1 anatomíaCirculación

2 flujo hepático sanguíneoLóbulo hepático: vena centralSinusoide - c endoteliales, c kupfer, c estrelladas - espacio Disse.

: canaliculo biliar - ducto biliarVenulas portalesArteriolas hepáticasDucto linfatico

Desde vena central - v sublobular, lobular , hepáticas , cava.3. Acino Hepático . Microcirculacion

Eje vertical : canal portal : Venula portal- arteriola hepática-canal biliarVaso linfatico , Nervios.

El j es hacia canal portal o triada portal y se radia hacia venas centralesZonas circulatorias

1 : periportal: mas cerca a arteriola hepatica y Venulas portales.2: media3: pericentral : centrilobular ,cerca a vena central , marginal,menos oxigenada.

Diversidad metabólica.1: oxigeno., mitocondrias, met oxidativo, sx glucógeno

3: ret end liso, NADPH, prot citP450 ,met anaerobio,biotransf.Mas sensible a hipoxia , congestión pasiva , tóxicos

4Regulacion J HepáticoIntrínseco

Presión flujo flujo constanteHipota sistemica : baja presión venosa portal transmural : vasodilatación art hepatica : preserva flujo.Aumento presión transmural : aumenta vasoconstricción art hepatica : baja flujo hepático .

No existe en circulación portal. Solo en alimentación si : aum el J : pero baja hacia el hígado por vaso constricción art hep.Hipotensión art sistemica : Disminuye flujo venoso portalTiene imp en el manejo intraqx del flujo hep

Metabólico:Baja ph portal , disminuye O2 : aum J art hepHiperosm postpandrial : aum J portal y art hep.Hiper CO2AlcalosisHipoxemia arterial

Buffer hepático arterialCambios J portal : cambios reciproco en J art hepatica

Si hay J portal bajo : Síntesis y Washout de adenosina : vasodilatador de zona periportal : baja la resistencia Arteriolar y J hepático se mantiene con el aumento de J arterial .

Si hay aum de J portal : aum resist art hep : baja el J hepático.Se altera por nervios, miogenico,metabolitosNo preserva el J hep total cuando la J portal baja mucho y rápido.

Endotoxemia, hipoperfusion esplacnica: acaban con la resp buffeer

Regulación extrínseca del J hepáticoNervioso

Estim simpática : disminuir J hep y capacitancia esplacnicaVago : disminuir tono presinusoidal

HumoralEpinefrina : vasoconstricción : A2Dopa :poca influencia , efecto débil,Glucagon : vasodilatación art hepAngiot II : vaso constricción art hep, venas portales, disminuir J mesenterico, y portal,Vasopresina : vasoconstricción art esplacnica, disminuir resistencia venosa portal ,

Funciones del Hígado

ProteínasDegradación de aminoácidosFormación de urea

Toma amonio con bicarbonatoForma urea que sale por riñónUsa energíaSe relaciona con cetoacidos, aminoácidos,Forma productos que van al riñón, transforman en urea .Puede ayudar en acidosis, ahorrando bicarbonato, mandando glutamina al riñón , para hacer

urea y salir por orina.

Formación de proteínasFact. CoagReact de fase agudaPrecursores hormProt transporteAlb es el 15 %,Marcadores de pat : AFP,Gamaglobulinas : no se producen en Hig.

CarbohidratosAlmacena glucosa en glucógenoProduce glucosa de glucogenolisis

Fructosa y galactosaLactatoGlicerolAa : alanina, glutamina,+ : glucagon +AMPc , catecolaminas,- : insulina,

Forma glicerol : TAG.

LípidosOxidación ac grasos : Hidroliza TAG .:

Esterificacion : AG +glicerol: TAGBeta oxidación : AG hasta acetilcoA , se va a tejidos, para prodx

energía o forma Col., TAG , Fosfolipidos, Lipoproteinas .Cetogenesis.:cetosis : C. Cetonicos a tejidos, en ayuno

prolongado.Sx colesterol: fosfolipidos, lipoproteinas,

Bilis (80 %).Sx grasa de Prot , y CHO (AG + TAG )Toma grasa de la nutrición , toma Lipoproteinas, toma AG libres,

BilisLípidosElectrolitosAnionesAcido biliarLa circulación enterohepatica lo recicla, usa un transportador de sodio,Sirve para : abs, transporte,solubilizar, secretar lípidos.Activan lipasas intestinales,Ayuda excretar : bilirr , col, deriv hormonales, fcos. ,Regula receptores para met esteroles , y colesterolEn hepatocito se produce por gradiente osmótico,por membrana hepatocelular y epiteliobiliar,

oagulaciónSx factores de coagulación ( no el III, IV , y VIII ).Sx antitrombina III, prot C, prot S, , inhibidor del activador del plasminogeno II, VII,IX, X, C,S ,:Depende de asociación con Vit K., de Calcio, se carboxilan los procoagulantes, que se activan en plasma con la cascada de coagulación, la Warfarina bloquea el 2 paso de la carboxilacion. Su efecto es total cuando se disminuye el complejo protrombinico serico.

Eritropoyesis20 % de prodx de Heme .En mitocondrias , usa AA glicina, succinilcoA, alanina, porfobilinogeno, uroporfirinogeno, ,coproporfirinogeno., protoporfirina, Hierro , Heme,El metabolismo de Heme produce Bilirrubina.

Heme + Fe : transferrinaHeme degradación : Co , Fe , Biliverdina,> Bilirrubina Indirecta, va al

Hígado , se transforma en urobilinogeno que va al riñón se transforma en urobilina., o se conjuga con Ac glucoronido,que va a intestino se convierte a urobilinogeno,estercobilinogeno,estecolbilina, y heces. Poca Bilirrubina regresa por la circulación enterohepatica . Poca pasa de sinusoides a la vena central y cava.o de ductos biliares o linfáticos.

EndocrinaSx hormona: angiotensina, factor crecimiento,

Inactiva a aldosterona, estrogenos, androgenos, H antidiuretica., insulina,pasa T4 a T3Sx prot que se unen a hormonas

Inmune- InflamaciónKupfer cel :10 % del hígado masa., filtran la sangre venosa esplacnica, fagocitando, procesando antígenos , bajan los med de inflamación , ,. Secreta sustancia proinflamatorias , injuria hepatocelular,En oxidación: cel endoteliales de sinusoides o venas hepáticas terminales que tienen bajo glutation son sensibles a hipoxia ,ejemplo en tox vascular de fcosLas cel estrelladas : hacen fibrosis , se transf en miofibroblastos ( fcos).

Metabolismo de drogas XenobioticosMoléculas lipofilicasFase 1: Trabaja con la enz :CitP 450Oxidación: 90% , usa prot del complejo CitP450,

CitP450 : > en zona3 del hepatocito.Algunos intermediarios como radicales libres inducen oxidación y daño hepatocelular.Algunas fcos inducen prodx. de citp450.: isoniazida, cigarrilo, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, alcohol, se altera el propio

metabolismo, se influencia el metabolismo y acciones biológicas de sustancias .Aumentan fosfatasa alcalina,y transpeptidasa glutamil .Inducción de cit p 450 ( 3A4).

Acetaminofen : necrosis cetrolobular , met por citp450 .ReducciónHidrólisisFase II: conjugaciónAminotransferasas y otrasFase III : eliminación con gasto de energíaPued haber injuria colestatica , acumulación de drogas .Determ de met hepGenéticasAmbientalesEnfCirrosis : disminuir citp450SexEdad ancianos y en : disminuir la citp450Ketamina : induce su metMdz : disminuir su metabolismo o lo aumenta.Det de meta hepático con fcos

J hepáticoClearance hep intrínsecoUnión a proteínas.

Radio extracción : Clearance hep intrínseco / J hepático.o eliminaciónBuena extracción: labetalolLabetalolLidocainaMeperidinaMorfinaPropanolRanitidinaMala extracciónAcetaminofenAsaClindamicinaDiazepanEtanolWarfarinaPentotalFenitoina, valproicoPero hay otros fact de farmacocinetica , proteínas pl,

Evaluación HepaticaClínicaSx no específicosEdema, ascitis, encefalopatia .Hist clínicaBioquímicaAminotransferasas : aum en injuria hepatocelular. Nr o baja en est avanzado

Nr en hemolisis( h)Nr o baja en estados avanzados de colestasis( c)

Albúmina serica : H : normalIhc: disminuye, Nr en falla hep fulminante.C. : Nr , disminuye en est avanz.

Pt. : h : NrIhc: ProlongadoC: Nr , prolonga en est avanzado

Bilirrubina : H: aumenta la indirectaIhc: aum la directaC: aum la directa

Fosf Alcalina: H: NrIhc:Nr, aum por Enf infiltrativa hepC: aumenta

NUreica: H: Nr, se aum se hay falla renalIhc: Nr , disminuye en daño severo y riñón normalC: Nr

Transferasas : viven en zona periportal : 1 .Aspartatoaminitransferasa: citoplasma y mitocondria.; en muchos tejidos.Alaninoaminotransferasa.: citoplasmatica ; solo en hígado.En gluconeogenesis,Radio ast/ altIdentifica daño hepatocelular , no informan disfunción hepatica, o extensión daño.Ldh:Daño hep agudo o crónico se aumenta. Muy alto en daño severo agudo. Aumento sostenido es neoplasia infiltrativa..Se aumenta en : hemolisis, infarto renal, acv isq, inf card, truma músculo esquelético.Glutation Transferasa: sensible , aum por daño hep por fcos..aum por daño hepatocelular. Vive en zona centrolobular 3

Síntesis hepaticaAlbúmina serica : vida media de 3 ss. Otras causas de hipoalbuminemia : dnt, expansión de volumen, maldistribucion de albúmina, aumento degradación albúmina, perdida renal.Pt : los fact coag tienen vida media corta ( 4 horas VII y 4 días II)Detecta rápidamente disfx hep. Usualmente pt se aumenta por el f VII.

ColestasisFosfatasa alcalinaEn membrana plasmatica de muchos tejidos, sus metabolismos elevados aum la FA.comida grasosa también la aum. Mala especicidad. para Enfhep o biliar. Aumenta porque produx y liberación se aumentan. La bilis solubiliza y hace liberación de FA. Vida media de una ss. No diferencia entre obstrucción conducto intrahepatico y extrahepatico o infiltración hepatica.

Nucleotidasa y transpeptidasagamaglutamica.: aum en daño membranas con hepáticos

BilirrubinaMayor de 3: ictericia.Se aumenta por hemoptisisSe aumenta por obstrucción , cuando la prodx es mayor que la que el transporte hepatocelular puede excretar.

MarcadoresSerologicos de Enf virales, microbianas o inmunes.Detección de Enf metabólicasMarcadores de carcinoma HC . : alfa fetoproteina.

Cuantitativos testsClarance de sustancias.

Medidas de J HepáticoTécnicas de aclaramiento de sustancia con alta rata de extracción hepatica.Técnicas de diluciónMediciones directas

Endoscopia

Fisiopatologia

Mecanismos de muerte celular

NecrosisHipoxia y ,anoxia, se acumula lactato, baja ph celular, baja energía , destruye membranas ., edema y ruptura, se libera sustancias que atraen neutrofilos en respuesta inflamatoria

ApoptosisDestrucción que requiere energía.se estimulan señales intracelulares :Cel se encoje, la cromatina nuclear se condensa, se fragmenta la cel. , se auto digieren organelas , se conserva mitocondria y ac nucleicos., no hay resp inflamatoria,

Estrés oxidativo y sistema glutationSe producen Nr radicales libres reactivos. , preservando una concentración Nr de oxidantes intracelulares .las defensas incluyen : glutationpeptido rico en thiol , Vit E y C , ferritina que secuestra metales encimas que detoxifican oxigeno reactivo, como la catalasa y la dismutasa, , enzimas que detoxifican a los peróxidos lípidos , como la glutation peroxidasa.

Glutation es antioxidante. Es el mas importante que evita aumento de redicales intracelulares , los reduce continuamente , detoxifica electrofilosintracelulares ; se disminuye por el estrés oxidativo , .Su i concentración Nr requiere energía . La dnt, la isquemia, la reperfusion, los radicales libres, disminuyen glutation reducido y el hígado es sensible a la injuria oxidativa, por redícales oxidados sin que nadie los reduzca.El tto es n acetilcisteina precursor de glutation , la cisteamina para aumentar la sx de glutation

njuria por isquemia / reperfusion

1 diminución de oxigeno2 eventos citotoxicos en la reperfusion. Se estimula la prodx de moléculas altamente reactivas, ( superoxido, peróxido de hidrogeno, radicales hidroxil) , que inducen necrosis o apoptosis .

Xantinas : en hipoxia la xantina deshidrogenasa :acción que es degradar Ac nucleicos, se transforma A xantina oxidasa : XO, generador de radicales libres, estimula prodx de leucotrienos, el factor activador de plaquetas, adherencia y migración de neutrofilos., liberan proteasas, dañan la barrera endotelial , de la microvascularizacion . Alopurinol inhibidor de xantina oxidasa.En daño hepatocelular , es liberación de XO, y otras. La XO se une a endotelio vascular, , se prodx superoxido , que se une con NO oxido nítrico, y forma peroxynitrite, reactante que daña tej hepático y extrahepatico. Ttos : antioxidantes, barredores de radicales de oxigeno, como superoxidodismutasa, y dimetil sulfoxido, , inhibídores de XO, , e inhibídores de adherencia y migración leucocitaria.

Daño en transplante

Preservación de injuriaDisminución de antioxidantes en el postransplante.. Se forman muchas moléculas reactivas en la reperfusion1 c kupfer activadas ,2 formación de XO3 prodx de oxigeno reactivo, y nitrógeno reactivo, superoxido,NO., peroxinitrite,radicales hidroxil,4 liberación de citokinas proinflamatorias5 destrucción cel endotelialLa hipotermia induce apoptosis

Tto bloqueadores de canales de calcio disminuyen las c de kupfer, pentoxifilina, o gadolinio también. Antioxidantes, adenosina, bloq de canales de calcio, sustratos de energía, glicina, ph de 6.5 : reducen actividad de c de kupfer. , reduce daño endotelial,

Injuria bacteriana , viral e inmunologicasEndotoxinas. Daño directo sobre el hepatocito o indirecto a traves de c de kupfer. Se unen a c de kupfer. Las estimulan se produce daño hepatocelular y colestatico, se liberan mediadores proinflamatorios citokinas, eicosanoides. También los virus,

Daño por fármacos y toxina1 unión Covalente e inactivacion de enzimas2 peroxidacion de membranas lipidicas3 repleción de antioxidantes cel4 inducción de respuestas patológicas

Mayor daño a través de citp450Citp450 oxida un compuesto a uno tóxico del área centrolobulillar causando necrosis.Daño a partir de radicales libres formados en el metabolismoAcetaminofen : diminuye la glutation reducida,El estrés oxidativo daña proteínas, enzimas, aumenta Ca citosolico , necrosis y apoptosisLa conjugación produce intermediarios tóxicos : glucoronidos, depletan de antioxidantes, inactivan moléculas covalentemente , inducen neoantigenos

Unos fcos inducen estrés oxidativo y daño mitocondrial :Citp450 prodx metan reactivosSe depleta de glutationDaño mitocondrialSe activa capsaicinaApoptosisSd reye : daño mitocondrial inducido por fcos tetraciclina, asa, valproico,

InmunopatologiaProdx de Ac contra prot propias, .ej : diclofenaco. Y halotano.Disregulacion del sistema inmune , induce formación de autoanticuerpos

Daño por etanolEsteatosisHepatitisCirrosisDntDaño inmuneDisbalance electrolitosAbstinenciaFalla cardiaca

Asoc: sangrado, infecciones, Enf cardiopulmonar.Causas:Lesiones por acetaldehidoDaños metHipoxia microvascularAum produx de radicales de oxigeno y nitrógeno.Deplecion de antioxidantes como glutationAumenta leucotrienos, , atrae neutrofilos, aumenta superoxido, , estimula producción de colageno y fibroplasia.Daña zona centri lobular.Prodx vasoconstricción en microcirculacionDaño por isquemia reperfusionCausa estrés oxidativo, disminuye antioxidantes , aumenta produx de oxidantes o radicales libres reactivos.activa a celkupfer

Cirrosis e Hipertensión PortalCausaGran reserva fisiológica antes de sxHipertrofia celMetamorfosis grasaDisfunción miticondrial y lisosomalDaño de transporte cel y almacenamiento celFibroplasia y cirrosis, HTP ,Circulación hiperdinamicaSx : anorexia , vomito, ictericia, nevus araña, ascitis, Hig duro, varice esófago, se hepatorrenal, encefalopatia.Disfunción pulmonarComunicaciones a v , con hipoxiaVasodilatadores ( No, Adenosina,glucagon ) no permiten vasoconstricción pulmonar hipoxicaEnf restrictiva

Disfunción renalRetención aum de sodioFiltración glomerular disminuida.Deplecion de aldosterona, y arginina vasopresina.Hay falla renal aguda y se hepatorrenalMala perfusion renal: por vol IV depletado, hipota,Luego hay Necrosis Tub AgudaTto en Sd HR I: transplante hepEn SdHR II : vasoconstrictores terlipresina, NEpi, , MolecularAbsorbentRecirculatingSistem MARS , y TIPS.

Disfunción hematológicaAnemia : por expansión vol plasmaticoCoagulopatia por disminuir de Vit KTrombocitopenia: secuestro en bazo, supresión de med ósea , destruc inm.Desfibrinogenemia , aum la fibrinolisis, niveles de fibrinogeno Nr.

Disfuncion. GIVarices esofagogastricasGastropatia por HTPSegun el grado de disfx hepatica

EndocrinopatiaAum glucagon y horm del crecimiento, , que prodx resistencia a insulinaDisfx gonadal : por met anormal de hormonas,

Ginecomastia, atrofia testicular ,Oligomenorrea, y amenorrea

Disfunción del SNCFx hepatocelular disminuida , bajo J hep, uso de vasos extras colateralesAmonio,Mercaptamos , Fenoles , manganeso .Falsos NTDisfx barrera hematoencefalica,

Disfunción cardiovascularHiperdinamia : gasto cardiaco aumentado, resistencias bajas, , fc elevada un poco, TA un poco baja, Presiones de llenado Nr, : hay shunts Av. , comunicaciones Av. , sustancias vasodilatadoras, : NO , Glucagon , Polipeptido intestinal vasoactivo . prostaciclinaNO : induce GMP cíclico,

Fisiología de la HTP

J preportal elevadoResistencia al flujo intrahepatico elevadoJ en colaterales porta cava elevado: shunt portosistemicoBaja el vol efectivoJ portal bajaJ hep bajaJ art hep hep Nr o aumenta

Aumenta J linfatico hep e intestinalSe estimulan rec de volumen

Otra teoría forward :Disfx hepaticaHipoalbuminemia: baja la pr oncoticaVasodilatadores estimula formación de fístulas Av. , en intestino y bazo,Aumenta J esplacnicoJ portal disminuyeJ hep arterial es Nr o aumentaAporte oxigeno a hígado se preserva a pesar .

Control del vol circulatorioVol pl efectivo bajo : Se eleva sistema RAA, , el tubulonrenal absorbe mucho sodio, . La NEpi y la Angiotensina redistribuyen J intrarenal y se aumenta toma de Na por riñón, . Se aumenta endotelina,. Las Prostaglandinas que sirven

para mejorar flujo renal , se inhiben, baja mas el J renal, y : IRA.

Patogenesis de ascitis

Los mediadores hacen elevar la retención de sodio: se expande el vol IV , baja la presión oncotica, se eleva la pr portal, y la HTP aparece. Con bajas proteínas se prodx edema y ascitis .

Se disminuye el vol efectivo, y causa que el riñón retenga sodio bastante y se baja el J renal : causas :

Actividad del simpático: reflejo hepatorenalFactores humorales: RAA, ADH,Factores renales : endotelina aum., leucotrienos aum.., adenosina aum., Aumenta el PAF, .

En cirrosis : la disminución de vol efectivo plasmatico resulta de dilatación arterial y perdidas de fluido intravascular. Hay transudacion de líquidos masiva desde sinusoides capilares esplacnicos

Enf colestaticaIntrahepatica: disfx transportadores biliares: alcohol, drogas, emb, inflan , sepsis, nutrición parenteral, cirrbiliar primaria, cola hitos esclerosante.Extrahepatico obsr mecánica a bilis.PruritoIctericiaHeces blancasOrina oscura

B indirecta es la mas tóxica : daño de vías metabólicas y membranas celulares.

Disfx coagulaciónSe producen factores sin carboxilacion por def de Vit k que no se puede absorberDisfx renalHipoperfusion renalTox por Bilirrubina

Disfx cardiovascularGasto aumResist bajasJ portal bajo, reíste portal aumNo respuesta a vasoconstrictoresDisminuir Fx cardiovascular por sal biliarNo resp a vasoconstrictoresNo resp a reflejos de bajo vol