Javier ARBIZU Medicina Nuclear

Clínica Universidad de Navarra

Pamplona

XIX JORNADA DE LA SOCIEDAD VALENCIANA DE MEDICINA NUCLEAR Hospital Universitario San Juan de Alicante Alicante, 24 de abril de 2015

Biomarcadores diagnósticos y de progresión de la enfermedad de Parkinson

Neuroimagen Molecular

SNCentral SNPeriférico

SPECT PET Gammagrafía (SPECT)

Neuroimagen Molecular en EP & TM

Rascol et al. Mov Disord. 2009

123I-MIBG inervación Simpática Cardiaca Terminales presinápticas postganglionares

Magistretti. Science, 1999

18F-FDG y 99mTc-HMPAO: actividad neuronal y

neurodegeneración

Bagchi. PLoS One, 2013

Fodero-Tavoleti. Eur J Pharmacolol 2009

• Diagnóstico y detección preclínica

• Monitorización y Progresión

• Valoración nuevas terapias

Nuevas perspectivas: visualización depósito de α-sinucleína

Biomarcadores diagnósticos

Temblor Esencial vs SP Neurodegenerativo

EP inicial Temblor

Esencial

Marshal. Mov Disord, 2014

Sobrediagnóstico clínico de EP: 15 a 47% a nivel Ambulatorio 10 to 24% a nivel Hospitalario (confirmación postmortem)

Sensibilidad Especificidad Precisión VPP VPN

N:71 N:31 N:102

Clínico 93% 46% 79.8% 81.5% 72.2%

123I-FD CIT 80.3% 90.3% 83.3% 90% 66.7%

Normal en 90% casos

SP Fármaco-inducido vs Neurodegenerativo

P-FI vs EPdes Visual (cuantif)

P-FI vs EP Visual (cuantif)

Sensibilidad (%) 90.6 (87.5) 90.6 (87.5)

Especificidad (%) 100 (84) 100 (86.4)

Valor P Positivo 100 (87.5) 100 (90.3)

Valor P Negativo 89.3 (84) 88 (82.6)

Díaz-Corrales et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2010

Sdr Fármaco Inducido Neurolépticos (84%) Cinitapride Clebopride Flupentixhol Haloperidol Risperidone Sulpiride Triflupromazine Quetiapine Bloq. canales Ca (6.2%) Cinnarizine Flunarizine

Antidepresivos (20%) Amitriptyline Citalopram Clomipramine Paroxetine Sertraline

123I-FP-CIT SPECT

SP Vascular vs Neurodegenerativo

32.5% Normal

Focal UL

Difuso BL

123I-FP-CIT SPECT presenta una Sensibilidad 83.7% y Especificidad 99.4%

Benítez-Rivero S. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013

Estudio en 403 pacientes (267 EP, 133 noEP)

Sawada H. Eur J Neurol 2009

Duración Tpo.Adq Sensibilidad Especificidad AUC

> 3 años 20 min 81.3% 85.0% 0.91

4 h 90.1% 89.8% 0.92

≤ 3 años 20 min 76 % 84% 0.86

4 h 73.3 % 87.5% 0.85

123I-MIBG Inervación Cardiaca Simpática en EP terminales presinápticas postganglionares

Rosario Luquin María J. Martí Lidia Vela Raúl de la Fuente-Fernández Pablo Mir Juan C. Martínez-Castrillo Javier Ruíz-Martínez

Javier Arbizu David García-Solís Francisco Lomeña José M. Jiménez-Hoyuela Merche Mitjavila Puy Garrastachu Carles Lorenzo-Bosquet

Algoritmo diagnóstico

Arbizu, Luquin, et al. Rev Esp Med Nucl Med. 2014

Diagnóstico Diferencial

Síndrome parkinsoniano Neurodegenerativo

Enfermedad Parkinson

Atrofia Multisistémica

Parálisis Supranuclear Pogresiva

Degeneración Corticobasal

Imagen dopaminérgica Pre-sináptica

Imagen de la función dopaminérgica presináptica con PET o SPECT no permite diferenciar la AMS de otras entidades

Burn. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1994. Perju-Dumbrava. Mov Disord 2012

AMS vs E. Parkinson

EP- IV EP- I AMS Control

Imagen dopaminérgica Post-sináptica

Kim. Mov Disord 2002 Ghaemi. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2002

EP y AMS se solapan: 30% de AMS muestran una disponibilidad de D2 normal

Imagen inervación cardiaca simpática

EP: disfunción primariamente simpática postganglionar

AMS: denervación predominio central & preganglionar

Südmeyer M. J Nucl Med 2011

Casos en los que puede estar reducido EP inicial puede ser normal

Precisión73%

PET FDG

La imagen del metabolismo estriatal es el biomarcador más robusto para diferenciar el SP átípico del SP típico.

Sensibilidad en diferentes series para discriminar AMS de EP 80%–100%

Brooks D. Mov Disord, 2009

Gilman S, et al.

At least one additional feature will be required

Respondek G. Mov Disord 2013

Precisión criterios NINDS-SPSP y NNIPPS para el diagnóstico Clínico de PSP

98 PSP 46 controles

1973 a 2008

Precisión de los criterios de Armstrong para el diagnóstico Clínico de DCB

Alexander SK. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014

precisión a presentación precisión longitudinal

19 DCB 47% 68%

14 DCB mimics (no-DCB): 10 EA, 2 DFT, 2 EA/DLB Los nuevos criterios fallan en la identificación de un 32% de los casos de DCB

PSP y DCB

FDG-PET es superior a 123I-IBZM para el diagnóstico diferencial

Hellwig S. Neurology 2012

PSP y DCB

Tang, Lancet Neurol. 2010

Sensibilidad 88% Especificidad 94% VPP 91% VPN 92%

PET FDG

PSP

CBD

Niethammer M. Brain 2014

24% solapamiento PSP Especif 94% CBD Especif. 92%

PSP y DCB

Arbizu J, Luquin MR, et al. Rev Esp Med Nucl, 2014

Algoritmo diagnóstico

Biomarcadores de Progresión

Vingerhoets et al. Ann Neurol. 1997

18F-FDopa

Monitorización de la Progresión EP

Thobois S. Neuroimage. 2004

Monitorización de la Progresión EP

123I-FP-CIT

Pirker W. Mod Disord . 2003

Monitorización de la Progresión EP

18F-DTBZ

Hsiao IT. JAMA Neurol. 2014

Monitorización de la Progresión EP

Monitorización de la Progresión EP

Controversia: disociación clínico-radiológica

Fallos de correlación entre los “cambios” con marcadores PET y los “cambios” en la función clínica (UPDRS)

ELLDOPA Parkinson Study Group. New Engl J Med, 2004

361 EP de novo 135 SPECT -CIT L-Dopa vs Placebo

REAL PET Whone. Neurology, 2003

186 EP de novo todos PET Fdopa L-Dopa vs Ropirinol

CALM-PD Parkinson Study Group. JAMA, 2002

301 EP inicial 82 SPECT -CIT L-Dopa vs Pramipexol

- Subjetividad de las medidas clínicas

- Efectos de la Medicación y tratamientos sintomáticos

Modificación de la actividad funcional de la vía DA nigroestriatal

Administración crónica de L-Dopa a monos con degeneración parcial nigroestriatal + lavado farmacológico

Riverol. Neurobiol Dis, 2014

Monitorización de la Progresión EP

Disociación clínico-radiológica: posibles razones

- Mecanismos compensatorios que afectan a la expresión de los biomarcadores DA

- Compromiso de mecanismos no-DA

- La progresión clínica puede reflejar la degeneración de sistemas no-DA

Blesa. Front Syst Neurosci. 2011

• Lesión UL en la proyección nigroestriatal (30% depleción dopaminérgica estriado IL) • MPTP

Modelo animal UL y progresión BL

Monitorización de la Progresión EP

Progression of dopaminergic depletion in a

model of MPTP-induced Parkinsonism in

non-human primates. An 18F-DOPA and 11C-

DTBZ PET study

Blesa. Neurobiol Dis, 2010

Progresión de la E. Parkinson

de la Fuente-Fernández. Ann Neurol, 2011

Promedio edad de inicio EP: 53 años

Modelo exponencial: • Unión a VMAT2 disminuye primero (aprox. 17 a. antes inicio síntomas) • Unión a DAT (13 a antes) • Captación F-dopa (6 a antes)

Progresión de la E. Parkinson

de la Fuente-Fernández. Ann Neurol, 2011

Daño Dopaminérgico:

• ocurre principalmente durante la fase presintomática y después se completa durante los primeros 5-10 años de la fase sintomática

• en etapas más avanzadas (30 años tras el inicio de los síntomas motores), permanecen viables un número significativo de terminales DA dopaminérgicas (aproximadamente un 15%)

Fase presintomática:

• pacientes con una edad de inicio de los síntomas motores a los 53 años, se estima que el daño dopaminérgico nigroestriatal comienza aproximadamente 17 años antes (36 años)

• los pacientes más jóvenes tienen un periodo presintomático más largo que los pacientes más mayores (25 años versus 10 años) y progresan más lentamente

Progresión de la E. Parkinson

de la Fuente-Fernández. Ann Neurol, 2011

- La valoración del Déficit DA facilita la diferenciación entre EP y otras entidades no neurodegenerativas

- La PET-FDG resulta clínicamente más útil para diferenciar entre entidades neurodegenerativas que cursan con un síndrome parkinsoniano

Diagnóstico y Progresión de la EP: Neuroimagen Molecular

Conclusiones

Detección de la enfermedad premotora, y valoración de la Progresión Los resultados se deben interpretar con precaución

• amplían la ventana terapéutica para potenciales tratamientos neuroprotectores durante los 10-25 años de fase presintomática

• indican que una parte de las complicaciones motoras probablemente no estén relacionadas con la propia progresión de la EP