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Rev.Colomb.Reumatol .ROSA SALAZAR PONCE & COLS.

PRESENTACIÓN DE CASOS. REVISIÓN DE LA LITERATURA

Ocronosis: descripción de dos casosfamiliares, reseña histórica y revisión

de la literaturaOchronosis: report of two familial cases, historical overview and

review of the literature

Rosa Salazar Ponce1, John Londoño P.3, Elsa Reyes S.3,Paola Varela R.1, Wilson A. Bautista M.2, Claudia M. Guzmán V.2,

Enrique Calvo5, Rafael Valle-Oñate4

Resumen

La ocronosis es la manifestación de la alcaptonuria en el tejido conjuntivo, se origina por la alteración en elmetabolismo del ácido homogentísico, producto de la mutación autosómica recesiva del gen HGO, en elbrazo largo del cromosoma 3 (3q21-23). Es una patología infrecuente, que se caracteriza por la presenciade calcificaciones de los discos intervertebrales y depósito de ácido homogentísico en el tejido conjuntivo ylos tendones. Se presentan dos casos compatibles con las características clínicas y radiológicas de ocronosis.

Palabras clave: ocronosis, alcaptonuria, calcificación de discos intervertebrales.

Summary

Ochronosis is the manifestation of alkaptonuria in the connective tissue. It is originated by the alterationin the metabolism of homogentisic acid, a product of autosomal recessive mutation of HGO, gene inthe long arm of chromosome 3 (3q21-23). It is a rare disease, characterized by the presence ofcalcifications in the intervertebral discs and deposit of homogentisic acid in connective tissue and tendons.We present two compatibles cases with the clinical and radiological features of ochronosis.

Key words: ochronosis, alkaptonuria, calcification in intervertebral discs.

REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍAVol. 18 Núm. 4, diciembre 2011, pp. 304-310© 2011, Asociación Colombiana de Reumatología

1. MD, residente del Programa de Reumatología, Universidad de La Sabana, Bogotá.2. MD, residente del Programa de Reumatología, Universidad Militar Nueva

Granada, Bogotá.3. MD, profesor Clínica Universidad de La Sabana. Universidad de La Sabana.4. MD, profesor, Servicio de Reumatología Hospital Militar Central, Bogotá,

Universidad Militar Nueva Granada y Universidad de La Sabana.5. MD, radiólogo, Universidad Nacional de Colombia.

Manifestamos la originalidad de la conceptualización del trabajo, dejandoestablecido que aquellos aportes intelectuales de otros autores se hanreferenciado debidamente en el texto, el que no se ha publicado en ningúnmedio electrónico ni escrito.

Correspondencia, Dra. Rosa Salazar Ponce: [email protected]

Recibido: 8 de junio de 2011Aceptado: 17 de octubre de 2011

Los autores declaran no presentar ningún conflicto de interés al momento de laredacción del manuscrito.

Introducción

La alcaptonuria fue descrita inicialmente por

Garrod en una publicación de 1908, denomina-

da Errores Innatos del Metabolismo; desde ese

entonces se sabe que se hereda de forma autosó-

mica recesiva, con características propias que la

hacen inconfundible: orina de color oscuro, pig-

mentación de cartílagos, especialmente del

pabellón auricular y el ala nasal, y además pig-

mentación de escleras.

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OCRONOSIS: DESCRIPCIÓN DE DOS CASOS FAMILIARES, RESEÑA HISTÓRICAVol. 18 Núm. 4 - 2011

El hallazgo clínico más importante es la lla-mada artropatía ocronótica, que se caracterizapor esclerosis de cuerpos vertebrales, osteofitos,puentes óseos y calcificación de los discosintervertebrales. Al ser una patología infrecuen-te, el diagnóstico es difícil, por lo que se conside-ra importante señalar las características clínicas,la evolución y los posibles tratamientos que po-drían beneficiar a los pacientes que padecen estapatología.

Caso clínico

Mujer de 54 años, natural y procedente deBogotá-Colombia, con historia de dolor lumbarinflamatorio de 16 años de evolución, calificadoen la Escala Visual Análoga (EVA) de 8/10, sincompromiso de fuerza muscular, ni síntomas ex-tra axiales. Había consultado reiteradamente porla misma sintomatología por lo que le realiza-ron diferentes estudios, sin hallazgos relevantes;es por ello que se decide complementar con re-sonancia magnética nuclear (RMN) y radiogra-fías de columna lumbar, encontrando signos deosteoartrosis. En el 2004, refirió mialgias vesper-tinas tipo peso y talalgia ocasional, sin rigidezmatinal; y al examen se encontraron puntos defibromialgia 14/18, dolor a la palpación de lasarticulaciones sacroilíacas, y entesitis dudosa, porlo que se complementó el estudio con HLA B27,el cual fue negativo.

En el año 2007, por las características del cua-dro clínico se tuvo la sospecha de que se tratabade una espondiloartritis, pero los estudios de ex-tensión practicados en varias ocasiones no reve-laron cambios compatibles con esta patología.A finales del 2008 la paciente consulta nueva-mente por dolor lumbar inflamatorio EVA 10/10,artralgia de hombros y parestesias en miembrosinferiores, por lo que se solicitan nuevamenteparaclínicos, incluyendo HLA B27 que fue nega-tivo, hemograma que es normal, velocidad desedimentación globular (VSG) de 16 mm/h y ra-diografía de columna lumbosacra que mostró lapresencia de calcificación de discos inter-vertebrales, por lo que se considera que se tratade una condrocalcinosis por hallazgos en estu-dios de imagen. En el 2009 se realiza nueva eva-luación, encontrando como dato de interés la

emisión de orina oscura desde la infancia y evi-dencia al examen físico de escleras con manchamarrón, lo que orientó el diagnóstico hacia unaocronosis.

Figura 2. Calcificaciónde discos intervertebrales.

Figura 1. Lesión hiperpigmentada elevadade 5 mm de largo por 3 mm de diámetro a 2 mm

del limbo córneo escleral, ojo izquierdo.

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Discusión

El diagnóstico diferencial se basó en el dolorlumbar, que fue el síntoma más relevante duran-te el curso de la enfermedad de la paciente; alser crónico se divide en tres grupos: de causamecánica, no mecánica y de origen visceral1,2.Cuando es de características inflamatorias se sub-divide en tres categorías: de origen tumoral, in-feccioso y espondiloartritis; el dolor de origentumoral se presenta en un 0,7%, es de inicio insi-dioso y se confunde fácilmente con espon-diloartritis, pero se diferencia ya que el dolor seexacerba durante la noche y más en la segundamitad de ella, no se altera con cambios de posi-ción o ejercicio, los antiinflamatorios no este-roideos son inefectivos y la limitación funcionalde la columna lumbar se desarrolla en un cortoperíodo de tiempo, debido a compresión tumoralde rápido crecimiento3.

Las causas infecciosas representan el 0,01%,pero no se encontraron datos de laboratorio enla paciente que orientaran hacia esta posibili-dad, ya que no presentó fiebre, tampoco eleva-ción de reactantes de fase aguda, leucocitosis ocompromiso del estado general que apuntarana un proceso infeccioso oculto3.

El dolor lumbar inflamatorio es el parámetromás importante para el diagnóstico de espon-diloartritis, con una probabilidad del 14% si seasocia a cambios de sacroiliítis grado 2 bilate-ral o grado 3 unilateral, con una sensibilidad del83% y especificidad del 94%. No se descartó deldiagnóstico diferencial en este caso, ya que setomaron en cuenta ciertos factores: la progresiónradiográfica es más lenta en mujeres, formasatípicas de espondiloartritis y asociación con HLAB27 negativo que se puede caracterizar porsintomatología pasados los 40 años. La espon-dilitis indiferenciada con compromiso axial, perosin evidencia de sacroiliítis radiológica, se con-vierte en un reto clínico y depende de la experticiadel reumatólogo en discernir esta patología deotras posibles causas, cuando se enfrenta a undolor lumbar inflamatorio1-3.

La ocronosis se encuentra entre las causasmenos frecuentes de dolor lumbar inflamatoriocon un 0,01%, al igual que la condrocalcinosis

que se caracteriza por depósito de cristales depirofosfato de calcio dihidratado en fibrocartíla-go y cartílago hialino articular; es de etiologíahereditaria, esporádica e idiopática, en algunasocasiones asociada a enfermedades metabólicas,presentándose como artritis crónica progresiva,con episodios agudos inflamatorios2,3.

La espondiloartritis, la ocronosis y la condro-calcinosis pueden caracterizarse por dolor lum-bar inflamatorio crónico, acompañado dedegeneración temprana de los discos inter-vertebrales con calcificación, pero la pigmenta-ción negruzca de tejidos solo es característica dela ocronosis4.

No se tiene evidencia de ácido homogentísicoen la orina de la paciente, pero se cuenta con unantecedente familiar clave, al encontrar la pre-sencia de dolor lumbar crónico en su hermano,además de pigmentación azul-marrón del pabe-llón auricular desde los veinticinco años de edady cambios en la columna lumbar típicos deartropatía ocronótica; fue sometido a unaartroplastia de rodilla, encontrando cartílago decolor negro que se desprendía con facilidad; labiopsia fue compatible con ocronosis.

Figura 3. Pabellón auricular pigmentado.

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El término alcaptón fue utilizado por vez pri-mera por Boedequer en 1859, en un paciente conun componente reducido en la orina, que más tar-de tomaría el nombre de ácido homogentísico,dado por Wolcom y Bauman5. En 1866, Virchowfue el primero en utilizar el término ocronosis, al

identificar cartílago negruzco en la autopsia de unpaciente con alcaptonuria5,6. En 1908, Garrod pro-puso que la alcaptonuria correspondía a un errorinnato del metabolismo, heredado de forma auto-sómica recesiva y era la primera vez que una en-fermedad humana se relacionaba con una formade herencia mendeliana. En 1909 Neubauer com-pleta la vía de degradación de la tirosina que seasocia de forma directa con el trastorno; en 1962se publicó la primera revisión de casos dealcaptonuria, que incluyó a 604 pacientes desde1859, de este trabajo se logró estimar la inciden-cia de la patología de 1/250.000 a 1/1.000.000,excepto en República Dominicana y Eslovaquia endonde la incidencia es de 1/19.0006.

En 1958, La Du y colaboradores demostraronla deficiencia de la enzima 1-2 dioxigenasahomogentisato característica de la alcaptonuria.En 1996 Fernández Canon determinó el gen res-ponsable y lo denominó HGO, localizado en elcromosoma 3 (3q21-23), los individuos que sonhomocigotos expresan la patología, los hetero-cigotos son portadores sanos7. En el 2002 se rea-lizó el segundo trabajo de importancia en 58pacientes, el cual permitió determinar las carac-terísticas epidemiológicas, manifestaciones clíni-cas y terapéuticas, ya que se utilizó nitisinona endos pacientes con resultados alentadores,lográndose disminuir la excreción de ácidohomogentísico por orina; pero como efecto ad-verso se observaron niveles de tirosina elevadosen sangre6.

En 1981 Antonio Iglesias Gamarra, en Colom-bia, reportó ocho casos en la costa Atlántica yrealizó además una revisión de tema en 19858.En el 2008 Saldarriaga y cols. realizan un repor-te de caso denominado espondiloartropatíaocronótica9.

En resumen, diremos entonces que la ocronosises la manifestación en el tejido conjuntivo de laalcaptonuria, defecto de ácido homogentísico,causada por la mutación autosómica recesiva degen HGO, que se encuentra el cromosoma 3 (3q21-23). El ácido homogentísico es un productointermedio del metabolismo de la fenilalanina ytirosina, su polimerización forma un pigmentooscuro que selectivamente se deposita en el teji-

Figura 5. Biopsia de membrana sinovial, con in-filtrado mononuclear y agregados cilíndricos dematerial colagenoso ocre, bandas ocre (ocronosis).

Figura 4. Calcificaciónde discos intervertebrales.

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do conjuntivo, especialmente en el cartílago, vol-viéndolo débil, frágil y propenso a las fracturas,generando inflamación crónica, degeneración yartrosis4,5.

No existe evidencia clara de por qué el ácidohomogentísico daña el cartílago y el tejidoconjuntivo. Se han postulado tres hipótesis: enancianos y en individuos con función renal dismi-nuida, se acumula y puede actuar como un po-tente irritante químico, causando inflamación ydegeneración rápida articular; se sospecha queel ácido homogentísico, forma macromoléculasque alteran la estructura normal del cartílago.Otra hipótesis sugiere que no es en sí mismo elácido homogentísico el que causa la alteración,sino un subproducto de la oxidación, denomina-do benzoquinoacetato; la oxidasa de polifenolHAG es una enzima que se encuentra en la piel yen el tejido conjuntivo, necesaria para catalizarla reacción, se cree que la polimerización delbenzoquinoacetato genera un pigmento similara la melanina, que forma macromoléculas quese unen al tejido conjuntivo, alterando los enla-ces cruzados de la estructura de estos tejidos, laoxidación produce la formación de radicales li-bres que generan daño tisular4,5,10.

Finalmente la integridad estructural delcartílago puede disminuir por la inhibición delisilhidroxilasa, una enzima requerida para la for-mación de residuos de hidroxilisina que son esen-ciales para la estabilidad de los enlaces cruzados.No está claro cómo ocurre esta inhibición, perosu actividad disminuida está documentada enpacientes con ocronosis; el resultado final es untejido conjuntivo débil, proclive a fracturas o pro-cesos inflamatorios11,12.

El depósito de ácido homogentísico genera pig-mento de color negro que se acumula en lostejidos, conocido como ocronosis; podemos ob-servarlo en la orina hasta en un 55% de pacientesal diagnóstico, además de pigmentación deescleras, pabellón auricular y ala nasal. En el es-tudio de Phornphutkul de 2002, se determinó quela pigmentación de las escleras y el pabellón au-ricular inicia a los 30 años y se incrementa de for-ma progresiva a medida que avanza la edad; enlas escleras se presenta una mancha marrón, ubi-

cada entre la córnea y el canto interno cerca de lainserción de los músculos rectos, puede ubicarseen la córnea y la conjuntiva sin afectar la visión.En el pabellón auricular se presenta un pigmentoazul-marrón que toma la concha, el antihélix y eltrago; esta mancha progresa con la edad6,10.

La artropatía progresiva es la característicade la ocronosis, el dolor lumbar crónico se pre-senta en el 60% de los pacientes, cuando el do-lor se instaura de forma aguda hay ruptura delnúcleo pulposo, se observa disminución del es-pacio intervertebral, signos de esclerosis,osteofitos, calcificación de discos intervertebralesy puentes óseos, además ruptura de tendonespor mínimo esfuerzo11-13. Phornphutkul, en el2002, observó que el dolor lumbar se presentóantes de los 30 años en el 49% de los pacientes,los síntomas de la columna lumbar y torácicaprecedieron a los de la columna cervical, se en-contró cifosis en 31 de los 58 pacientes, el testde Schober menor a 13 cm se presentó en 34pacientes. El 50% se sometieron a reemplazo ar-ticular de cadera, rodilla o de hombro a los 55años, la progresión de la severidad radiológicafue de cero a los 30 años, y luego lineal a medi-da que avanza la edad, además fue más agre-siva en varones que en mujeres6.

El compromiso cardíaco se caracteriza porcalcificación del aparato valvular, la edad me-dia en la que se evidenció calcificación de la vál-vula mitral o aórtica fue a los 54 años, ningúnpaciente presentó calcificación de arteriascoronarias antes de los 40 años, pero el 50% te-nía calcificación de arterias coronarias a los 59años. Los cálculos renales se presentaron a unaedad media de 64 años6.

El diagnóstico se realiza por los hallazgos clí-nicos, además de estudios de imagen; la RMN per-mite detectar engrosamiento de tendones ydesgarros asintomáticos, el ecocardiogramamuestra la presencia de calcificaciones de válvu-las cardíacas y de arterias coronarias, la ecografíay radiografía, cálculos renales y prostáticos6,14,15.

Las técnicas de biología molecular son cadavez más empleadas en el diagnóstico definitivode alcaptonuria, antes de que se presenteocronosis. Se han detectado 63 mutaciones en

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106 de los 114 alelos del gen; nuevas técnicasse han desarrollado para la identificación rápi-da de cinco de estas mutaciones7,15-17.

Por el incremento de la reabsorción ósea enla ocronosis, se han detectado anormalidades enel metabolismo de la excreción urinaria de colá-geno tipo 1N-telopéptido, que se encuentra au-mentado en esta condición y serviría parainstaurar tratamiento preventivo, con el fin deevitar la aparición de osteopenia y osteoporosis4.

En cuanto al tratamiento, hasta el momentoes sintomático, basado en fisioterapia y anal-gésicos; además de reemplazo total de articula-ciones comprometidas, se han realizado con éxitosuturas de rupturas de tendones debido a la inte-gridad del tejido circundante. Una dieta baja entiroxina y fenilalanina se ha propuesto para blo-quear la producción de ácido homogentísico,pero esto no ha sido probado en ningún estudioclínico. La vitamina C 1g por día, también se hapostulado como posible tratamiento, ya que blo-quea la producción de benzoquinoacetato y nose formaría pigmento similar a la melanina perono existe evidencia clínica de ello6,18-21.

La nitisinona, herbicida que inhibe la 4 ácidohidroxifenilpiruvato, de esta forma bloquea la víade la tiroxina, lo que evita la acumulación de áci-do homogentísico. Este fármaco, aprobado porla FDA para el tratamiento de la tirosinemia tipo1, se utilizó en cinco pacientes en el 2005 a dosisde 1,05 mg dos veces por día, por 15 semanas yse observó que disminuía en un 95% la excreciónurinaria de ácido homogentísico18,22-24.

En conclusión, la degeneración temprana y lacalcificación de discos intervertebrales puededeberse a ocronosis, los métodos diagnósticosactuales permiten detectar cambios en articula-ciones y tendones mucho antes que se manifiesteclínicamente el depósito de ácido homogentísico.La nitisinona al parecer disminuye el depósito deácido homogentísico pero se requieren más es-tudios para determinar su seguridad y eficacia.

Agradecimiento

Al doctor León Felipe Valencia, Clínica TeletónUniversidad de La Sabana, por la corrección deestilo.

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