DIABESITAT:ABORDATGE MÈDIC

Eva Aguilera

Servei Endocrinologia i Nutrició

Prevalença diabetis (2014)

Prevalença obesitat (2014)

Prevalencia IC 95%

Diabetes Mellitus (DM) total 13,8% 12,8-14,7%

DM conocida 7,8% 6,97- 8,59%

DM desconocida 6% 5,4-6,7%

Glucemia basal alterada (IFG) 3,4% 2,9-4%

Tolerancia anormal de glucosa (IGT) 9,2% 8,2-10,2%

IFG + IGT 2,2% 1,7-2,7%

Cerca del 30% de la población estudiada presenta trastornos del metabolismo de los carbohidratos:

España: 5 zonas de estudio

5.072 participantes de más de 18 años

100 clusters(centros de salud o

estructura equivalente)

Soriguer F, Goday A, Bosch-Comas A, Bordiú E, Calle-Pascual A, Carmena R, et al.Prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose regulation in Spain: the Di@bet.es Study. Diabetologia.2012;55:88-93

Prevalença diabetis: Estudi di@bet.es

IMC (kg/m2)

20-24,9 25-29,9 30-34,9 35-39,9 > 40

% población

26,7 39,8 21,4 6,4 2,7

70%

IMC (kg/m2): 18,5- 24,9 25-29,9 35-39,9 40 o más30-34,9

Normal Sobrepeso Obesidad I Obesidad II Obesidad III

Pérez A, et al. Rev Clin Esp. 2014;214:429-36

Prevalencia

Obesidad 43,4

Obesidad abdominal 70,1

HTA 73

cHDL < 40/50 mg/dl 41,8

Triglicéridos > 150 mg/dl 41,8

Obesidad abdominal y/o dislipemia aterogénica

87%

Estudio DiabcontrolEstudio di@bet.es

Prevalença obesitat

Soriguer F et al. Diabetologia.2012;55:88-93

Narayan KM, et al. Diabetes Care. 2007;30:1562-6.

Mujeres Hombres

0

50

30

10

20

40

Prop

babi

lidad

de p

adec

erdi

abet

es

<18,5

Edad inicial (Años)

80

60

70

18 45 65 0

50

30

10

20

40

Edad inicial (Años)

80

60

70

18 45 65

18,5 - <25 25 - <30 30 - <35 35+IMC (kg/m2)

Prob

abili

dad

de p

adec

erdi

abet

es

Risc de diabetis estratificat per edat inicial i IMC

El risc de presentar diabetis augmenta amb l’increment de l’IMC

TÉ SENTIT ABORDAR LA DIABETIS TIPUS 2 I LA OBESITAT DE FORMA

CONJUNTA?

• El control glucèmic redueix les complicacions microvasculars imacrovasculars

• DM2 és una malaltia multifactorial amb una granheterogeneitat de processos patogènics:

- disfunció cels alfa / beta- reducció efecte incretina- resistència insulina múscul, fetge i teixit adipós- alteració regulació metabolisme glucosa (SNC)- alteració microbiota intestinal- alteració buidament i/o absorció intestinal glucosa- increment absorció renal de glucosa

TRACTAMENT CENTRAT EN CONTROL GLUCÈMIA

Diabetis i control glucèmic

Pérd ≥ 10%~

Pérd<15%

Pérd ≥ 5%~

Pérd<10%

Pérd≥ 15%

Canv

ien

la P

A (m

mHg

)

-14

0

-4

-10

-2

Aum>2% Aum ≤ 2%~

Pérd<2%

Pérd ≥ 2%~

Pérdt<5%

Wing RR, et al. Diabetes Care. 2011;34:1481–6.

HbA1c Tensió arterial

Pérd≥ 10%~

Pérd<15%

Pérd≥ 5Pérd<10%

Pérd ≥ 15%

Canv

ien

la H

bA1C

(%)

-1.0

0

-0.4

-0.6

-0.8

-0.2

Aum>2% Aum≤ 2%~

Perd<2%

Pér 2%~

Pérd<5%

-12

-6

-8

p<0,0001 PAS: p<0,0001PAD: p<0,001

PAD

PAS

A més de la disminució de la HbA1c i de la PAs, la pèrdua de pes a 1 any es vaassociar també a una milloria dels Triglicèrids i colesterol HDL (no LDL)

%ppes % ppes

Reducció de pes i factors de risc CV

Canvi en les factors de risc segons les categories de pèrdua de pes (n=5145)

Pacient DM2 (mal control) + obesitat

Millorar el control metabòlic

Evitar augment de pes

Evitar hipoglucèmies

Afavorir la reducció ponderal

Sulfonilurees (glicazida, glimepirida)

MetforminaPioglitazona

MetforminaPioglitazona

Anàlegs GLP-I - DPP IVAcarbosa- SGLT2

Control DM2: Combinació fàrmacs diferents accions

Pioglitazona

10:23

13

- Actuació en totes les fases de la diabetes (+/-insulina)

- Descens significatiu HbA1c

- Descens tensió arterial

- Descens pes

- Efecte sostingut

- Bon perfil seguretat (hipoglucèmies, cardiovascular)

- Recomenat en guies

Característiques ideals agent hipoglucemiant

Position Statement ADA (2015)Diabetes Care

Posicionament ADA-EASD

La AACE suggereix un major grau de recomanació als GLP-1/-SGLT2 en relació als -DPP4 com a teràpia després de metformina1

Si no objectiu en 3 meses , iniciartriple teràpia

Si no objectiu en 3 mesos , iniciar

doble teràpia

Progressió de la malaltia

Doble teràpiaAR-GLP1

iSGLT2

iDPP4

TZD

Insulina basal

Colesevelam

Bromocriptina

- Alfa glucosidasa

SU/Glinida

Metforminao altre fàrmac

de 1a-linea

+Triple teràpia

AR-GLP1

iSGLT2

TZD

Insulina basal

iDPP4

Colesevelam

Bromocriptina

- Alfa glucosidasa

SU/Glinida

+

•

1. Garber AJ, et al. Endocr Pract 2016;22;84–113.

Monoteràpia

Metformina

AR-GLP1

iSGLT2

iDPP4

TZD

- alfa glucosidasa

SU/Glinides

Metforminao altre fàrmac

de primeralinia + fármac

de segonalinia

Posicionament AACE (American Association Clinical Endocrinologists)

1 Gómez Huelgas R, et al. Rev Clin Esp. 2015.

Posicionament SEMI-SED-redGPS-SEC-SEEDO-SEEN-SEMERGEN-SEMFYC

Algoritme tractament DM2-redGDPS 2017

SAVOR-TIMI 53

EXAMINE

HR: 1.0(95% CI: 0.89, 1.12)

HR: 0.96(95% CI: UL ≤1.16)

TECOSHR: 0.98(95% CI: 0.88, 1.09)

EMPA-REG OUTCOME®

ELIXAHR: 1.02(95% CI: 0.89, 1.17)

Empagliflozin

DPP-4 inhibitors*

GLP-1

2013 2014 2015

LEADER

Beneficis cardiovasculars nous fàrmacs hipoglucemiants

CANVASAugment d’amputacions

EXSCEL

1. Baggio LL et al. Gastroenterology. 2007;132(6)2131–57

Budell

GLP-1

Cels L secreten GLP-1→ degradat per DPP-4

Síntesi d’insulinaβ

Pàncreesβα

Glucosa- dependent de secreció d’insulinaβ

α Glucosa- dependent de secreció de glucagon

CorCardioproteccióFunció cardíaca

FetgeProducció de glucosa

Estómac

CervellSacietat

Buidamentgàstric

Agonistes del receptor GLP-1

Adaptado de Bailey CJ. Trends in Pharmacological Sciences 2011;32 (2):63-71

Túbulproximal

S1

Glomèrul Túbuldistal

Asade

Henle

TúbulCol.lector

Filtracióde glucosa

Reabsorcióde glucosa

S3

~10% de la glucosa

esreabsorbeix

en el segment S3

180 g glucosafiltrada

cada díaS2

SGLT290%

Fins a un ~90% de la

glucosaEs

reabsorbeixen els

segments S1/S2

Mínimaexcreció

de glucosa

SGLT2

Disminució de la reabsorció de la glucosa

Excrecióurinària del ‘excés de glucosa (≈ 70 g/día equivalentsa 280 kcal/día*)

Túbulo proximal

Filtración de la glucosa

- SGLT2

SGLT110%

GLP-1 SGLT-2

↓ Glucèmia

↓ tensióarterial

↓ pes

↓ gana↑ secrecióinsulinaglucosa

dependent

Enlentimentbuidament

gàstric

↓ TAs

↓ rigidesaarterial

↑ excrecióurinàriaglucosa

↓ Inflamació

Natriuresis

↑ FC↓ TA↑ funció VE↓ tamany infart

Efectes dels anàlegs GLP-1 i –SGLT-2

≥ 24 hs

Setmanal Diari

Exenatida LAR

Agonistesdel receptor GLP-1

Derivats de la exendina-4

Anàlegs de GLP-1 humà

Diari2/dia

LixisenatidaExenatidaAlbiglutideDulaglutide

Liraglutida

Agonistes del receptor GLP-1

-1,9 vs -1,5

-1,48 vs -1,28-1,12 vs -0,79

-1,06 vs -0,9

-1,5 vs -1,3 vs 0.99

J.Trujillo et al. Ther Adv Endocrinol 2015; 6(1):19-28

Comparativa anàlegs GLP-1: HbA1c

+0.2 vs -1 kg

-2,16 vs -0,64

-3,98 vs 2,96

-3,61vs -2,9-3,57 vs. 2,68

Comparativa anàlegs GLP-1: Pes

Efecte sostenible GLP-1

• Efectes gastrointestinals més freqüents (22-60%) (vòmits 5-15%, diarrea 10-20%)– menor en formes semanals

• Augment de FC (2-3 batecs /min)

• No evidència de càncer tiroides ni pancreatitis (0.5%)

Efectes secundaris anàlegs GLP-1

Dapaglifozina

Canaglifozina

Empaglifozina

Forxiga, Xigduo ®.

Invokana, Vokanamet ®.

Jardiance, Synjardy ®.

–SGLT-2 comercialitzats

Adaptado de: Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015 Mar 4. doi: 10.1111/dom.12459.

HbA1c-0,3%

Pes-4,38kg

TAS-3,67mmHg

HiposSU:51,5%

Dapa:5,4%

Efecte sostenible SGLT-2

- 19,2 UI/día

Associació -SGLT-2+insulina

URINÀRIES• No dosis-dependent• Més freqüent en dones

postmenopàusiques• Simptomàtiques• Germens habituals• Bona resposta a tractament• No sol ser motiu per a

discontinuar el tractament

GENITALS• Efecte advers més freqüent (5-

15%)• Dones premenopàusiques,

obeses, antecedents, o en homes no circuncidats

• Máxima primers mesos trat• Habitualment per Candidas• Tractament i evolució habitual • No sol ser motiu de

discontinuar el tractament

Infeccions genitourinàries i –SGLT-2

Claudio Scafoglioa, PNAS, July 13, 2015

AEMPS (AGENCIA ESPAÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS) RECOMENDACIONES SOBRE EL RIESGO DE CAD EN EL USO DE iSGLT2 (12/02/2016)

• Muchos casos aparecen durante los primeros meses con factores precipitantes (alcohol, cirugía, enfermedad, ingreso...)

• Se aconseja discontinuar el tto en caso de factores precipitantes

• Dicha CAD puede presentar atípicamente Glu < 250

• Son especialmente susceptibles DM tipo LADA/poca reserva pancreática

• Se considera que los beneficiossuperan los perjucios

http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2016/docs/NI-MUH_FV_02-glifozinas.pdf

Cetoacidosi i –SGLT-2

* p<0.01, † p<0.001 vs EQW + DAPA. Note: Data are least squares mean change.Guja C et al. Poster presented at: 77th American Diabetes Association Scientific Sessions; June 9-13, 2017; San Diego, CA. Poster 141-LB.

0.0

Time (Weeks)EQW + DAPA 223 212 209 201 197 198 193EQW + PBO 225 213 209 203 192 189 184DAPA + PBO 225 220 219 216 209 207 196

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

Chan

gein

A1C

±S E

(%)

EQW + DAPA (n=228) ; BL: 9.3%EQW + PBO (n=227) ; BL: 9.3%

0 4 8 12 16 20 24 28 36 44 52

DAPA + PBO (n=230) ; BL: 9.3%

−0.37**

−0.52***-0.59%†

-0.38%*-1.60%

-1.98%

-1.39%

Tractament combinat GLP-1-SGLT2

>> disminució HbA1c

>> disminució pes

• Mecanisme d’acció independent insulina• Ús en qualsevol fase evolutiva de la diabetis (+/- insulina)• Disminucions importants i clarament sostingudes d’HbA1c

(5 anys amb exenatide setmanal)• Baix risc hipoglucèmies • Pèrdua ponderal +++ • Reducció tensió arterial• Milloria perfil lipídic

Conclusions anàlegs GLP-1

• Mecanisme d’acció independent insulina• Ús en qualsevol fase evolutiva de la diabetis (+/- insulina)• Disminucions sostingudes HbA1c

• Baix risc hipoglucèmies• Benefici addicional pèrdua ponderal• Reducció tensió arterial• Avantatge ús oral i combinat amb metformina• Menor cost que anàlegs GLP-1

Conclusions –SGLT2

2ª linia? sulfonilureesrepaglinidapioglitazonainsulina

Anàlegs de GLP-1 -SGLT-2

Augment de pesAugment hipoglucèmies

Inhibidors DPP4Efecte neutre sobre el pes

No risc hipoglucèmies

Disminució ponderalNo hipoglucèmies

Milloria altres factors RCV

Millor adherènciaal tractament

1ª linia tractament DM2+obesitat: METFORMINA

• Existeix una elevada prevalença de diabetis i obesitat

• La disminució ponderal moderada s’associa a una milloria delsfactors de risc cardiovascular

• En l’actualitat disposem de fàrmacs hipoglucemiants com elsanàlegs GLP-1 i els –SGLT-2 que serien els recomenats perassociar a la metformina en cas de diabetis i obesitat

Conclusions

Moltes gràcies