamos de aprendizaje?
Hablar de aprendizaje se trata de hablar de aquellos procesos que afectan al sistema
nervioso (SN) de forma duradera, y en los cuales nuestra conducta se va modificando a lo
largo del tiempo con razón de una adaptación a los cambios que se van produciendo en el
ambiente en el que estamos inmersos. Es una de las capacidades que, en mayor o menor
medida, poseen todas las especies, de ahí la importancia de su estudio. No obstante, el ámbito
del aprendizaje es muy extenso, y con éste, sus distintas modalidades, que incluyen desde
procesos muy elementales a otros extremadamente complejos, como el aprendizaje del
lenguaje en humanos (Aguado Aguilar, 2001).
La adaptación de la conducta a las modificaciones en el medio, viene determinada por
procesos tanto perceptivos, como cognitivos y motores. Nuestro cerebro es el encargado de
procesar todos aquellos estímulos que vienen del exterior, comparar el resultado de ese
procesamiento con la información de la que disponíamos anteriormente y establecer un
“output” o “salida” de esa nueva información a través de una respuesta motora. Dicha
utilización de la información aprendida se puede dar a nivel mental (recuerdo de un
acontecimiento, concepto, dato), o instrumental (realización manual de una tarea) (Flórez,
2005).
En relación a esta salida de información, cabe señalar que no todo aprendizaje se
traduce en actuación, existen aprendizajes silenciosos y que pueden no dar lugar a un cambio
conductual observable que nos confirme que, efectivamente, dicho aprendizaje se ha
producido. Igualmente, no todo cambio en la actuación es consecuencia del aprendizaje. Un
ejemplo de esto serían fenómenos como la maduración en el individuo, los cambios
estimulares en el ambiente o la fatiga muscular o sensorial. (Rosas, García y Callejas, 2005).
1.2. Interdependencia entre aprendizaje y memoria.
Aprendizaje y memoria son dos funciones psicológicas superiores que están
íntimamente relacionadas al constituir dos momentos temporales distintos de una serie de
procesos dados en el manejo y organización de la información que llega a nuestros sistemas
sensoriales. Por lo tanto, el aprendizaje subraya la adquisición de conocimientos y destrezas, y
el de memoria, la retención, codificación, consolidación y almacenamiento de esa
información. Sólo podemos determinar si alguien ha aprendido algo, observando si más tarde
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lo recuerda y sólo podemos recordar un episodio o acontecimiento concreto, si almacenamos
información sobre su datación y características para futuras ocasiones.
Por lo tanto, inferimos el proceso de memoria a través del aprendizaje, dotando así de
un sentido de continuidad a nuestras vidas y definiendo lo que cada uno de nosotros somos.
1.3. La plasticidad cerebral y su relación con los procesos de aprendizaje y memoria:
Potenciación a largo plazo.
Tras el análisis de los fundamentos clave del aprendizaje, llegamos a la conclusión de
que cuánto más cambiante es el entorno en el que nos movemos, más plástica y amoldable
deberá ser nuestra conducta. Así, organismos que viven en medios diferentes y con
características determinadas, presentan también grados de plasticidad conductual diferentes.
Esto es reflejo de lo que ocurre a su vez en los circuitos neuronales del sistema nervioso.
Cuanto más plástico sea nuestro cerebro, mayor capacidad de aprendizaje tendrá un ser vivo.
Por lo tanto, la plasticidad en el número y fuerza de las conexiones neuronales se
asienta como la base física del aprendizaje y como soporte de la memoria (García Almudéver,
2008).
Ya a finales del siglo XIX, científicos como Cajal (1852-1934) estudiaron el número
de neuronas existentes en el cerebro adulto, pensando que en la formación de la memoria se
daría un posible incremento de producción de estas. Al no producirse dicho incremento, vino
la necesidad de explicar cómo la memoria podría formarse en ausencia de nuevas neuronas
que la respaldasen. Empezó a considerarse entonces que la solución radicaba en la fuerza y
efectividad de estas conexiones y no tanto en la cantidad.
Haciéndose eco de estos descubrimientos, en 1949, Donald Hebb, considerado
iniciador de la biopsicología, propuso la teoría Hebbiana, postulado de aprendizaje de Hebb o
teoría de la Asamblea Celular, donde se describe la plasticidad sináptica como mecanismo
básico por el que las neuronas pre y postsinápticas permanecerían conectadas al dispararse
juntas, y esto podría modificar determinadas estructuras del cerebro.
Más tarde, en 1966, a través de una serie de experimentos en el laboratorio de Per
Andersen, en Oslo, se realizaron estimulaciones entre células presinápticas de la vía
perforante y células granulares postsinápticas de la circunvolución dentada del hipocampo,
obteniendo un potencial postsináptico excitatorio. Siguiendo con dichos experimentos, años
más tarde, y en el mismo laboratorio, Lomo y Timothy Bliss, descubrieron que este potencial
podía ser prolongado por un largo periodo de tiempo si dichas estimulaciones se realizaban de
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forma continua y con una alta frecuencia, lo que se conceptualizó como potenciación a largo
plazo (PLP).
Morgado (2003) señala que:
“Diferentes trabajos actuales sobre iniciación y mantenimiento de la plasticidad
sináptica en el hipocampo muestran que tanto el aprendizaje como la PLP
artificialmente inducida producen cambios morfológicos en las espinas dendríticas,
que podrían constituir la base estructural de la memoria.
En definitiva, para establecer el aprendizaje, el SN utiliza parte de los mismos
mecanismos que conforman la estructura básica de las neuronas durante el
desarrollo embrionario. La activación de los receptores NMDA promueve la
dinámica de la actina y los consecuentes cambios en el citoesqueleto que,
estabilizados posteriormente por la inducción de nuevos receptores AMPA que se
insertan en la membrana, mantienen la PLP y hacen posible la consolidación de la
memoria.” (p. 289-290).
1.4. Taxonomía de la memoria.
Innumerables intentos clasificatorios de la memoria se han realizado en base a dos
aproximaciones: la dimensión temporal de la memoria (a corto o largo plazo) y los contenidos
de la misma (declarativa o no declarativa; ambas relacionadas a su vez con la memoria a largo
plazo). Nos centraremos ahora, en analizar las más importantes atendiendo a sus
características conductuales y a las estructuras cerebrales implicadas. Dicha clasificación
queda abajo reflejada en la Figura 1.
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Figura 1. Taxonomía de la memoria según Jesús Flórez, Director del Laboratorio de
Neurobiología del Desarrollo, Universidad de Cantabria (2005).
Memoria implícita, no declarativa o procedimental:
Se trata de la información basada en experiencias previas y hábitos, tanto cognitivos
como motores, que ayudan en la ejecución de una tarea, sin que exista una percepción
consciente de la existencia de esas experiencias. Su expresión es, por lo tanto, automática,
inconsciente y difícil de verbalizar. Se adquiere gradualmente y se caracteriza por ser rígida y
duradera, derivada de aprendizajes como la habituación y la sensibilización, el aprendizaje
perceptivo-motor, o el condicionamiento clásico e instrumental. Es altamente influenciable
por predisposiciones biológicas y nos permite realizar actividades tan sencillas como ir en
bicicleta, conducir un coche o aprender un idioma sin que tengamos que pensar
conscientemente los pasos a seguir para realizarlas. Se fundamenta en estructuras
subcorticales, como el neoestriado (caudado y putamen). Además, destacamos el importante
papel de la amígdala en relación al miedo condicionado y al procesamiento de estímulos
emocionales, procesos fundamentados en este tipo de memoria.
Memoria explícita o declarativa:
Se trata de la información basada en hechos o conocimientos adquiridos (memoria
semántica) y eventos personales, que construyen nuestra historia (memoria episódica). Se
expresa conscientemente y es fácil de declarar verbalmente o por escrito. Es, por lo tanto, de
rápida adquisición, flexible, promiscua y cambiante. Respecto a la localización, según
(Morgado, 2005): “Generalmente se relaciona con el sistema hipocampal y otras estructuras
del lóbulo temporal medial del cerebro, aunque su almacenamiento definitivo parece residir
en diferentes áreas de la corteza cerebral. También lo asocia al aprendizaje relacional, que
consiste en analizar, comparar y contrastar diferentes tipos de información. Un buen ejemplo
de este aprendizaje es el que nos permite orientarnos en el espacio.”
“Cabe destacar en este sentido, el conocido caso del paciente epiléptico HM, cuya
extirpación bilateral del hipocampo en 1953, le produjo una grave amnesia retrógrada,
específica para aprendizajes relacionales, que dejó intactos los de naturaleza implícita.
Como demuestra el déficit de este paciente, que puede leer todos los días el mismo periódico
como si fuese nuevo, el hipocampo parece especialmente relacionado con la consolidación de
la memoria explícita desde un corto a un largo plazo.” (Passig, 1995).
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Memoria de trabajo:
Es un tipo de memoria de corto plazo en la que interviene la corteza prefrontal, sede
de las funciones ejecutivas. Nos permite integrar percepciones instantáneas producidas en
períodos cortos y combinarlas con el recuerdo de experiencias pasadas (Kandel, 2007; citado
en.Guillén, 2013), con lo que es imprescindible en tareas cotidianas como mantener una
conversación, sumar números o leer una frase. Resulta fundamental para la reflexión y la
resolución de problemas porque permite combinar la información que nos llega del entorno
con la almacenada en la memoria a largo plazo.
Según Baddeley (1974) (citado en Aguado-Aguilar, 2001), se compone de tres
elementos principales: el bucle fonológico, la agenda visuoespacial y el ejecutivo o
procesador central. Mientras que el bucle fonológico conserva temporalmente huellas
acústicas de estímulos lingüísticos y se hace cargo del “repaso” articulado y encubierto de la
estimulación fonológica, la agenda visuoespacial tiene una función equivalente de
mantenimiento y repaso activo de información perteneciente a los dominios visual y espacial.
Finalmente, el ejecutivo central es unsistema hipotético de control atencional que administra
diversos recursos cognitivos, fundamentalmente atencionales, y controla las estrategias que
van a adoptarse durante la realización de diversas tareas (Aguado-Aguilar, 2001).
1.5. Reconsolidación, extinción y olvido.
Según Morgado (2003): “los estímulos que elicitan el recuerdo podrían tener efectos
diferentes según su duración. Los breves tienden a iniciar un proceso hipotético en el que una
memoria ya consolidada se reactiva, se vuelve nuevamente lábil y capaz de alterarse o
recomponerse si en ese momento se introduce nueva información o algún tratamiento
específico.” Este fenómeno es denominado reconsolidación de la memoria y se establece,
pues, como un mecanismo útil en el tratamiento de trastornos por estrés post-traumático.
Respecto a la extinción, sería aquel caso en el que los estímulos recordatorios son de
mayor duración y se inicia un proceso de desaparición de la respuesta previamente aprendida.
Un ejemplo sería el caso del miedo condicionado en ratas, el cual produciría normalmente una
respuesta de inmovilidad, pero que poco a poco y con la no presentación del estímulo
condicionado (p. ej. luz o sonido) junto al estímulo incondicionado (p. ej. choque eléctrico en
las patas), iría extinguiéndose. El mecanismo de extinción es útil, tanto en tratamientos de
estrés inapropiado, como en tratamientos de fobias específicas.
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Por último, según Vianna, Igaz, Coitinho, Medina, e Izquierdo (2003), una pérdida
real de la memoria podría deberse a la falta de uso de las sinapsis involucradas o a la pérdida
física de esas sinapsis o las neuronas que las sustentan. Sin embargo, suele ocurrir que las
memorias aparentemente perdidas vuelven a ser accesibles cuando cambia el contexto externo
o interno del sujeto. Con frecuencia, la expresión de la memoria depende de la presencia o la
representación cognitiva total o parcial de las condiciones en que tuvo lugar el aprendizaje
original.
2. FORMACIÓN DE LA MEMORIA DEL MIEDO:
Neurobiológicamente, el miedo es definido como el entramado de conexiones
neuronales establecidas en circunstancias de peligro o amenaza (Sánchez-Ramírez e Uribe
Velásquez, 2010). Esa capacidad reactiva propicia un ahorro de tiempo en momentos que
requieren una rápida respuesta, pudiendo ser determinante para un desenlace a favor o en
contra de la supervivencia de cada especie. Por ello, esta emoción está encaminada a proteger
al organismo de posibles daños. Sin embargo, sumado a esto, es importante ir haciendo más
eficientes las reacciones emocionales en situaciones posteriores, en las que se presenta el
mismo estímulo o un contexto similar; pues de no ser así, se correrían repetidamente los
mismos riesgos, al no sacar provecho de la experiencia previa.
En los últimos años, ha habido una explosión de interés en la base neural de la
emoción. Gran parte de este entusiasmo ha sido provocado por los estudios de la amígdala y
su contribución al temor. Estos estudios han demostrado que la amígdala detecta y organiza
las respuestas a peligros naturales (como los depredadores) y aprende sobre nuevas amenazas
y los estímulos que predicen su aparición. Este último proceso ha sido ampliamente estudiado
usando un procedimiento llamado condicionamiento clásico del miedo. Vamos a centrarnos,
por tanto, en la comprensión de las bases neuronales que rigen dicho miedo.
2.1. ¿Dónde residen los recuerdos del miedo?
La amígdala:
La búsqueda para el locus de la emoción comenzó en la década de 1920 con Walter
Cannon y Phillip Bard implicando el hipotálamo y sus proyecciones. Más tarde, en 1937,
James Papez extendió este circuito emocional para incluir estructuras del lóbulo temporal
(Orsini y Maren, 2012). Posteriormente, Paul MacLean lo revisó, incluyendo la corteza
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prefrontal y la amígdala, etiquetándolo como "sistema límbico" (MacLean, 1949). Pero la
prueba más convincente para el papel de la amígdala en las emociones, en particular el miedo,
vino de la obra de Kluver y Bucy (1937), los cuales encontraron que la eliminación bilateral
de los lóbulos temporales mediales en monos rhesus daba como resultado una conducta
emocional anormal. Antes de la lobectomía temporal, los monos eran temerosos y se retiraban
de sus adiestradores; después de la cirugía, los monos ya no temían a los seres humanos y no
mostraban ira o agresión. Es importante destacar, que también mostraron un ávido interés en
la exploración de los objetos del entorno, sin importar si representaban una amenaza. Estos
primeros estudios proporcionan evidencia irrefutable de que la amígdala es crucial para la
atribución de significado emocional a situaciones y para la regulación del comportamiento de
miedo.
En las últimas tres décadas, los investigadores han hecho grandes avances en el
descubrimiento de las conexiones extrínsecas de la amígdala subyacente al condicionamiento
del miedo. Entre ellos, se ha establecido el núcleo lateral de la amígdala como la interfaz
sensorial primaria de ésta. El trabajo de LeDoux, Iwata, Cicchetti, y Reis (1988) ha
establecido que el núcleo geniculado medial transmite directamente información auditiva al
núcleo lateral durante el condicionamiento del miedo. Como tal, la interrupción de la
comunicación entre el núcleo geniculado medial y la amígdala da como resultado déficits en
la adquisición del miedo (Iwata et al., 1986; citado en Royer, Martina y Pare, 2000).
Es importante destacar también, que se ha demostrado que después de la estimulación
del núcleo geniculado medial, las neuronas del núcleo lateral de la amígdala son muy
sensibles a los estímulos auditivos y de visualización (Bordi y LeDoux, 1992; citado en Orsini
y Maren, 2012), lo que produce aumentos en la descarga neuronal, así como en la
potenciación a largo plazo. Esta evidencia sugiere que la amígdala está dotada de múltiples
rutas por las cuales la información temerosa puede ser procesada y retenida indefinidamente.
El hipocampo:
Es bien sabido que durante el condicionamiento del miedo, las claves contextuales
están asociadas con el estímulo aversivo. El hipocampo es responsable del montaje de una
representación contextual del ambiente condicionado para, posteriormente, transmitir esta
representación a la amígdala (Fanselow y Poulos, 2005; Maren, 2001; citado en Orsini y
Maren, 2012). Algunas de las primeras investigaciones de la función del hipocampo en el
aprendizaje aversivo comenzaron por evaluar los efectos de las lesiones electrolíticas del
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hipocampo dorsal en el condicionamiento del miedo contextual. Estas lesiones provocan
efectos semejantes a los efectos amnésicos vistos en los seres humanos con el daño del lóbulo
temporal medial. Los efectos de las lesiones del hipocampo dorsal también son dependientes
del tiempo, por lo que el déficit observado disminuye conforme éste va transcurriendo.
Con un hipocampo intacto, los organismos son capaces de utilizar una estrategia
configuracional en la que se reúnen los muchos elementos sensoriales de la situación en una
representación contextual coherente. La evidencia de esto proviene de la observación de que
si un animal se coloca en una cámara e inmediatamente es conmocionado, éste no aprende la
asociación entre el contexto y el shock (Fanselow, 1986, 1990; citado en Orsini y Maren,
2012). Si las ratas se someten a pre-exposición al contexto antes de la descarga, este déficit se
alivia, lo que sugiere que el hipocampo requiere una cierta cantidad de tiempo para formar
una representación del medio ambiente.
En conjunto, los datos acumulados durante la última década, demuestran que el
hipocampo es importante para el aprendizaje del miedo al contexto, pero en su ausencia, es
posible para otras estructuras neurales compensar esta pérdida.
Es importante destacar que muchos laboratorios han demostrado también, que la vía
ventral del hipocampo es necesaria para la adquisición de miedo, tanto auditivo, como
contextual. El hipocampo ventral tiene conexiones recíprocas con la amígdala, por lo que está
perfectamente situado para regular la actividad en ambas estructuras durante el aprendizaje
aversivo. Concluimos pues, que más que ser una estructura homogénea, el hipocampo puede
ser empaquetado en subregiones distintas, cada una con sus propios patrones de expresión
génica. Como resultado, cada subcampo del hipocampo interviene en diferentes aspectos de la
conducta.
2.2. Estabilización de la memoria del miedo.
Síntesis iniciales:
A fin de mantener los recuerdos de miedo recién adquiridos mencionados
anteriormente, ya sean contextuales o auditivo-visuales, durante un periodo de tiempo más
largo, la nueva información debe ser estabilizada o consolidada de una forma más
permanente. En última instancia, la consolidación de estos recuerdos de miedo requiere una
nueva síntesis de proteínas. En relación a esto, existen varias cascadas de señalización
moleculares dentro de la amígdala y el hipocampo, que son cruciales para la síntesis de
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nuevas macromoléculas. Muchas de estas cascadas son iniciadas por la afluencia de calcio a
través de los receptores NMDA y AMPA. Una de esas cascadas es la de Ca2+, proteína
dependiente de la calcio calmodulina quinasa II (CaMKII).
Durante la estabilización de la memoria, el calcio también puede interactuar con otras
proteínas quinasas, tales como la proteína quinasa C (PKC), y el adenosín monofosfato cíclico
(AMPc) dependiente de la proteína quinasa A (PKA). Una vez activado, ambas quinasas están
involucradas en una variedad de acciones que median el mantenimiento de la memoria a largo
plazo y la plasticidad sináptica. Específicamente, la activación de estas quinasas se cree que
altera la actividad transcriptora dentro del núcleo. La evidencia de su participación en la
memoria de formación proviene de estudios usando manipulaciones farmacológicas o
genéticas.
Estas proteínas quinasas pueden, a su vez, regular y actuar sobre otras quinasas. De
hecho, CaMKII, PKC y PKA convergen en la vía MAPK, íntimamente involucrada en la
regulación de la transcripción de genes relacionados con la plasticidad.
Transcripción y expresión génica:
Las diferentes cascadas de señalización activadas convergen con factores de
transcripción dentro del núcleo, como la proteína de unión CREB, factor de transcripción
responsable de la regulación de la síntesis de proteínas. La fosforilación de CREB se produce
cuando las cascadas de señalización, tales como la vía MAPK, se activan por estimulación
celular (Hernández y Abel, 2008; citado en Orsini y Maren, 2012).
El AMPc activa CREB a través de PKA o MAPK. Esta proteína CREB, junto con
otros factores de transcripción activadores e inhibidores, causa expresión de los genes CRE,
codificando enzimas, receptores, proteínas citoesqueléticas, factores de transcripción y de
crecimiento. Dentro de los factores inhibidores, está la proteína de represión temprana de
AMPc (ICER), que es un potente represor endógeno de los genes CRE por su afinidad a los
dominios del ADN, causando su apagado. El balance entre CREB/ICER modula la síntesis
proteica. El aumento de ICER disminuye la potenciación a largo plazo, atenuando el
aprendizaje y la memoria, con consecuencias negativas, especialmente frente aquellos
estímulos débiles, y positivas, pues evita el exceso de plasticidad neuronal que conduciría a
exageradas memorias de miedo o epileptogénesis. Esto indica que la inhibición acontece en
varios momentos para regular los cambios a largo plazo, incluso, cuando tales reacciones en
cadena han sido desatadas, estableciendo un rango funcional, en el cual un evento culmina o
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no con una nueva síntesis molecular. En contraste, un estudio reportó que la disminución de
CREB no repercute sobre el condicionamiento contextual de miedo, pero sí sobre el
condicionamiento aversivo a sabores. Ese hallazgo sugiere que en el condicionamiento del
miedo pueden existir otras vías que agrupan factores diferentes a CREB (Sánchez-Ramírez y
Uribe-Velásquez, 2010).
Las vías alternas de CREB pueden darse por medio de otra proteína de unión a CREB
(la CBP); esta unión favorece la acetilación de histonas con la consecuente expresión
genética. La proteína CBP es un coactivador de la proteína CREB involucrada en la
formación de memoria a largo plazo. CBP activa la maquinaria general para la transcripción
genética al interactuar con múltiples reguladores transcripcionales y enzimas como la histona
acetil transferasa, y a su vez, también puede cumplir esa acción enzimática de acetilación por
sí mismo. Al final, igual a como lo hace CREB, el estado natural silente de la cromatina es
removido, al alterarse su estructura reprimida epigenéticamente mediante la modificación de
la carga de las histonas, colocándolas en estado activo. Por ello, la disminución de CBP altera
el condicionamiento contextual dependiente del hipocampo (Sánchez-Ramírez y Uribe-
Velásquez, 2010).
Regulación post-traducción:
La regulación y estabilización de los cambios producidos tras el proceso de
transcripción es realizado mediante la función de las proteínas Rap 1 y Rap 2, ambas ubicadas
pre y postsinápticamente. Su activación se da por factores como Epac (un tipo de factor de
intercambio de nucleótidos activado por AMP cíclico) o por disminución de la actividad
sináptica. Participan en la depresión a largo plazo (la cual revierte el fenómeno de
potenciación a largo plazo). Rap 1 se encarga de remover los receptores AMPA de la
membrana postsináptica, promoviendo la internalización del receptor y su degradación, efecto
que se verá reflejado en una menor transmisión glutamatérgica y menores potenciales
excitatorios postsinápticos. Rap 2, por su parte, se encarga de reducir la fosforilación de
ciertas quinasas reguladas por señales extracelulares. .
La función de ambas consiste entonces en refinar las conexiones nerviosas de acuerdo
con su frecuencia de actividad durante el desarrollo y vida de los animales, particularmente
Rap 2, influyendo en el crecimiento y retracción de dendritas y axones.
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2.3. Reconsolidación de la memoria del miedo.
Después de varios días, los recuerdos se vuelven resistentes a los agentes amnésicos
que deterioran la consolidación. Sin embargo, si estos recuerdos estabilizados se recuperan,
pueden volver a convertirse en lábiles de nuevo. Esta necesidad de re-estabilización o
reconsolidación, llegó cuando Nader, Schafe, y Le Doux (2000) demostraron que después de
la recuperación, recuerdos auditivos del miedo fueron nuevamente sensibles a la síntesis de
proteínas inhibidoras entre 24 horas y 2 semanas después de la formación.
Aunque parece que hay muchas similitudes entre la consolidación y la
reconsolidación, es importante tener en cuenta que hay algunas diferencias. Lee et al. 2004;
citado en Orsini y Maren, 2012) reportaron una doble disociación entre los requisitos
moleculares para los dos procesos en el hipocampo. Específicamente, el factor neurotrófico
derivado del cerebro, se encontró que era importante para la consolidación, pero no para la
reconsolidación de recuerdos del miedo contextual. También parece haber discrepancias entre
la consolidación y reconsolidación dependiendo de la especie, tarea de comportamiento y
región del cerebro. Por ejemplo, la síntesis de proteínas del hipocampo es necesaria para la
consolidación, pero no para la reconsolidación de la evitación inhibitoria (Taubenfeld et al.,
2001; citado en Orsini y Maren, 2012). Resultados similares se encontraron con las proteína
inhibidoras de la síntesis en el núcleo accumbens con tareas instrumentales de aprendizaje
(Hernández et al., 2002; citado en Orsini y Maren, 2012).
Para concluir, algunos autores creen que la reconsolidación es un proceso mediante el
cual la memoria se actualiza con nueva información, mientras que otros sugieren que la
reconsolidación permite a la memoria inicial fortalecerse, sin cambios en la naturaleza
asociativa subyacente de la memoria, es decir, no se obtendría nueva información vinculada o
asociada con la memoria original.
2.4. Estudio de las diferencias individuales en el aprendizaje del miedo.
La evidencia sugiere que las diferencias individuales en las distintas respuestas de
miedo son estables y hereditarias. Es importante destacar que estas diferencias podrían estar
asociadas con la resistencia o vulnerabilidad a los trastornos de ansiedad. Es decir, las
personas cuyo circuito neuronal les predispone a recordar el miedo más fácilmente podrían
tener más probabilidades de desarrollar psicopatologías relacionadas con el trauma si se
exponen a un evento traumático. En las últimas dos décadas, los trabajos en neuroimagen han
generado una comprensión detallada de cómo la respuesta de miedo es adquirida en el cerebro
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humano. Sin embargo, la mayoría de estos trabajos se han centrado en los aspectos comunes a
través de los participantes, buscando identificar las regiones neurales implicadas en las
respuestas de miedo “típicas”, no teniendo en cuenta la variación interindividual en la
condicionabilidad (MacNamara, Rabinak, Fitzgerald, Joe Zhou, Shankman, Milad y Luan
Phan, 2015).
El objetivo del estudio analizado fue, pues, profundizar en la investigación del
mecanismo cerebral subyacente a la variación interindividual de la condicionabilidad al
miedoSe ha utilizado, pues, una muestra simultánea de n=49 voluntarios sanos con un
procedimiento de condicionamiento pavloviano del miedo, en el que estímulo neutral o
estímulo condicionado (una farola) se combina con un estímulo incondicionado (suave
descarga eléctrica) en algunos ensayos (EC+) y otros no (EC-). Para evaluar la conciencia de
contingencia durante el aprendizaje del miedo, a los participantes se les pidió que evaluasen la
tasa de esperanza de aparición del EI en cada ensayo (antes de la aparición de éste).
Trabajos anteriores han implicado a la amígdala, la ínsula y al cuerpo calloso en el
aprendizaje del miedo, y a la amígdala, la ínsula, el cerebelo, la corteza prefrontal medial, la
circunvolución precentral y la circunvolución temporal superior, en la expresión de miedo
condicionado. Por lo tanto, la hipótesis era que los individuos con mayor condicionabilidad al
miedo (medido a través de cantidad de EC+ frente a EC-) mostrarían una mayor activación
neuronal en estas regiones.
Los resultados sugieren que la ínsula responde preferentemente a las amenazas en
comparación con el condicionamiento a estímulos no amenazantes, pero que es insensible a
las diferencias individuales en la fuerza de estas asociaciones condicionadas. La amígdala, sin
embargo, se activó diferencialmente dependiendo del grado en que los participantes mostraran
evidencia del miedo a responder, a pesar de que no se activase la asociación (EC+) (EC-) en
los participantes a través de los diferentes ensayos. Por lo tanto, la actividad de la amígdala
podría seguir un mecanismo cerebral asociado a diferencias individuales en el
condicionamiento del miedo, sirviendo como endofenotipo para la susceptibilidad a los
trastornos de ansiedad o afectivos en el contexto de las experiencias de vida estresantes o
traumáticas.
17
2.5. Influencia de fuentes genéticas y ambientales en el condicionamiento del miedo.
El miedo condicionado es un modelo tradicional para la adquisición de miedos y
fobias. Los estudios sobre la arquitectura genética del condicionamiento del miedo pueden
aportar datos a su vez, a la investigación de genes implicados en los trastornos de ansiedad.
El objetivo del estudio analizado (Hettema, Annas, Neale, Kendler y Fredrikson,
2003) fue determinar si fuentes genéticas y ambientales en el condicionamiento del miedo
podrían influir o no en diferencias individuales concretas a través de muestras de gemelos.
Por medio de un procedimiento de condicionamiento clásico, se estudió de forma
experimental a 173 pares de gemelos del mismo sexo (90 monocigóticos y dicigóticos). El
método utilizado fue la presentación de secuencias de miedo relevante a nivel evolutivo
(como serpientes y arañas) y la presentación de secuencias de miedo irrelevante (como
círculos y triángulos). Una serie de estímulos pictóricos servían como estímulos
condicionados emparejados con una leve descarga eléctrica que hacía de estímulo
incondicionado. La medida del resultado fue la respuesta de conductancia de la piel a través
de una prueba electrodérmica. También se aplicaron métodos de modelado de ecuaciones
estructurales para las 3 fases de condicionamiento: habituación, adquisición y extinción; para
determinar así, el grado en que los factores genéticos y ambientales subyacen a la variación
individual en el aprendizaje asociativo y no asociativo.
Los resultados obtenidos fueron que todos los componentes del proceso de miedo
condicionado en los seres humanos confirmaron un factor de heredabilidad moderada, en un
intervalo de 35% a 45%. El análisis de modelos multivariados sugiere que 2 conjuntos de
genes pueden ser la base del condicionamiento del miedo: unos que afectan más fuertemente a
los procesos de habituación no asociativos, que también se comparte con la adquisición y
extinción; y unos segundos que aparecen relacionados con procesos asociativos de
condicionamiento del miedo.
La confirmación del hallazgo de que las medidas experimentales de condicionamiento
del miedo pueden ser heredables y que poseen estimaciones de heredabilidad que están en el
mismo rango que las encontradas en estudios de gemelos con trastornos de ansiedad, tiene
implicaciones potencialmente importantes. Se ha sugerido que los fenotipos clínicos medidos
por auto-informe pueden no reflejar los procesos fisiopatológicos subyacentes implicados en
la etiología de los trastornos psiquiátricos y, por lo tanto, no pueden proporcionar objetivos
óptimos para las distintas estrategias en investigación de genes. Un enfoque para superar esta
limitación es investigar posibles endofenotipos que reflejen robustamente procesos más
18
próximos a la expresión génica y que estén involucrados en el desarrollo de estados de
ansiedad patológicos. En este sentido, un endofenotipo que ya está siendo explorado es el
aumento de la sensibilidad al pánico en la inhalación de dióxido de carbono en pacientes con
trastornos de pánico.
3. FORMACIÓN DE LA EXTINCIÓN DE LA MEMORIA DEL MIEDO:
Aunque una gran cantidad de información se ha estudiado acerca de las bases neurales
del condicionamiento del miedo, los mecanismos de su extinción subyacente no están tan bien
definidos. Cierto es que estudios previos han mostrado que el proceso de extinción no borra la
memoria del miedo de forma total, pero sí que crea una nueva memoria responsable de la
sensación de seguridad. En relación a esto, destacan sus significativas implicaciones para las
intervenciones clínicas en el tratamiento de trastornos de ansiedad, fobias y trastornos de
estrés postraumático, por ello, investigaciones recientes se han dedicado al desarrollo de un
marco más claro para la comprensión de los procesos de extinción.
3.1. Características de comportamiento y teorías de la extinción.
Para empezar, es importante tener en cuenta que la extinción no es lo mismo que el
olvido (Myers y Davis, 2007). El olvido implica que hay una disminución en la respuesta de
miedo debido al paso del tiempo. De hecho, las memorias del miedo son resistentes a olvidar,
ya que pueden persistir durante más de un año (Gale et al., 2004; citado en Orsini y Maren,
2012). Sin embargo, la extinción específicamente se refiere a un decremento en el
comportamiento debido a la presentación del EC sin el EI.
Una propiedad importante de la extinción es su dependencia del contexto. Un ejemplo
ilustrativo de esto es el efecto de renovación, que se refiere a la devolución del miedo
condicionado cuando el EC se presenta en un contexto diferente de aquel en el que se produjo
la extinción (Bouton, 2004; Bouton y Bolles, 1985; citado en Orsini y Maren, 2012). Es
importante destacar que la renovación no es debido al condicionamiento contextual
excitatorio o inhibitorio que ocurre durante el condicionamiento del miedo y la extinción,
respectivamente. Más bien, el contexto viene a modular o "establecer la ocasión" para las
distintas asociaciones EC-EI. Como tal, después de la extinción, el EC tiene dos posibles
significados: 1) el EC predice los EI y 2) el EC predice la ausencia del EI. El contexto en el
que se presenta el EC, por lo tanto, en última instancia, determina qué asociación se recupera
y determina si el miedo se expresa o no.
19
Respecto a otra propiedad importante, la extinción no es la pérdida permanente de la
respuesta condicionada, es decir, las respuestas de miedo aprendido se apresuran a volver si
hay un retraso entre la extinción y las pruebas de retención, lo que es denominado como
recuperación espontánea (Rescorla, 2004; citado en Rosas et al, 2005). . Similar a la
renovación, la recuperación espontánea también puede ser explicada por la modulación
contextual. En lugar de un cambio en señales espaciales, el paso del tiempo crea un cambio en
el "contexto temporal" (Bouton, 1993). Curiosamente, si hay a la vez un cambio físico y
temporal, hay aún más recuperación mejorada que la observada con cada cambio de contexto
solo (Rosas y Bouton, 1998; citado en Rosas et al., 2005).
Teniendo en cuenta estas propiedades, han sido postuladas diferentes teorías sobre lo
que se aprende durante la extinción. Robert Rescorla y Alan Wagner establecen el modelo
asociativo de aprendizaje, el cual describe la extinción como una pérdida de la fuerza
asociativa que un EC había acumulado durante el condicionamiento; es decir, la extinción es
una forma de desaprendizaje (Delamater, 2004; Miller et al., 1995; Rescorla y Wagner, 1972;
citado en Orsini y Maren, 2012). La clave de su modelo de aprendizaje asociativo, afirma que
el aprendizaje de extinción se determina por la esperanza de aparición de un EI. Según este
punto de vista, las presentaciones de un EC solo, conducen a una consecuencia sorprendente:
la ausencia del EI; dando lugar así, a una disminución de la fuerza asociativa del EC.
Después de esto, surgieron otros planteamientos que propusieron que la extinción es
en realidad una forma de nuevos aprendizajes, una noción que se apoya en las propiedades
observadas de extinción (Bouton, 2004; Pearce y Hall, 1980; Konorski, 1967; citado en Orsini
y Maren, 2012), así como en el hecho de que el miedo puede ser readquirido rápidamente
después de la extinción (Bouton, 2004). Según este punto de vista, una nueva asociación
inhibitoria entre el EC y el EI se forma durante la extinción y coexiste/compite con la
memoria original (Konorski, 1967; Bouton, 1993; Myers y Davis, 2007; citado en Orsini y
Maren, 2012). Después de la extinción, la suma neta de cada asociación es cero; claves
contextuales posteriores, ya sean temporales, interoceptivas o espaciales, hacen que la
asociación se recupere y en última instancia, sea expresada.
Otros teóricos han sugerido que la extinción es una forma de aprendizaje no
asociativo. Por ejemplo, la extinción ha sido comparado con el proceso de habituación, en el
que hay una disminución en la respuesta a un estímulo cuando el estímulo se presenta
repetidamente durante un largo período de tiempo (McSweeney y Swindell, 2002; Storsve et
al. 2010; citado en Orsini y Maren, 2012). Aunque la habituación y la extinción tienen algunas
20
características en común (McSweeney y Swindell, 2002; citado en Orsini y Maren, 2012), la
habituación no tiene en cuenta la dependencia del contexto que se da en la extinción, por lo
que en última instancia concluimos, que múltiples procesos parecen contribuir a la
adquisición de esta última.
3.2. Estructuras cerebrales implicadas.
Al igual que en el condicionamiento del miedo, la extinción no está mediada por una
región específica del cerebro. Más bien, la extinción depende de la plasticidad dentro de una
red neural distribuida. La amígdala, la corteza prefrontal y el hipocampo, han sido todos
implicados en la adquisición, consolidación y recuperación de la extinción del miedo
condicionado. Específicamente, se cree que la amígdala es el sitio de adquisición y
almacenamiento de la memoria de extinción; la corteza prefrontal, concretamente el área
infralímbica, la que media su consolidación; y por último, el hipocampo, desempeña un papel
en la expresión dependiente del contexto.
Hay conexiones recíprocas sólidas entre la amígdala y el hipocampo (Canteras y
Swanson, 1992; Pitkanen et al., 2000; citado en Orsini y Maren, 2012). En concreto, las
proyecciones del hipocampo a la amígdala se presentan en el subículo ventral/región ventral
CA1 del hipocampo y atraviesan el haz angular ventral. Dadas estas fuertes conexiones entre
las dos áreas, es posible comunicarse la una con la otra. Esta comunicación parece que es
especialmente importante para la recuperación de un contexto específico de extinción. De
hecho, se ha demostrado que el hipocampo regula disparos del contexto específico dentro de
la amígdala después de la extinción (Maren y Hobin, 2007). También es posible que la
comunicación entre estas dos estructuras esté involucrada además, en el aprendizaje de
extinción, ya que la inactivación del hipocampo deteriora la adquisición de la extinción
(Corcoran et al., 2005; citado en Orsini y Maren, 2012).
Al igual que la amígdala, la corteza prefrontal es un objetivo importante de las
proyecciones del hipocampo (Jay y Witter, 1991; Vertes, 2004; Cenquizca y Swanson, 2007;
Swanson, 1981; citado en Orsini y Maren, 2012). La corteza prefrontal está compuesta de
varias subregiones, pero las que han sido específicamente implicadas en la extinción son las
prelímbica e infralímbica, ubicadas en el área ventromedial. Tanto la prelímibica como la
infralímbica reciben información del subículo ventral y de CA1 ventral (Hoover y Vertes,
2007). La estimulación eléctrica de baja frecuencia del hipocampo dorsal atenúa la
potenciación a largo plazo relacionada con la extinción dentro de la corteza prefrontal
21
(Farinelli et al., 2006; citado en Orsini y Maren, 2012) y perjudica, por lo tanto, su recuerdo.
Por el contrario, la estimulación de alta frecuencia del hipocampo restaura esta potenciación a
largo plazo dentro de la corteza prefrontal y facilita su recuerdo.
3.3. Neurotransmisión.
De forma similar a como ocurre en las memorias del miedo, la formación de las
memorias de extinción es dependiente de canales NMDA. De hecho, infusiones sistémicas de
antagonistas de NMDA, bloquean la extinción del miedo condicionado (Baker y Azorlosa,
1996; Cox y Westbrook, 1994; Langton et al., 2007; Liu et al., 2009; Santini et al., 2001;
citado en Orsini y Maren, 2012). Por otra parte, las infusiones de antagonistas de NMDA
directamente en la sustancia blanca en la pre-extinción producen los mismos déficits en la
extinción (Falls et al., 1992; Laurent et al, 2008; Lin et al, 2003c; Walker y Davis, 2002;
Zimmerman y Maren, 2010; citado en Orsini y Maren, 2012).
Varias líneas de evidencia demuestran que subunidades de NMDA como el GluN2B
en la sustancia blanca, están involucradas específicamente en la adquisición de la extinción.
Por ejemplo, la sobreexpresión a subunidades GluN2B da como resultado una extinción más
rápida (Tang et al., 1999). Adicionalmente, infusiones de ifenprodil en la sustancia blanca, un
antagonista GluN2B, en la pre-extinción, también deterioran la extinción (Sotres-Bayon, Bush
y Ledoux 2007), mientras que las infusiones posteriores a la extinción no lo hacen (Sotres-
Bayon et al., 2009; citado en Orsini y Maren, 2012).
Aunque los canales de calcio dependientes de voltaje tienen un papel inequívoco en la
adquisición de recuerdos del miedo, hay menos consenso con respecto a su participación en la
extinción del miedo condicionado. Inicialmente, se demostró que las inyecciones sistémicas
de dos antagonistas de estos canales, como nifedipina y nimodipina, ponen en peligro la
extinción del miedo auditivo y contextual en ratones (Caín et al, 2002, 2005; Suzuki et al,
2004; citado en Orsini y Maren, 2012). Sin embargo, estudios posteriores reportan los datos
que están en marcado contraste con estos resultados iniciales. Por ejemplo, se ha demostrado
que los ratones con un knock-out de ifenprodil en la corteza prefrontal previenen la
recuperación de los recuerdos de extinción, mientras que las infusiones en pre-extinción no
tienen ningún efecto; esto indica que estas subunidades en la corteza prefrontal median la
consolidación de la extinción (Sotres-Bayon et al., 2009; citado en Orsini y Maren, 2012).
Como se cree que la extinción es una forma de aprendizaje inhibitorio, no es de
extrañar que el neurotransmisor GABA esté involucrado. En uno de los primeros estudios
22
sobre la función del GABA en la extinción, Harris y Westbrook 1998; citado en Orsini y
Maren, 2012) informaron de que las inyecciones sistémicas de antagonistas GABA deterioran
la adquisición y expresión de la extinción dependiente del contexto. Por el contrario, las
infusiones de los agonistas de GABA en la zona infralímbica o en la sustancia blanca,
facilitan la extinción (Akirav et al., 2006: citado en Orsini y Maren, 2012). Esto sugiere que
se requiere de una inhibición mediada por GABA para la supresión del miedo condicionado.
Consistente con esto, la adquisición de la extinción está asociada con una regulación al alza
de una variedad de genes GABA, ARNm y proteínas en la amígdala (Chhatwal et al., 2005;
Heldt y Ressler, 2007; citado en Orsini y Maren, 2012).
En la última década, la investigación en extinción también se ha centrado en el
neurotransmisor endocannabinoide. Dentro de este sistema, hay dos receptores principales de
cannabinoides endógenos: CB1 y CB2. El primero se encuentra principalmente en todo el
sistema periférico y en el sistema nervioso central, mientras que el segundo se expresa
altamente en el sistema inmune (Chhatwal y Ressler, 2007). Como la gran parte de la
literatura respecto a los cannabinoides y su relación con la extinción, implican el receptor
CB1, nos centraremos en este receptor específico en lugar de en los receptores CB2. El
receptor CB1 es un receptor acoplado a una proteína G que se expresa presinápticamente; son
activados por transmisión retrógrada de los cannabinoides endógenos, tales como la
anandamida. Es importante destacar que la activación del receptor CB1 produce una
disminución de la excitabilidad de la neurona presináptica, que posteriormente resulta en una
disminución en la liberación de neurotransmisores. Los receptores CB1 están expresados en
altos niveles en la amígdala, el hipocampo y la corteza (Chhatwal y Ressler, 2007,
Herkenham et al, 1990; Katona et al., 2001; citado en Orsini y Maren, 2012). En concreto,
estos receptores se han encontrado tanto en neuronas glutamatérgicas como en neuronas
GABAérgicas, especialmente en neuropéptidos como la colecistoquinina (CKK) (Azad et al.,
2008; Katona et al., 2001; Marsicano y Lutz, 1999; citado en Orsini y Maren, 2012).
Basándonos en estas características, parece que los receptores CB1 tienen un crítico papel en
la extinción del miedo. Sin embargo, varios estudios sugieren lo contrario. En primer lugar,
Lin, Mao, Chen, y Gean (2008) han informado de que la administración crónica de agonistas
CB1 retarda la formación inducida por la extinción en la reducción del miedo y resulta en una
disminución en los niveles de los receptores CB1 en el área infralímbica. Esto sugiere que
aunque el tratamiento agudo con agonistas CB1 puede facilitar la extinción, la exposición a
largo plazo puede comprometer sus efectos. En segundo lugar, se ha postulado que en lugar
23
de su contribución inhibidora al aprendizaje asociativo durante la extinción, los receptores
CB1 median la extinción a través de un proceso como la habituación (Kamprath et al., 2006;
citado en Orsini y Maren, 2012).
Otro neurotransmisor que ha recibido considerable atención en el contexto del
aprendizaje y consolidación de la extinción es la dopamina. Los primeros estudios han
demostrado que la cocaína (Willick y Kokkinidis, 1995; Borowski y Kokkinidis, 1998; citado
en Orsini y Maren, 2012) y la anfetamina (Borowski y Kokkinidis, 1998; citado en Orsini y
Maren, 2012), que causan la liberación de dopamina, atenúan la retención de la extinción del
sobresalto al miedo potenciado. Por otra parte, el agonista específico del receptor D1, SKF
38.393, da como resultado déficits similares en el recuerdo de la extinción (Borowski y
Kokkinidis, 1998; citado en Orsini y Maren, 2012). En contraste, sin embargo, otros han
informado que, o bien la eliminación genética de los receptores D1 (El-Ghundi et al., 2001;
citado en Orsini y Maren, 2012) o la pérdida de dopamina en la corteza prefrontal (Fernández
Espejo, 2003) dio lugar a la perseveración del miedo contextual y es una de las principales
causas del retraso en su extinción. Aunque no está claro lo que da cuenta de estos resultados
contradictorios, los últimos resultados son consistentes con más evidencia reciente que
muestra que las infusiones de un antagonista del receptor D1 en el área infralímbica,
deterioran la consolidación de la extinción del miedo (Hikind y Maroun, 2008).
Curiosamente, la infusión del mismo antagonista D1 en la sustancia blanca, deteriora la
adquisición, pero no la consolidación de la extinción, lo que demuestra una disociación
funcional entre el papel de estos receptores en la corteza prefrontal y la amígdala.
3.4. Principales cascadas de señalización.
De forma similar a la formación de los recuerdos del miedo, las cascadas moleculares
implicadas en la extinción son proteínas quinasas tales como PKA, CAMK y
fosfatidilinositol-3 (PI3K), las cuales participan en la estabilización de los recuerdos de ésta
(Bevilaqua et al, 2006; Mueller et al., 2008; Szapiro et al., 2003; Yang y Lu, 2005; citado en
Orsini y Maren, 2012). De las muchas quinasas, la cascada de señalización MAPK se ha
encontrado en la amígdala, la corteza prefrontal y el hipocampo y parece desempeñar un papel
importante en la extinción del miedo condicionado. De hecho, las infusiones de antagonistas
MAPK en la sustancia blanca reducen la respuesta de sobresalto (Lin et al, 2003c.; Lu et al.,
2001; citado en Orsini y Maren, 2012). Consistente con esto, la extinción del miedo auditivo
resulta en un aumento en MAPK en la sustancia blanca, lo que indica que esta vía de
24
señalización es específicamente activada durante la extinción (Herry et al., 2006; citado en
Orsini y Maren, 2012).
3.5. Expresión génica.
En el aprendizaje de la extinción convergen, en última instancia, factores de
transcripción a través de los cuales se modula la síntesis de proteínas. Por ejemplo, trabajos
previos han demostrado que la activación del factor de transcripción CREB aumenta dentro
de la amígdala y la corteza prefrontal y que su bloqueo menoscaba la supresión del miedo
(Mamiya et al., 2009: citado en Orsini y Maren, 2012). Es importante destacar que genes que
regulan y codifican la síntesis de proteínas son requeridos para la extinción del miedo
condicionado. Por ejemplo, Herry y Mons (2004; citado en Orsini y Maren, 2012)
demostraron que la extinción se acompaña de un aumento en C-Fos y Zif268 en la corteza
prefrontal y de C-Fos en la sustancia blanca. Sin embargo, la extinción incompleta, como se
evidencia por una alta tasa de recuperación espontánea después de la extinción, se asoció con
impedimentos en la expresión de genes de expresión inmediata temprana estas regiones del
cerebro.
4. EL MIEDO Y LA EXTINCIÓN COMO PROCESOS FUNDAMENTALES EN LA
PSICOTERAPIA DE TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y FOBIAS:
4.1. Reconsolidación y extinción en los trastornos de ansiedad humanos.
Como se mencionó anteriormente, la comprensión de los mecanismos biológicos de la
reconsolidación de la memoria del miedo y su extinción pueden tener relevancia clínica en el
tratamiento de los trastornos de ansiedad humanos tales como el trastorno de estrés
postraumático. Pacientes con TEPT muestran fuertes recuerdos traumáticos que se recuperan
de forma continua de manera intrusiva, causando re-experimentación del acontecimiento
traumático y el aumento de la excitación y la respuesta de estrés. La persistencia del trastorno
de estrés postraumático puede ser explicada en términos de fortalecimiento inducido por el
trauma en la huella de la memoria o el fracaso en la extinción del miedo condicionado
(Alberini y LeDoux, 2013; Van Elzakker et al, 2014; citado en Baldi y Bucherelli, 2015).
Las interferencias farmacológicas podrían ser útiles para reducir la expresión de la
memoria del miedo. Por ejemplo, el propranolol adrenérgico sería efectivo en el tratamiento
para dirigir la reconsolidación de la memoria del miedo. La administración de propranolol
25
antes de la experiencia de miedo en sujetos humanos sanos reduce la respuesta de miedo
condicionado significativamente durante la prueba 24 horas más tarde y ha impedido que el
miedo volviese a aparecer (Kindt et al., 2009; citado en Baldi y Bucherelli, 2015). Por otra
parte, el mismo tratamiento farmacológico en pacientes que sufren de trastorno de estrés
postraumático redujo los parámetros psicológicos del miedo cuando los sujetos describen de
nuevo la experiencia traumática una semana más tarde (Brunet et al., 2008; citado en Baldi y
Bucherelli, 2015). Recientemente, la rapamicina en combinación con la reactivación de un
recuerdo traumático fue usada en un estudio piloto. Los resultados mostraron que los sujetos
tratados con rapamicina informaron de una experiencia menos intensa en relación a los
síntomas del TEPT 1 mes después, aunque los efectos no persistieron a los 3 meses (Suris et
al., 2013); citado en Baldi y Bucherelli, 2015).
Respecto al tratamiento del TEPT utilizado en la terapia de exposición, en la cual nos
centraremos en el siguiente apartado, se ha descubierto que la cicloserina, un antibiótico con
indicación en contra de la bacteria causante de la tuberculosis en humanos (como tal se
administra en segunda línea en aquellos casos en los que medicamentos de primera línea no
pueden ser usados), es también un buen potenciador de la extinción muy utilizado y adjunto a
esta psicoterapia (Davis, 2011. Hofmannet al, 2013; citado en Baldi y Bucherelli, 2015). En
estudios clínicos, la cicloserina es administrada antes de las sesiones de exposición y mejora
la respuesta a las terapias en acrofobia o miedo a las alturas (Ressler et al., 2004; citado en
Baldi y Bucherelli, 2015); en el trastorno de ansiedad social (Hofmann et al., 2013; citado en
Baldi y Bucherelli, 2015); y el trastorno de pánico (Otto et al., 2010; citado en Baldi y
Bucherelli, 2015) Sin embargo, parece ser menos eficaz en el tratamiento del TEPT (De
Kleine et al, 2012, Litz et al, 2012; citado en Baldi y Bucherelli, 2015).
En los roedores, otras drogas, se mostraron como facilitadoras de la extinción y
podrían ser también útiles en seres humanos. Estas incluyen los glucocorticoides y los
agonistas de los cannabinoides. Pacientes con TEPT han reducido los niveles circulantes de
cortisol (Yehuda, 2001) y se ha demostrado que los síntomas han reducido su gravedad con
la administración de hidrocortisona.
Para finalizar, la relación entre farmacología y tratamiento seguro en terapias de
exposición, bajo algunas circunstancias, constituye un límite, por la doble utilidad de algunos
fármacos como el mencionado propanolol, tanto en la reconsolidación y fortalecimiento de
ciertas respuestas de miedo, como en su posterior extinción. Debido a estos resultados
inconsistentes, se indica la necesidad de una mayor investigación para la mejora de las
26
intervenciones, que conduzcan a nuevos tratamientos terapéuticos de los recuerdos de miedo
patológicos.
4.2. Terapia de exposición y extinción del miedo.
En relación con la ansiedad patológica, todas las hipótesis acerca del cambio
conductual asumen que el ingrediente de eficacia conlleva una cuota de contacto con el
elemento ansiógeno. Por lo tanto, la exposición no sólo es una técnica, es un fenómeno común
en el desarrollo, aparentemente responsable de la pérdida de temores biológicamente
facilitados.
A este respecto, la terapia de exposición, se basa conceptualmente en la extinción del
miedo, pero es necesario dejar claro que la terapia de exposición no conduce al olvido del
miedo, que no es un desaprendizaje del miedo y que no anula ni hace desaparecer el
aprendizaje del miedo. La terapia de exposición nos conduce a nuevo aprendizaje: la propia
extinción. Este aprendizaje de extinción debe competir con el aprendizaje del miedo
previamente establecido, lo que aporta una doble función al estímulo que genera dicho miedo,
una función excitatoria y otra inhibitoria. De acuerdo a varias investigaciones respecto a las
sutilezas de cómo funciona la extinción, Craske et al 2014; citado en Maero, 2014), proponen
una serie de recomendaciones clínicas para trabajar con exposición.
1) Violación de expectativas: esta estrategia consiste en diseñar exposiciones que
principalmente violen las expectativas respecto a la frecuencia o intensidad de los
resultados negativos. Es decir, en lugar de que la exposición se sostenga hasta que el
miedo baje, es preferible que se sostenga hasta tanto las expectativas sobre el estímulo
sean violadas, hasta que el paciente aprenda algo nuevo. Craske lo ejemplifica de esta
manera: “para personas que tienen miedo de tener un ataque cardíaco en un ascensor,
la exposición puede ser llevada a cabo en ensayos de exposición cada vez más
prolongados en el ascensor aunque el miedo no disminuya en cada ensayo”.
Básicamente, la idea es enfatizar la diferencia entre expectativas y experiencia.
2) Extinción profundizada: cuando sea posible, se combinan varios estímulos que han
pasado por un proceso de exposición en un solo ensayo. Por ejemplo, si estamos
trabajando con miedo a las arañas, podemos exponer primero a un tipo de araña, luego
a otro tipo de araña, y luego (extinción profundizada), exponer con ambos tipos de
araña a la vez.
27
3) Extinción ocasionalmente reforzada: requiere un poco más de experiencia para llevar a
la práctica y consiste en provocar (o permitir), que durante el período de extinción
haya nuevas oportunidades de experimentar la respuesta problemática. Por ejemplo,
inducir nuevamente síntomas de pánico en situaciones que han pasado por exposición
y ya no generan respuestas de evitación.
4) Prevención o remoción de señales de seguridad: se trata de remover todo objeto o
conducta que sirva para señalar que el sujeto está “a salvo del miedo” durante la
exposición.
5) Variabilidad: implica volver un poco más impredecible el estímulo de la exposición.
“En exposición variable, ésta es llevada a cabo con los ítems de la jerarquía en un
orden aleatorio, sin importar los niveles de miedo o la reducción de miedo (…)
Llevamos a cabo exposición con estímulos variables, con duraciones variables y con
niveles de intensidad variables” (Craske, 2014; citado en Maero, 2014).
6) Múltiples contextos: similar a la anterior, consiste en llevar a cabo la exposición en el
mayor número posible de contextos distintos en lugar de hacerlo sólo en la consulta.
La idea aquí es generalizar el aprendizaje a situaciones distintas para fortalecerlo y
volverlo más disponible.
7) Reconsolidación: consiste en presentar brevemente el estímulo condicionado antes de
la exposición, por ejemplo, presentar la araña durante unos segundos, una media hora
antes de empezar con la exposición. Se basa en los planteamientos que sugieren que
cada vez que un recuerdo es recuperado, se vuelve a escribir en la memoria a largo
plazo; por lo tanto, introduciendo nueva información cuando ese recuerdo se recupera,
se podría modificar el recuerdo en sí. Carece de evidencia empírica.
4.3. Efectos de la oxitocina en la reconsolidación de la memoria del miedo.
El miedo es un estado emocional normal que sirve para adaptar los organismos a su
medio ambiente. Sin embargo, el miedo y la ansiedad son desadaptativos cuando se
convierten intrusivos, crónicos y muy angustiantes, como en el trastorno de estrés
postraumático (TEPT). La evidencia muestra que la memoria a largo plazo se vuelve lábil una
vez que ésta ha sido consolidada. Esta memoria lábil requiere reconsolidación para persistir
en el cerebro. Intervenir en la reconsolidación puede alterar los recuerdos de miedo por el
tratamiento de recuperación de la memoria con drogas o procedimientos no farmacológicos.
28
En relación a esto, la oxitocina, a menudo llamada “hormona del amor” debido a su
papel crucial en las relaciones madre-hijo, la vinculación social y la intimidad (los niveles se
disparan durante el sexo), parece tener también un efecto ansiolítico significativo. Un gran
número de estudios sugieren que la oxitocina desempeña un papel en los procesos de
aprendizaje y memoria en animales y humanos. Para comprobarlo, se realizó un estudio
donde se determinó si una sola inyección sistémica de oxitocina tenía efectos sobre la
reconsolidación de recuerdos del miedo (Hou, Zhao, Zhang y Ding, 2015). Se encontró, que
la reactivación posterior a la administración de la oxitocina perjudica la reconsolidación de
estas memorias y el efecto de deterioro es dependiente de la reactivación. La reactivación
posterior de recuerdos de miedo a corto plazo y el aprendizaje de nuevas memorias de miedo
no se vieron afectados por la administración de oxitocina. El estudio demuestra la efectividad
de la oxitocina de forma persistente menoscabando la retención de la memoria del miedo
mediante el bloqueo de la reconsolidación en ratas. Estos resultados podrían abrir una nueva
vía para el tratamiento de trastornos patológicos relacionados con la memoria también en
humanos.
4.4. La teoría de preparación de fobias.
Los organismos tienden a ser precavidos en su trato con situaciones potencialmente
fatales (Hendersen, 1985; Mineka, 1992; citado en Öhman y Mineka, 2001). Dadas las
consecuencias negativas que están al acecho de determinados fallos para provocar respuestas
de miedo, se cree probable que los organismos aprendan rápidamente a tener miedo a
estímulos potencialmente mortales. Estas premisas se incorporaron en una teoría de la
adquisición del miedo descrita por Seligman (1970, 1971; citado en Öhman y Mineka, 2001).
Esta teoría ha combinado la idea de que el miedo intenso puede resultar del condicionamiento
pavloviano, de la evolución en la exigencia de contingencias de supervivencia y del hecho
empírico de que las fobias se producen principalmente a estímulos que son relevantes en la
supervivencia.
Desde una perspectiva evolutiva, se supone que las presiones ambientales han ido
predisponiendo a los primates a acondicionar el miedo más fácilmente a los estímulos
relacionados con amenazas recurrentes a su supervivencia (miedo relevante), que a estímulos
que nunca han amenazado la supervivencia (miedo irrelevante) o que a pesar de ser
relevantes, surgieron recientemente en la historia (armas y enchufes eléctricos). Seligman
(1970) propuso además, que asociaciones preparadas no sólo deben ser fáciles de adquirir (a
29
menudo en tan poco como un ensayo), también deben obedecer a diferentes leyes del
aprendizaje igual que lo hacen las asociaciones no preparadas. Por ejemplo, propuso que las
asociaciones preparadas, en relación a las no preparadas, deberían ser más resistentes a la
extinción. Seligman y Hager (1972) (citado en Öhman y Mineka, 2001) añaden que los
diferentes mecanismos cognitivos y sustratos fisiológicos también varían con la dimensión de
la preparación; las asociaciones preparadas suelen ser menos "cognitivas" (menos
influenciadas por la entrada de información racional) y están mediadas por áreas del cerebro
de origen evolutivo más antiguo.
Esta teoría sobre la adquisición del miedo propuesta por Seligman, nos ofrece la base
de la comprensión de muchas de las fobias a determinados estímulos que encontramos en la
práctica clínica, relacionando un determinado miedo, por ejemplo, el miedo a volar o
aerofobia, con asociaciones preparadas entre EC-EI y establecidas en la mente del sujeto de
forma tan automática y consistente, que no llegan a procesarse de forma racional y, como se
ha mencionado anteriormente, se hacen mucho más resistentes al proceso de extinción en el
tratamiento.
4.5. Interacción entre miedo, extinción y sueño.
Los estudios publicados sobre las interacciones del sueño con el condicionamiento del
miedo y su extinción se han multiplicado en la última década. Se han revisado los patrones de
activación en el cerebro emocional durante pruebas de sueño y se ha señalado que el sueño
REM puede ser de particular importancia para el procesamiento de la memoria emocional.
Concretamente, pacientes con trastorno de estrés postraumático (TEPT), en
comparación con sujetos sanos expuestos también a una situación traumática, extinguen peor
sus recuerdos temidos (Blechert et al. 2007; citado en Pace-Schott, Germain y R. Milad,
2015). Pacientes con TEPT también muestran anomalías estructurales y funcionales en
regiones límbicas asociadas con la extinción del recuerdo, incluyendo la corteza cingulada
anterior perigenual, amígdala e hipocampo (Milad et al., 2013; citado en Pace-Schott, et al.,
2015).
Cabe destacar que tanto las redes de memoria de la extinción como de la expresión del
miedo, se encuentran dentro de las regiones reactivadas selectivamente en la transición del
sueño REM, lo que sugiere que las alteraciones de sueño REM pueden contribuir al deterioro
de la extinción en el TEPT. De hecho, un reciente meta-análisis encontró que el aumento del
número medio de movimientos oculares rápidos por minuto en el sueño REM (densidad
30
REM), junto con el aumento de la Etapa 1 NREM y la disminución del sueño de ondas lentas
(SWS), fueron las alteraciones más consistentes de sueño en el TEPT en comparación con los
grupos control (Kobayashi, et al., 2007; citado en Pace-Schottet al., 2015). Por otra parte,
como se detalla anteriormente, tanto SWS y el sueño REM se han relacionado,
experimentalmente, con la consolidación de la memoria de extinción. Curiosamente, las
repetitivas pesadillas, altamente verídicas del TEPT podrían desempeñar un papel importante
en el equilibrio relativo del miedo y la memoria de extinción en estos pacientes, por ejemplo,
mediante el refuerzo del miedo condicionado través de la retraumatización (Levin y Nielsen,
2007; citado en Pace-Schott et al., 2015).
Una limitación importante de la investigación del sueño en el TEPT ha sido el enfoque
en sujetos masculinos, una limitación que se extiende a la literatura en animales, donde los
estudios de condicionamiento del miedo y la extinción se llevan a cabo principalmente en los
machos (Lebron-Milad y Milad, 2012; citado en Pace-Schott et al., 2015). Sin embargo, las
diferencias de género en la relación entre el TEPT y el sueño han comenzado a ser analizadas
recientemente (Kobayashi, Cowdin, y Mellman, 2012; Kobayashi y Mellman, 2012; Richards
et al, 2013) (citado en Pace-Schottet al., 2015). Por ejemplo, las diferencias sexuales
observadas en los síntomas de sueño en el TEPT pueden variar con los niveles hormonales y
la fase del ciclo menstrual en las mujeres (Kobayashi et al., 2012; citado en Pace-Schott et al.,
2015). Además, el control de las alteraciones del sueño REM es mayor en mujeres, mientras
que las anormalidades durante el sueño de ondas lentas (SWS) son más pronunciados en los
hombres (Richards et al., 2013; citado en Pace-Schott et al., 2015). Estos hallazgos podrían,
en el futuro, ayudar a comprender mejor las diferencias de sexo en la prevalencia de este
trastorno.
Las alteraciones del sueño, o bien preceden o siguen a las experiencias traumáticas,
por lo que pueden predecir el desarrollo posterior de TEPT (Babson y Feldner, 2010;
Mellman y Hipólito, 2006. Wright et al, 2011; citado en Pace-Schott et al., 2015). Por
ejemplo, los sobrevivientes de accidentes de vehículos de motor que luego desarrollaron
TEPT, a diferencia de los sobrevivientes que no lo hicieron, tenían trastornos del sueño más
graves que no lograron normalizar en el tiempo (Koren et al., 2002; citado en Pace-Schott,
Germain y R. Milad, 2015). Del mismo modo, Mellman et. al., (2002) mostraron que el
insomnio, la gravedad y las anomalías en el sueño REM, especialmente su fragmentación en
las pesadillas subjetivas, en los primeros momentos después de una lesión traumática,
predijeron más tarde el desarrollo de trastorno de estrés postraumático (Mellman et al, 2002;
31
Mellman y Hipólito, 2006; Mellman, Knorr, Paloma, Leiter, y Akay, 2004. Mellman et. al.,
2007; citado en Pace-Schott, Germain y R. Milad, 2015) Dicha interrupción del sueño puede
impedir el procesamiento normal de los recuerdos emocionales después de un traumatismo
(Mellman y Hipólito, 2006; citado en Pace-Schott, Germain y R. Milad, 2015), incluyendo la
capacidad de consolidar la memoria para la extinción del miedo asociado a los recuerdos
traumáticos, y esto puede ser un mecanismo por el cual la interrupción del sueño contribuye al
desarrollo de este trastorno. Sin embargo, serán necesarios estudios longitudinales futuros de
sueño en las personas traumatizadas para establecer firmemente los vínculos causales entre la
interrupción del sueño, la extinción y el trastorno de estrés postraumático.
5. CONCLUSIONES:
En los últimos años, han sido numerosos los estudios centrados en la explicación de
las bases neurobiológicas que rigen la memoria del miedo y su extinción, principalmente por
su interés en aplicaciones clínicas e intervenciones en trastornos de ansiedad patológica.
Destacamos el papel especialmente importante de la amígdala y el hipocampo en la
codificación de eventos aversivos. Dentro de estas estructuras, se producen diversos cambios
celulares que permiten la estabilización de estas memorias. Por ejemplo, la formación de la
memoria auditiva de miedo dentro de la amígdala requiere potenciación a largo plazo
dependiente de NMDA, lo que resulta en la activación de cascadas de señalización y la
posterior transcripción y traducción de nuevas proteínas. Los cambios estructurales y
sinápticos en las dendritas, tales como la inserción del receptor AMPA, también acompañan a
la formación de la memoria del miedo.
Esta considerable acumulación de conocimiento sobre la formación de la memoria del
miedo nos ha permitido poder especular con más confianza sobre las bases neuronales de
trastornos psiquiátricos como el trastorno de estrés postraumático (TEPT) y otros trastornos
de ansiedad. Del mismo modo, el aumento de la investigación sobre los mecanismos
neuronales de la extinción ha permitido postular que este proceso implica un aprendizaje
inhibitorio mediado por un circuito neuronal muy distribuido, entre el que se incluyen áreas
como la corteza prefrontal, la amígdala y el hipocampo. Es importante también destacar que
la extinción implica una reorganización de la memoria del miedo original a lo largo de esta
red, lo cual puede implicar tanto aumentos en la fuerza sináptica, como una despotenciación
de ciertas sinapsis. El resultado global es una supresión del miedo condicionado no
permanente y que es dependiente del contexto. Esto es especialmente relevante para las
32
intervenciones terapéuticas en pacientes con trastornos como el TEPT, ya que sugiere que la
terapia de exposición es un proceso bastante frágil que es muy susceptible a la interrupción
por claves contextuales, aunque han surgido a este respecto, nuevas estrategias basadas, no en
la eliminación del miedo de forma total como se venía creyendo desde hace años, si no en la
transformación de este miedo en otro más adaptativo y con el que el paciente sienta cierta
seguridad y control.
Afortunadamente, han surgido también ciertos tratamientos farmacológicos que
parecen facilitar la extinción de recuerdos del miedo. Por ejemplo, drogas como la cicloserina
que se ha probado para mejorar la extinción en ratas, también se ha encontrado útil como
complemento de la terapia de exposición en pacientes con miedo a las alturas. Aunque es
importante dejar claro que los tratamientos farmacológicos no son la única salida, ya que, en
algunas circunstancias, no se obtienen los resultados esperados en la mejora de los pacientes
con trastornos como el TEPT, al poder llegar a fortalecer ambiguamente la reconsolidación en
lugar de la extinción.
Para finalizar, destacar la relación del sueño con la consolidación del miedo
condicionado y su extinción, debido a su importante papel en las memorias emocionales. Las
zonas activadas durante el sueño REM son las mismas que las implicadas en este tipo de
memorias, por lo que alteraciones en el sueño pueden influir de forma clara y perjudicial en
trastornos como el TEPT, lo cual puede ser utilizado como un buen predictor del desarrollo
del propio trastorno y de su tratamiento.
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