LA HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA:LA HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA:

UNA VIA SINTÉTICA PARA LA PREPARACIÓN UNA VIA SINTÉTICA PARA LA PREPARACIÓN

EFICIENTE DE PRODUCTOS QUÍMICOSEFICIENTE DE PRODUCTOS QUÍMICOS

Prof. ANTONIO OTERO MONTEROProf. ANTONIO OTERO MONTERO

CURSOS DE VERANO . UCLM.CURSOS DE VERANO . UCLM. PUERTOLLANO. JULIO 2005PUERTOLLANO. JULIO 2005

•PRODUCCIÓN EN MENOR ESCALA .

•LAS ESPECIES QUÍMICAS SON ESTRUCTURALMENTE MÁS COMPLEJAS .

•MUCHOS SE OBTIENEN EN PROCESOS DISCONTINUOS (BATCH) CON CATALIZADORES HOMOGÉNEOS.

•SE EMPLEAN EN LAS INDUSTRIAS DE : COLORANTES, AGROQUÍMICA, COSMÉTICA, AROMAS Y FRAGANCIAS, ADITIVOS ALIMENTARIOS, FOTOGRAFIA, ADITIVOS PARA POLIMEROS, ETC .

•ELEVADO VALOR AÑADIDO.

•GENERAN MAYOR CANTIDAD DE RESIDUOS.

FINE CHEMICALS(PRODUCTOS DE ALTO

VALOR AÑADIDO)

•SUBSECTOR DE LA QUÍMICA FINA (PRODUCCIÓN MENOR) .

•ENORME VALOR AÑADIDO.

•GRAN COMPLEJIDAD ESTRUCTURAL DE LAS ESPECIES QUÍMICAS.

•PROCESOS SÍNTETICOS MUY ELABORADOS .

•PROCESOS DISCUNTINUOS, FACILES DE COMPATIBILIZAR EN EL EMPLEO DE CATALIZADORES HOMOGÉNEOS.

•GRAN CANTIDAD DE RESIDUOS PRODUCIDOS.

PRODUCTOS FARMACEUTICOS

LA CATÁLISIS ENANTIOSELECTIVA INCIDE EN LOS PROCESOS DE PRODUCCIÓN

DE PRODUCTOS DE ALTO VALOR AÑADIDO

ee =0 MEZCLA RACÉMICA; ee = 100 PRODUCTO HOMOQUIRAL

[R] – [S][R] + [S]

ee =

ENANTIÓMEROS, CARAS DIASTEREOTÓPICAS Y ENANTIOTÓPICAS

APROXIMACIÓN DEL CATALIZADOR

QUIRALIDAD Y FINE CHEMICALS

FÁRMACOS:

INSECTICIDAS:

S-Naproxen> 2 tm/año

R-Naproxentoxina hepática

ácido permetrínico insecticida

Isómero óptico inactivo

HERBICIDAS:

S-metolachlor activo

R-metolachlor inactivo

QUIRALIDAD Y FINE CHEMICALS

QUIRALIDAD Y FÁRMACOS

Ventas anuales de fármacos homoquirales: 50·109 euros!!

100 fármacos más vendidos (1994):

enantiómero puro 20%mezcla racémica 21%no quiral 33%biológico 26%

Fármacos aprobados en 1997:

enantiómero puro 30%mezcla racémica 9%no quiral 57%mezcla diastereoisómeros 4%

QUIRALIDAD Y FARMACOS

¿ CÓMO PREPARAR PRODUCTOS HOMOQUIRALES ?

*Ph

CCH3

H OH

Ac2OPh

CCH3

H OAc

+ + AcOH

*Funcionalización

+

PhMe

O

MeO Me

+ PhLi PhMe

MeO Me

Ph OH

H+/H2O

+

* * *

Síntesis diastereoselectiva

¿ CÓMO PREPARAR PRODUCTOS HOMOQUIRALES ?

S

Ph Me

HO H

+

Ph Me

O

OO Al

OR

H

H+/H2O

-

+

*

*

Síntesis asimétrica

¿ CÓMO PREPARAR PRODUCTOS HOMOQUIRALES ?

S-(S)

R

Ph Me

H OH

(S)+

Ph Me

H O

O

H

F MePh Me

O H

O

H

MeF

F Me

H COCl

LiAlH4

Ph Me

O

S

Ph Me

HO H+

R

Ph Me

H OH

*

* **

* * * *

+racémico

Resolución de un racémico

Ph Me

NR

H2

cat

Ph Me

H NHR

+

R

PPh2Ph2PRh

sol sol

+

+

Catálisis asimétrica (enantioselectiva) Multiplicación de la quiralidad

* **

ASPECTO CINÉTICO DEL PROCESO ASIMÉTRICO

*EN UN PROCESO CATALÍTICO ASIMÉTRICO SE FORMAN INTERMEDIOS DE REACCIÓN Y ESTADOS

DE TRANSICIÓN DIASTEREOISOMÉRICOS POR REACCIÓN DEL CATALIZADOR QUIRAL CON EL

SUSTRATO PROQUIRAL (CON CARAS ENANTIOTÓPICAS).

RECONOCIMIENTO DE LA IMPORTANCIA A NIVEL PRÁCTICO DE LA

CATÁLISIS ASIMÉTRICA.

PREMIOS NOBEL DE QUÍMICA 2001

WILLIAM S. KNOWLES, 1917

MONSANTO (RETIRADO 1986)

RYOJI NOYORI, 1938

1972 Prof. NAGOYA

K. BARRY SHARPLESS, 1941

1990 Prof. SCRIPPS INSTITUTE, USA

CATÁLISIS ASIMÉTRICA CON COMPLEJOS DE METALES DE TRANSICIÓN

* CUALQUIER PROCESO CATALÍTICO ASIMÉTRICO IMPLICA EL DISEÑO

DE UN CATALIZADOR QUIRAL

* LOS PROCESOS CATALÍTICOS ASIMÉTRICOS ESTÁN BASADOS EN EL EMPLEO

DE LIGANDOS QUIRALES QUE CONFIEREN EL CARÁCTER QUIRAL AL CATALIZADOR

TIPOS DE LIGANDOS QUIRALES

DESARROLLO DE NUMEROSOS TIPOS DE PROCESOS CATALÍTICOS ENANTIOSELECTIVOS

EN LOS AMBITOS ACADÉMICOS E INDUSTRIAL.

UN REDUCIDO NÚMERO DE PROCESOS CATALÍTICOS ENANTIOSELECTIVOS SE EMPLEAN

A ESCALA INDUSTRIAL

“ESTADO DEL ARTE” Y LA VALORACIÓN

DE ALGUNAS TRANSFORMACIONES CATALÍTICAS DE IMPORTANCIA.

(DATOS 2002).

DATOS ESTADISTICOS DE LOS DIFERENTES TIPOS DE PROCESOS INDUSTRIALES (DATOS DEL 2001).

Chem. Commun., 2003, 293

PROCESOS CATALÍTICOS ASIMÉTRICOS DE INTERÉS INDUSTRIAL

*HIDROGENACIÓN DE SUSTRATOS INSATURADOS (OLEFINAS, CETONAS, IMINAS).

*CICLOPROPANACIÓN DE OLEFINAS.

*EPOXIDACIÓN DE OLEFINAS.

UN EJEMPLO: HIDROGENACIÓN DE OLEFINAS.

R1

CH3CH

R2

C CH2

R1

R2

H2 +

R1

CH3CH

R2

C CH2

R1

R2

M*LnC* CH2

R1

R2M*Ln

C* CH2

R1

R2

M*Ln

+

FUNCIONES DEL CATALIZADOR:

Activar la molécula de hidrógeno

Activar la insaturación

Coordinar el hidruro y la insaturación, actuando como plantilla para favorecer la transferencia intramolecular de hidrógeno al substrato

HIDROGENACIÓN HOMOGÉNEA

M

H

H

M H

H2

M

M + H+

MX

C M XC X= CH2, O, NR +

+

MX

C

H +

-

VISUALIZACIÓN DE LA APROXIMACIÓN DE LA OLEFINA AL CATALIZADOR

PPM

Me

Me

MPP

MPP

X

Substratos amidoacrílicos:

HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE AMIDOACRILATOS

321

COOH

NHCOMe

AcO

MeO

COOH

NHCOMePh

COOH

NHCOMe

Ligando 1 2 3

(R,R)-DIOP 73 (R) 85 (R) 84 (R)

(R,R)-DIPAMP 90 (S) 96 (S) 94 (S)

(S,S)-NORPHOS 95 (R) 95 (R) 94 (R)

(S,S)-BPPM 99 (R) 91 (R) 86 (R)

(S)-BINAP 98 (R) 100 (R) 79 (R)

(S,R)-BPPFA 76 (S) 93 (S) 86 (S)

OO

H H

PPh2 PPh2

P PPh

Ph

MeO

OMe

PPh2Ph2P

N

Ph2PPPh2

tBu

OPPh2

PPh2

PPh2

NMe2

Fe

DIOP DIPAMP NORPHOS

BPPM BINAP PPFA

NHCOCH3

COOH

H2

H

NHCOCH3

COOH

H

NH2

O

COOHN

H

COOCH3

H

Aspartame endulzante artificial no calórico160 veces maás dulce que la sucrosa

N

PP

N

Ph Ph

Ph

Ph

Ph

Ph

(R,R)-PNNP

catalizador: Rh-(PNNP)

HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE AMIDOACRILATOS

EJEMPLOS:

HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE AMIDOACRILATOS

EJEMPLOS:

PP

Et

Et

Et

Et

Et-duphos Rh(Et-duphos):no hidrogena alquenos aislados,

ni carbonilos o iminas

R2

CO2Me

NHAcR1

R

R2

CO2Me

NHAcR1

R

H2

[Rh(Et-duphos)]+

98% ee

R= H, Me alilglicinaintermedio en la síntesis de aminoácidos

HIDROGENACIÓN DE ALQUENOS

HIDROGENACIÓN ENANTIOSELECTIVA DE ALQUENOS:

EL SUEÑO:

Catalizadores con estereoselectividad igual al de las enzimas

LA REALIDAD:

La síntesis de la Levodopa, producida por Monsanto desde 1974

EL CONTEXTO: Desarrollo de catalizadores homógeneos para hidrogenación,

modificables en el ligandos Síntesis de fosfinas homoquirales Necesidad de producir fármacos homoquirales

NHAc

CC COOH

H

OMe

AcO

H2 (3 bar)

DIPAMP 50 Co

NHAc

CC COOH

H

OMe

AcO

HH

90%ee= 95%

NH2

CC COOH

H

OH

HO

HH

HBr

L-DOPA

DIPAMP

P P

MeO

OMe

William S. Knowles

Premio Nobel 2001

ETAPAS DEL PROCESO CATALÍTICO DE FORMACIÓN DE L-DOPA

P

P

Ph Ph

Ph Ph

P

P

Ph Ph

Ph Ph Ph H

NH

O

OMeO

Me

Ph

H

NH

O OMe

O MeRhS

RhII

S

+ +

P

P

Ph Ph

PhPh H Ph H

NH

O

OMe

OMe

RhH

III

+

H2

P

P

Ph Ph

PhPh H

S

CH2

C

Ph

NH

O

OMeO

Me

RhIII

+

S

Ph NH

O OMe

O Me

Ph

Ph

PhP Rh P

Chiral diphosphine-rhodium structure -aminoacid configuration

Ph Ph

Ph

Ph

Ph

P Rh P

COOR2

NHCOR3

COOR2

NHCOR3R

S

R1

R1

RhP

P

O

HN

Me

CO2Me

Ph

RhP

P

O

NH

Me

MeO2C

PhRh

P

P

O

NH

Me

MeO2C

Ph

H

H

RhP

P

O

HN

Me

CO2Me

PhH

H

major

G minor

G

*

*

+

Free

ene

rgy *

+

+

*

+

minor

major

Reaction coordinates

COOMe

NHCOMe

H

Ph

RhP

P

O

NH

Me

MeO2C

Ph RhP

P

O

HN

Me

CO2Me

Ph

S'Rh

PP

S'RhP

P

O

NH

Me

MeO2C

PhH

H

RhP

P

O

HN

Me

CO2Me

PhH

H

S'Rh

H

OP

P

NH

Me

CO2Me

Ph

S'Rh

H

OP

P

HN

Me

MeO2C

Ph

Me

O

H N

Ph

MeO2CH

MeO

H N

Ph

CO2MeH

H2 H2

k´ k

S´ S´

*

+

*

+

* *+

+

*

+

+

**

(S)(R)

major, D´ minor, D

+

MECANISMO PROPUESTO PARA

EL PROCESO

DE HIDROGENACIÓN

diastereoisómero mayoritarioreacción con H2 lenta

H

HP

RhP

N

CO2Me

Me

HH

H

diastereoisómero minoritarioreacción con H2 rápida

H

H

H

P Rh O

P

N

MeO2C

Me

HIDROGENACIÓN ASIMETRICA AMIDOACRILATOS

El diastereoisómero minoritario ( 5 %) está en equilibrio con el mayoritario ( 95 %). El primero reacciona 1000 veces más rápido con H2 que el segundo. Por tanto, seobtiene el enantiómero derivado del intermedio diastereoisómerico minoritario

HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA. CATALIZADORES DE Ru

CATALIZADORES:

Ryoji Noyori

Premio Nobel 2001

HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA. CATALIZADORES DE RuCATALIZADORES:

NMe

OOMe

OMe

OMe

MeO

MeO

Mejor resultados:catalizador de Rh: 76 %Ru-binap: 99. 5 %

Comparación catalizadores de Rh y Ru

OH

Mejor resultados:catalizador de Rh: 54 %Ru-binap: 99%

enamidas cíclicas alcoholes alílicos

Los catalizadores de Ru sólo son eficientes con ligandos tipo

binap, mientras que los de Rh son efectivos con diferentes tipos

de ligandos.Los catalizadores Ru-binap son aplicable a más tipos de

substratos que los de Rh, pero también requiren un átomo de O

próximo a la olefina para formar quelato olefina-O.

HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA. CATALIZADORES DE RuAPLICACIONES:

COOH

MeO

COOH

MeO

H2 Ru/BINAP

Naproxen

25oC 11oC - 7oC7 bar 71 85 9314 bar 83 90 97 35 bar 93 95 98

ee%

OH OH

geraniolcitronelolfragancia

H2 (100 bar)

Ru/binap

H2 (100 bar)

Ru/binap/NEt3 (0.025%)

F

COOH

F

COOH

92%precursor Mibefradil (antagonista del Ca)

HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA. CATALIZADORES DE RuMECANISMO DE HIDROGENACIÓN DE ÁCIDOS ACRÍLICOS:

HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE CETONAS FUNCIONALIZADAS

ee = 92%ee = 92%

rendimiento 50%rendimiento 50%

+

O

OH

OH

OH

racémico

H2 100 bar

o 30 C

H2

Ru-BINAPO

OH

Hidrogenación con resolución cinética

Hidrogenación simple

Ru-BINAP

ee = 99.5%

OMe

OH O

OMe

O O

O O

Hidrogenación enantio y diastereoselectiva

H2 60 bar

o 40 CRu-BINAP

OH OH OH OH

(R,R) (R,S) meso

+

99%ee= 100%

1%

* Me

HNBz

R

H

Me

NBz

R

H2

HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE IMINAS

CatalizadoresRh e Ir y ligandos difosfinasPromotores (co-catalizadores) como ácido, KI o aminasDisolventes próticos (MeOH, H2O)

H2

R R'

N

R"

R R'

HN

R"

H*catalizador

Catalizadores de Rh (1985)

R catalizador condiciones ee(%); tof

H [Rh2Cl2(nbd) 2] + BDPP+ NEt3 MeOH, 0oC 83

OMe [Rh2Cl2(nbd) 2] + CYPHOS + KI PhH/MeOH, -25o 69; 15 h-1

PPh2PPh2PPh2

Cy

Ph2P

BDPP CYPHOS

HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE IMINAS

Catalizadores de Ir / BDPP/ I- (1986)

catalizador

H2

Me

N

OMe

Me

Me

Me

N

OMe

Me

Me HH

ee = 84%

*

Problemas: tof y ton bajos (desactivación del catalizador))

HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE IMINAS

EPOXIDACIÓN ASIMÉTRICA DE OLEFINAS.

*LOS EPÓXIDOS SON INTERMEDIOS IMPORTANTES EN LA INDUSTRIA QUÍMICA

(PRODUCCIÓN DE POLIESTERES Y POLIURETANOS).

*UNA DE LAS MEJORES VIAS ACTUALMENTE EN USO INDUSTRIAL:

O

R R

HHRO

OH RR+

cat

*PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ÓXIDO DE PROPILENO (HALCON/ARCO)

*UNA EXTENSIÓN IMPORTANTE LA CONSTITUYE EL DESCUBRIMIENTO DE CATALIZADORES

CAPACES DE REALIZAR EL PROCESO CON ALTA ENANTIOSELECTIVIDAD.

*OTSUKA (1979) ( MODIFICACIÓN DEL SISTEMA HALCON / ARCO PARA LA EPOXIDACIÓN ASIMÉTRICA).

*DOS TIPOS DE SISTEMAS CATALÍTICOS PARA LA EPOXIDACIÓN ASIMÉTRICA:

- COMPLEJOS DE TITANIO CON ESTERES TARTRATO (REACCION DE SHARPLESS)

O

R

HHOH

R OH

tBuOOH

iPrOOC

COOiPr

OH

HO

Ti(OiPr)4

catalizador

- COMPLEJOS DE METALES CON LIGANDOS PORFIRINA; COMPLEJOS DE Mn CON LIGANDOS TIPO SALEN

*EPOXIDACIÓN ASIMÉTRICA DE ALCOHOLES ALÍLICOS CON CATALIZADORES DE SHARPLESS

CATALIZADOR DE SHARPLESS

CICLO CATALÍTICO PARA LA EPOXIDACIÓN ASIMÉTRICA DE ALCOHOLES ALÍLICOS

*EPOXIDACIÓN ASIMÉTRICA DE OLEFINAS SENCILLAS CON CATALIZADORES DE JACOBSEN

CATALIZADOR DE JACOBSEN CICLO CATALITICO PARA LA EPOXIDACION DE OLEFINAS SENCILLAS