problemas ..y oportunidades de la gen ó mica
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Genética y patología cardiovascular A. Castro Beiras. Jefe del Área del Corazón. Hospital Juan Canalejo. PROBLEMAS ..y oportunidades de la gen ó mica. Todav í a no es rutina, m é todos …… tecnologia en r á pida evolution, no completamente desarrollados - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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Genética y patología cardiovascularA. Castro Beiras.
Jefe del Área del Corazón. Hospital Juan Canalejo
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PROBLEMAS ..y oportunidades de la genómica
• Todavía no es rutina, métodos……tecnologia en rápida evolution, no completamente desarrollados
• Todavía cara ...not “industrial” approach
• Complejidad de la información proviniente de la genetica y medicina molecular....
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Que necesita y quiere el clínico ?
• Tiene mi paciente la enfermedad?• Puede padecer la enfermedad?• Cual es la enfermedad?• Cual es la causa y mecanismo de la
enfermedad?• Cual es el pronostico?• Que tratamiento y que resultados se esperan ?
Nuestra vision
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Muerte súbita Diagnostico génetico
Cardiomiopatias Canalopatias :
• Brugada syndrome• LQT syndromes• Short QT syndromes
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COMPLEJIDAD
• “Demasiada nueva información” para el clínico ...
• Un ejemplo : HCM (hypertrophic cardiomyopathy)
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CONOCIMIENTO: PROGRESO EN HCM
• 1957......Descripción original de la enferemedad• 60s-70s....Examen físico. Patología,
hemodinámica : obstrucción • 70s-80s...M mode echo: Hipertofia septal asimetrica • 80s.........Bidimensional echo: Hipertrofia sin
aparente causa .Multiple fenotipos • 90s......Identificación de mutaciones asociadas con
las enfermedad. Redifinición diagnostica. HCM SIN hipertrofia.
• SigloXXI...Nueva clasificación de las cardiomiopatias. Busqueda de mecanismos moleculares Implicaciones pronósticas de las diferentes mutaciones
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Previamente considerada una “single disease”, HCM puede ser causada por y >300 mutaciones diferentes en 10 sarcomeric genes
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Sarcomeric Genes Mutations in 197 patients with HCM
25%
26%
4%
4%
37%
MYH7MYBPC3TNNT2TNNI3MYL2MYL3ACTC (0)TPM1 (0)TNNC1 (0)None
Richard P et al. Circulation 2003
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-MHC: 15-25%*
Early expression Heterogeneity Prognosis related with
hypertrophy and with the particular mutation
Benign / malignant* Richard 2003, Van Driest 2004
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¡COMPLEJIDAD!
• “... Demasiada nueva información” para el clínico ...
• Pero es información fundamental: HCM ha sido descrita como una enfermedad muy heterogenea ...
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The heterogeneity of the morphology, clinical manifestations, evolution and prognosis of the disease make it a complex and “unpredictable” disease
Genetic diagnosis explains most of the heterogeneity of the disease... and makes it more predictable
We have to consider HCM not as a single disease, but as a group of diseases with different manifestations and prognosis
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Es importante debido a que ...
• HCM es una de las enfermedades más frecuentes en genetica cardiovascular : (Prevalencia 1:500 población adulta)
• HCM es causa más frecuente muerte súbita en jovenes, adolescentes y en la práctica deportiva
• La muerte súbita puede ser la primera manifestacion de la MHC
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Maron BJ et al. Circulation. 1996;94:850-56.
HCM(36%)
Congenital coronary
anomalies(19%)
Mildly increased cardiac mass(10%)
Ruptured aorta 5%
Tunnelled LAD 5%
Aortic stenosis 4%
Myocarditis 3%
Dilated cardiomyopathy 3%
ARVC 3%
MVP 2%
CAD 2%
Other 6%
Causas MUERTE SÚBITA en gente joven
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Escenario actual : genética de la HCM
• Confusion en los clínicos.• Escepticismo acerca de la ayuda de la genetica • RAZONES:
– Ausencia de conocimiento acerca de las implicaciones del diagnostico genético.
– Limitado acceso al diagnostico genético por razones tecnológicas y de elevado coste.
– Dispersión y abundancia de información que se ve como inalcanzable
– Implicaciones éticas. – Dudas acerca de la aplicabilidad clínica.
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Nuestra experiencia: Genetic research in HCM
• >400 patientes GALICIA, 300 patients Murcia-Alicante, otros centros en España.
• Objectivo: Detección de mas de 300 mutaciones previamente descritas en analisis simple
• Secuenciación de gen candidato en caso negativo
• Genotipo-fenotipo correlación
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Resultados preliminares
• Screening of 158 de 305 mutaciones descritas previamente en 402 muestras : 310 HCM, 77 DCM, 15 ILVNC
• Mutaciones in 64 muestras (16%) de 44 diferentes familias.
• Mutaciones en 60/310 pacientes con HCM (20%) (esperamos el doble de este porcentaje cuando analicemos las siguientes 150 mutaciones150 mutaciones )
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Familias/mutación
• 17 mutaciones .............1 familia/mut• 6 mutaciones ...............2 familias/mut• 4 mutaciones................3 familias/mut• 1 mutacion.................6 familias/mut
27 de las FAMILIAS (61%) TEINEN UNA MUTACIÓN QUE TAMBIÉN FUE ENCONTRADA
EN OTRA FAMILIA
EN 3/44 FAMILIES SE ENCONTRO MAS DE UNA MUTACIÓN (6.8%)
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El numero de mutaciones no es infinito. La mutaciones son repetitivas
La mutación particular explica las caracteristicas de la enfermedad y determinado pronostico.
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Tipos preferente de preguntas que aparecen en la clínica
¿Qué tengo? Diagnóstico
¿Qué me va a pasar? Pronóstico
¿Cuál es el mejor tratamiento
para mi enfermedad? Tratamiento
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Medicina individualizada: ¿Pleonasmo o paradoja?
• La medicina clínica siempre es individualizada.
• Pero..... la información (conocimiento) que utiliza procede del análisis de grupos, no de individuos (ejemplo: ensayos clínicos).
Dificultades para dar el salto desde los grupos
a los individuos (aplicabilidad)
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Ensayo clínico es...
“Un experimento diseñado cuidadosa y éticamente con el objetivo de responder alguna pregunta formulada con precisión”
Bradford Hill, 1951
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Limitaciones de la aproximación actual
• Efectos grandes en subgrupos pequeños de población pueden pasarse por alto
• Tratamos innecesariamente a una población (¿grande?) de la población enferma
Disminuye el rendimiento de los fármacos: Menos efecto con la misma carga (o superior) de efectos secundarios
Necesaria una mejor definición de “caso”
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Dos posibilidades (entre muchas)
Las muestras de un ensayo clínico se componen de personas que responden de manera muy desigual a la intervención (en los metanálisis las unidades son ensayos: aumenta el problema)
Intensidad de la respuesta
0% 100% 100%0% Intensidad de la respuesta
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Farmacogenética y farmacogenómica
• Farmacogenética: Respuesta individualizada a fármacos. Util para el clínico
• Farmacogenómica: Búsqueda de dianas terapéuticas. Estrategia de investigación.
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Mean (±SE) High-Density Lipoprotein (HDL) Cholesterol Levels at Base Line and Follow-up among Women in the Estrogen Replacement and Atherosclerosis Trial According to Study Group and Human Estrogen Receptor IVS1–401 Genotype with Adjustment for Age, Race or Ethnic Group, Body-Mass Index, Diabetes Status, Smoking Status, Frequency of Exercise, and Alcohol Intake
Herrington DM NEJM Volume 346:967-974 2002
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Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and
risk of bleeding complications Guruprasad P Aithal, Christopher P Day, Patrick J L Kesteven, Ann K Daly
Lancet 1998; 353: 717 19 • El citocromo P450 CYP2C9 es responsable del metabolismo de la s-
warfarina
• Dos conocidas variantes alélicas CYP2C9*2 y CYP2C9*3 difieren del de wild type CYP2C9*1 por un simple substitución en cada caso
• Las variantes alelicas están asociadas con perjuicio en la hidroxilación in vitro de la S-warfarin
• Episodios de sangrado mayor 8·28 vs 2·25 p 0·007 (% por persona años)
• Hay una fuerte asociación entre las variantes alélicas CYP2C9 y requerimientos baja dosis de warfarina
• CYP2C9 genotyping puede indentificar un subgrupo de pacientes que tienen dificultades en inducción del tratamiento con warfarina y potencialmente alto riesgo de hemorragias
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Synergistic Polymorphisms of ß1- and 2C-Adrenergic Receptors and the Risk of Congestive Heart Failure
NEJMVolume 347:1135-1142 2002Kersten M. Small
El alfa 2c Del 322–325 and Beta 1Arg389 receptores actúan de forma sinérgica y aumentan en 10 veces el riesgo de fallo cardiaco en negros
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Particularidades de los pacientes / soluciones individualizadas
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Ensayos clínicos y otros estudios (epidemiología)
Paciente (individuo)
Salto mortal
Genoma
Variantes genéticas individuales de un paciente
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Limitaciones (...también)
La gran limitación es saber cómo influyen todas esas variantes en un individuo concreto. El salto del genoma a la genética del individuo es del mismo tipo que el salto del ensayo clínico al tratamiento del individuo concreto.
Sin embargo se confía en lograr ese salto con éxito.
¿Cómo?
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Desarrollo de herramientasSe están desarrollando herramientas que permitan determinar toda la variabilidad genética individual
1- Biotecnología: secuenciar todo el genoma de cada individuo o estrategias de estudio de haplotipos.
2- Epidemiología: nuevos métodos de análisis que permitan evaluar el peso de la suma de todas la variabilidad de un individuo.
Los métodos estadísticos han surgido en momentos concretos para necesidades concretas.
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Tal vez todo se reduzca a la sutil diferencia entre el saber y el saber qué hacer con el saber.
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2005
2010 PredisposiciónScreening
detección precoz Tratamiento
Individualizado
TratamientoMonitorizado
Diagnostico Tratamiento
FarmacogenómicaPredicciónPrevención