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UNIDAD 2

Bacteriemia complicada porStaphylococcus aureus

Stella Maris de GregorioMdica de Planta, Divisin Infectologa, Hospital de Clnicas Jos de San Martn, UBA

Jefa de Trabajos Prcticos, Enfermedades Infecciosas, Hospital de Clnicas Jos de

San Martn, UBA

Mara Victoria IannantuonoResidente de Segundo Ao, Divisin Infectologa, Hospital de Clnicas Jos de SanMartn, UBA

Mara Beatriz LasalaJefa de la Divisin Infectologa, Hospital de Clnicas Jos de San Martn, UBA

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24 PROTERAP

Tratamiento de la bacteriemia porStaphylococcus aureus no complicada Tratamiento antibitico

Tratamiento de la bacteriemia por Staphylococcus aureus complicada Tratamiento antibiticoAsociaciones no recomendadasAsociaciones recomendadas Duracin del tratamiento: Control del foco

- Indicaciones quirrgicas cardacas en la endocarditis infecciosa:- EI de vlvula protsica

Tratamientos complementarios o adyuvantesTratamiento de los pacientes segn la evolucin Paciente con buena respuesta clnica y microbiolgica Pacientes en quienes fracas el tratamiento con vancomicina

- CIM a vancomicina: ^2 g/mL (sensible)- CIM a vancomicina: 62 g/mL (sensibilidad intermedia o resistencia)

Tratamientos alternativos a la vancomicinaMicroorganismos sensibles a la daptomicinaMicroorganismos con sensibilidad reducida a la vancomicina y a la daptomicina

Lecturas recomendadas

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Las infecciones por Staphylococcus aureus son un constante problema de saludpblica no slo por sus mltiples expresiones y potencial gravedad sino porque setrata de un germen que se caracteriza por su extraordinaria capacidad de eludir elcontrol que las ciencias biolgicas quieren aplicarle. Los cambios en su capacidad

patgena, as como los sucesivos mecanismos de resistencia que ha desarrolladofrente a los diferentes antimicrobianos, constituyen un permanente desafo.

Siempre debe sospecharse su presencia, tanto en las infecciones adquiridas en lacomunidad como en las asociadas a los cuidados de la salud.

No existen vacunas que puedan evitar las infecciones, y su prevencin y control sebasa en medidas inespecficas y en la descolonizacin del paciente, de los convivientes

y del equipo de salud.Por estas razones, consideramos importante abordar algunas de sus principales

manifestaciones clnicas.

25BACTERIEMIA COMPLICADA POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS

Caso clnico (primera parte)

CASO CLNICO CENTRADO COMO PROBLEMA TERAPUTICOLOS ACIERTOS Y LOS ERRORES EN LAS INDICACIONES DEL TRATAMIENTO

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Estudios por imgenesRadiografa de trax: cardiomegalia.Tomografa computarizada de cerebro: no se observan lesiones agudas.

Ecocardiograma transtorcico: estenosis moderada de la vlvula artica ydilatacin ventricular izquierda.

Estudios microbiolgicos

Se toman dos muestras de hemocultivos, urocultivo y se realiza una puncinlumbar.

LCR: 0 clulas, glucosa 150 mg/dL, protenas 38 mg/dL, Gram: sin bacterias,glucemia 190 mg/dL.Resultados de los estudios microbiolgicos:Hemocultivos: 2/2 Staphylococcus aureusRM, sensible a vancomicina, tei-coplanina, rifampicina, trimetoprima-sulfametoxazol, eritromicina, doxicicli-na, minociclina, tigeciclina, linezolid, nitrofurantona, ciprofloxacina y levoflo-

xacina.Urocultivo: dos leucocitos por campo. Crecimiento de S. aureus con igual sen-sibilidad a la hallada en los hemocultivos.Concentracin inhibitoria mnima a vancomicina (CIM): 0,75 ug/mL.LCR: sin crecimiento bacteriano.

26 PROTERAP

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Cuarenta y cinco das despus del alta, el paciente consulta nuevamente porfiebre, dolor lumbar intenso que no cede con los analgsicos, asociado a para-

paresia.

La resonancia magntica muestra, a la altura L4-L5, intensificacin de la ima-

gen en T2 en el disco intervertebral y una coleccin epidural que comprime lamdula espinal.

Se realiza el diagnstico de espondilodiscitis complicada con absceso epidural.

Se toman hemocultivos y se inicia tratamiento con vancomicina 15 mg/kg/da(2 g/da) y meropenem 1 g cada 8 horas.

En los exmenes complementarios presenta anemia de los trastornos crnicos.Eritrosedimentacin 120 mm en la primera hora. Protena C reactiva 58mg/dL, urea 60 mg/dL, creatinina 1,5 mg/dL, glucemia 258 mg/dL.

Hepatograma normal.

Se realiza el drenaje del absceso epidural y la limpieza de los cuerpos verte-brales.


Caso clnico (segunda parte)

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Identifique los aciertos teraputicos.

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Identifique los errores teraputicos.

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28 PROTERAP

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Los aciertos

Iniciar el tratamiento emprico con vancomicina.

Tomar hemocultivos de control (48 a 96 horas del inicio del tratamientoeficaz).

Realizar el fondo de ojo y el ecocardiograma.

Tratamiento quirrgico para:

evitar el dao neurolgico permanente controlar la fuente

Los errores

No descartar el compromiso osteoarticular en un paciente con antece-

dentes de bacteriemia por Staphylococcus aureus.

No realizar un ecocardiograma transesofgico en el estudio de una bac-teriemia por Staphylococcus aureus en la primera internacin.

No considerar el estudio de la endocarditis como una urgencia en un


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gena, capaz de generar supuracin y necrosis, que llevan a la destruccin tisu-lar y a la aparicin de una respuesta inflamatoria difcil de controlar, asocia-das a una elevada mortalidad, razones por las cuales toda bacteriemia o infec-cin provocada por ese germen debe ser abordada desde esta mirada.

Por otra parte, respecto de la generacin de resistencia, los estafilococossiempre han logrado evadir la accin de los antimicrobianos (resistencia a las

penicilinas y derivados por produccin de betalactamasas, resistencia a lameticilina por prdida de la actividad sobre las protenas fijadoras de penicili-na [PBP], sensibilidad intermedia y resistencia a la vancomicina por engrosa-miento de la pared celular por dipptidos capaces de fijar la vancomicina ydificultar su accin y por adquisicin del gen vanA, resistencia cruzada conotros frmacos antiestafiloccicos), a lo que se agrega la expresin permanen-te de la heterorresistencia generadora de fracasos teraputicos.

Por lo tanto, el resultado del tratamiento antibitico va a estar sujeto a

varios factores que dependen:

Del paciente:

Mecanismos inmunitarios (respuesta innata y especfica).

C bilid d

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La osteomielitis vertebral aguda puede tratarse exclusivamente con antibi-ticos.

En la espondilodiscitis por Staphylococcus aureus siempre debe descartarsela endocarditis infecciosa.

En el curso de la endocarditis, se debe evaluar tanto la instancia mdicacomo la quirrgica, dado que la adopcin oportuna de la conducta quirrgicaen agudo modifica positivamente la evolucin de la enfermedad, sobre todo de

aquella que se manifiesta por insuficiencia valvular aguda.

Staphylococcus aureus: tratamiento farmacolgico

En este acpite se hace referencia, en forma exclusiva, a los antibacterianos quepueden utilizarse frente a los estafilococos con resistencia a la meticilina.

Cabe recordar que Staphylococcus aureus resistente a la meticilina de lacomunidad tiene un patrn de sensibilidad que le es propio, pero que no todoslos frmacos activos pueden ser utilizados frente a las bacteriemias y a la endo-carditis.

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Como reflexin, se debe recordar que los frmacos electivos frente aStaphylococcus aureussensible a la meticilina son las cefalosporinas de prime-ra generacin. Los restantes betalactmicos activos sobre los estafilococos sen-sibles a la meticilina son los resistentes a las betalactamasas o los que estnasociados a los inhibidores de las betalactamasas. En general, se puede consi-derar que los antibiticos activos frente a Staphylococcus aureusresistente a lameticilina son potencialmente activos sobre los sensibles a la meticilina, pero

deben indicarse slo en situaciones especiales.

Agentes activos sobre Staphylococcus aureusresistente a la meticilina

VancomicinaCaractersticas generales

La vancomicina es un antibitico derivado de Amycolatopsis orientalis, deespectro reducido y de estructura glucopptida tricclica que se comporta


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En las pruebas de difusin en disco, los halos de inhibicin de 17 mm oms, los de 14 mm o menos, y los que varan entre 15 y 16 mm marcan la sen-sibilidad, la resistencia o la sensibilidad intermedia al frmaco.

En las pruebas de dilucin, en el caso de Staphylococcus aureus, los puntosde corte adoptados por los Estados Unidos y por la Unin Europea son dife-rentes. En la Argentina se siguen las recomendaciones estadounidenses (delCLSI).

En el cuadro 1 se consigna la evolucin de estos puntos de corte.

Cuadro 1. Evolucin de los puntos de corte de Staphylococcus aureus a vancomicina segn el

CLSI y el EUCAST

Sensibilidad Pruebas de sensibilidad por microdilucin en g/mLa la vancomicina

CLSI antes de 2006 CLSI despus de 2006 EUCAST

VSSA* ^ 4 ^ 2 ^ 2

VISA** 8-16 4-8 NA

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q g

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La resistencia a la vancomicina de los estafilococos tiene expresiones dife-rentes y que pueden llevar a un fracaso teraputico no esperado.

VRSA: las cepas con este nivel de resistencia son muy poco frecuentes yhan sido halladas como consecuencia de la transferencia de genes de resisten-cia a la vancomicina (van A) desde enterococos resistentes a la vancomicina aStaphylococcus aureus, en pacientes coinfectados o colonizados.

VISA: el mecanismo de resistencia intermedia de Staphylococcus aureus a la

vancomicina se considera que depende del engrosamiento anormal de la mem-brana de la clula bacteriana, que provee un exceso de molculas blanco.hVISA: es la presencia simultnea de cepas VSSA (sensibles a la vancomi-

cina) y VISA que, debido a las limitaciones de los mtodos de prueba o de sen-sibilidad, pueden pasar inadvertidas y manifestarse por una evolucin clnica

y microbiolgica desfavorable, con un aumento de los valores de la CIM.Bajo la presin de seleccin de la vancomicina pueden emerger mutaciones

secuenciales en los microorganismos que van desde microorganismos sensi-

bles, a hVISA y finalmente a VISA.

Farmacocintica


q g

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Meninges no inflamadas: 0-3,45 mg/L.Meninges inflamadas: 6,411,1 mg/L.Pulmn: 0 a 12,2 mg/L, concentracin media de 2,8 mg/L, penetracin:

41%.En el humor vtreo no alcanza concentraciones teraputicas.

Unin a las protenas del plasma

La unin a las protenas plasmticas oscila entre 10% y 60% (segn diferen-tes comunicaciones).

Metabolismo

La vancomicina aparentemente no sufre cambios metablicos.

Eliminacin

En las primeras 24 horas, el 75% al 90% de la dosis administrada se excre-ta sin cambios en la orina por filtracin glomerular.

La hemodilisis no la elimina, por lo que no es necesaria su administracin

36 PROTERAP

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En virtud de estas relaciones se puede extrapolar que las concentracionesen el valle de 15 g/mL permiten suponer la obtencin de un rea bajo la curvatil frente a una CIM igual o menor de 1 g/mL, no alcanzable frente a unaCIM de 2 o mayor, dado que habra que aumentar las dosis de vancomicina

por encima de los lmites de la seguridad teraputica.

Por lo tanto, es imprescindible la determinacin de la CIM y de la vancoci-

nemia en el valle para la adaptacin de las dosis o el cambio de antibitico enlos pacientes con infecciones graves, sobre todo en los obesos, en los crtica-mente enfermos y en los quemados, dada la farmacocintica del frmaco enestos huspedes.

Para calcular el rea bajo la curva requerida (400 o mayor) y poder relacio-narla con la CIM, se puede utilizar la siguiente frmula en pacientes con pesonormal y con depuracin de creatinina estable:

Dosis da de vancomicinaAUC24=

[{(depuracin de creatinina 0,79)+15,4} 0,06]


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Por lo expuesto, CIM iguales o menores de 1 g/mL permiten mayor seguridaden la eleccin teraputica. No obstante, existen comunicaciones que sealanque slo CIM de 0,5 g/mL permiten alcanzar una adecuada relacin PK/PD.

Para conseguir vancocinemias tiles en menor tiempo se recomienda la utiliza-cin de una dosis de carga que oscila entre 25 y 30 mg/kg en los pacientescrticamente enfermos. La dosis de 25 mg/kg es ms segura en relacin con la

infusin si esta se realiza a un ritmo de 500 mg/hora. Una hora despus de ladosis de carga se obtiene una concentracin media de vancomicina en elsuero de 26,4 g/mL.

El goteo continuo no ofrece ventajas sobre la administracin intermitentedel frmaco.

En los pacientes con infecciones leves a moderadas las dosis habituales han

mostrado ser apropiadas.

Adecuacin de las dosis en las insuficiencias

Insuficiencia renal

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En los pacientes con marcado deterioro de la funcin renal es convenienteadministrar las dosis de mantenimiento una vez cada varios das y en los

pacientes con anuria, la dosis sugerida es de 1000 mg cada 7 a 10 das.Nuevamente se seala que en esta situacin corresponde la determinacin

de la vancocinemia.

Clculo de la depuracin de creatinina

Peso (kg) (140 edad en aos)Hombres

72 concentracin de creatinina (mg/dL)

Peso (kg) (140 edad en aos) 0,85Mujeres

72 concentracin de creatinina (mg/dL)

Insuficiencia heptica


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Un efecto adverso potencialmente grave y prevenible es el sndrome del cuelloo del hombre rojo, condicionado por la liberacin de histamina que genera laadministracin intravenosa rpida, caracterizado por hipotensin, enrojeci-miento cutneo, fiebre, palpitaciones, disnea, dolor de espalda y de los miem-bros y, en ocasiones, shock que puede llevar al paciente a la muerte.Suspendido el frmaco, estas reacciones suelen resolverse en 20 a 30 minutos,pero pueden durar horas. La aparicin de este efecto seala la necesidad de

cumplir con las indicaciones para la administracin del frmaco y, si esta hasido lenta, aumentar an ms el tiempo de infusin.

La administracin concomitante con frmacos nefrotxicos y el deterioroprevio de la funcin renal aumentan el riesgo de nefrotoxicidad.

La otoxicidad se expresa en unin con el deterioro de la funcin renal, conel uso concomitante de frmacos ototxicos o nefrotxicos o en los pacientes

con dao tico previo, en los que este suele exacerbarse. Puede provocar vr-tigo, mareos y acfenos. El dao puede ser transitorio o permanente.

La vancomicina puede generar mltiples manifestaciones dermatolgicas:dermatitis exfoliativa prurito erupcin cutnea urticaria vasculitis exante

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Para lograr rpidamente concentraciones adecuadas de vancomicina en lospacientes con infecciones graves por Staphylococcus aureusresistente a lameticilina (con sospecha o confirmacin), se debe considerar la administracinde una dosis de carga de 25 a 30 mg/kg (basada en el peso actual).

La dosis de mantenimiento en los pacientes con funcin renal normal es de

15 a 20 mg/kg (basada en el peso actual) administrada cada 8 a 12 horas, sinexceder los 2 gramos por dosis.

En los pacientes con infecciones leves a moderadas las dosis habituales hanresultado ser apropiadas.

Por va peritoneal, las dosis son de 25 g/mL de solucin dialtica, si se aso-cian ambas vas, y de 50 g/mL si se utiliza exclusivamente el tratamientolocal.

En las meningitis por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina puedeemplearse la va intratecal en asociacin con la va sistmica La dosis reco-


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En el tratamiento de la colitis seudomembranosa por Staphylococcus aureuso por Clostridium difficile, se utiliza por va oral en dosis que oscilan entre 125

y 500 mg cada 6 horas.En la diarrea clostridial tiene indicaciones precisas: infeccin grave poten-

cialmente mortal; intolerancia al metronidazol y fracaso teraputico de esteltimo. Adems de su uso oral se puede implementar la aplicacin local enforma de enemas a retener.

Por ltimo, tiene indicaciones puntuales en la profilaxis de la endocarditisinfecciosa (pacientes alrgicos a la penicilina en los que est indicada la profi-laxis por va intravenosa); en la profilaxis de la colocacin de catteres implan-tables, semiimplantables y derivaciones ventriculoperitoneales o lumboperito-neales y, en algunas situaciones epidemiolgicas especiales, en la profilaxis dela ciruga cardiovascular y de la neurociruga.

Puede ser reemplazada por otros frmacos activos en las infecciones porStaphylococcus aureus resistente a la meticilina de la comunidad por su patrnde resistencia que difiere del clsico de Staphylococcus aureus que provocainfecciones asociadas a los cuidados de la salud.

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En las infecciones complicadas, como endocarditis, osteomielitis, artritis,meningitis, neumona intrahospitalaria, con el objetivo de mejorar el efectoteraputico de la vancomicina, se recomiendan concentraciones sricas de 15a 20 mg/L en el valle.

Ajuste de las dosis

No existen nomogramas que permitan dosificar la vancomicina con el obje-tivo de lograr las concentraciones referidas.La dosis debe ajustarse en forma individualizada de acuerdo con las carac-

tersticas farmacocinticas, las caractersticas del paciente y los niveles sricosalcanzados.

Frecuencia del control

Todos los pacientes medicados con vancomicina en forma prolongadadeben tener al menos una determinacin de vancocinemia antes de la admi-nistracin de la cuarta o quinta dosis del frmaco.

Existen pocos datos que aseveren la seguridad de mantener niveles sricosde vancomicina de 15-20 mg/L.


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Deben indicarse frmacos alternativos con igual o mayor eficacia terapu-tica.

No deben ser tratadas con vancomicina las colonizaciones, la neutropeniafebril sin factores de riesgo para infecciones por estafilococos resistentes a lameticilina, los pacientes en dilisis con infecciones por estafilococos sensiblesa la meticilina por la facilidad de su administracin.

Tampoco se debe utilizar en la profilaxis si existen otras alternativas.

La administracin de vancomicina debe ser protocolizada en relacin conlas dosis, el control y el modo de administracin.

Debe evaluarse peridicamente la funcin renal y los efectos adversossobre el octavo par, sobre todo si el paciente presenta dao renal u tico pre-vio, uso de frmacos nefrotxicos u ototxicos asociados o indicacin de altasdosis de vancomicina.

Se debe controlar peridicamente el hemograma por el riesgo de neutrope-nia y pancitopenia.

Se considera un frmaco de categora C durante el embarazo. Slo debeadministrarse si su uso es claramente necesario.

44 PROTERAP

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Incompatibilidades

En la administracin intravenosa es incompatible con: albmina, anfoteri-cina B lipdica, bivalirudina, ciprofloxacina, drotrecogina alfa, idarrubicina.

Presenta incompatibilidades para considerar con: ampicilina, ampicilina/sul-bactam, aztreonam, cefazolina, cefepima, cefotaxima, cefoxitina, ceftazidima, cef-triaxona, cefuroxima, foscarnet, heparina, metotrexato, pantoprazol, piperacilina,

piperacilina/tazobactam, propofol, sargramostim, ticarcilina/clavulnico, NPT,warfarina.

No se puede combinar en la jeringa con ceftriaxona, dimenhidrinato niheparina.

Formas farmacuticas y conservacin

El polvo para la administracin intravenosa debe conservarse entre 15 y30C.

Una vez reconstituida con agua estril su estabilidad en el tiempo dependede la temperatura: 2 semanas a temperatura ambiente y 4 das a 2 a 8C.

E dif t t i d d l l t t


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Su accin bactericida es dependiente de la concentracin, pero la relacinPK/PD que mejor define el xito teraputico o la ausencia de aparicin deresistencia no se ha definido an.

Para las pruebas de sensibilidad no se recomiendan las tcnicas de dilucinen agar ni las tcnicas de difusin.

Se han determinado los puntos de corte de la sensibilidad para los diferen-tes grmenes con mtodos de dilucin en caldo.

En el cuadro 3 se resume esta informacin.

Cuadro 3. Daptomicina. CIM frente a diferentes grmenes naturalmente sensibles

Germen Pruebas de sensibilidad por microdilucin en g/mL

Sensible Moderadamente Resistente

sensible

Staphylococcus ^ 1 No determinada No determinada

aureus RM y SM

Streptococcus ^ 1 No determinada No determinada

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Farmacocintica

Absorcin y biodisponibilidad

Con dosis de 4 mg/kg, el estado de equilibrio en su concentracin se lograluego de la tercera dosis diaria con un valle de 5,9 g/mL.

Parmetros farmacocinticos

En el cuadro 4 se consignan los parmetros farmacocinticos de la dapto-micina en estado de equilibrio para diferentes dosis.

Cuadro 4. Daptomicina. Parmetros farmacocinticos en estado de equilibrio

Dosis (mg/kg) AUC0-24 (g.h/mL) T1/2 (h) Cmax (g/mL)

4 494 8,1 57,8

6 632 7,9 93,9

8 858 8 3 123 3


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La depuracin disminuye en forma progresiva con el avance de la insufi-ciencia renal.

En los pacientes obesos la depuracin de la daptomicina est disminuida.No es necesario adaptar las dosis en la insuficiencia heptica moderada.

Vida media de eliminacin

La vida media de eliminacin es de 7,7 y 9,3 horas, luego de haber alcan-zado el estado de equilibrio y llega a las 30 horas en los pacientes con insufi-ciencia renal grave, en hemodilisis.


Insuficiencia renal

En los pacientes con depuracin de creatinina menor de 30 mL/min, lospacientes hemodializados o con dilisis peritoneal continua ambulatoria: 4-6mg/kg cada 48 horas.

En los procedimientos de reemplazo renal continuo se recomiendan dosisde 8 mg/kg/48 horas

48 PROTERAP

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Efectos adversos

En el aparato respiratorio puede ocasionar neumona eosinoflica, tos, dis-nea, broncoespasmo y odinofagia.

Los sntomas ms frecuentes de la neumona eosinoflica son fiebre, tos,taquipnea, disnea e insuficiencia respiratoria. En el lavado broncoalveolar

(LBA) se observa un porcentaje de eosinfilos mayor de 25%. Sin diagnsticola evolucin puede llevar al paciente a la muerte. Diagnosticada y tratada,mejora al suspender el antibitico.

Su administracin puede provocar rabdomilisis, mialgias y artralgias asocia-das a aumento de la creatina-fosfocinasa o un aumento asintomtico de estaenzima.

Tambin puede generar sntomas neurolgicos caracterizados por neuropataperifrica, insomnio, cefalea, vrtigo, ansiedad, astenia y confusin, entre otros.

Entre las manifestaciones cardiovasculares se destacan hipertensin, hipo-


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Endocarditis derecha por Staphylococcus aureus sensibles y resistentes ala meticilina:

Adultos: 6 mg/kg/da

(Algunos expertos recomiendan dosis de 8-10 mg/kg en las infeccionesgraves).

La eficacia y la seguridad de su uso en endocarditis izquierdas porStaphylococcus aureus no estn avaladas y no se ha probado en las endo-carditis protsicas.

Infecciones de la piel y de las partes blandas:

Adultos: 4 mg/kg/da

Contraindicaciones

La daptomicina est contraindicada en los pacientes con hipersensibilidadconocida a este antibitico y en los menores de 18 aos.

50 PROTERAP

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La presencia de insuficiencia renal con depuraciones de creatinina por debajode 50 mL/min puede ser una de las causas del fracaso teraputico, dato quedebe ser tenido en cuenta.

En los pacientes que reciben daptomicina se debe controlar la funcin renalcon miras a la adecuacin de las dosis, el fracaso teraputico y el control delos efectos adversos.

Los pacientes ancianos deben ser evaluados muy cercanamente en relacincon el fracaso teraputico y la presencia o desarrollo de insuficiencia renal.

Hay que recordar que puede alterar las determinaciones del tiempo de pro-trombina y la RIN.

Pese a no interactuar con los anticoagulantes, se sugiere controlar ms fre-cuentemente los parmetros en los pacientes anticoagulados por los inconve-nientes sealados.

Se considera de categora B en el embarazo. No hay experiencia suficientecon su uso, pero se ha usado sin inconvenientes en el segundo y el tercer tri-mestre del embarazo.


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Se comercializa en frascos ampollas de 350 mg y 500 mg de polvo liofilizado.El frmaco reconstituido y en solucin es estable durante 12 horas a tem-

peratura ambiente y por 48 horas entre 2 y 8C.En su envase original debe conservarse entre 2 y 8C.

Linezolida

Caractersticas generales

La linezolida pertenece a la clase de las oxazolidinonas.Fundamentalmente es activa frente a cocos grampositivos y puede adminis-

trarse por va oral e intravenosa.Se comercializa en forma de solucin intravenosa que contiene 2 mg/mL del

principio activo, con bajo contenido de sodio, en envases de 100 mL, 200 mLy 300 mL, en comprimidos de 400 mg y 600 mg, y en polvo para reconstitu-cin en forma de suspensin oral, en la que se debe lograr una concentracinde 100 mg/5 mL.

52 PROTERAP

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Las pruebas de sensibilidad por disco y por dilucin se resumen en los cua-dros 5 y 6.

Cuadro 5. Linezolida. Pruebas de sensibilidad por difusin (disco)

Patgenos Prueba de difusin (halo de inhibicin en mm)

Interpretacin Sensible Moderadamente Resistente

sensible

Enterococos 6 23 21 a 22 ^ 20

Estafilococos 6 21 * *

Strptococcus pneumoniae 6 21 * *

Otros estreptococos 6 21 * *

* No se consignan datos por no existir suficiente nmero de cepas resistentes.


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Mecanismos de resistencia

La aparicin de resistencia est sustentada por la mutacin puntual a laaltura del RNA ribosmico 23S (sustitucin de la timina por guanina). La fre-cuencia de resistencia in vitro oscila entre 109y 1011.

Farmacocintica


La linezolida tiene una biodisponiblidad del 100% y luego de la dosis oralalcanza la mxima concentracin en la sangre entre los 60 y los 120 minutos.

El rea bajo la curva es independiente de los alimentos, pero su absorcin

se retrasa y el pico mximo es un 17% menor, pero no se modifica el rea bajola curva.

Parmetros farmacocinticos

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En relacin con los parmetros farmacocinticos en el anciano no se obser-van modificaciones.

En la edad peditrica es en funcin de la edad, excepto en los nios prema-turos menores de una semana de vida, la depuracin del frmaco es ms rpi-da desde el nacimiento hasta los 11 aos de edad, por lo cual el frmaco debeadministrarse cada 8 horas.

En las mujeres el volumen de distribucin y la depuracin son menores queen los hombres, pero ello no determina una disminucin de la dosis.

Distribucin

El volumen de distribucin del frmaco es de 40 a 50 litros en los volunta-rios sanos, dado que se difunde ampliamente hacia los tejidos bien perfundi-dos. Sin embargo, ni la sepsis ni la enfermedad vascular alteran su volumen dedistribucin.


La unin a las protenas del plasma es de un 31% y no es dependiente dela concentracin.


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Insuficiencia renal

La linezolida no se acumula en la insuficiencia renal pero s lo hacen susmetabolitos.

Los tres compuestos son eliminados por la dilisis, por lo que la dosis debeadministrarse despus de esta.

Se debe usar con cuidado en los pacientes con insuficiencia renal, pero lasdosis no requieren adaptacin.

Insuficiencia heptica

En la insuficiencia heptica de leve a moderada las dosis no requieren adap-tacin.

Se debe usar con cuidado en la insuficiencia heptica grave, dada la falta dedatos.

Interacciones medicamentosas

La linezolida presenta una larga lista de interacciones que llevan a la apa

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Efectos adversos

Los efectos adversos observados en un 2% o ms de los pacientes adultosen tratamiento con linezolida de hasta 28 das han sido, en orden de frecuen-cia, diarrea, dolor de cabeza, nuseas, vmitos, insomnio, estreimiento, erup-cin, mareos y fiebre.

Durante su uso, sobre todo si es prolongado, puede provocar plaquetopeniay depresin medular.

Puede producir, adems, reacciones anafilcticas, convulsiones, descolori-miento de los dientes y de la lengua, diarrea clostridial, hipertensin arterial ysndrome serotoninrgico, estos dos ltimos asociados con las ya mencionadasinteracciones medicamentosas o con determinadas enfermedades: carcinoide,hipertensin arterial, hipertiroidismo, feocromocitoma, epilepsia, convulsio-nes, sobre todo cuando estas enfermedades no estn controladas o el pacienteno puede seguirse adecuadamente.

Los efectos adversos ms importantes de la linezolida se relacionan con:La plaquetopenia y la depresin medular. La plaquetopenia suele aparecercuando se administra durante ms de 15 das.


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Infeccin de la piel y las partes blandas complicada, incluido el pie dia-btico, sin osteomielitis, causada por Staphylococcus aureus resistente osensible a la meticilina, por Streptococcus agalactiae o por Streptococcus

pyogenes.

Infeccin de la piel y las partes blandas no complicada causada porStaphylococcus aureus sensible a la meticilina o por Streptococcus pyoge-nes.

En estas indicaciones se utilizar la va oral o la intravenosa, segn el esta-do clnico del paciente.

La duracin del tratamiento vara de acuerdo con la enfermedad y la evo-lucin del paciente y no difiere con la duracin del tratamiento propuesta paraotros frmacos usados para similares indicaciones.

Cabe sealar que a estas indicaciones se le han ido agregando otras avala-das por el uso del frmaco frente a situaciones especiales.

Contraindicaciones

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Vas y modos de administracin

Puede administrarse por va oral o intravenosa.Las dosis habituales en el paciente adulto son de 600 mg/12 horas, cualquie-

ra que sea la va de administracin.En los nios desde los 7 das hasta los 11 aos, se indican dosis de 10

mg/kg/8 horas. En la primera semana de vida la dosis debe administrarse cada12 horas.

Los comprimidos y la suspensin oral pueden tomarse con o sin comida.La administracin intravenosa debe efectuarse por goteo con una duracin

de entre 30 y 120 minutos. La va debe ser enjuagada con solucin fisiolgica,con dextrosa al 5% o con solucin de Ringer lactato antes de su administra-cin, sobre todo si esta es secuencial con frmacos incompatibles.

Incompatibilidades

No puede administrarse en paralelo con anfotericina B, clorpromacina, dia-zepam, pentamindina, difenilhidatona, ceftriaxona, eritromicina y trimetopri-ma-sulfametoxazol.


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Trimetoprima-sulfametoxazol


El cotrimoxazol es un frmaco que resulta de la unin de la trimetoprimacon el sulfametoxazol, asociacin con la que se logra una accin sinrgicadeterminada por un efecto secuencial de dichos frmacos que interfiere la sn-tesis microbiana. Es un bactericida de uso oral e intravenoso.

Farmacodinamia

Mecanismo de accin

El cotrimoxazol es el resultado de la unin de dos frmacos que actansecuencialmente en la inhibicin de la sntesis del cido tetrahidroflicomicrobiano, modalidad de accin en la que se fundamenta el carcter sinrgi-

co de la asociacin.El sulfametoxazol es una sulfonamida (nombre genrico de los derivados de

la paraaminobencenosulfonamida) de absorcin y eliminacin rpidas, entanto que la trimetoprima es una 2-4-diaminopirimidina.

El lf t l t d l lf id l t t l

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Para determinar la sensibilidad por difusin se utilizan discos con 1,25 gde trimetoprima y 23,75 g de sulfametoxazol.

En general, se consideran sensibles las bacterias frente a las que el cotrimo-xazol genera halos de 16 mm o mayores, de sensibilidad intermedia, si loshalos son entre 11 y 15 mm y resistentes si el halo es igual o menor de 10 mm.

Para Streptococcus pneumoniae la medida de los halos es de 19 mm o mayo-res para la sensibilidad, entre 16 y 18 mm para la sensibilidad intermedia eigual o menor de 15 mm para la resistencia.

Respecto de las tcnicas de dilucin, para la mayora de los grmenes seconsideran como puntos de corte para la sensibilidad concentraciones de2 g/mL de trimetoprima y 38 g/mL de sulfametoxazol y de 4 g/mL de tri-metoprima y 76 g/mL de sulfametoxazol, para la resistencia

En relacin conHaemophilus influenzaey Streptococcus pneumoniae los valo-res son diferentes: 0,5 g/mL o menor para trimetoprima y 9,5 g/mL o menor

para sulfametoxazol marca el carcter de sensible, 1 a 2 y 19 a 38 g/mL, sen-sibilidad intermedia, e igual o mayor de 4 y 76 g/mL, resistencia.


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Cuadro 8. Parmetros farmacocinticos del cotrimoxazol en los adultos

Dosis oral Cmax Cmax Cmin Cmintrimetoprima sulfametoxazol trimetoprima sulfametoxazol

mg g/mL g/mL g/mL g/mL

Trimetoprima 1-2 40-60

sulfametoxazol160/800 mg/oral

Trimetoprima 9 105 6 70sulfametoxazol160/800 mg/8 h/i.v.Estado de equilibrio

Distribucin

El cotrimoxazol tiene un amplio volumen de distribucin. La concentracintisular vara para cada uno de los componentes. La trimetoprima tiene un

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El 80% de la trimetoprima y el 67% del sulfametoxazol se eliminan con laorina sin modificarse. Del 50% al 60% de la trimetoprima y el 45% al 70% delsulfametoxazol aparecen en la orina en las primeras 24 horas.

Una proporcin escasa de la trimetoprima se elimina por la va biliar y apa-rece en las heces.

La eliminacin por dilisis es moderada, sobre todo por la va peritoneal.

Vida media de eliminacin

La vida media de eliminacin es de 8 a 11 horas para la trimetoprima y de10 a 13 horas para el sulfametoxazol; en la insuficiencia renal aumenta a 15horas y 26 horas, respectivamente.


Insuficiencia renal

Las dosis de cotrimoxazol deben ser adecuadas en la insuficiencia renal.Se recomienda reducir la dosis a la mitad en los pacientes con insuficiencia

renal grave y no administrar el frmaco a los pacientes en dilisis Hay quie-


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Igual efecto exhibe sobre la warfarina, circunstancia que se debe tener pre-sente tanto al indicar el cotrimoxazol como al suspenderlo.

El uso de antifolatos: azatioprina, carbamazepina, cloranfenicol, clozapina,ganciclovir, fenotiacinas, procainamida, pirimetamina, zidovudina, entre otros,

potencia los efectos del cotrimoxazol sobre la mdula sea. Se debe efectuarun seguimiento estrecho de los efectos adversos si estos compuestos se utili-zan concomitantemente.

Dada la interferencia que produce la trimetoprima en la eliminacin de ladigoxina, se deben controlar los efectos adversos y los niveles de digoxina ensangre si ambos frmacos se usan en conjunto.

Debe usarse con estricto monitoreo del potasio cuando se asocia a frma-cos ahorradores de potasio, con sales de potasio o con frmacos que inhiben laenzima convertidora de la angiotensina.

La inhibicin de CYP2C9 puede determinar un aumento de la concentra-cin de irbesartn.

El uso conjunto de cotrimoxazol y metotrexato debe evitarse, ya queaumenta los efectos txicos de este ltimo.

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El cotrimoxazol disminuye la actividad de los antidepresivos tricclicos.El uso simultneo de cotrimoxazol y dofetilida est contraindicado por el

aumento marcado en el rea bajo la curva que sufre este ltimo.

No debe usarse el cotrimoxazol con la prilocana porque aumenta significa-tivamente el riesgo de metahemoglobinemia.

La asociacin con dapsona aumenta los niveles de ambos frmacos y poten-cia las toxicidades.

El cotrimoxazol incrementa la concentracin de lamivudina, pero esteaumento no lleva a la modificacin de las dosis.

La metenamina acidifica la orina y este cambio en el pH puede determinarla precipitacin de los cristales de sulfamidas en los tbulos renales, con losriesgos que ello entraa.

La asociacin de metronidazol y cotrimoxazol intravenoso puede condicio-nar una reaccin de tipo disulfiram, ya que la formulacin intravenosa del

cotrimoxazol contiene etanol.

Las rifampicinas disminuyen la concentracin del cotrimoxazol por su efec-to inductor del metabolismo en el hgado.


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El exantema, que es de diversa morfologa, suele aparecer entre los 7 y los 14das de la administracin del cotrimoxazol.La toxicidad hematolgica es mayor en aquellos que tienen situaciones compati-bles con un dficit de folatos. En esas situaciones se aconseja el seguimientoestrecho del tratamiento y asociarle leucovorina. La magnitud de la dosis y laduracin del tratamiento son factores que tienen que ver con la toxicidad hema-tolgica.

Asimismo, la administracin de cotrimoxazol puede dar lugar a la aparicinde manifestaciones neurolgicas diversas.

Puede producir hiperpotasemia.Otros efectos adversos son sndrome febril, nefrotoxicidad, cristaluria,

dao heptico, fenmenos seudolpicos y de tipo periarteritis nudosa, rabdo-milisis, entre otros.

Indicaciones y dosis

El cotrimoxazol est indicado en usos para los que ha sido expresamente

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Listerosis.

Infecciones por Stenotrophomonas maltophilia.

Infecciones porBurkholderia cepacia.

Infecciones porBurkholderia pseudomallei (melioidosis).

Enfermedad de Whipple.

Tratamientos profilcticos

Infecciones urinarias recurrentes.Profilaxis primaria y secundaria de las infecciones porPneumocystis jirove-

cii.Profilaxis primaria de la toxoplasmosis.

Dosificacin

La dosificacin siempre se expresa en relacin con la trimetoprima; el sul-fametoxazol acompaa, de acuerdo con la proporcin establecida en las dife-


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En relacin con la lactancia, la mayora de las sociedades consideran quepuede utilizarse a pesar de las concentraciones que alcanza en la leche y des-aconsejan su uso en los nios menores de 2 meses.

Precauciones y advertencias

Se debe interrogar antes de su indicacin el antecedente de alergia a las sul-

fonamidas y a otros frmacos que tienen derivados sulfamdicos en su molcu-la, como las sulfonilureas, la acetazolamida, los diurticos tiazdicos, entreotros.

Durante su uso se debe controlar el hemograma, el hepatograma, y las fun-ciones heptica y renal.

Hay que vigilar la potasemia en situaciones que se asocian a esta alteracin.

Vas y modos de administracin

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Las distintas formas farmacuticas deben conservarse entre 15 y 25-30C.Las temperaturas de conservacin se relacionan con la formulacin.

Se debe proteger de la luz y no se puede congelar.

En soluciones de dextrosa al 5%, la estabilidad en el tiempo depende de laconcentracin: cuanto menor es la concentracin mayor es la duracin; mxi-mo 6 horas para la menor concentracin.

Debe recordarse que tanto el jarabe como las ampollas para administracin

intravenosa contienen alcohol como excipiente y que esto puede provocarreacciones adversas.

Rifampicina


La rifampicina es el derivado semisinttico de la rifampicina B, antibiticoproducido por el hongo Streptomyces mediterranei. Su estructura es macroccli-ca y compleja.

Es un frmaco bactericida, de amplio espectro y distribucin, que genera


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Mecanismos de resistencia a la rifampicina

La resistencia a la rifampicina es de rpida instalacin y es cruzada conotras rifamicinas.

Es una resistencia de un solo paso generada por mutaciones en la polime-rasa dependiente del DNA.

Farmacocintica


La rifampicina puede administrarse por va oral, dado que tiene una exce-lente biodisponibilidad y las concentraciones plasmticas mximas se obtienenentre las 2 y las 4 horas de su administracin. Despus de una dosis oral de

600 mg se obtiene una concentracin plasmtica de 7 a 10 g/mL, en prome-dio, pero que puede oscilar entre 4 y 32 g/mL.

Los alimentos disminuyen y enlentecen su absorcin un 30%.

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Distribucin

La rifampicina tiene una amplia distribucin: hgado, bilis, lquido asctico,pulmones, huesos, lquido pleural, prstata, lgrimas y saliva. Su concentra-cin en el lquido cefalorraqudeo alcanza el 10% al 20% del nivel sanguneocon las meninges inflamadas.

Atraviesa la barrera placentaria y alcanza alta concentraciones en la lechematerna.


La unin a las protenas del plasma oscila entre el 80% y el 90%.

Metabolismo

La rifampicina sufre la desacetilacin en el hgado, pero este metabolito es

activo. El frmaco realiza la circulacin enteroheptica. La permanente des-acetilacin disminuye su reabsorcin y, de esta forma, su eliminacin.

Es sustrato de la SLCO1B1 (solute carrier organic anion transporter family,member 1B1 [Homo sapiens])y de la glucoprotena P.


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Insuficiencia hepticaEn la insuficiencia heptica los niveles plasmticos aumentan y disminuye

la eliminacin.Se recomienda el descenso de la dosis a 8 mg/kg/da.

Interacciones medicamentosas

La rifampicina es un poderosa inductor de las enzimas del citocromo P450,propiedad que va a determinar la reduccin de los niveles plasmticos y de laeficacia de los frmacos que se metabolizan por esta va, que son numerosos ycon diferentes acciones teraputicas.Es un frmaco que induce marcadamente a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 y a la glucoprotena P.

Ejemplos de estas interacciones son:Anticonceptivos orales, dicumarnicos, anticonvulsivos, disopiramida,

mexiletina, quinidina, tocainida, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, barbit-ricos bloqueantes bloqueantes de los canales del calcio diltiazem nifedipi

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Puede ocasionar erupciones cutneas, con coloracin rojiza de la piel, pru-rito, urticaria y reacciones graves.

Su administracin puede acompaarse de manifestaciones neurolgicas,hematolgicas y renales, de diferente tipo y gravedad. En ocasiones producemiopata. Puede asociarse a alteraciones visuales.

La trombocitopenia suele asociarse a la administracin intermitente y lasconsecuencias pueden ser serias. Puede producir coagulacin intravascular

diseminada, y asociarse a leucopenia, anemia y anemia hemoltica.

Se han comunicado alteraciones en el ritmo menstrual y se las ha relacio-nado con insuficiencia suprarrenal en pacientes con enfermedad previa o con-comitante.

Adems, su administracin intermitente, plan utilizado en algunos esquemaspara el tratamiento de la tuberculosis, condicionaba la aparicin del denomi-nado sndrome seudogripal, caracterizado por escalofros, fiebre y mialgias,que podan asociarse, en algunos casos, a insuficiencia renal, hemlisis, pla-quetopenia, eosinofilia y shock.


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Est indicada en el tratamiento de la faringoamigdalitis recurrente, patolo-ga en la que se usa, asociada a la penicilina, en los cuatro ltimos das del tra-tamiento antibitico.

Asimismo, ha sido utilizada en el tratamiento de las infecciones porLegionella pneumophila, en dosis de 600 mg/12 horas y en la bartonelosis endosis de 300 mg/12 horas, en asociacin con macrlidos y quinolonas y macr-lidos y doxiciclina, respectivamente.

En las meningitis se suele asociar a ceftriaxona y a vancomicina, en dosisde 600 o 900 mg.

Finalmente, cabe recordar que sigue siendo un frmaco til para la profila-xis de la meningitis meningoccica y porHaemophilus influenzae, cuando exis-te indicacin.

Dosificacin

Las dosis utilizadas por va oral o intravenosa oscilan entre 600 mg reparti-dos en una o dos dosis y 900 mg por da en dos o tres dosis.

En los focos infecciosos osteoarticulares se la recomienda luego de que

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El ascenso inicial de la bilirrubina puede deberse a un efecto competitivopor la va de eliminacin.La alteracin del hepatograma no es razn para suspender el frmaco. Se

debe evaluar clnicamente al paciente y en relacin con las alteraciones quepresenta.

El hepatograma y la funcin renal deben controlarse durante su uso, comotambin los niveles de cido rico porque el frmaco puede elevarlos.

La rifampicina puede condicionar la exacerbacin de la porfiria por ser una

inductora de la sintetasa del cido delta aminolevulnico.No debe utilizarse en el tratamiento de la enfermedad meningoccica.

La rifampicina en unin con la isoniacida altera el metabolismo de la vita-mina D, efecto que lleva a la hipocalcemia y a la hipofosfatemia con aumentode los niveles de hormona paratiroidea.

El uso de rifampicina puede dificultar el adecuado manejo de la diabetes en

razn de las interacciones medicamentosas.Su coadministracin con efavirenz en pacientes con un peso mayor de 50

kg obliga a aumentar la dosis de efavirenz a 800 mg/da de acuerdo con lo reco-mendado por la FDA, recomendacin no compartida por algunos autores.


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Incompatibilidades

La rifampicina administrada por va intravenosa es incompatible con el dil-tiazem.


La rifampicina como monoterapia se expende bajo la forma de cpsulas de300 mg, jarabe con una concentracin de 20 mg/mL en envases de 50 mL, 60mL, 90 mL, 100 mL y 120 mL y en frascos-ampollas que contienen 600 mg de

polvo liofilizado.Las diferentes formas farmacuticas deben almacenarse entre 20 y 25C.La solucin reconstituida puede mantenerse durante 24 horas a una tempe-

ratura ambiente estable, al igual que la preparacin en solucin fisiolgica. La

solucin en dextrosa es estable durante 4 horas.

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Algoritmo teraputico

Qu pacientes deben recibir tratamiento emprico contra Staphylococcusaureus resistente a la meticilina (SARM)?

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Pacientes con infecciones graves con sospecha de etiologa estafiloccica.

Pacientes con riesgo de padecer infecciones por SARM.

Se consideran pacientes con factores de riesgo para padecer infecciones porSARM, a los enfermos con:


TERAPUTICA CLNICA

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Se recomienda administrarla en forma intermitente, con un ritmo de admi-nistracin de 500 mg/hora, con la indicacin opcional previa de un antihista-mnico. El goteo continuo no aporta ventajas.

En los hemocultivos crece Staphylococcus aureus e inicialmente no hay un fococlnico evidente, elementos que condicionan el diagnstico provisorio de bacteriemia

por Staphylococcus aureus.

Bacteriemia por Staphylococcus aureus

Cules son las conductas por seguir en todo paciente con bacteriemia porStaphylococcus aureus?

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Evaluacin clnica exhaustiva (descartar complicaciones: impactos seoso articulares).

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En todo paciente se debe definir si la bacteriemia es complicada o no com-plicada.

En el estudio prospectivo realizado por Fowler en 2003 se propone que lassiguientes caractersticas clnicas y microbiolgicas permiten identificar la pre-sencia de bacteriemia complicada por Staphylococcus aureus:

Adquisicin de la infeccin en la comunidad.

Persistencia de la fiebre por ms de 72 horas.

Lesiones cutneas (petequias, vasculitis, infartos, equimosis o pstulas)que se correlacionan con una infeccin sistmica activa.

Positividad de los hemocultivos a las 48 a 96 horas de iniciado el trata-miento. (Los hemocultivos positivos son el predictor ms importante debacteriemia complicada por Staphylococcus aureus, aun en los pacientes

cuya sintomatologa se resolvi).

En este estudio las complicaciones de los pacientes con bacteriemia porStaphylococcus aureus incluyeron: endocarditis infecciosa artritis sptica abs


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La dosis debe adaptarse a la funcin renal.Se debe recordar que en la insuficiencia renal grave se han registrado fra-casos teraputicos.

Duracin del tratamiento: 14 das.

Tratamiento de la bacteriemia por Staphylococcus

aureus complicadaTratamiento antibitico

Vancomicina o daptomicina

Se debe recordar que en la insuficiencia renal grave se han registrado fra-casos teraputicos y que se contraindica su uso en los pacientes con compro-

miso pulmonar.

Asociaciones no recomendadas

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Indicaciones quirrgicas cardacas en la endocarditis infecciosa Vegetaciones mayores de 10 mm de dimetro.

Una o ms embolias durante los 14 primeros das de tratamiento.

Lesin valvular: insuficiencia aguda, rotura, dehiscencia, abscesos peri-valvulares.

Abscesos intramiocrdicos.

Insuficiencia cardaca intratable.

Bloqueos en la conduccin A-V.

Bacteriemia o fiebre persistente con tratamiento adecuado, una vezdescartados y tratados los focos a distancia.

Endocarditis de la vlvula protsica

En estos casos se agregan como criterios quirrgicos:

La dehiscencia valvular.


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Pacientes en quienes fracas el tratamiento con vancomicinaEn los pacientes en quienes fracas el tratamiento es esencial la nueva eva-

luacin clnica en el marco de la CIM a vancomicina.

CIM a vancomicina: ^ 2 g/mL (sensible)

En este marco se pueden producir dos situaciones:

Mala evolucin con focos no tratados.

Mala evolucin con focos controlados.

En el primer caso es urgente el tratamiento del foco y no es necesario elcambio teraputico.

En el segundo caso se debe optar por el cambio del tratamiento, indepen-dientemente del valor de la CIM.

CIM a vancomicina: 6 2 g/mL (sensibilidad intermedia o resistencia)

Nuevamente se impone el control del foco, si este no est controlado, perodebe decidirse un cambio en la teraputica antibitica.

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Lecturas recomendadasBae IG, Federspiel JJ, Mir JM, Woods CW, Park L, Rybak MJ, Rude TH, Bradley S,Bukovski S, de la Maria CG, Kanj SS, Korman TM, Marco F, Murdoch DR, Plesiat P,Rodriguez-Creixems M, Reinbott P, Steed L, Tattevin P, Tripodi MF, Newton KL, Corey GR,Fowler VG Jr; International Collaboration on Endocarditis-Microbiology Investigator.Heterogeneous vancomycin-intermediate susceptibility phenotype in bloodstream methici-llin-resistant Staphylococcus aureus isolates from an international cohort of patients withinfective endocarditis: prevalence, genotype, and clinical significance. J Infect Dis 2009;

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