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Prevención y manejo de las descompensaciones agudas

3.2 Hiperglucemia: prevención y manejo

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Contenido Científico. Teoría

3.2 Hiperglucemia: prevención y manejo

MÓDULO 3 • Online | Prevención y manejo de las descompensaciones agudas

DIABETES E HIPERGLUCEMIALa Diabetes Mellitus (DM) es una enfermedad de disfunción metabólica que se carac-teriza por un aumento en las concentraciones de glucosa en sangre, por un déficit ab-soluto o relativo de insulina, y por alteraciones del metabolismo de los carbohidratos, proteínas y grasas.

Las complicaciones cardiovasculares de tipo arteriosclerótico son las responsables de la elevada tasa de morbimortalidad de la población diabética, muy especialmente de los DM2.

La hiperglucemia mantenida, cuando el paciente no es tratado adecuadamente o está mal controlado, se asocia con la aparición y progresión de las diferentes formas clínicas de la enfermedad vascular.

¿QUÉ OCURRE CON LA HIPERGLICEMIA?La primera manifestación clínica que presenta una persona en el diagnóstico de diabe-tes es la elevación de los niveles de glucosa en sangre conocido como hiperglicemia.

La glucosa puede dañar irreversiblemente el endotelio vascular por diferentes meca-nismos:• Un incremento en la concentración de glucosa intracelular seguida de un flujo au-

mentado hacia el interior de la célula, que implica cambios cuantitativos y cualitati-vos a nivel de la membrana.

• Un aumento del proceso de glicosilación no enzimática.• Activación de la vía del sorbitol.• Un incremento del estrés oxidativo causado por la glicosilación y la auto-oxidación

de la glucosa.

La hiperglucemia tiene sobre las células un efecto tanto agudo (cambios reversibles) como crónico (cambios irreversibles). El daño agudo, que induce al daño vascular, esta condicionado por el flujo excesivo de glucosa a través de varias vías metabólicas no dependientes de la insulina para su trasformación. Esto conlleva a que aumente la vía del poliol asociada a la disminución de la síntesis del diaglicerol unida a actividad de la proteína quinasa, al decremento del pool de miositol de los compartimentos subce-lulares (figura 1).

Figura 1: Modelo integrativo del mecanismo de inducción de las complicaciones de la diabetes

La vía del poliol o sorbitol es una cascada de reacciones químicas en la cual se obtiene fruc-tosa a partir de glucosa, pasando por el sorbitol con la ayuda de la enzima aldosa reductasa. El incremento de esta vía trae aparejado cambios severos que incluyen la disminución de los niveles de NADPH (coenzima que actúa en numerosas reacciones anabólicas), cada uno de ellos con un papel importante en el desarrollo de la microangiopatía diabética.

COMPLICACIONES DE LA DIABETES

AGEs*

AGEs*

ERO*

DAG*

TRIOSAS FOSFATO

Activación de PKC*

Expresión de genes

Activación de NFkβ*

Glucólisis Vía del sorbitol

Glicación de proteínas

Autooxidación

HIPERGLUCEMIA

*ERO: especies reactivas de oxígeno; AGEs: productos de glicación avanzada; DAG: diacilgliceroles; PKC: proteína kinasa C; NFkβ: factor de transcripción


Dos ejemplos de tejidos que no requieren insulina para tomar glucosa los tenemos en las células de la lente del cristalino y las células nerviosas. En ambos casos, en un estado hiperglucémico, la glucosa entra por difusión provocando una elevada concen-tración intracelular de sorbitol. En el caso de la lente, la membrana es impermeable al sorbitol lo que trae como consecuencia que el medio se vuelva más osmótico, permi-tiendo la entrada de líquido al tejido. Esto provoca la opacidad de la lente.

Por otra parte, en las células nerviosas, la hiperglucemia reduce la entrada de mioi-nositol por inhibición competitiva, al mismo tiempo que se produce un aumento del sorbitol intracelular que inhibe la síntesis de mioinositol. Esta disminución en el nervio trae consigo una disminución de la velocidad de conducción nerviosa y la aparición de la polineuropatía diabética.

¿CÓMO INFLUYEN LOS TRATAMIENTOS DE LA DM EN LA PREVENCIÓN DE ALTERACIONES CARDIOVASCULARES? Hablamos del concepto de Memoria Metabólica (MM), según el cual, dicho fenómeno residiría en la mitocondria, que sufriría directamente el efecto lesivo de la hipergluce-mia intracelular. La hiperglucemia intracelular induce una sobreproducción de supe-róxido a nivel mitocondrial. Esto constituye el primer proceso crucial en la activación de todas las demás vías que intervienen en la patogenia de las complicaciones diabé-ticas, como el flujo de la vía de poliol, el aumento de la formación de AGE (productos finales de la glicosilación avanzada de proteínas séricas y tisulares), la activación de la proteincinasa C y el NFkB (factor de transcripción celular) y el aumento del flujo en la vía de la hexosamina.

Este mecanismo intramitocondrial alterado permanece presente en el tiempo inde-pendientemente del conseguir una mejoría del control glucémico en el futuro. La MM se basa en la alteración de la actividad mitocondrial a través de la glicosilación de las proteínas de la cadena respiratoria. Aunque la glucemia se reduzca o se normalice, las mitocondrias glicadas continúan sobreproduciendo superóxido, con lo que activan las mismas vías que intervienen en la generación de las complicaciones diabéticas, que se basan en el efecto de las moléculas de adhesión y citoquinas proinflamatorias (es-tados procoagulativos) y en los fenómenos de disfunción endotelial. En los diabéticos tipo 2, especialmente obesos, el PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno) se incrementa, al igual que el fibrinógeno, lo que predispone a un incremento del estado procoagulatorio. Las proteínas de las membranas plaquetarias tienden a glicosilarse en

presencia de diabetes: este proceso de glicosilación no enzimática parece contribuir a la hiperactividad plaquetaria en diabéticos. El endotelio contribuye a la activación plaquetaria, dado que las concentraciones del factor de von Willebrand se elevan en diabéticos. Se han descrito aumentos en las concentraciones de factores VII, VIII, XI, XII, etc., en pacientes con diabetes, así como reducciones en proteína C anticoagulante.

Precisamente, el fundamento de un control precoz de la DM sería la prevención de los fenómenos de MM mitocondrial. En este sentido, el estudio de extensión del UKPDS, demostró que el control precoz de los pacientes implicó un descenso de hasta un 15% de las complicaciones macrovasculares. También se demostraba, por otra parte, que los pacientes con un mayor riesgo cardiovascular tuvieron menor beneficio del control intensivo de la DM.

FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERGLUCEMIA Las manifestaciones clínicas de la DM2 son variadas y en muchas ocasiones inespecífi-cas, aunque la mayoría de los signos y de los síntomas están relacionados con la hiper-glucemia sostenida o con la resistencia a la insulina. Las primeras manifestaciones de la DM2 tienden a aparecer durante la edad adulta, después de la tercera década de la vida, y son mucho más discretas que las que se presentan en la tipo 1; de hecho, un alto porcentaje de pacientes son asintomáticos y tan sólo exhiben altas concentraciones de glucosa en el plasma.

Las complicaciones en los pacientes con diabetes pueden ser agudas o crónicas. Es poco frecuente en la actualidad que la primera manifestación sea un cuadro agudo de des-compensación (cetoacidosis o coma hiperosmolar). En la actualidad las complicaciones agudas han dejado de ser causa de muerte, por lo que el enfermo con DM2 tiene una vida más larga, pero debe enfrentarse a las complicaciones crónicas de la enfermedad. Estas complicaciones, dependiendo de si afectan los vasos capilares sanguíneos, pequeños o de mayor calibre, se clasifican en micro y macrovasculares, respectivamente. Las prime-ras se relacionan principalmente con daño al endotelio y al músculo liso de la microvas-culatura y se manifiesta como nefropatía, retinopatía y neuropatía diabética. Este tipo de complicaciones emergen por influencias genéticas sobre las cuales se yuxtaponen trastornos metabólicos y hemodinámicos, que tienen como característica anatómica el engrosamiento de las membranas basales de los vasos capilares, que posteriormente conduce a arteriopatía oclusiva, hipoxia y daño del tejido. El aumento de estas complica-


ciones se correlaciona en la mayoría de los casos con la severidad y duración de la hiper-glucemia crónica. Por ejemplo, niveles postprandiales de glucosa elevados, se asocian frecuentemente con las complicaciones renales, de la retina y neurológicas, las cuales se pueden iniciar cinco o diez años después de manifestarse la enfermedad, aunque es bastante frecuente que estén presentes al inicio del diagnóstico.

Las complicaciones macrovasculares son las más comunes en la DM2, incluyen un gru-po de trastornos que se caracterizan por ateroesclerosis y enfermedad isquémica del corazón en todas sus modalidades, y son una de las principales causas de muerte en el paciente diabético.

La hiperglucemia ha sido identificada como factor de riesgo autónomo, que causa daño cardíaco y conduce a la cardiomiopatía diabética, independiente de la presencia de en-fermedad vascular. A diferencia de las complicaciones microvasculares, la asociación de ateroesclerosis con hiperglucemia no es tan congruente. En cambio, la hiperglu-cemia postprandial y la concentración de insulina en el suero sí predicen el riesgo de enfermedad ateroesclerótica. Frecuentemente los factores de riesgo para estas enfer-medades (obesidad, hipertensión y dislipemia), anteceden al diagnóstico de DM entre ocho o más años. En comparación con los no diabéticos, el enfermo diabético tiene de dos a cuatro veces más probabilidades de presentar infarto al miocardio, así como otros trastornos asociados con la ateroesclerosis. En gran medida las complicaciones de la diabetes inducida por la hiperglucemia, se originan por cambios químicos y fun-cionales de las proteínas, alteración en la expresión de los genes y daño del endotelio. Al parecer la disfunción del endotelio es la causa principal de las complicaciones vas-culares, porque en este tejido se presenta un desequilibrio en la producción de sustan-cias vasoactivas, que consiste en la disminución de la producción de vasodilatadores como el óxido nítrico, y en el aumento de la liberación de vasoconstrictores como la endotelina–1 (ET–1). Asimismo, hay aumento en la liberación de factores procoagulan-tes. En conjunto estas alteraciones pueden explicar, en parte, la mayor incidencia de ateroesclerosis e hipertensión en este tipo de pacientes. Pero además, en el endotelio y en otras células se incrementa la expresión del inhibidor del activador del plasmi-nógeno–1 (PAI–1), de proteínas de la matriz extracelular, citocinas y factores del cre-cimiento, entre los que se encuentran: el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el factor de crecimiento transformante β (TGF β) y el factor de necrosis tumoral α (TNF α). Lo anterior provoca alteraciones celulares y orgánicas, dependiendo del lu-gar donde se producen.

Así, la sobreproducción del VEGF en la retina facilita la rotura de la barrera de permea-bilidad vascular, migración de leucocitos, inflamación y la neovascularización patoló-gica, lo que propicia la aparición de la retinopatía diabética proliferativa, una de las causas principales de ceguera en los países industrializados.

El engrosamiento de la membrana basal de vasos capilares sanguíneos en glomérulos y retina, y en la expansión de la matriz mesangial en riñón, son los responsables en parte de la retinopatía y nefropatía diabéticas. Estas anormalidades son resultado de la acumulación de componentes de matriz extracelular, ya sea por aumento en su produc-ción, por alteraciones en su degradación o por incremento de factores de crecimiento. La disminución en la degradación de la matriz extracelular en el paciente diabético se debe en gran medida a la sobreproducción del PAI–1, el cual inhibe la activación de las metaloproteinasas.

Un artículo publicado recientemente en ‘Revista Española de Cardiología’ (REC) pone de manifiesto que los pacientes con hiperglucemia ingresados tras sufrir un síndrome coronario agudo presentan una tasa de mortalidad del 23,3% frente al 11,2% de los que no manifiestan estos índices hiperglucémico. La hiperglucemia interfiere y per-judica directamente al sistema cardiovascular, ya que aumenta el tamaño del infarto, incrementa los valores de presión arterial sistólica y diastólica, deteriora la función endotelial (encargada de regular las acciones de la pared vascular) o activa la vía de la coagulación, entre otros.

Con la evolución del conocimiento en la diabetes hemos pasado por diferentes avan-ces en la fisiopatología. Al principio hablábamos de:

Triunvirato ominoso desencadenante de la hiperglucemia:• Disminución de la secreción de insulina (fallo en la célula β-pancreática).• Resistencia a la insulina.• Aumento de la producción hepática de glucosa.

Ahora hablamos del octeto ominoso (figura 2):• Disminución de la secreción de insulina (fallo en la célula β-pancreática).• Aumento de la producción hepática de glucosa (glucogenolisis).• Secreción aumentada del glucagón.• Producción disminuida de GLP-1.


• Aumento de factores mediadores de la respuesta inflamatoria interleucina -1 (IT-1), factor de necrosis tubular α (FNT α) o el NFkB.

• Reabsorción aumentada de glucosa a nivel renal.• Disfunción de los neurotransmisores.• Incremento de la lipolisis y menor captación de glucosa.

Un esquema de este Octeto ominoso es el siguiente (figura 2).

Figura 2: Patogenia de la Hiperglicemia en Diabetes

En el siguiente gráfico se explica como sería la disfunción de Neurotransmisores en la DM (figura 3).

Figura 3: La baja actividad dopaminérgica Hipotalámica afecta el metabolismo de glu-cosa y lípidos

Entre los factores externos que aumentan la glucemia podemos mencionar medica-mentos de uso regular que producen desregulaciones en el control glucémico e hiper-glucemia.


FÁRMACOS QUE PUEDEN AUMENTAR LOS NIVELES DE LA GLUCOSAAntipsicóticos atípicos, especialmente olanzapina, quetiapina y risperidona

La monitorización del peso y de la glucosa plasmática permite detectar la hiperglucemia.

β-bloqueadores (como propanolol)

Los β-bloqueantes pueden prolongar la hipoglucemia interfiriendo la gluconeogénesis o pueden promover la hiperglucemia inhibiendo la secreción de insulina y la sensibilidad ti-sular hacia la insulina. Dado que la secreción de insulina esta mediatizada por los recepto-res β2, los β-bloqueantes, sobre todo los no selectivos, pueden antagonizar los efectos de las sulfonilureas. Los efectos sobre la sensibilidad a la insulina, pueden, de igual manera, reducir la efectividad de la metformina como antidiabético oral. Por otra parte los β-blo-queantes pueden enmascarar los efectos cardíacos de la hipoglucemia. Los β-bloqueantes selectivos como el acebutolol, atenolol, metoprolol, antagonizan los receptores β2 menos que los agentes no selectivos y ocasionan menos problemas sobre la regulación de la glu-cosa, aunque siguen interfiriendo con los efectos cardíacos de la hipoglucemia.

Corticosteroides

La hiperglucemia inducida por corticoides es un problema frecuente que en la prácti-ca clínica habitual. Estos pueden generar ingresos hospitalarios, prolongación de los mismos y visitas urgentes reiteradas sin una adecuada solución del problema. Aún así, sigue siendo un problema infravalorado en lo que refiere tanto al diagnóstico como, sobre todo, al tratamiento. A ello contribuye la diversidad de preparados y pautas de administración de los corticoides, pero sobre todo la escasa implicación por parte de los profesionales que prescriben los glucocorticoides.

Epinefrina

Ésta está relativamente contraindicada en pacientes con DM, ya que puede causar hiper-glucemia debido a una glucogenólisis aumentada en el hígado, una disminución de la captación tisular de glucosa y disminución de la liberación de insulina por el páncreas.

Fenitoína

Ésta puede estimular la secreción del glucagón y alterar la secreción de insulina. Es-tos efectos combinados pueden producir hiperglucemia. Se han comunicado casos de hiperglucemia e incluso de casos de cetoacidosis diabética en pacientes tratados con fenitoína. Se recomienda vigilar estrechamente los pacientes con DM, monitorizando con frecuencia sus niveles glucémicos.

Diuréticos tiazídicos

La hidroclorotiazida puede producir glucosuria e hiperglucemia en los diabéticos, po-siblemente debido a una depleción de potasio. Se recomienda monitorizar los niveles de glucosa en sangre o en orina en estos pacientes.

Entonces, a la pregunta: ¿El control precoz (con terapias más intensivas) influye en la disminución del riesgo CV?, habría que contestar, que los indicios parecen señalar que se trata de una posibilidad real, dado que se ha demostrado ya, que una intervención multifactorial enérgica reduce el riesgo de complicaciones tanto microangiopáticas como macroangiopáticas de la diabetes. La existencia de la memoria metabólica su-giere que debe ser obligado un tratamiento enérgico muy temprano de los diversos factores de riesgo.

Los últimos documentos referentes al control glucémico, hacen énfasis en que se re-quiere un manejo individualizado e integral de la hiperglucemia. No solo debe consi-derarse el control de la glucosa si no también debe de incidirse en los hábitos de vida saludables como dejar de fumar, evitar el sobrepeso y realizar ejercicio físico. El control de la glucemia debe ser un factor de riesgo más que debe de valorarse conjuntamente y de forma integral, con el resto de factores de riesgo cardiovascular, como el control de presión arterial y las cifras de colesterol, entre otros.

En el consenso de la ADA 2015 se mantiene que el objetivo de control de hemoglobina glicada debe ser del 7% o inferior. Sin embargo, esta diana terapéutica debe indivi-dualizarse sobre todo para aquellos pacientes con esperanza de vida limitada, tiempo de evolución prolongado de la DM2, comorbilidades importantes y enfermedad car-diovascular establecida. En estos casos, el objetivo de control glucémico debe ser me-nos exigente, ya que el beneficio clínico de un control intensivo de la glucemia puede acompañarse de riesgo de hipoglucemias y efectos adversos del tratamiento.


Consideraciones a establecer• Los objetivos terapéuticos y las distintas intervenciones deben basarse en el juicio

clínico. Serán definidos y planificados de forma personalizada.• Los objetivos terapéuticos deben orientarse hacia un abordaje global e integral, para

reducir el RCV, las complicaciones agudas y crónicas y mejorar la calidad de vida. En este sentido, es de capital importancia el control de las cifras de TA menor de 140/90 mmHg y de lípidos LDL menor de 100 mg/dl.

• El objetivo de control glucémico será establecido de forma individualizada atendien-do a la edad del paciente (la edad cronológica será modulada por la edad biológica), los años de evolución de la enfermedad, la presencia de complicaciones micro y ma-crovasculares, la comorbilidad asociada, así como a las capacidades y recursos dispo-nibles para conseguir dicho objetivo.

• En los pacientes más jóvenes sin complicaciones, se debería intentar conseguir un objetivo de HbA1c lo mas próximo posible a la normalidad y sin riesgo alto de hipo-glucemias.

• En el paciente frágil o con escasas expectativas de vida, primarán los objetivos e in-tervenciones orientadas a evitar los síntomas de la enfermedad y mejorar y mantener la calidad de vida.

• La educación terapéutica en diabetes del paciente y sus familiares o cuidadores constituye el pilar básico de todas las intervenciones, que han de ser estructuradas y planificadas, incluyendo las recomendaciones sobre alimentación, actividad física, y tratamiento farmacológico.

• El seguimiento clínico periódico es fundamental para evitar la inercia terapéutica y alcanzar los objetivos. Todo cambio terapéutico se tiene que evaluar en un corto pe-riodo de tiempo (recomendable en tres meses).

• Los objetivos terapéuticos y las distintas intervenciones tienen que ser pactadas con el paciente para lograr la máxima adherencia y evitar el incumplimiento terapéutico.


Bibliografía

1. Inzucchi E, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach. Diabetes Care 2015;38:140–149.

2. RedGDPS. Algoritmo de tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Disponible en: http://www.redgdps.org/gestor/upload/file/Algoritmo_redGDPS_marzo2014.pdf

3. National Heart, Lung, and Blood Institute (NIH). Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Study. 2010. Disponible en: http://www.nhlbi.nih.gov/health-pro/resources/heart/ac-cord-trial/questions-answers

4. Ministerio de Sanidad y Consumo. Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo 2. 2008. Disponible en: http://www.guiasalud.es/GPC/GPC_429_Diabetes_2_Osteba_resum.pdf

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