Dra. Maribel Lizarzabal Dra. Niniveth Silva Adjunto R2.

República Bolivariana de Venezuela

Universidad del ZuliaFacultad de Medicina

División de Estudios para Graduados

MAYO 2010

HEPATITIS B

HEPATITIS B

Acta Gastroenterologíca Latinoamericana – Vol 37 / N° 3/ Septiembre.

El virus de la hepatitis B

( HBV) afecta a 350.000 a 400.000

personas en todo el mundo

Latinoamérica 5 -10 millones :

forma crónica.Se han registrado de 500 mil a un

millón de muertes por año Cirrosis y

Hepatocarcinoma son las

complicaciones mas frecuentes

HEPATITIS B

OMS: Es una de las infecciones más comunes en el mundo, una tercera parte de la población está infectada y, aproximadamente 5% persisten a la cronicidad.

Tratamiento se encuentra disponible hace aproximadamente dos décadas; se utiliza interferón pegilado (PEG-IFN), o análogos nucleósidos.

Acta Gastroenterologíca Latinoamericana – Vol 37 / N° 3/ Septiembre.

S – Codifica las proteínas del AgsHB

Core –Codifica la proteína core y el AgeHB

Polimerasa – codifica a la enzima ADN polimerasa con actividad de transcriptasa reversa

X – proteina transactivadora involucrada en la génesis de CHC

http://www.meds.com/hepatitis/casebased/dienstag.html

Organización Genómica del VHB

ANTÍGENO DE SUPERFICIE (HBSAG)

Fue llamado inicialmente antígeno Australia, 1er marcador descrito por Bloomberg en un aborigen

australiano.

Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242

Aparece muy pronto después de la infección y se detecta en todas las fases de la misma, incluyendo el periodo de incubación. Si la evolución es favorable, desaparecerá

paulatinamente.

Se sintetiza en el citoplasma del hepatocito independientemente de los viriones completos y se excreta

fuera de la célula en forma de agregados esféricos o filamentosos que se pueden detectar libres en el suero.

ANTÍGENO DE SUPERFICIE (HBSAG)

Su persistencia al cabo de 6-8 semanas o la ausencia de una disminución significativa en su título tras el 1er mes de la

enfermedad, indicadores de mal pronóstico y de evolución a la cronicidad.

Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242

La positividad más allá del 6to mes de la infección define la situación de

infección vírica persistente.

Infección crónica

EHC

HEPATITIS B

CURSO DE LA HEPATITIS B

INMUNOTOLERANTE

INMUNOCLEARANCE

REPLICACION BAJA

HEPATITIS B( ENH)

Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242

Personas que adquieren la enfermedad (nacimiento

infancia temprana) décadas.Altos niveles de ADN del

virus B lo cual refleja alta replicación y mínima actividad inmune. Enzimas hepáticas

normales y baja actividad necroinflamatoria;

Paciente asintomático.

Poco fcte. en las personas que adquieren la infección

en la adolescencia o posteriormente.

No tratamiento

Consensos: AASLD Hepatol 2007; 45:507-539; Liaw Yun-Fan ed. Liv International Dec 2006; Suppl 2 (todo)

FASE INMUNOTOLERANTE

AgsHB positivo >6

meses, AgeHB

negativo, anti-eHB positivo

ADN VHB <2.000 UI/mL seroconv y prod de Ac.

Valor de ALT/AST normal

Biopsia hepática: confirma

ausencia de enfermedad

hepática significativa

ALERTA: Puede

reactivarse, evolucionar a CH e incluso

CHC: Recomendaci

ón de seguimiento

periodico ( US)

INMUNOCLEARANCE(portador no replicativo, asintomático,

sano)

Consensos: AASLD Hepatol 2007;45:507-539; Liaw Yun-Fan ed Liv International Dec 2006; Suppl 2 (todo)

REPLICACION BAJA(portador activo de AgsHB)

AgsHB positivo >6 meses

ADN

VHB

>20.000 UI/mL en pacientes AgeHB

positivo

*Valor normal de ALT (tolerancia

inmunológica)

ADN

VHB

entre 2.000 a

20.000 UI/mL (> 2.000 UI/mL)

en pacientes AgeHB

negativo)

Valor de ALT elevado

persistentemente o fluctuante

Biopsia

hepática: necroinflamaciòn severa o

moderada

*ALT normal: pacientes asiáticos >35 años; inmunocomprometidos

Consensos: AASLD Hepatol 2007; 45:507-539; Liaw Yun-Fan ed. Liv International Dec 2006; Suppl 2 (todo)

HEPATITIS B ( ENH)

Ocurre espontáneamente o bajo condiciones de inmunosupresión.

Asociada ALT y ADN viral.

20% a 30% de los portadores inactivos

puede presentar reactivación espontánea por esta razón, requieren seguimiento a largo plazo.

Consensos: AASLD Hepatol 2007; 45:507-539; Liaw Yun-Fan ed. Liv International Dec 2006; Suppl 2 (todo)

HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN CRÓNICA POR EL HBV

HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN CRÓNICA POR EL HBV

0 10 20 30 40 50 60 70

Años

Serología

HBeAg

Anti-HBe

ALT

ADN-VHB

(viremia)

Lesión

Hepatitis crónica activa

Inflamación mínima/cirrosis

Inmunotolerante (fase I)

Aclaramiento inmune (fase II)

Portador inactivo (fase III)

Estadio cronicidad

Inflamación mínima

Resuelta

Normal a cirrosis

HBsAg

Anti-HBs

Reactivación 109-1010

c/ml 107-108

c/ml <105 c/ml

>105 c/ml

Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/. Accessed February 6,

2006.

FASES DE INFECCION PERSISTENTE VHB

FASE Status HBeAg

HBV-DNA

(UI/ml)

ALT EDAD

Tolerancia I

+ >10 <ULN JOVEN

IC + >2000 >2xULN

Any

Replic. Baja

- <2000 <ULN Any

ENH - >2000 >2xULN

Any

Journal of Hepatology 2010 vol. 52, 514-522

RESPUESTA BIOQUÍMICA: disminución de lastransaminasas al valor normal. Es una manera económica y simple para evaluar la respuesta, pero es insuficiente para evaluar el pronóstico.

RESPUESTA SEROLÓGICA: pérdida de HBeAg en pacientes que fueron inicialmente positivos para HBeAg, con aparición de antiHBe; la desaparición de este antígeno se asocia con una tasa reducida de progresión a cirrosis y menor probabilidad de Descompensación.

RESPUESTA VIROLÓGICA: disminución de la carga viral a nivel indetectable.

ASPECTOS PARACLINICOS PARA MEDIR RESPUESTA

SANDRA L. VALDERRAMA, ET AL

SANDRA L. VALDERRAMA, ET AL

RESPUESTA HISTOLÓGICA: disminución del índicede actividad histológica, por lo menos, dos puntos comparado a la biopsia hepática previa al tratamiento, es un método ideal para valorar la respuesta al tratamiento, pero su invasividad y el riesgo de complicaciones pueden limitar el uso rutinario.

RESPUESTA COMPLETA: criterios de completa respuesta virológica e histológica y pérdida del HBsAg.

ASPECTOS PARACLINICOS PARA MEDIR RESPUESTA

TEST VIROLOGICOS

Journal of Hepatology 2010 vol. 52, 514-522

Serológicos: se basan en la búsqueda de marcadores virales, en este caso, en la detección de antígenos y/o anticuerpos específicos.

Moleculares: utilizan la reacción en cadena de polimerasa (PCR) y la carga viral para efectuar la detección cuali o cuantitativa de RNA y/o DNA viral, lo que permite efectuar la tipificación y detección de la cepa viral.

VHB: HBeAg, anti-HBe, ADN VHB (prueba cuantitativa).

VHB: Aclaramiento de HBeAg y HBsAg, seroconversión para anti-HBe y anti-HBs, cuantificación de ADN VHB (en función de los resultados iniciales) y detección de resistencias en ausencia de respuesta al tratamiento.

INTERFERON ALFA vs NUCsINTERFERON ALFA vs NUCs

Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242

PREDICTORES DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO.

PARA INTERFERÓN ALFA-

Pre-tratamiento de la seroconversión Hbe:

* Carga viral baja (ADN del VHB por debajo de 107 UI / m o 7 log10 IU / ml)

* Niveles elevados de ALT (Más de 3 veces el LSN)

* Puntuaciones de actividad elevada en biopsia hepatica.

Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242

PREDICTORES DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO.

Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242

Durante el tratamiento :

•ADN del VHB menos de 20.000 UI / ml a las 12 semanas.

•Se asocia con 50% de probabilidad de seroconversión en pacientes con HBeAg+

Con una probabilidad del 50% de las continuas respuesta en pacientes HBeAg-negativos.

Disminución de HBeAg en la semana 24 pueden predecir la seroconversión Hbe-

PREDICTORES DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO.

Se necesitan más estudios para determinar el papel de la cuantificación de HBsAg para predecir la respuesta virológica sostenida y la pérdida de HBsAg.

VHB genotipo A y B han demostrado ser asociados con una mejor respuesta al interferón alfa que los genotipos C y D .

Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242

PREDICTORES DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO.

PARA EL TRATAMIENTO ANÁLOGOS NUCLEOSIDOS:

  Factores de pre-tratamiento predictivo de la seroconversión Hbe :

Carga viral baja (ADN del VHB por debajo de 107UI / ml o 7 log10 IU/ml).

Niveles elevados de ALT sérica(Más de 3 veces el LSN)

Los puntajes de actividad elevada en biopsia del hígado.

  

Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242

LA CUANTIFICACIÓN EN SUERO DEL (HBsAg) PUEDE

REFLEJAR VIRUS EN EL HÍGADO Y PREDECIR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO.

HL Chan, Wong VW, Tse AM, CH Tse, Chim AM, HY Chan, Wong GL, Sung JJ. Departamento de Medicina y Terapéutica, y el Instituto de Enfermedades Digestivas, la Universidad

China de Hong Kong, Hong Kong, China. hlychan@cuhk.edu.hk

Clin Gastroenterol Hepatol.12 2007; 5(12)

Clin Gastroenterol Hepatol.12 2007; 5(12)

226 pctes. Age +

tto. Combinado 32sem

Peginterferon alfa 2b

Lamivudina

METODOS

Biopsia antes y después

RS: ADN del VHB < 10.000 copias/ml al final del tto. 1ª.

LA CUANTIFICACIÓN EN SUERO DEL (HBsAg) PUEDE REFLEJAR VIRUS EN EL HÍGADO Y PREDECIR LA RESPUESTA AL

TRATAMIENTO.

RESULTADOS

7 pctes. RVSAl inicio

• HBsAg se correlacionó con la disminución 2 log (cccDNA) (r = 0,54, P = .004)

• 1 log [ADN del VHB intrahepatico] (r = 0,43, P = 0,028).

HBsAg nivel de menos de 10.000 UI / mL

Clin Gastroenterol Hepatol.12 2007; 5(12)

Sensibilidad: 86%

Especificidad: 56%

VP +-: 43% RVS: 92%

Niveles bajos de HBsAg antes del tratamiento es mejor que el ADN del VHB para predecir una buena respuesta a

peginterferón y el tratamiento con lamivudina.

CONCLUSIONES:

Clin Gastroenterol Hepatol.12 2007; 5(12)

LA CORRELACIÓN DEL ANÁLISIS CUANTITATIVO DE LOS NIVELES DE HBsAg Y ADN DEL VHB DURANTE EL TRATAMIENTO

CRÓNICO DEL VHB. Ozaras R , Tabak F , Tahan V , Ozturk R , Akin H , Mert A , Senturk H . R Ozaras , Tabak F , V Tahan , R Ozturk , H Fatih

Akin , Mert A , H Sentürk .

Department of Infectious Diseases, Cerrahpasa Medical Faculty, Istanbul University, 34098, Cerrahpasa, Istanbul, Turkey. Departamento de Enfermedades Infecciosas, Cerrahpasa Facultad de Medicina,

Universidad de Estambul, 34098, Cerrahpasa, Estambul, Turquía.

La carga viral se utiliza para el diagnóstico y seguimiento del tratamiento de HB.

Se propone investigar si niveles de HBsAg cuantitativos se correlacionan con (VHB) durante el tratamiento de HB.

Dig Dis Sci. 2008 Nov; 53 (11) :2995-8. Epub 2008 Apr 12.

METODOS

18 pctes.

13 H 5 M

Edad media 33

interferón pegilado + / - lamivudina

52 m

Muestras de suero se obtuvieron en las sem 0, 4, 8, 24, 48, 52 y 76

ADN del VHB: PCR

HBsAg: Inmunoensayo automatizado quimioluminiscente

LA CORRELACIÓN DEL ANÁLISIS CUANTITATIVO DE LOS NIVELES DE HBsAg Y ADN DEL VHB DURANTE EL TRATAMIENTO

CRÓNICO DEL VHB

Dig Dis Sci. 2008 Nov; 53 (11) :2995-8. Epub 2008 Apr 12.

HBsAg estudiado por inmunoanálisis automatizado quimioluminiscente de micropartículas se correlaciona con el ADN del VHB y puede ser un marcador indirecto durante el seguimiento de la eficacia del tratamiento

del VHB.

CONCLUSIONES

Dig Dis Sci. 2008 Nov; 53 (11) :2995-8. Epub 2008 Apr 12.

Niveles de Antígeno de Superficie (VHB) Una guía paraRespuesta sostenida a Peginterferón alfa-2a en

la hepatitis crónica B ( HBeAg-negativo)

Maurizia Rossana Brunetto,1 Francesco Moriconi,1 Ferruccio Bonino,2 George K. K. Lau,3 Patrizia Farci,4 Cihan Yurdaydin,5 Teerha Piratvisuth,6

Kangxian Luo,7 Yuming Wang,8 Stephanos Hadziyannis,9 Eva Wolf,10Philip McCloud,11 Richard Batrla,12 and Patrick Marcellin

Se investigó la relación entre el (HBsAg) hepatitis B y la concentración sérica de declive y la respuesta posterior al

tratamiento en pacientes con antígeno e (HBeAg) (-).

HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 4, 2009

Gran estudio multinacional 13 paises

Peginterferon pegilado alfa-2a

Con o sin Lamivudina

Lamivudina

Se cuantifico ABsAg sueroAntes y despues del

tto (sem 48, 72 sem ( 6m)

537 pctes.

127

137

122

386

HBsAg variaron según genotipos Genotipo A, D

Niveles de Antígeno de Superficie (VHB) Una guía paraRespuesta sostenida a Peginterferón alfa-2a en

la hepatitis crónica B (HBeAg-negativo)

HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 4, 2009

Consentimiento informado, análisis de RL

Lamivudina sola 0,02 log

Disminucion

P: <0,001Peginterferon pegilado alfa-2a

Con o sin Lamivudina, con sem 48 de 0,71 log-0,67log 10 IU

Peginterferon pegilado alfa-2ª (21%)

Lamivudina 17%

HBsAg <100 UI al final del tto. ambos p <0,001

Niveles de Antígeno de Superficie (VHB) Una guía paraRespuesta sostenida a Peginterferón alfa-2a en

la hepatitis B crónica( HBeAg-negativo)

HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 4, 2009

Al final de su tratamiento

HBsAg se correlaciono con la supresión del ADN del VHB a <400 copias / mL

6 m después del tratamiento.

Nivel HBsAg <10 IU / mL en la semana 48 y

durante el tratamiento disminución> 1 log10 IU /

mL se asociaron significativamente con la liquidación HBsAg 3 años después del tratamiento

(ambos p <0,0001). HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 4, 2009

HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 4, 2009

HBsAg un fuerte predictor de RVS al interferón pegilado Alfa-2a en pacientes HBeAg-negativo

Rami Moucari,1,2,3 Vincent Mackiewicz,4 Olivier Lada,1,2,3 Marie-Pierre Ripault, Corinne Castelnau, Michelle Martinot-Peignoux,1,2,3 Agnes

Dauvergne,5 Tarik Asselah, Nathalie Boyer, Pierre Bedossa,Dominique Valla, Michel Vidaud,5 Marie-H´el`ene Nicolas-Chanoine,4 and

Patrick Marcellin.

(HEPATOLOGY 2009; 49:1151-1157.)

48 pcts. fueron tratados con PEG-IFN (180 m g / semana) 4

HBsAg un fuerte predictor de RVS al interferón pegilado Alfa-2a en pacientes HBeAg-negativo

ADN y Ags (semanas 12, 24 y 48), y durante el seguimiento (semanas 72 y 96).

RVS se definió como niveles indetectables de ADN del VHB en suero (<70 copias / mL) 24 semanas

después de la interrupción del tratamiento.

25 pctes. RVS

Durante el tto, los niveles de HBsAg disminuyeron sólo en los pacientes con RVS, con una disminución promedio de 0,8+- 0,5, +-1,5+- 0,6 y 2,1+- 1,2 log10 UI / ml en las sem12, 24 y

48.

de 0,5 y 1 mL log10 IU / en HBsAg sem 12 y 24 de tratamiento

HBsAg un fuerte predictor de RVS al interferón pegilado Alfa-2a en pacientes HBeAg-negativo

(HEPATOLOGY 2009; 49:1151-1157.)

Pérdida de HBsAg se observó en tres pacientes, con RVS.

VP – de RVS: 95% VP+: 89%

Sem 12

VP- 97%, VP+ 92% Sem 24

HBsAg un fuerte predictor de RVS al interferón pegilado Alfa-2a en pacientes HBeAg-negativo

(HEPATOLOGY 2009; 49:1151-1157.)

HBsAg en suero tiene un alto valor predictivo de RVS al PEG-IFN en pacientes con HB HBeAg-.

HBsAg en suero cuantitativos pueden ser una herramienta útil para optimizar la gestión de pegIFN como terapia en estos pacientes

HBsAg un fuerte predictor de RVS al interferón pegilado Alfa-2a en pacientes HBeAg-negativo

CONCLUSION

(HEPATOLOGY 2009; 49:1151-1157.)

“Todos los días, Dios nos da junto con el sol, un momento,en el que es posible cambiar lo que nos hace infelices.”

GRACIAS

“Todos los días, Dios nos da junto con el sol, un momento,en el que es posible cambiar lo que nos hace infelices.”

“TODOS LOS DIAS, DIOS NOS DA JUNTO CON EL SOL, UN MOMENTO EN EL QUE ES POSIBLE CAMBIAR TODO LOS QUE NOS

HACE INFELICES.”