Pronóstico y tratamiento de laPronóstico y tratamiento de la recaída en linfomas agresivoseca da e o as ag es osLuis de la Cruz MerinoSº Oncología MédicaS Oncología MédicaHUVMacarena, Sevilla

ÍNDICEÍNDICE

• Linfomas agresivos y recaída, generalidadesg

• Indicaciones de transplanteT i di i id ú b• Terapias dirigidas según subgrupos

• Inmunoterapia Adoptiva: CARs en linfomasu ote ap a dopt a C s e o as• Ensayo GOTEL R2-GDP• Conclusiones

Frecuencia de subtipos LNH en adultosFrecuencia de subtipos LNH en adultos

MCL=mantle-cell lymphoma; FL=follicular lymphoma; SLL=small lymphocytic lymphoma; MZL=marginal zone B-cell lymphoma; MALT=mucosa-associated lymphoid tissue; LL=lymphoplasmacytic lymphoma; DLBCL=diffuse large B-cell lymphoma.Armitage et al. J Clin Oncol. 1998;16:2780-2795.

Linfoma B Difuso de Células Grandesde Células Grandes

GPCs: NCCN 2014, ASBMT 2011TAMO DLBCL r/r si quimiosensibilidad (RP/RC)TAMO DLBCL r/r si quimiosensibilidad (RP/RC)

Gisselbrecht JCO 2010

Gisselbrecht JCO 2010

SUBTIPOS DE LBDCG CON VALOR PRONÓSTICO SEGÚN PERFILES DE EXPRESIÓN GÉNICA: ERA RITUXIMAB

Distinción CGB mantiene significado pronóstico con RCHOP usando GEP

2 firmas genéticas de microambiente

Stromal 1 signature (mejor pronóstico)

CÉLULA DE ORIGENM g ( j )

traduce una potente reacción de losmonocitos del huésped frente al linfoma

ICROOAMBBIENNTE

Lenz G, Staudt LM. N Engl J Med. 2010;362:1417-1129.

135 pax R-CHOP (FISH)

8,8% (12/135) + para , ( ) preordenamientos MYC

SLP a 5 años66 s 31% (p 006)66 vs 31% (p .006)

SG a 5 años72 vs 33% (p .016)(p )

Factor pronóstico enanálisis multivariante

Grupo de mal pco: - QT Burkitt-like ??- Profilaxis SNC ??

Savage Blood 2009

SG MYC IPISG rMYC SG rMYC - IPI

* 14% rMYC (35/245)- FISH% C (35/ 5) S* Único marcador biológico convalor pronóstico tras R-CHOP Barrans J Clin Oncol 2010

Green JCO 2012

Nuevas dianas terapéuticas y terapias dirigidas en LBDCG

Inhibidores mTOR-Temsirolimus

(Sonali 2010, fase II)* Dosis 25 mg iv sem

* TRO 28%mTORNFκβ

Ruta BCRTK Bruton

-Everolimus(Witzig 2011, fase II)* Dosis 10 mg vo día

* TRO 30%

B ib ( QT)Bortezomib (+QT)

Lenalidomida

Inhibidores TK Bruton

Microambiente

Mahadevan J Clin Oncol 2011

Resumen de datos de Lenalidomida monoterapia en DLBCLmonoterapia en DLBCL

Estudio NHL-0021 NHL-0032Estudio (DLBCL subset) (DLBCL subset)

Fase Fase 2 Fase 2

E l L lid id

Objetivo

Evaluar Lenalidomida

monoterapia en pacientes muy

pretratados con NHL agresivos

Evaluar Lenalidomida

monoterapia en pacientes muy

pretratados con NHL pretratados con NHL agresivos

en recaida o refractariosagresivos en recaida o

refractarios

Estudio confirmatorio

DescripciónEstudio piloto multicéntrico.

Subanálisis de los pacientes

con DLCBL; N=26

Estudio confirmatorio,

multicéntrico, internacional del

NHL-002; con DLCBL; N 26

DLBCL subset; N=108

EficaciaPFS = ND; DOR =ORR = 19%;

CR/CRu = 12%; ND

ORR = 28%; CR/CRu = 7%;

PFS = 2 7mo; DOR = 4 6moCR/CRu = 12%; ND PFS = 2.7mo; DOR = 4.6mo

1: Wiernik et al. (2008) J Clin Oncol 26:4952-7; 2: Witzig et al (2011) Ann Oncol 22: 1622-7

Diferencias en respuesta a lenalidomida en LBDCG recidivado/refractario según subtipos (N=40)recidivado/refractario según subtipos (N 40)

• La TRO para CGB fue 8,7% vs 53% en no-CGB con lenalidomida• No había diferencias entre mediana de número de tratamientos, IPI, histología,

estadio y resto de características demográficas entre los dos grupos

Hernandez-Illizaliturri et al. Abstract and poster presented at: 2010 Annual ASCO Meeting; June 4-8, 2010; Chicago, IL.Abstract 8038.

LDLBG en recaida/refractario (N = 49)

P t A B t ib

Proceder a Parte B siclínicamente indicado

Parte A Bortezomib(N = 23)

Parte BB t ib + DA EPOCHTt h t l ió d l f d d Bortezomib + DA-EPOCH(N = 44)Tto hasta la progresión de la enfermedad o hasta

Tto hasta la progresión de la enfermedad o hasta alcanzar el nº máximo de ciclos

la enfermedad o hasta alcanzar el número máximo de ciclos

Dunleavy et al. Blood 2009; 113: 6069 – 6076

Tasas de respuesta a Bortezomib + DA-EPOCH Mediana ciclos

P t A 2 (1 18) Parte A: 2 (1-18) Parte B: 2 (1-6)

DMT de Bortezomib + DA-EPOCH : 1,5 mg/m2

PARTE B N RC RP Ni P

ORR en ABC > GCB: 83% vs 13%; p<0,001 (independiente GEP o IHC)

PARTE B N RC RP Ninguna P

Todos los pacientes 44 8 (18%) 7 (16%) 29 (66%)

Subtipos moleculares 27 6 (22%) 6 (22%) 15 (56%)

LDLBG ABC 12 (44%) 5 (41 5%) 5 (41 5%) 2 (17%)LDLBG ABC 12 (44%) 5 (41,5%) 5 (41,5%) 2 (17%)<0,001

LDLBG GCB 15 (56%) 1 (6,5%) 1 (6,5%) 13 (87%)

Dunleavy et al. Blood 2009; 113: 6069 – 6076

SG t d l i t SG bti

Supervivencia global con Bortezomib + DA-EPOCH

SG para todos los pacientes SG por subtipo

idadlidad

Pro

babi

li

Pro

babi

Mediana SG general - 8 mesesmediana SG en ABC - 10,8 mesesmediana SG en en GCB - 3 4 m; P=0 0026

Dunleavy et al. Blood 2009; 113: 6069 – 6076

g mediana SG en en GCB - 3,4 m; P=0,0026

The Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Inhibitor PCI-32765 Modulates Chronic Active BCR Signaling and Induces Tumor

Regression in Relapsed/Refractory ABC DLBCL

M t ti i th BCR th (CD79A/B d• Mutations in the BCR pathway (CD79A/B and CARD11) and toll like receptor (TLR) pathway (MYD88) lead to constitutive NF- B activation in ABC DLBCL

• 8 patients with relapsed/refractory ABC DLBCL received PCI-32765 at a fixed dose of 560 mg gpo once daily x 35 days

• Best response by IWG criteria include CR: 2 (25%) for 11+ and 5 months SD (stable(25%) for 11+ and 5 months; SD (stable disease) 3 (37%) for 4, 2 and 2 months; and PD (progressive disease) 3

• Chronic active BCR signaling is a tractable therapeutic target in ABC DLBCL

Staudt. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011 118: Abstract 2716

Linfoma T de Células PeriféricasPeriféricas

JNCI 2014

JNCI 2014

Tratamiento de recaída en linfomas agresivos

LBDCG Y PTCL (Y OTROS) ENFERMEDADES HETEROGÉNEAS

TIPOS BIOLÓGICAMENTE DE PEOR PRONÓSTICO LBDCGEN ERA R-CHOP:ABC (NO-GCB), REORDENAMIENTOS C-MYC Y DOUBLE-HIT

GPCs: TAMO ESTÁNDAR EN LINFOMAS AGRESIVOS R/R /QUIMIOSENSIBLE (RC/RP). ALOGÉNICO EN LINFOMAS T

PRINCIPAL FACTOR PRONÓSTICO: QUIMIOSENSIBILIDADPRINCIPAL FACTOR PRONÓSTICO: QUIMIOSENSIBILIDAD

NO TAMO O TRAS TAMO: NUEVAS OPCIONES TERAPÉUTICAS

LBDCG: LENALIDOMIDA, BORTEZOMIB, ITK Bruton (ABC- no GCB)iMTOR, nuevos Ac Mo, etc………ANAPLÁSICO BRENTUXIMAB (CD30) CRIZOTINIB (ALK)ANAPLÁSICO: BRENTUXIMAB (CD30), CRIZOTINIB (ALK)…

Inmunoterapia Adoptiva: CARs en linfomasCARs en linfomas

CAR Therapy programs patients' own cells fi hto fight cancer

Inmunoterapia adoptiva

IL2

Nonmyeloblative lymphodepletingregimen ± TBI

-Elimination of T regsElimination of T regs

-MDSC

-Endogenous lymphocytes Clin Cancer Res 2011; 17(13); 4550–7.

Chimeric antigen receptors (CARs)

Kochenderfer Nat. Rev. Clin. Oncol. 10, 267–276 (2013)

R-GDP with Lenalidomide (R2-CHOP) in relapsed or refractory diffuse large B

cell lymphoma (DLBCL)cell lymphoma (DLBCL)

Investigator-Initiated Trial Proposal On behalf of the Spanish LymphomaOn behalf of the Spanish Lymphoma

Oncology Group (GOTEL)

LENALIDOMIDELENALIDOMIDE

IMMUN0MO-DULATORY EFFECTS

Rationale of combinatorial strategies

Immunogenic apoptosis induced by chemotherapy: gemcitabine

Boosting concept in immunotherapy (GM-CSF and others)

Predictive biomarkers: TILs, TRegs, cytokines…

Study design and rationale for study: R GDP with Lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B cellR-GDP with Lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma (DLBCL)

Obj i f d M i i l i i iObjectives of study:Primary endpoints:

Overall response rate

Main inclusion criteria:Relapsed/refractory DLBCL

(confirmation biopsy Overall response rate

Secondary endpoints:

( p yrecommended but not mandatory)

Not suitable or progressing afterOverall survivalProgression free survivalS f t

Not suitable or progressing after autologous stem cell transplantation

SafetyAnalysis of biomarkers in

tissue related with immune

18 to 85 yearsECOG-PS 0,1 or 2

response, especially in long term responders (search of predictive biomarkerspredictive biomarkers, translational study)

R-GDP with Lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B cellR-GDP with Lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma (DLBCL)

Statistical section:- Total patient sample size: 77

ti t

Number of trial sites:

patients 19 sites in Spain

Stratification by :GCB or not GCB disease (by

Cooperative group involvement:GOTEL- Spanish Lymphoma

immunohistochemistry) in DLBCL

Relapsed or refractory disease

p y pOncology Group

GHEOS- Group of haematologist and oncologist of SevilleRelapsed or refractory disease

Previous HD-ASCT or notand oncologist of Seville

R-GDP with Lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma (DLBCL)

Treatment plan:

RITUXIMAB 375 mg/m2 on day 1GEMCITABINE 1000 mg/m2 in 500 mL of saline, infusion rate of 10 ml/m2/min d+1 y +8CISPLATIN 80 mg/m2 in 500 mL of saline in 120 minutes on day 1DEXAMETASONE 20 mg po every day from day 1 to 3g p y y yLENALIDOMIDE** 15 mg po every day from day 1 to 14G-CSF 30 MUI 5 mcg/kg daily x 10 given 24 hrs after Chemotherapy

*Cycles every 21 days. Maximum of 6 cycles

+ LENALIDOMIDE MAINTENANCE in patients with objective response and estabilization. LENALIDOMIDE MAINTENANCE in patients with objective response and estabilization. Dose of 15 mg po every day, d1-21, cycles every 28 days until disease progression or toxicity

GOTEL Traslational Section

Clinical Oncologists of GOTELMargarita Sánchez Beato

Launched Sept 2012

(Molecular Biology)Marylène Lejeune (M l l Bi l )

Increase traslational studies within GOTEL(Molecular Biology)

Tomás Álvaro (Pathology)

studies within GOTEL projects (clinical trials, observational(Pathology)

MA Piris (Pathology)Víctor Sánchez Margalet

observational studies…)

Víctor Sánchez-Margalet, Antonio Barco (Biochemistry)(Biochemistry)

GALOS TRIAL

R-GDP with Lenalidomide inR-GDP with Lenalidomide in relapsed or refractory diffuse

large B cell lymphoma (DLBCL)

Investigator-Initiated Trial ProposalInvestigator Initiated Trial Proposal PI: Luis de la Cruz-Merino, MD/PhD

On behalf of the Spanish LymphomaOn behalf of the Spanish Lymphoma Oncology Group (GOTEL)

GETICA

Grupo Español de Terapias Inmunológicas en CáncerGrupo Español de Terapias Inmunológicas en CáncerCancer Immunotherapies Spanish Group

info@getica.org