PROLIFERACIONES NEOPLÁSICAS

Selene Fernandez Pozos

◦ Los tumores son los trastornos mas importantes que encontramos en los leucocitos.

Neoplasias linfoides

Los linfomas no hodkings (LNH),

linfomas de Hodkings, las leucemias

linfocíticas y las neoplasias de células

plasmaticas

Estas están formadas por células en etapas

normales de la diferenciación; esta

característica sirve de base para su clasificación

Neoplasias mieloides

Surgen de las células progenitoras:

granulocitos, eritrocitos y plaquetas

1. Leucemias mieloides agudas: acumulación en la medula ósea de células inmaduras2. Sindromes mieloproliferativos: incremento inadecudo de la producción de elementos sanguíneos3. Sx mielodisplásicos: se asocian a ematopoyesis ineficaz

Neoplasias histocítica

s

Lesion proliferativa de macrófagos y

células dentriticas en especial las

células de langerhans

NEOPLASIAS LINFOIDES

◦ Tiene un comportamiento y características clínicas muy variables, esto representa retos de diagnostico.

Se manifiestan típicamente

como leucemias afectando a la medula ósea y

sangre periférica

Se manifiestan como linfomas,

tumores que producen masas

en ganglios linfáticos y otros

tejidos

◦ Los tumores de células plasmáticas se manifiestan en el hueso como masas delimitadas que provocan síntomas sistémicos, relacionados con la producción de una inmunoglobulina monoclonal completa o parcial.

◦Diseminación◦Ganglios linfáticos◦ Tejidos: hígado, bazo, medula ósea y sangre periférica

Es importante centrarse en como es la célula tumoral y no en donde se localiza

◦ Linfoma de hodkings◦ Se diferencia por la existencia de unas células gigantes neoplásicas, las células de Reed-

Sternberg que están presentes en menor cantidad que otras células inflamatorias no neoplásica

El comportamiento biológico y el tratamiento clínico en el linfoma hodkings difiere de los LNH, la distinción tiene importancia practica.

La clasificación depende de las caracateristicas morfológicas, genotípicas, fenotípicas y clinicas

Principios básicos1. Los tumores de linfocitos B y T están formados por células cuyo crecimiento se

ha detenido o derivan de una etapa concreta de su proceso de diferenciación normal.

◦ Su diagnostico y clasificación se basa en pruebas que detectan antígenos y marcadores de madurez: inmunohistoquimica o citometría de flujo

Se identifican por su CD

2. Los linfomas mas frecuentes derivan de linfocitos B del centro germinalEsta conclusión se obtiene a partir de análisis molecular

Se muestra una hipermutacion somatica

Los linfocitos B normales sufren un cambio de inmunoglobulina, expresando una inmunoglobulina diferente IgM

Esto provoca que exista una mayor tendencia a que aparezcan formas erróneas del genoma

Riesgo alto de sufrir mutaciones con potencial transformador

Los linfocitos T maduros son genómicamente estables, en raras ocasiones presentan translocaciones cromosómicas

3. todas las neoplasias linfoides derivan de una única celula transformadas: son clónales

◦ Al diferenciarse los linfocitos b y t reordenan sus genes para receptores de antígenos >> únicos. Y esto es transmitido a las células hijas.

◦ Utilizar análisis de genes del receptor de antígenos y sus productos proteicos para diferenciar las neoplasias clónales de los procesos policlonales

4. Las neoplasias linfoides alteran la función inmunitaria normal

Tendencia a desarrollar neoplasias linfoides VEB

AutoinmunidadInmunodeficiencia

5.

Aunque se manifiesta en un tejido particular, pruebas mas sensibles demuestran que el tumor se disemina, en consecuencia los tratamientos sistémicos son curativos.

Surgen en una única localización y su diseminación sigue un patrón, iniciando por los ganglios linfáticos contiguos; por lo que su tratamiento es solo local.Li

nfo

ma n

o H

od

gkin

Linfo

ma d

e H

od

gkin

Clasificación de la OMS

1. Tumores de los linfocitos

B

2. Tumores de los linfocitos

T y NK

3. Linfoma de Hodgkin

◦ Subgrupos:

◦ Linfoma / leucemia linfoblástica de precursores de linfocitos B y T Leucemia linfoblástica aguda (LLA)

◦ Leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocitico de células pequeñas

◦ Linfoma folicular

◦ Linfoma de células del manto

◦ Linfoma difuso de linfocitos B grandes

◦ Linfoma de Burkitt

◦ Mieloma múltiple y tumores de células plasmáticas relacionadas

◦ Linfoma de Hodgkin

90%

Leucemia linfoblástica aguda / Linfoma linfoblástico◦ Son tumores agresivos compuestos de células inmaduras (linfoblastos)

◦ Afectan a niños y adultos jóvenes

◦ Tienen características morfológicas y causan signos y síntomas similares, su tratamiento es parecido.

Los tumores pre-B se

manifiestan por lo general en la medula

ósea.

Los tumores pre-T se

manifiestan como masas que afectan a

timo

Ambos tipos adoptan una

LLA

Representan el 80% de las

leucemias infantiles:

Pre-B 4 añosPre-T 15-20

años

Patogenia◦ Se caracteriza por el bloqueo de la diferenciación << maduración parada >>

◦Mutaciones adquiridas de factores de transcripción que regulan la diferenciación de progenitores inmaduros linfoides o mieloides.

Genes mutados:

De la LLA-BTEL1, AML1,E2A,

PAX5 y EBF

De LLA-TTAL1, NOTCH1

◦ Asociadas a mutaciones complementarias que afectan la proliferación celular en presencia de factores de crecimiento

En la LLA-BEl gen de fusión

BCL-ABL, translocación en 9;22(Filadelfia),Se encuentra

también en la LMA

En la LLA-T se asocia al gen NUP214-ABL

Estimula una tirosina-cinasa BCL-ABL, que

activa las mismas vías estimuladas por factores de

crecimiento

Características clínicasEl diagnóstico de la leucemia aguda se basa en la identificación de los blastos; y el diagnóstico se puede esta blecer solo después del estudio de la médula ósea.

La cifra de leucocitos es variable100.000 células/|ul

plaquetas es menor

de 100.000/|ul

En los tumores que se manifiestan

como leucemias, los blastos se

acumulan en la medula ósea

suprimiendo el crecimiento de las

células hematopoyéticas

normales.

1. Tienen un inicio brusco y florido: asistencia medica a los 3 meses del inicio

2. Signos y síntomas relacionados con la supresión de la función medular: ◦ Cansancio (anemia)◦ Fiebre (infecciones por neutropenia)◦ Hemorragias secundarias a la trombocitopenia

3. Dolor y sensibilidad en los huesos

4. Linfoadenopatía generalizada: esplenomegalia y hepatomegalia

5. Manifestaciones del sistema nervioso central:◦ Cefalea◦ Vómitos◦ Parálisis nerviosas

MorfologíaDadas las

diferencias en la respuesta al tratamiento, en la práctica

es muy importante distinguir la

LLA de la LMA.Los linfoblastos presentan una cromatina gruesa en cúmulos, uno o dos

nucléolos y un citoplasma esca so sin gránulo

Los mieloblastos tienen núcleos con cromatina más fina y más citoplasma, que a menudo contiene gránulos

Wright-Giemsa

◦ Características inmunofenotípicas.

◦ La inmunofenotipificación es muy útil para la subtipificación de tumores linfoblásticos y para distinguirlos de las LMA.

◦ La desoxinucleotidilo transferasa terminal (TdT), una enzima que se expresa específicamente en linfocitos pre-B y pre-T, está presente en más del 95% de los casos.

◦ Pronostico

◦ Los niños de 2 a 10 años de edad tienen mejor pronóstico, y la curación se logra hasta en el 80% de los casos con quimioterapia intensiva.

◦ Variables para una peor evolución:◦ el sexo

◦ una edad menor de 2 años o mayor de 10

◦ una cifra alta de leucocitos en el momento del diagnóstico

◦ signos moleculares de enfer medad persistente en el día 28 de tratamiento.

Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas

◦ La leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma linfocitico de células pequeñas (LLP) son entidades esencialmente idénticas, que difieren solo en la extensión de la afectación de la sangre pe riférica

◦ Si la cifra de linfocitos en sangre periférica es mayor de 4.000 células/ |ul, el paciente es diagnosticado de LLC es a leucemia mas frecuente en adultos.

Patogenia◦ La LLC/LLP es un tumor indolente de crecimiento lento.

◦ Las células tumorales contienen concentraciones altas de BCL2, una proteína que Inhibe la apoptosis

◦Un importante aspecto patógeno es la desregulación inmunitaria.

La acumulación suprime la función normal de los linfocitos B

hipogammaglobulinemia

El gen no ha sufrido

reordenamiento

El 15% presenta

anticuerpos contra sus

propios eritrocitos o plaquetas

Morfología

Las células predominantes son linfocitos pequeños en reposo

con núcleos oscuros y

redondos y citoplasma

escaso

Los focos de células

con actividad

mitótica se denominan centros de proliferació

n y son patognomónicos de la LLC/LLP.

Hay afectación

de la médula

ósea, del bazo y del

híga do.

Existe linfocitosis absoluta

con linfocitos pequeños de aspecto

maduro

Son frágiles y a menudo se rompen duran te la preparación del frotis,

produciendo así las células rotas

características.

◦ Características inmunofenotípicas y genéticas.

◦ Es una neoplasia de linfocitos B maduros que expresan los marcadores linfocíticos pan-B CD19, CD20 y CD23, así como cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas de superficie.

◦ También expresan CD5

◦ El 50% de los tu mores tienen anomalías cariotípicas, de entre las cuales las más frecuentes son la trisomía 12 y las deleciones de cromosomas 11,13 y 17.

◦ Características clínicas◦ A menudo es asintomática. ◦ Fatigabilidad fácil, pérdida de peso y anorexia.◦ Linfoadenopatía generalizada y hepatoesplenomegalia en el 50-60% de los pacientes. ◦ Hipogammaglobulinemia se desarrolla en más del 50% de los pacientes◦ Se observan anemia hemolítica autoinmunitaria y trombocitopenia◦ Viven más de 10 años después del diagnóstico y la media es de 4-6 años.

Linfoma folicular◦ Este tumor, relativamente frecuente, constituye el 40% de los LNH del adulto

Las células neoplásicas típicamente expresan la proteína BCL2, que está ausente en los linfocitos B del centro germinal normal.

Más del 85% de los tumores tienen una translocación (14; 18) característica, que fusiona el gen BCL2 del cromosoma 18 con el locus Igl-I del cromosoma 14.

Se han podido identificar la presencia de mutaciones con pérdida de función en varios genes que codifican los com plejos histonas-acetil transferasas

Patogenia

Morfología

Los ganglios linfáticos sufren un proceso de borrado por la

proliferación nodular diferenciada

Las células neoplásicas pre dominantes son algo mayores que los linfocitos en reposo,

que presentan núcleos angulares «segmentados»

con prominentes hendiduras y plegamientos lineales

La cromatina nuclear es gruesa y condensada, y

los nucléolos son Indiferenciados.

Las mitosis son infrecuentes y no se ven

células necróticas aisladas (células que sufren apoptosis).

ayudan a distinguir el

linfoma folicular de la hiperplasia

folicular

◦ Características inmunofenotípicas. ◦ Esos tumores expresan marcadores linfocíticos pan-B (CD19 y CD20), CDIO y BCL6, un factor de

transcripción necesario para la aparición de linfocitos B del centro germinal

◦ Características clínicas◦ El Linfoma folicular se presenta principalmente en adultos ma yores de 50 años de edad ◦ Linfoadenopatía generalizada indolora, con la medula ósea afectada.◦ Supervivencia de 7-9 años, NO HAY CURA◦ El tratamiento con fármacos citotóxicos y rituximab es para enfermedad sintomática.◦ En el 40% de los pacientes el linfoma folicular evoluciona a un linfoma difuso de linfoci tos B

grandes.

Linfomas de células del manto

◦ Los linfomas de las células del manto constan de células que se parecen a los linfocitos B en las zonas del manto.

◦ Represen tan aproximadamente el 4% de todos los LNH

◦ Se presentan principalmente en hombres mayores de 50 años de edad.

Morfología

• Los linfomas de las células del manto pueden afectar a los gan glios linfáticos

• Las células tumorales son algo más grandes que los linfocitos normales y tienen un núcleo irregular

• La médula ósea está afectada en la mayoría de los casos, y la sangre periférica, aproximadamente en un 20%.

• En el tubo digestivo y a menudo se manifiesta como nódulos multifocales en la submucosa que macroscópicamente parecen pólipos (poliposis linfomatoide).

◦Características inmunofenotípicas y genéticas.◦ Casi todos los tu mores tienen una translocación (11;14)

◦ Las células tumorales coexpresan en su superficie IgM e IgD, antígenos linfocíticos pan-B (CD19 y CD20) y CD5.

◦ Los linfomas de células del manto se distinguen más fácilmente de la LLC/LLP por la ausencia de centros de proliferación y por la presencia de proteína ciclina D1.

◦Características clínicas◦ La mayoría de los pacientes presentan cansancio y linfoadenopatías◦ Afectación de la médula ósea, del bazo, del hígado◦ La medicina de supervivencia es de 3 a 5 años.

Linfoma difuso de linfocitos B grandes◦ El linfoma difuso de linfocitos B grandes es el tipo más frecuente de linfoma en los

adultos, siendo responsable de aproximadamente el 50% de los LNH en ellos.

Pato

genia

Aproximadamente un tercio de los tumores tienen reordenamíentos del gen BCL6, que se localiza en el cromosoma 3q27, y una fracción incluso mayor de tumores presentan mutaciones en el punto de activación del promotor de BCL6.

30% de los tumores tienen una translocación (14; 18) que afecta al gen BCL2, lo que da lugar a la sobreexpresión de la proteína BCL2.

Un tercio de los linfomas difusos de linfocitos B grandes presentan mutaciones con pérdida de función en genes que codifican la histona-acetil transferasa

Morfología◦ Los linfocitos B neoplásicos son grandes con un aspecto que varía en cada tumor

◦ predominan células con perfiles nucleares redondos u ovalados, cromatina laxa, varios nucléolos diferenciados y pequeñas cantidades de citoplasma pálido

◦ otros tumores, las células tienen un núcleo vesiculoso redondo o multilobu- lado, uno o dos nucléolos prominentes en posición central y un citoplasma abundante, pálido o basófilo.

Características inmunofenotípicas. ◦ expresan antígenos linfocíticos pan-B, como CD19 y CD20.

◦ expresan también IgM o IgG en su superficie, con expresión variable de otros antígenos

◦ Subtipos del linfoma difuso de linfocitos B grandes. ◦ Los linfomas difusos de linfocitos B grandes asociados al VEB >> Asociados a VIH

◦ El virus del herpes del sarcoma de Kaposi (VHSK), también denomi nado virus del herpes humano tipo 8 (VHH-8), se asocia a los infre cuentes linfomas primarios de los derrames

◦ El linfoma mediastínico de linfocitos B grandes se presenta con mayor frecuencia en mujeres jóvenes >> diseminación hacia las visceras abdominales y el sistema nervioso central.

Características clínicas◦ Aunque la mediana de edad en la presentación es en tomo a los 60 años, los

linfomas difusos de linfocitos B grandes pueden aparecer a cualquier edad.

◦ La afectación del hígado, del bazo y de la médula ósea no es frecuente en el momento del diagnóstico.

◦ Sin tratamiento, los linfomas de linfocitos B grandes difusos son agre sivos y rápidamente mortales; el 50% se mantienen sin enfermedad y parecen estar curados

15% de los linfomas de la infancia

inmunoterapia con

anti-CD20

Linfoma de Burkitt ◦ El linfoma de Burkitt es endémico en algunas zonas de África

El linfoma de Burkitt se <isocia de forma intensa

a trans locaciones que afectan al gen

MYC en el cromosoma 8.

Las células tumorales presentan una

infección latente por el VEB en la mayoría de los casos endémicos y

aproximadamente en el 20% de los esporádicos

Patogenia

Morfología

Las células

tumorales tienen

un tamaño

intermedio,

núcleos redondo

s u ovalados y entre dos y cinco

nucléolos

distintos

Las tasas muy

altas de proliferac

ión y apoptosis

son características, y

la apoptosis

es la responsable de la presencia

de numeros

os macrófag

os

lo que confiere un

aspecto en «cielo estrellado»

.

◦ Características inmunofenotípicas◦ Esos tumores de linfocitos B expresan IgM de superficie, marca dores linfocíticos pan-B CD19 y

CD20, y marcadores de linfoci tos B del centro germinal CDIO y BCL6.

◦ Características clínicas◦ afectan principalmente a niños y adultos jóvenes.◦ responsable de aproximadamente el 30%◦ la enfermedad surge en localizaciones extraganglionares◦ el linfoma de Burkitt se encuentra entre las neoplasias malignas humanas de crecimiento más

rápido>>>> QUIMIOTERAPIA AGRESIVA

Mieloma múltiple y tumores de células plasmáticas relacionados

◦ Las inmunoglobulinas se pueden detectar en suero, estos trastornos también se conocen como gammapatías monoclonales y la inmunoglobu lina asociada se denomina proteína M.

◦ En ancianos sanos — un trastorno que se conoce como gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI)

◦ Son responsables del 15% de las muer tes que se deben a tumores de leucocitos y son más frecuentes en personas de edad media y avanzada. Divicion

1) mieloma múltiple 2) plcismocitoma solitario 3) linfoma linfoplasmocítico4) enfermedad de cadenas pesadas 5) amiloidosis primaria6) GMSI.

Mieloma múltiple◦ Es uno de los proceso linfoides malignos mas frecuentes; 20.000 casos nuevos cada

año

◦ La media es de 70 años y es más frecuente en hombres y en personas de origen africano.

◦ Afecta principalmente a la médula ósea y, por lo general, se asaría a lesiones líticas en todo el sistema óseo.

◦ La proteína M producida con mayor frecuencia por las célulocis del mieloma es la IgG (60%), seguida por la IgA (20-25%); solo en casos poco frecuentes se observan proteínas M IgM, IgD o IgE.

Las cadenas ligeras libres

son excretadas en la orina

debido a su bajo peso

molecular.

Plasmocitoma solitario ◦ En ocasiones, los tumores de células plasmáticas se manifiestan como

plasmorítomas solitarios que afectan al esqueleto o a los tejidos blandos.

◦ Evolucionan a un mieloma múltiple de expresión completa durante un período de 5 a 10 años.

◦ La diseminación es poco frecuente en los plasmocitomas que se presentan en tejidos blandos

PATOGENIA DEL MIELOMA◦ Los mielomas suelen tener translocaciones cromosómicas que afectan al locus de

IgH en el cromosoma 14 , incluidos el de la ciclina DI, el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos y de la ciclina D3.

◦ En el mieloma múltiple es frecuente la alteración de la regulación de las ciclinas D.

◦ La proliferación de las células del mieloma depende de la citocina interleucina 6 (IL-6), producida por los fibroblastos y macrófagos

◦ Los pacientes con mieloma tienen inmunodepresión, las células del mieloma interfieren en la función de células plasmá ticas normales

◦ La disfunción renal es un problema grave y frecuente en el mieloma >> la presencia de cilindros proteináceos obstructivos, que, a menudo, se forman en los túbulos contorneados distales y en los conductos colectores.

consisten principalme

nte en proteínas de Bence

Jones

Gammapatía monoclonal de significado indeterminado

◦ Se aplica a una gammapatía monoclonal asintomática.

◦ Es evidente que la GMSI es una lesión precursora con tendencia a evolucionar a mieloma múltiple.

◦ Las células plasmáticas clónales de la GMSI contienen las mismas translocaciones cromosómicas que se encuentran en un mieloma múltiple florido

◦ Los pacientes con GMSI tienen menos de 3 g/di de proteína monoclonal en suero y no presentan proteinuria de Bence Jones.

Linfoma linfoplasmocítico◦ Está formado por una mezcla de linfocitos B que varian desde linfocitos pequeños a

linfocitos plasmocíticos y a células plasmáticas.

◦ Afecta habitualmente a gan glios linfáticos, a la médula ósea y al bazo

◦ Las altas concentraciones de IgM hacen que la sangre se vuelva viscosa y produzca un síndrome que se conoce como macroglobulinemia de Waldenstrdm

◦ La síntesis de las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulinas está equili brada

◦ Enfermedad de cadenas pesadas:◦ representa un grupo de proliferaciones en las que solo se producen cadenas pesadas,

principalmente IgA. >> Intestino delgado y aparato respiratorio.

◦ La enfermedad de cadenas pesadas de IgG, me nos frecuente, a menudo se manifiesta con ima ünfoadenopatía difusa y hepatoesplenomegaUa

◦Amiloidosis primaria: una proliferación monoclonal de células plasmáticas que segregan cadenas ligeras libres.

Morfologia◦ El mieloma múltiple se manifiesta, por lo general, con lesiones óseas multifocales

destructivas que afectan principalmente a la columna vertebral, las costillas, al cráneo, a la pelvis, al fémur, a la clavícula y a la escápula.

◦ Las células del mieloma pueden parecer células plasmáticas normales, pero más a menudo muestran características anómalas, como nucléolos prominentes o in clusiones citoplasmáticas anómalas que contienen inmunoglo bulinas

este proceso provoca fracturas patológi cas, con mayor frecuencia

en la columna vertebral o el

fémur

◦ Progreso◦ el bazo◦ el hígado◦ los riñones◦ los pulmones◦ ganglios linfáticos y otros tejidos blandos.

◦ La afectación renal (riñón del mieloma) se asocia a cilin dros proteináceos en los túbulos contorneados distales y en los conductos colectores

proteínas de Bence Jones

Caracteristicas clinicas◦ Se presentan como consecuencia de los efectos destructivos y dañinos, que tienen las

células tumorales en varios tejidos ◦ Dolor óseo, debido a las fracturas patológicas >> Pinzamiento de la medula espinal.◦ Hipercalcemia, debida a la resorción ósea. Provoca manifes taciones neurológicas, como confusión y

obnubilación◦ Anemia, debida a la sustitución medular por células tumorales y a la supresión de la hematopoyesis◦ Infecciones de repetición por bacterias como S. aureus, S. pneu- moniae y E. coli, como consecuencia

de la intensa supresión de la inmtmidad hiunoríil normal ◦ Insuficiencia renal (hasta en el 50% de los pacientes), como consecuencia del efecto nocivo de las

proteínas de Bence Jones en las células tubulares renales.◦ Amiloidosis tipo AL (5-10% de pacientes) ◦ Pueden aparecer síntomas relacionados con la hiperviscosidad debido al exceso de producción y

agregación de proteínas M

◦ En el 99% de los casos se aprecia en suero una inmunoglobulina monoclonal completa o una cadena ligera libre de una inmunoglobulina monoclonal. Electroforesis

◦ El linfoma linfoplasmocítico afecta a personas mayores (60-70)

◦ La mayoría de los signos y síntomas clínicos se deben a la secreción de IgM (macroglobulina) desde las células tumorales.

◦ Deterioro visual, relacionado con una tortuosidad y una

dis tensión muy llamativas de las venas de la retina. ◦ Problemas neurológicos:

◦ Cefaleas

◦ Mareos

◦ Acúfenos

◦ Sor dera

◦ Estupor

◦ Hemorragias◦ Crioglobulinemia: Sindrome de Raynaud y la urticaria afrigore

Las macroglobulinas hacen que la sangre se vuelva viscosa, dando lugar a un síndrome que se conoce como macroglobulinemia de Waldenstróm

4-5 años