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Prevención del ictus en la FA no valvular: Nuevos anticoagulante orales

CHA2DS2-VASc SCORE

ICC: FEVI < 40% o ingreso por IC reciente.

Enf vascular: IM previo. Bypass previo. Arteriopatía periférica.

* Sexo Femenino en menores de 65 años por si solo no justifica anticoagulación.

ÍNDICE

® Ensayos clínicos.

® Características farmacológicas.

® Indicaciones aprobadas.

® Aspectos prácticos: – Pautas posológicas y ajustes dosis. – Cambio de tratamiento entre diferentes

anticoagulantes. –  Interpretación tests de coagulación. – Manejo hemorragias – Preparación para cirugia y procedimientos

invasivos.

3

ENSAYOS CLÍNICOS

ENSAYOS CLINICOS RELY (2009)

ENSAYOS CLINICOS ROCKET-AF (2011)

ENSAYOS CLINICOS ARISTOTLE (2011)

ENSAYOS CLÍNICOS

Ensayo RELY ROCKET AF ARISTOTLE

Fármaco estudio (pacientes) D150 (6.015) D110 (6.076)

R20 (7.131)* A5 (9.120)**

Fármaco comparador W (6.022) W (7.133) W (9.081)

Diseño R, A R, DC R, DC

Variable 1º eficacia Ictus/ES Ictus/ES Ictus/ES

Mediana seguimiento (años) 2 1,9 1,8

Edad (media*/mediana**) 71,5* 73** 70**

Tiempo INR en rango (%) 64 57,8 66

CHADs2 (media) 2,1 3,5 2,1

*R15/d si CrCl 30-50 ml/min ** A2,5/12h si ≥ 2 de los siguiente: CrCl ≥ 1,5, edad ≥ 80 a y peso ≤ 80kg

Fármaco Analisis % año W (% año)

P* RR NNT

D110/12h ITT 1,5 1,7 NS 0,9 -

D150/12h ITT 1,1 1,7 <0,001 0,66 167

R20/d PS** 1,7 2,4 0.02 0,7 200

R20/d ITT 2,1 2,4 NS 0,88 -

A5/12h ITT 1,3 1,6 0,01 0,79 333

*Valor de P de superioridad ** Población de seguridad

ENSAYOS CLINICOS Eficacia: ictus y ES

ENSAYOS CLINICOS Seguridad: sangrados mayores

Fármaco % año W (% año)

P RR NNT

D110/12h 2,7 3,4 0,003 0.8 154

D150/12h 3,1 3,4 NS 0,93 -

R20/d 3.6 3,4 NS 1,06 -

A5/12h 2,1 3,1 <0,001 0,68 101


P RR NNT

D110/12h 0,2 0,7 <0.001 0,3 196

D150/12h 0,3 0,7 <0,001 0,4 227

R20/d 0,5 0,7 0,02 0,68 500

A5/12h 0,3 0,8 <0,001 0,4 213


P RR NNT

D110/12h 1,1 1 NS 1,1 -

D150/12h 1,5 1 <0.001 1,5 -130

R20/d 3,2 2,2 <0,001 1.46 -100

A5/12h 0,8 0.9 NS 0,88 -

HEMORRAGIA INTRACRANEAL

ENSAYOS CLINICOS Seguridad: sangrados mayores

HEMORRAGIA DIGESTIVA

Eficacia: número de Ictus (isquémicos y hemorrágicos) y Embolismos sistémicos.

Seguridad: sangrados mayores y otros efectos adversos.

®  Dabigatrán 110 mg c/12h: •  No inferior a Warfarina en eficacia. •  Disminución significativa en la incidencia e hemorragias mayores:

–  Disminución significativa en h. intracraneales. –  No diferencias en h. gastrointestinales.

®  Dabigatrán 150 mg c/12h: •  Superior a Warfarina en eficacia (p < 0,001). •  No diferencias significativas en la incidencia de hemorragias mayores:

–  Disminución significativa en h. intracraneales. –  Aumento significativo en h. gastrointestinales.

Aumento significativo dispepsia (11%) ; aumento IMA (???).

CONCLUSIONES: Eficacia y Seguridad

Eficacia: número de Ictus (isquémicos y hemorrágicos) y Embolismos sistémicos.

Seguridad: sangrados mayores y otros efectos adversos.

®  Rivaroxaban 20 mg/d: •  No inferior a Warfarina en eficacia (por ITT); superior si se analiza «por protocolo

durante el tratamiento». •  No diferencias significativas en la incidencia de hemorragias mayores:

–  Disminución significativa en h. intracraneales. –  Aumento significativo en h. gastrointestinales.

®  Apixabán 5mg/12h •  Superior a Warfarina en eficacia (p = 0,01). •  Disminución significativa en la incidencia e hemorragias mayores:

–  Disminución significativa en h. intracraneales. –  No diferencias en h. gastrointestinales.

CONCLUSIONES: Eficacia y Seguridad

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán

Diana Trombina Factor Xa Factor Xa

Biodisponibilidad oral 6% 80-100% >50%

Profármaco si no no

Fijación a proteínas plasmáticas 35% 94% 87%

Vida media (h) CrCl >80: 13h CrCl <30: 27h 5-9h 8-15h

Tmax (h) 2h 3h 3h

Eliminación renal 80% 33% forma activa 33% forma inactiva 25%

Metabolismo sustrato gp-P sustrato gp-P Metab. Hepat CYP3A4

sustrato gp-P Metab. Hepat CYP3A4

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LOS NACO

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: INDICACIONES

Indicaciones: FA no valvular: fichas técnicas (~ CHADS2) Recomendación uso preferente NACO: u  Alergia o intolerancia a los AVK. u  Antecente de AVC hemorrágico o riesgo elevado hemorragia intracraneal. u  Mal control de INR (< 60% en rango), asegurando cumplimiento. u  Seguimiento INR dificultoso. u  Pacientes que con INR correcto presenten complicaciones

tromboembólicas (posteriormente aprobación de Dabigatrán en cardioversión)

INDICACIONES DE LOS NACO (Agencia Valenciana de Salud)

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: ASPECTOS PRÁCTICOS

u Controlar cumplimiento terapéutico. u Vigilar función renal. u Vigilar aparición hemorragias y otros efectos

adversos u Vigilar posibles interacciones farmacológicas. u Preparar para intervenciones quirúrgicas y

procedimientos invasivos.

ASPECTOS PRÁCTICOS Importancia de un seguimiento cuidadoso

Presentaciones farmacéuticas: ü  Dabigatrán (Pradaxa)®: 75 mg, 110 mg y 150 mg. ü  Rivaroxabán (Xarelto)®: 10 mg, 15 mg y 20 mg. ü  Apixabán (Eliquis)®: 2,5 mg y 5 mg.

Posología estándar: ü  Dabigatrán 150 mg/12h. ü  Rivaroxabán 20 mg/d. ü  Apixabán 5 mg/12h.

Disminución dosis: ü  Dabigatrán 110 mg/12h. ü  Rivaroxabán 15 mg/d. ü  Apixabán 2,5 mg/12h.

PAUTA POSOLÓGICA EN FANV Ajuste de dosis

1.  Alto riesgo hemorrágico: antecedentes de hemorragia intracraneal, digestiva, HAS-BLED ≥ 3, etc.

2.  Edad ≥ 75-80 años.

3.  Peso corporal ≤ 50 (dabigatrán).

4.  Reflujo gastroesofágico, esofagitis, gastrítis (dabigatrán)

5.  Insuficiencia renal crónica.


CrCl > 50 ml/min

CrCl 30-50 ml/min

CrCl 15-30 ml/min

CrCl < 15 ml/min

Dabigatrán 150/12h 110/12h contraindicado Rivaroxabán 20/d 15/d contraindicado

Apixabán 5/12h 2,5/12h contraindicado

Dosificación NACO según aclaramiento creatinina

CrCl (ml/min) Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán > 80 ~ 13h ~ 5-8,5h 8-14,5h

50-80 ~ 15h ~ 8,5h 14,5h 30-50 ~ 18h ~ 9h 17,5h < 30 > 27h > 9,5h 17,5h

Vida media de los NACO


Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán AAS, clopidrogrel, AINEs

Su administración concomitante ↑ riego de sangrado digestivo

Verapamilo ↓dosis interacción menor interacción menor Amiadorona ↓ dosis o = interacción menor interacción menor Quinidina ↓ dosis o = ↓ dosis o = interacción menor Claritromicina ↓ dosis o = ↓ dosis o = ND Fluconazol ND ↓dosis ND

5.  Administración concomitante de ciertos fármacos. ü  Inhibidores gp-P (↑ efecto NACO); inductores (↓ efecto

NACO) ü  Inhibidores CYP3A4 (↑ efecto rivaroxabán y apixabán);

inductores (↓ efecto R. y A.)


1.  Cualquier lesión o patología con riesgo sangrado mayor.

2.  Antecedentes de hemorragia digestiva (deben evitarse dabigatrán 150/12h y Rivaroxabán 20/d).

3.  Insuficiencia hepática moderada-grave.

4.  CrCl < 30 ml/min (dabigatrán) y < 15 ml/min (rivaroxabán y apixabán).

5.  Administración concomitantes de inductores o inhibidores potentes de gp-p y/o CYP3A4.

CONTRAINDICACIONES

Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Hierba de S. Juan, fenitoina, carbamacepina, Rifampicina(a)

Contraindicados por ↓ marcadamente el efecto anticoagulante

Antimicóticos azólicos (ketoconazol, intraconazol, posaconazol)(b)

Contraindicados por ↑ marcadamente el efecto anticoagulante

Ciclosposrina A, tracolimus, droneradona(b)

Contraind.por ↑ marcadamente el

efecto AC

↓ dosis ND

Inhibidores de proteasa de VIH (ritonavir)(b)

ND ↓ dosis o = Contraind.por ↑ marcadamente el

efecto AC

CONTRAINDICACIONES

(a) Inductores potentes de gp-P y/o CYP3A4 (↓ efecto NACO) (b) Inhibidores potentes de gp-P y/o CYP3A4 (↑ efecto NACO)

u  De HBPM a NACO: Iniciar el NACO a partir de las 12 h de la última dosis de HBPM a dosis profilácticas o a partir de las 24 horas de la última dosis de HBPM a dosis terapéuticas.

u  De NACO a HBPM: Comenzar la HBPM a las 12-24h de la última

dosis de NACO (según función renal).

CAMBIO DE TRATAMIENTO ENTRE DIFERENTES ANTICOAGULANTES

Ø  Los NACO no requiere monitorización rutinaria. Ø  En ciertas circunstancias puede ser conveniente valorar el estado de

anticoagulación. Ø  Los diferentes tests no están estandarizados para el control de los

NACO. RIVAROXABÁN Y APIXABÁN (inhibidores del factor Xa): u  Alarga tanto el TTPA como el TP (QUICK). Pero estos tests no reflejan

los niveles circulantes del fármaco. Se está elaborando un INR ajustado a Rivaroxabán, ya que el actual está estandarizado para AVK.

u  Se han desarrollado y comercializado pruebas cromogénicas Anti-FXa específicas.

u  Un TP (QUICK) normal excluiría la presencia de niveles significativos de Rivaroxabán.

INTERPRETACIÓN DE LAS PRUEBAS DE COAGULACIÓN

DABIGATRÁN (inhibidor directo de la trombina): u  TTPA: sensibilidad intermedia; no linearidad. u  TT: excesiva sensibilidad u  TP (Quick): escasa sensibilidad. u  Se están desarrollando nuevos tests como el tiempo de Ecarina y

el TT diluida. u  Un TTPA y un TT normales exluiría la presencia de niveles

significativos de Dabigatrán.

INTERPRETACIÓN DE LAS PRUEBAS DE COAGULACIÓN

Principios generales: u  Tener en cuenta:

ü  Gravedad de la hemorragia. ü  Riesgo tromboembólico. ü  Función renal.

u  No se dispone de antídotos específicos. u  Solicitar hemostasia básica. u  Mantener una diuresis adecuada.

Hemorragia leve: (epistaxis, hematomas, hematuria….) Dependiendo de la gravedad suspender 1-2 dosis (o ninguna).

MANEJO DE LAS HEMORRAGIAS

Hemorragia grave: u  Suspender el NACO. u  Medidas soporte estándar. u  Si han transcurrido < 2h desde la última dosis: carbón activado v.o. u  Medidas específicas:

ü  PFC ü  Concentrados de complejo protrombínico (Octaplex)®

(dabigatrán ???) ü  Factor VII activado (Novoseven)® ü  Hemodiálisis o hemofiltración (solo útil con dabigatrán)

MANEJO DE LAS HEMORRAGIAS

u  Extracciones dentarias únicas u  Cataratas con anestesia tópica u  Endoscopia digestiva sin biopsia u  Cateterismo arterial vía radial u  Inyecciones i.m. o s.c. profundas u  Cirugía menor cutánea u  Implantación catéter central u  Paracentésis u  Biopsia nódulo mamario

ACTITUD

u  Dabigatrán y Apixabán: Omitir únicamente la dosis de la mañana en que vaya a hacerse el procedimiento. Tomar dabigatrán esa misma noche.

u  Rivaroxabán: no es necesario omitir ninguna dosis (si la toma es nocturna)

Lo importante es realizar los proce-

dimientos fuera del punto máximo de concentración, es decir, a partir de las 12-18h desde la última toma del NACO

Nota:CrCl > 30 ml/min

PREPARACIÓN PARA CIRUGÍA ELECTIVA Y OTROS PROCEDIMIENTOS INVASIVOS

RIESGO SANGRADO BAJO

u  Extracciones dentarias múltiples, implantes dentarios y curetajes

u  Endoscopia digestiva con biopsia u  Cateterismo arterial vía femoral u  Implantación marcapasos (MP) u  Biopsia próstata u  Toracocentesis y broncoscopia u  Artroscopia terapéutica u  Legrado uterino u  Polipectomía (pólipos de < 20 mm

de base)


RIESGO SANGRADO MODERADO

RIESGO SANGRADO ALTO

u  Biopsia hepática o renal u  Polipectomía (pólipos de > 20 mm

de base) u  CPRE u  Cataratas (anestesia retrobulbar),

desprendimiento retina u  Cualquier cirugía mayor: abdominal,

urológica, traumatológica, ginecológica, etc.

u  Punción lumbar. Anestesia neuroaxial

CrCl (ml/min) R. Sangrado moderado R. Sangrado alto Dabigatrán

> 80 ~ 24h ~ 48h 50-80 ~ 36h ~ 2-3d 30-50 ~ 48 ~ 3-4d < 30 3-5d > 5d

Rivaroxabán

> 50 ~ 24h ~ 36-48h 30-50 ~ 36h ~ 3d < 30 ~ 48h ~ 4d

Apixabán

> 50 ~ 24h ~ 48h 30-50 ~ 36h ~ 3d < 30 ~ 48h ~ 4d


TIEMPO QUE DEBE TRANSCURRIR ENTRE LA ULTIMA TOMA DEL NACO Y LA REALIZACIÓN DEL PROCEDIMIENTO

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