presente y futuro del tratamiento antitrombótico en el síndrome coronario agudo

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La terapia antitrombótica en el tratamiento del síndro-me coronario agudo está dirigida a inhibir tanto la casca-da de coagulación como la activación plaquetaria, y evitarde este modo el desarrollo de las consecuencias fisiopa-tológicas que se derivan de estos procesos. Los principa-les enfoques terapéuticos que se utilizan para este fin in-cluyen el uso de heparina no fraccionada, heparinas debajo peso molecular o antitrombinas directas, moléculastodas ellas que interfieren en la formación del coágulo detrombina. Numerosos estudios clínicos han investigadolas ventajas e inconvenientes de cada una de estas es-trategias, así como los beneficios y riesgos que puede te-ner la terapia combinada de estos fármacos o su asocia-ción con inhibidores plaquetarios. La dificultad paraestablecer los beneficios relativos de las diferentes apro-ximaciones terapéuticas se debe, en parte, al enorme nú-mero de combinaciones posibles y a las distintas situa-ciones clínicas en las que pueden utilizarse. Además, lanecesidad de encontrar agentes antitrombóticos con unaactividad inhibidora más específica y un rango terapéuti-co más amplio está promoviendo el desarrollo de una in-vestigación activa en diversos laboratorios de todo elmundo, que ha conducido al diseño de moléculas recom-binantes y anticuerpos monoclonales dirigidos a interrum-pir la activación de la cascada de coagulación en diver-sos puntos estratégicos. Queda por probar cuál será larelación entre el beneficio clínico de las moléculas denueva generación y el coste económico añadido a losgastos de atención sanitaria que se destine a su diseño ydesarrollo.

Palabras clave: Heparina no fraccionada. Heparina debajo peso molecular. Antitrombinas. Inhibidores IIb/IIIa.Plaquetas. Factor tisular.

INTRODUCCIÓN

En el síndrome coronario agudo el factor tisular delos monocitos queda expuesto en la placa de alto ries-go. Como consecuencia de este fenómeno, se produceuna activación en cascada de los factores de coagula-ción que conduce a la producción de centenares de mo-léculas de trombina, cuya producción tiene importantesconsecuencias fisiopatológicas, no sólo por su partici-

ED I TO R I A L E S

Presente y futuro del tratamiento antitrombótico en el síndromecoronario agudoElliott M. Antman

Cardiovascular Division. Brigham and Women’s Hospital. Boston, MA. EE.UU.

Basado en una ponencia del X Simposio Internacional de CardiopatíaIsquémica; Bilbao, 22-24 de mayo de 2002.

Correspondencia: Elliott M. Antman, MD.Cardiovascular Division. Brigham and Women’s Hospital.75 Francis Street. Boston, MA 02115. EE.UU.

Present and Future of Antithrombotic Therapy inAcute Coronary Syndromes

Antithrombotic therapy in the management of an acutecoronary syndrome is designed to inhibit both the coagu-lation cascade and platelet activation, thus preventing thedevelopment of the pathophysiological consequences ofthese processes. The main therapeutic approaches usedfor this purpose are unfractionated heparin, low-molecu-lar-weight heparins, or direct antithrombins, all of thembeing molecules that interfere with the formation of a thrombin clot. Numerous clinical studies have investiga-ted the advantages and disadvantages of each of thesestrategies and the benefits and risks of combined therapywith these drugs or their association with platelet inhibi-tors. The difficulty of establishing the relative benefits ofdifferent therapeutic approaches is due in part to theenormous number of possible combinations and the diffe-rent clinical situations in which they can be used. In addi-tion, the need for antithrombotic agents with a more spe-cific inhibitor activity and a broader therapeutic range ismotivating active investigation in laboratories worldwide.This has lead to the design of recombinant molecules andmonoclonal antibodies that interrupt the activation of thecoagulation cascade in several strategically importantpoints. The relation between the clinical benefits obtainedfrom this new generation of molecules and the increasedhealth care costs generated by their design and develop-ment remains to be seen.

Key words: Unfractionated heparin. Low-molecular-weight heparin. Antithrombins. IIb/IIIa inhibitors.Platelets. Tissue factor.

Full English text available at: www.revespcardiol.org

pación en la formación del coágulo de fibrina sino tam-bién por su potente actividad agonista de la activaciónplaquetaria. Las plaquetas activadas expresan en su su-perficie el receptor de glucoproteínas IIb/IIIa y puedenformar enlaces con otras plaquetas mediados por molé-culas circulantes de fibrinógeno. La terapia antitrombó-tica debe basarse en la aplicación de tratamientos queinhiban tanto la cascada de coagulación como las pla-quetas activadas y agregadas. La evidencia basada enel análisis del tratamiento antitrombótico realizado enmás de 200.000 pacientes demuestra que, al margen decuál sea la terapia antitrombótica de elección para eltratamiento del síndrome coronario agudo, la aspirinadebe ser una pieza fundamental en este régimen anti-trombótico1.

Para llevar a cabo la inhibición específica de la cas-cada de coagulación se han desarrollado cuatro enfo-ques diferentes: el uso de heparina no fraccionada, deheparinas de bajo peso molecular, de antitrombinas di-rectas y de inhibidores del factor Xa. La heparina nofraccionada actúa a modo de andamiaje para facilitarel contacto de la molécula de antitrombina con el cen-tro catalítico de la trombina o factor IIa, a través deuna secuencia pentasacárida. De este modo, aumentala capacidad de la antitrombina para bloquear el centrocatalítico de la trombina unas 700-1.000 veces. Otroenfoque terapéutico ha consistido en desarrollar unaheparina de bajo peso molecular a partir de la diges-tión de los glucosaminoglucanos de su molécula. Lasheparinas de bajo peso molecular tienen la secuenciapentasacárida fundamental, pero carecen de los 13 re-siduos de azúcar adicionales que se necesitan para al-canzar el dominio de unión de la heparina y, por consi-guiente, no inhiben la trombina, aunque sí el factor IIa.Las heparinas de bajo peso molecular se describen porsu cociente anti-Xa/anti-IIa. Otros planteamientos han

sido más específicos en su localización a la hora de in-hibir la cascada de coagulación. Así, las antitrombinasdirectas se unen de forma simultánea al centro catalíti-co y al dominio de reconocimiento del sustrato, e inhi-ben directamente la trombina. También se ha probadola inhibición específica con una secuencia pentasacári-da del factor Xa.

¿HEPARINA NO FRACCIONADA O HEPARINADE BAJO PESO MOLECULAR?

El uso de la heparina no fraccionada se ha investiga-do en diversos estudios. De forma reciente se ha publi-cado el efecto de esta terapia en varios ensayos aleatori-zados2 en los que los pacientes recibieron heparina nofraccionada en el contexto de un infarto agudo de mio-cardio con elevación del segmento ST, tanto en ausen-cia como en presencia de aspirina. La heparina no frac-cionada disminuyó de forma significativa la tasa defallecimientos, y este efecto se atenuó, aunque siguiósiendo significativo, cuando se administró junto con as-pirina. También redujo la tasa de reinfartos, aunque seasoció con un mayor riesgo de hemorragias. La hepari-na no fraccionada se ha convertido en un elemento bási-co en la terapia de los pacientes con infarto agudo demiocardio con elevación del segmento ST, y debido a lautilización masiva de este fármaco y a las altas dosisempleadas, en 1999 el American College of Cardiology,junto con la American Heart Association y la SociedadEuropea de Cardiología, recomendaron de forma oficialel uso de una dosis inferior de heparina no fraccionaday la consideración del peso de los pacientes para el ajus-te de la dosis. Según estas recomendacioness, el boloinicial debe ser de 60 U/kg y la infusión inicial de 12U/kg/h. Asimismo, se recomendó un tope máximo de4.000 U para el bolo y de 1.000 U para la infusión.Aunque inicialmente estas recomendaciones se basaronen observaciones y en estudios pequeños, la compara-ción de los resultados de los estudios ASSENT-2 y AS-SENT-3, en cuanto a hemorragias mayores hospitalariasasociadas con el tratamiento con el nuevo trombolíticoTNK, han corroborado la conveniencia de utilizar dosismenores de heparina no fraccionada3.

Las evidencias disponibles para la recomendacióndel uso de heparina no fraccionada en pacientes queno presentan elevación del segmento ST son bastantelimitadas y, probablemente, su utilización hoy día nosería aprobada si se exigieran los mismos requisitosque con las moléculas de nueva generación. En un me-taanálisis en que se investigó la combinación de hepa-rina no fraccionada con aspirina se demostró una re-ducción de alrededor del 33% del riesgo de muerte oinfarto de miocardio a los 30 días4 (fig. 1). Así, en es-tos pacientes se recomienda administrar un antitrom-bótico asociado con la terapia con aspirina.

Las heparinas de bajo peso molecular tienen algunasventajas con respecto a las heparinas no fraccionadas:

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Antman EM. Presente y futuro del tratamiento antitrombótico en el síndrome coronario agudo

Fig. 1. Reducción de la variable principal compuesta por muerte/infar-to agudo de miocardio asociada con el tratamiento con heparina nofraccionada y aspirina, según resultados de diversos ensayos clínicos.En amarillo aparece la reducción global del riesgo relativo en un meta-análisis en que se han valorado los resultados de cada estudio.(Tomada de Oler et al4.)

0,1

Riesgo relativo total0,67 (0,44-0,1-0,2)

Heparina + aspirina55/698 = 8%

Aspirina sola68/655 = 10%

Riesgo relativo: muerte/infarto de miocardio

1 10

Fig. 3. Comparación del efecto protector asociado con el tratamientocon heparina de bajo peso molecular frente al tratamiento con hepari-na no fraccionada, en cuatro estudios independientes.

Fig. 2. Incidencia de muerte, reinfarto hospitalario o isquemia rebeldeal tratamiento en pacientes que han recibido TNK asociado con hepari-na no fraccionada, enoxaparina o abciximab, según datos del estudioASSENT-3. La peor evolución se observó en el grupo de pacientes querecibieron heparina no fraccionada. (Tomada de Lancet3.)

presentan un mayor cociente de actividad anti-Xa/antiIIa, tienen mayor biodisponibilidad (lo que permite suadministración subcutánea), su efecto anticoagulantees más fiable (lo que elimina la necesidad de medirTPTa), y no son inhibidas por sustancias liberadas porlas plaquetas activadas, como el factor plaquetario 4.Las heparinas de bajo peso molecular han sido estu-diadas en múltiples ensayos clínicos que incluyen apacientes con infarto agudo de miocardio y elevacióndel segmento ST, y su utilización se ha llevado a cabode dos formas distintas: a) como coadyuvantes deagentes fibrinolíticos, y b) como tratamiento en ausen-cia de terapia con fibrinolíticos. En general, estos estu-dios han demostrado que el uso de una heparina debajo peso molecular produce el mismo tipo de permea-bilidad angiográfica temprana que la heparina no frac-cionada, cuando se realiza una angiografía a los 60 o alos 90 min. Sin embargo, la probabilidad de que la ar-teria implicada en el infarto esté permeable a los 5-8días es mucho mayor si el paciente recibe tratamientocon una heparina de bajo peso molecular que si lohace con una heparina no fraccionada. Además, la po-sibilidad de que se obtenga resolución del segmentoST en el electrocardiograma también es mayor conuna heparina de bajo peso molecular.

La principal evidencia que demuestra estas impor-tantes ventajas de la heparina de bajo peso molecularprocede del ensayo ASSENT-3, cuyas variables princi-pales de estudio fueron la incidencia de muerte, dereinfarto en el hospital y de isquemia persistente3. Lospacientes fueron aleatorizados a recibir TNK en aso-ciación con heparina no fraccionada (grupo control), oTNK en asociación con una heparina de bajo peso mo-lecular (enoxaparina) o con abciximab. Los pacientesdel grupo control evolucionaron significativamentepeor que los otros dos grupos. En la figura 2 se expo-nen los resultados de este estudio. Conviene señalarque uno de los principales problemas de la terapia conabciximab en asociación con un fibrinolítico es que,aunque se usen dosis menores del fibrinolítico, hay unserio incremento del riesgo de hemorragia, en particu-lar entre pacientes de edad avanzada.

En la actualidad hemos emprendedido un gran en-sayo clínico, ExTRACT TIMI-25, en el que se reclu-tará aproximadamente a 21.000 pacientes de todo elmundo con infarto agudo de miocardio y elevacióndel segmento ST. Las personas que se presenten enlas primeras 6 h desde la aparición de los síntomasserán los candidatos idóneos para recibir fibrinolíti-cos. El médico deberá seleccionar uno de los siguien-tes tratamientos: TNK, tPA, rPA o SK. El paciente recibirá siempre aspirina y terapia antitrombótica(enoxaparina o una heparina no fraccionada). Las va-riables principales de estudio serán la muerte y el in-farto agudo de miocardio a los 30 días. Se espera quelos resultados de este estudio permitan aclarar si laenoxaparina debe sustituir o no a la heparina no frac-

cionada como terapia antitrombótica en pacientes quereciben fibrinólisis.

Cuatro estudios han analizado la utilización de he-parina de bajo peso molecular en pacientes sin eleva-ción del segmento ST (fig. 3). Según datos de estos estudios, no hubo diferencias significativas en el trata-miento con dalteparina o nadroparina con respecto altratamiento con heparina no fraccionada. Por el con-trario, dos estudios diferentes (ESSENCE y TIMI-11B) demostraron que el tratamiento con enoxaparinadisminuía de forma significativa la mortalidad, el in-farto de miocardio o la isquemia recurrente cuando secomparaba con el que se realizaba con heparina nofraccionada. Considerados en su conjunto, estos estu-dios constituyen una base de datos de 7.000 pacientesy una evidencia sólida de que el tratamiento con eno-xaparina se asocia con una reducción del 20% del ries-go de muerte o de infarto de miocardio.

La cuestión que surge a la vista de estos resultadoses: ¿qué ocurre con el seguimiento a largo plazo de lospacientes que reciben enoxaparina, en comparacióncon los que reciben heparina no fraccionada? Segúnnuestros resultados, el beneficio temprano que se lo-graba con la enoxaparina se mantenía hasta un año5.


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20

TNK + heparina no fraccionada

TNK + enoxaparina

15,4%

11,4%

11,1%1/2 TNK + abciximab

Días hasta la muerte o reinfarto hospitalario o isquemia resistente

Prueba de rangos logarítmicosp = 0,0001

181614121086420

0 5

Pro

babi

lidad

(%

)

10 15 20 25 30

FRIC(dalteparina; n = 1.482)

6

14

14

14

0,75Mejor heparina de bajo peso molecular*Variable final triple: muerte, infarto de miocardio, isquemia ± revascularización urgente

Mejor heparina no fraccionada1 1,5

(p = 0,032)

(p = 0,029)

Días

FRAXIS(nadroparina; n = 2.357)

ESSENCE(enoxaparina; n = 3.171)TIMI 11B(enoxaparina; n = 3.910)

Fig. 4. Terapia con bivalirudina o con heparina no fraccionada en pa-cientes con infarto agudo de miocardio y elevación del segmento STque reciben SK. Aunque la tasa de mortalidad fue igual en los dos gru-pos, el tratamiento con bivalirudina disminuyó de forma significativa laincidencia de infarto recurrente. (Tomada de White7.)

La tasa de fallecimiento, infarto agudo de miocardio orevascularización urgente fue significativamente me-nor en los pacientes que habían sido tratados previa-mente con enoxaparina, y no hubo pérdida del benefi-cio con el tiempo.

Uno de los principales obstáculos con los que trope-zamos a la hora de utilizar heparinas de bajo peso mo-lecular en el tratamiento de los pacientes con síndromecoronario agudo es el desconocimiento sobre su apli-cación en el laboratorio de cateterismo. En el estudioNICE-1 se utilizó enoxaparina intravenosa en pacien-tes que no recibieron inhibidores de la glucoproteínaIIb/IIIa; en el estudio NICE-4 se administró una dosisinferior de enoxaparina a pacientes que recibieron ab-ciximab en el laboratorio de cateterismo, y en el estu-dio NICE-3 se incluyó a pacientes que recibieron unode los tres inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa porvía intravenosa, y enoxaparina por vía subcutánea. Entodos los casos las tasas de hemorragia han sido bajas.Por consiguiente, el uso de enoxaparina en el laborato-rio de cateterismo es una práctica segura. De todas for-mas, las pruebas definitivas sobre las ventajas de susti-tuir la heparina no fraccionada por heparina de bajopeso molecular en el laboratorio de cateterismo proce-derán de los resultados del estudio SYNERGY, un en-sayo aleatorizado con un grupo control y que incluye aunos 8.000 pacientes con angina inestable. Se compa-rará el tratamiento basado en heparina no fraccionadacon el de enoxaparina sobre la incidencia de muerte oinfarto agudo de miocardio a los 30 días.

VENTAJAS E INCONVENIENTES DE LASANTITROMBINAS DIRECTAS

Un concepto diferente en el tratamiento clínico de latrombólisis se basa en el uso de las antitrombinas di-rectas, una maniobra terapéutica que se deriva de unplanteamiento teórico impecable: estos fármacos tie-nen el potencial de inhibir de forma simultánea latrombina unida a la fibrina y la que circula libremente.Aunque es cierto que las antitrombinas directas soncapaces de ejercer su acción bloqueadora de formamás eficaz que las heparinas no fraccionadas, estosfármacos tienen un intervalo terapéutico muy estrechoy su uso coloca al paciente en una situación de altoriesgo de padecer hemorragias. El beneficio de la utili-zación de una antitrombina directa cuando se adminis-tra en una dosis que no supone un riesgo considerablede hemorragia se resume en el metaanálisis realizadopor el Direct Thrombin Inhibitors Trialist Group6, quecompara la terapia con antitrombinas directas y la quese lleva a cabo con heparina no fraccionada. Según losresultados de este metaanálisis, no hay diferencias enla tasa de mortalidad, pero éstas sí que se observancuando se considera la variable compuesta de muerte oinfarto de miocardio. Al final del tratamiento (que nor-malmente es de 3 días) se produce una reducción de

alrededor del 15% en la probabilidad de muerte o in-farto de miocardio en los pacientes que reciben anti-trombina directa. Sin embargo, uno de los aspectosmás sorprendentes asociados con esta terapia es laexistencia de un efecto rebote a medida que disminuyela concentración sanguínea de antitrombina directa,probablemente debido a que la porción de la cascadade coagulación que no se ha inhibido se activa, dandolugar a la formación de trombina. Así, las antitrombi-nas directas son anticoagulantes valiosos con un bene-ficio a corto plazo, pero el efecto del tratamiento tien-de a desaparecer con el tiempo.

El beneficio de la terapia con bivalirudina (una anti-trombina directa) en pacientes con infarto agudo demiocardio y elevación del segmento ST que reciben es-treptocinasa, se ha investigado en el ensayo HERO-27.Los resultados del estudio demostraron que no habíadiferencias en cuanto a la mortalidad cuando se compa-raba con la heparina no fraccionada, pero sí se producíauna reducción significativa del infarto de miocardio re-currente en las primeras 96 h. En la figura 4 se presentaun resumen de estos resultados. Conviene señalar queel beneficio tenía lugar a costa de un aumento en elriesgo de hemorragias moderadas y leves.

Existe una observación interesante con respecto aluso de bivalirudina en pacientes que se someten a unaintervención coronaria percutánea. Cuando se comparael efecto de esta antitrombina directa con el de la he-parina se observa un menor riesgo de hemorragia aso-ciado con la intervención que probablemente se debe ala corta duración del efecto biológico de este fármaco.Los resultados procedentes del estudio REPLACE-2permitirán saber si la bivalirudina debe utilizarse en laintervención coronaria percutánea en lugar de los inhi-bidores de la glucoproteína IIb/IIIa, o si los dos fárma-cos deben utilizarse combinados.

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Por

cent

aje

de p

acie

ntes

p = NS

p = 0,001

Muerte Grave Moderada

Hemorragia

LeveReinfartoen el hospital

96 h

10,9 10,8

2,31,6

0,5 0,7 1,11,4

9

12,814

12

10

8

6

4

2

0

p = 0,07p = 0,05

p < 0,001

Heparina no fraccionada

Bivalirudina

En la tabla 1 se presenta un resumen de las ventajasy los inconvenientes de cada una de las terapias que sehan comentado anteriormente, según las evidenciasdisponibles hasta la fecha. En este contexto convieneresaltar que existen algunos aspectos de la terapia anti-trombótica, poco conocidos en general. Así, por ejem-plo, a menudo no se tiene en cuenta que es posible uti-lizar protamina para neutralizar una heparina de bajopeso molecular, exactamente igual que para la hepari-na no fraccionada. La protamina neutraliza el 100% dela actividad anti-IIa de una heparina de bajo peso mo-lecular, y aproximadamente un 60% de la actividadanti-Xa. Por el contrario, no hay antídoto para una an-titrombina directa, y la única forma de disminuir suefecto es interrumpir la infusión y facilitar la elimina-ción del fármaco.

NUEVAS TERAPIAS ANTITROMBÓTICAS

Diversos laboratorios farmacéuticos están desarro-llando moléculas nuevas que permitan inhibir la casca-da de la coagulación de una forma más eficaz y segu-ra. Así, por ejemplo, una compañía de Cambridge(Massachusetts, EE.UU.) está tratando de separar lassecuencias de glucosaminoglucanos de la heparina nofraccionada y de las diversas fracciones de heparina debajo peso molecular con el fin de aislar de forma espe-cífica las secuencias responsables de la actividad anti-IIa y de la actividad anti-Xa, y mejorar de esta formael perfil molecular de los fármacos de la familia de lasheparinas.

Otro planteamiento consiste en atacar el factor tisu-lar. Se dispone de una forma recombinante de la prote-ína anticoagulante de un nematodo, la NAPc2, que in-hibe directamente la interacción entre el factor tisulary el factor VII-a, con lo que se evita la activación pos-terior de la porción descendente de la cascada de la co-agulación8. Acaban de iniciarse los ensayos clínicoscon NAPc2 para comprobar si es un anticoagulanteatractivo capaz de sustituir a la heparina no fracciona-da.

Además, se están probando otros enfoques experi-mentales en el área de la investigación de nuevas mo-léculas antitrombóticas. Así, por ejemplo, diversos la-boratorios farmacéuticos han trabajado en el desarrollode anticuerpos monoclonales diseñados específica-mente para bloquear el factor tisular. El anticuerpo an-tifactor tisular actuaría inhibiendo la interacción delfactor tisular con el factor X de la cascada de coagula-ción y evitando la posterior activación del resto de fac-tores implicados en la reacción en cadena que final-mente conduce a la formación del coágulo. Algunosensayos clínicos están empezando a probar la eficaciade este enfoque experimental.

Un abordaje distinto, pero que presenta una intere-sante aplicabilidad clínica, consiste en interrumpir lainteracción que tiene lugar entre los leucocitos y el en-dotelio a través de los receptores CD11 y CD18, cuyobloqueo inhibe la migración leucocitaria a través de lapared arterial. No obstante, y contrariamente a lo espe-rado, los datos clínicos disponibles hasta la fecha nohan demostrado que este efecto sea beneficioso parareducir el tamaño del infarto en pacientes con eleva-ción del segmento ST. Está por ver si esta estrategiaterapéutica puede ser protectora en pacientes que nopresenten elevación del segmento ST.

La warfarina es una molécula que ha despertadomuchas expectativas debido a su capacidad para blo-quear distintos puntos de la cascada de coagulación.Sin embargo, su administración prolongada presentaalgunos inconvenientes, ya que da lugar a elevacionesy reducciones impredecibles del cociente normalizadointernacional. Para solventar esta limitación se ha de-sarrollado un anticoagulante oral, el ximelagratán, quese convierte en su forma activa, el melagratán, y actúacomo una antitrombina directa. En la actualidad seestá emprendiendo un estudio clínico para probar sieste fármaco puede constituir una alternativa a la war-farina.

El desarrollo de nuevas moléculas capaces de inhi-bir la cascada de la coagulación va unido a los impre-sionantes avances que se están produciendo en la tera-


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TABLA 1. Ventajas e inconvenientes del tratamiento con heparina no fraccionada, heparina de bajo pesomolecular y antitrombinas directas

Heparina no fraccionada Heparina de bajo peso molecular Antitrombinas directas

Recomendaciones de administración i.v. s.c. i.v.¿Comprobar aPTT? Sí No SíComodidad No Sí NoEficacia frente a heparina no fraccionada > heparina no fraccionada* Corto plazoUso conjunto con IIb/IIIa Sí Pendiente PendienteUso en intervención coronaria percutánea Sí Pendiente Datos limitadosUso en injerto aortocoronario Sí No hay datos LimitadoUso conjunto con trombolíticos Sí Pendiente PrecauciónAntídoto Sí Parcial Ninguno

*En el caso de enoxaparina.

Fig. 5. Esquema de las diversas opciones terapéuticas disponiblespara bloquear la cascada de la coagulación o la activación plaquetaria.

pia antiplaquetaria. En este sentido, conviene citar losestudios clínicos que han investigado el papel protec-tor del clopidogrel en el ámbito de la cardiopatía is-quémica. Aunque la capacidad del clopidogrel para in-hibir la aparición de episodios vasculares de altoriesgo fue pequeña al compararlo con la aspirina (estu-dio CAPRIE9), su asociación con aspirina en pacientessin elevación del segmento ST (estudio CURE) produ-jo una reducción del riesgo relativo del 20% en la va-riable principal, compuesta por muerte cardiovascular,infarto agudo de miocardio o accidente cerebrovascu-lar10. Además, el subestudio PCI-CURE demostró queel beneficio del tratamiento con clopidogrel se produ-cía también entre los pacientes sometidos a interven-ción coronaria percutánea que habían recibido el fármaco antes de la intervención y seguían posterior-mente con el tratamiento en régimen abierto11.

En la figura 5 se expone un esquema de las diversasposibilidades terapéuticas disponibles para bloquear lacascada de la coagulación. A estas maniobras hay queañadir las estrategias que se están desarrollando parainhibir la activación plaquetaria, desde el bloqueo dela ciclooxigenasa por la aspirina, hasta el del receptorde adenosindifosfato (ADP) por el clopidogrel, o la in-hibición específica de la glucoproteína de membranaIIb/IIIa. Todavía no se conoce qué estrategia es la me-jor ni cómo se debe combinar las distintas posibilida-des. El diseño de estudios clínicos en que se analicentodas las opciones disponibles supondría más de 14combinaciones factoriales. Ésta es una de las principa-les razones que explican la enorme dificultad para es-tablecer los beneficios relativos de la asociación de losfármacos antitrombóticos. Hay que tener en cuenta,

además, que el diseño de nuevas moléculas recombi-nantes más específicas y seguras representa un impor-tante coste añadido al gasto total de atención sanitaria.Los importantes avances que se pueden derivar del de-sarrollo de estas moléculas constituyen un reto para lasociedad, que debe decidir si puede incrementar aúnmás los gastos de atención sanitaria en esta importanteárea de investigación.

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Factortisular/VIIa

Inhibición del factor tisular

Pentasacárido

Heparina de bajo peso molecular

Heparina de bajo peso molecular

Warfarina



Antitrombinas directas

Inhibidores de la interacción de leucocitoscon las plaquetas y el endotelio

Protrombina Trombina

X

Xa

V, Ca2+

Clopidogrel Aspirina

Plaqueta

InhibidorIIb/IIIA

presente y futuro del tratamiento antitrombótico en el síndrome coronario agudo

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