3

La Conselleria de Sanidad elaboró en el año 2002 un plan deacción para abordar la problemática relacionada con el cán-cer. Bajo la denominación de Plan Oncológico de laComunidad Valenciana la Conselleria de Sanidad recogió lasprioridades de acción para el periodo 2002-2006. Una de laslíneas de actuación programadas fue la relativa a la creación,a nivel comunitario, de unidades de consejo genético en cán-cer hereditario.

El objetivo fundamental de esta medida era reducir la apari-ción de aquellos cánceres en los que la determinación gené-tica influye en el manejo clínico; ofreciendo consejo o aseso-ramiento genético a pacientes y familiares de primer grado.

A nivel asistencial, el consejo genético sólo se debe ofreceren determinadas circunstancias: cuando el individuo presen-te rasgos de su historia personal o familiar sugestivos de unasusceptibilidad genética al cáncer, cuando la prueba genéticadisponible pueda ser interpretada adecuadamente y cuandolos resultados puedan ayudar al diagnóstico o influir en elmanejo médico o quirúrgico del paciente o de los miembrosde su familia con riesgo hereditario de cáncer.

Para ofrecer esta prestación, la Conselleria de Sanidad hacreado una red de Unidades de Consejo Genético en Cáncer.Dichas unidades se han creado dentro de los servicios deoncología médica de cuatro hospitales, como el UniversitarioLa Fe, el Clínico Universitario, el Hospital General de Elx y elHospital Provincial de Castellón.

Estas unidades atenderán a toda la población de laComunidad Valenciana, según la sectorización que se esta-blezca para cada departamento de salud.

Las Unidades de Consejo Genético en Cáncer tendrán enco-mendadas varias funciones, que se ejercerán desde el respe-to a la autonomía y la privacidad del paciente.

PRESENTACIÓN

Responsables de la edición:

Servicio de la Oficina del Plan de Cáncer. Dirección General de Salud Pública

Servicio de Protocolización e Integración Asistencial. Dirección General de Asistencia Sanitaria

Para cualquier consulta pueden dirigirse a:

Servicio de la Oficina del Plan de CáncerDirección General de Salud PúblicaConselleria de Sanitate-mail: pcancer_val@gva.es Telf. 96 339 33 12Fax: 96 369 12 82C/ Micer Mascó, 31-3346010 VALENCIA

Edita: Generalitat Valenciana. Conselleria de Sanitat

© Presente edición: Generalitat Valenciana, 2005

ISBN:84-482-4018-9

Depósito legal:V-1610-2005

Diseño gráfico:MP Estudio Diseño Global S.L.

Impresión:Grupo Carduche S.C.V.

5

RESUMEN DE REMISIÓN A LAS UNIDADES DE CONSEJO GENÉTICO EN CÁNCER

ENFERMEDADES DE LAS QUE SE OFERTA CONSEJOGENÉTICO EN CÁNCER

·Cáncer de Mama y Ovario familiar.·Cáncer de Colon Hereditario No Polipósico (CCHNP) oSíndrome de Lynch I y II.·Poliposis Adenomatosa de Colon Familiar (PAF).·Neoplasia Endocrina Múltiple (MEN 2) y Carcinoma Medularde Tiroides Familiar.·Von Hippel-Lindau (angiomatosis, cáncer renal,…).·Retinoblastoma Hereditario.

CRITERIOS DE REMISIÓN A LA UNIDAD DE CONSEJOGENÉTICO EN CÁNCER DE MAMALas familias candidatas a las que se les puede ofrecer consejogenético deben cumplir cualquiera de los siguientes criterios:

Familias con un único caso de cáncer de mama:·Cáncer de mama primario bilateral antes de los 40 años, o·Cáncer de mama diagnosticado antes de los 30 años, o·Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en la misma paciente.

Familias con dos casos en familiares de primer grado:·Dos cánceres de mama diagnosticados, al menos uno antesde los 50 años o bilateral, o·Dos o más casos de cáncer de ovario, o·Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en dos familiares, o ·Un cáncer de mama en una mujer y un cáncer de mama enun varón.

Familias con tres o más casos afectados por cáncer demama, al menos dos en familiares de primer grado.

(Nota: familiares de primer grado son madres, hijas o her-manas)

4

Entre esas funciones estarán la valoración del riesgo, el estu-dio del árbol genealógico, el estudio genético y/o diagnósticogenético predictivo, el apoyo psicológico al paciente y a susfamiliares, las recomendaciones individualizadas a portado-res de mutaciones, la información a los servicios clínicosremitentes para que se puedan hacer cargo del seguimientoy las acciones preventivas pertinentes y por último, el regis-tro y seguimiento de los casos detectados, a través de un sis-tema de información específico para esta cuestión

En los aspectos organizativos, las actividades del consejogenético en cáncer hereditario se estructuran en dos niveles.En la Atención Primaria, se centrarán en la identificación decasos, de acuerdo con los criterios definidos para cada uno delos tumores y en el seguimiento de las personas que despuésde la valoración por la Unidad de Consejo Genético hayan sidoidentificadas como de bajo riesgo.

En la Atención Especializada su labor se orientará hacia laidentificación de casos en función de los criterios definidospara cada uno de los tumores, el seguimiento de las perso-nas que después de la valoración por la Unidad de ConsejoGenético hayan sido identificadas como de bajo riesgo y porúltimo, el seguimiento clínico de las personas que hayan sidoidentificadas como de riesgo medio o alto.

En el presente documento, se detallan todos estos aspectos,así como los criterios de remisión a las Unidades, su progra-ma de actividades, su organización interna y todos aquellosprotocolos de seguimiento que se han establecido, de formaespecífica, para cada tumor.

Estoy convencido de que el excelente trabajo realizado losprofesionales que han intervenido en la elaboración de estamonografía va a contribuir, de manera muy notoria, a mejorarla eficacia, la eficiencia y la calidad de la atención médica quedispensamos a los pacientes con cáncer y a sus familiares.

Vicente Rambla MompletConseller de Sanidad

76

CRITERIOS DE REMISIÓN A LA UNIDAD DE CONSEJOGENÉTICO EN CÁNCER COLORRECTAL NOPOLIPÓSICOLas familias candidatas a las que se les puede ofrecer conse-jo genético deben cumplir cualquiera de los siguientes crite-rios de Bethesda:

·Individuos con cáncer pertenecientes a familias que cumplenlos criterios de Ámsterdam II:Al menos tres familiares en dos generaciones sucesivasdeberían tener algún cáncer asociado al CCHNP (colorrectal,endometrio, intestino delgado, uréter o pelvis renal) histoló-gicamente verificado. Uno de ellos debería ser familiar deprimer grado de los otros dos. Uno de los cánceres deberíaestar diagnosticado antes de los 50 años de edad. La polipo-sis familiar (PAF) debe ser excluida, o

·Individuos con cáncer colorrectal diagnosticado antes delos 50 años, o

·Individuos con dos o más cánceres relacionados conCCHNP, independientemente de la edad, (incluyendo neo-plasias colónicas sincrónicas y metacrónicas, así comotumores extracolónicos), o

·Individuos con histología sugestiva de inestabilidad demicrosatélites (IMS): infiltración linfocitaria, reacción linfo-citaria tipo Crohn, diferenciación mucinosa, células en ani-llo de sello o patrón de crecimiento medular, o

·Individuos con cáncer colorrectal y un familiar de primergrado con cáncer colorrectal (CCR) o un tumor relacionadocon CCHNP; uno de estos cánceres debe ser diagnosticadoantes de los 50 años, o

·Individuos con cáncer colorrectal y con dos o más familia-res de primer o segundo grado con CCR o un tumor rela-cionado con CCHNP (independientemente de la edad).

SECTORIZACIÓN DEL CONSEJOGENÉTICO EN CÁNCER EN LACOMUNIDAD VALENCIANA

Área Hospitales del área Unidad Consejo Genético1 H. Comarcal de Vinarós Consorcio H. Provincial Castelló 2 Consorcio H.Prov. Castelló Consorcio H. Provincial Castelló

H. General de CastellóH. la PlanaH. la Magdalena

3 H. Sagunto H. Clínico Univ. Valencia4 H. Clínico Univ. Valencia H. Clínico Univ. Valencia

H. la Malvarrosa5 H. Arnau de Vilanova H. la Fe

H. Dr. Moliner6 H. la Fe H. la Fe7 H. Requena H. la Fe8 H. Consorcio H. Gral Univ. Val, H. la Fe9 H. Dr. Peset H. la Fe10 H. la Ribera (Alzira) H. la Fe11 H. Francesc de Borja Gandia H. Clínico Univ. Valencia12 H. Marina Alta Dénia H. Clínico Univ. Valencia13 H. Lluís Alcanyís Xàtiva H. la Fe

H. General d’Ontinyent14 H. Verge dels Lliris Alcoi H. la Fe15 H. la Vila Joiosa H. General d’Elx16 H. Sant Joan d’Alacant H. General d’Elx17 H. General d’Elda H. General d’Elx18 H. General d’Alacant H. General d’Elx

H. Sant Vicent Raspeig19 H. General d’Elx H. General d’Elx20 H. Vega Baja Orihuela H. General d’Elx

9

Aproximadamente un 5-10% de todos los cánceres son de tipohereditario. El individuo nace con una mutación en línea ger-minal que le predispone a una mayor susceptibilidad paradesarrollar un determinado tumor. En algunos de estos sín-dromes hereditarios se han descrito mutaciones en genesconcretos, como en el cáncer de mama familiar, cáncer decolon hereditario no polipósico o la poliposis adenomatosafamiliar. No obstante, muchos cánceres familiares continúansiendo una incógnita. No es difícil predecir que en los próxi-mos años puedan producirse descubrimientos que aumentenel número de cánceres de predisposición hereditaria.

La mayoría de los síndromes hereditarios de cáncer obede-cen a un patrón de herencia autosómica dominante, es decir,que sólo es necesario un alelo mutado; y que, por tanto, cadahijo tiene un 50% de probabilidades de heredar la mutación.La penetrancia de estas mutaciones es con frecuenciaincompleta y una proporción variable de individuos a pesar deser portadores de la mutación no padecerán cáncer. Por elcontrario, sólo unos pocos síndromes raros obedecen almodelo hereditario recesivo, y en una pequeña proporción decasos las mutaciones aparecen de novo, y se transmiten pos-teriormente a la descendencia.

El diagnóstico y consejo genético en cáncer son procedimien-tos que se utilizan para diagnosticar una predisposición here-ditaria al cáncer antes de que éste aparezca y, una vez confir-mado el diagnóstico genético, para intervenir precozmenteevitando la aparición de dicho cáncer o diagnosticándolo pre-cozmente en una fase curable.

El conflicto entre la esperanza de reducir la mortalidadmediante las pruebas genéticas y las incertidumbres deéstas, plantea decisiones muy difíciles para cualquier perso-na cuyos antecedentes familiares sugieran un riesgo elevadode cáncer. Por esta razón, el consejo genético debe desarro-llarse en varias fases por parte de un profesional cualificado.Inicialmente se recogerán los antecedentes personales y

8

1. INTRODUCCIÓN

pág.

1. Introducción. 9

2. Consejo Genético en cáncer hereditario en la Comunidad Valenciana. 10

3. Cáncer hereditario de mama y ovario. 15

4. Cáncer colorrectal hereditario no polipósico (CCHNP). 19

5. Poliposis adenomatosa familiar (PAF). 25

6. Otros síndromes de cáncer hereditario. 33

ÍNDICE

11

TIPOS DE CANCER HEREDITARIOLos tipos de cáncer hereditario en los que se ofertará conse-jo genético y, según indicación, se estudiarán los marcadoresde riesgo genético, son aquellos que siguen un modelo deherencia autosómica dominante y en los que la determina-ción genética influye en su manejo clínico:

1. Cáncer de Mama y Ovario familiar.2. Cáncer de Colon Hereditario No Polipósico (CCHNP) oSíndrome de Lynch I y II.3. Poliposis Adenomatosa de Colon Familiar (PAF).4. Neoplasia Endocrina Múltiple (MEN 2) y CarcinomaMedular de Tiroides Familiar.5. Von Hippel-Lindau (angiomatosis, cáncer renal).6. Retinoblastoma Hereditario.

De ellas, el cáncer hereditario de mama/ovario, el cáncerde colon hereditario no polipósico CCHNP y la Poliposisadenomatosa de colon familiar PAF serán objeto de unaguía de actuación específica, atendiendo a su importancia yfrecuencia como problemas de salud en nuestro medio y a lanecesidad de coordinar estas acciones preventivas con otrasdirigidas a estos mismos tipos de cáncer.

UNIDAD DE CONSEJO GENÉTICO (UCG)

CIRCUITO ASISTENCIALDesde cualquier centro de atención primaria o servicio hos-pitalario dependientes de la Conselleria de Sanitat, los clíni-cos -médicos de atención primaria, cirujanos, gastroenteró-logos, ginecólogos, oncólogos, etc.- que sospechen un casode cáncer hereditario que cumpla unos criterios de seleccióndefinidos en este programa, remitirán mediante una solicitudde interconsulta a los pacientes y/o sus familiares a lasUnidades de Consejo Genético (UCG).

La UCG, respetando los principios de autonomía y de privaci-dad, evalúa el riesgo de presentar una mutación genética cono-cida, presta el apoyo psicológico necesario y, si procediera, ofre-cerá el estudio genético. Según los resultados de éste, propor-cionará asesoramiento, y recomendará, de forma individualiza-

10

familiares (árbol genealógico) y se valorará el riesgo de cán-cer. Posteriormente se proporcionará información genética,se discutirá el riesgo individual y se ofrecerá el estudio gené-tico si se considera apropiado. Finalmente, se comunicaránlos resultados de la prueba, y se recomendarán las medidaspreventivas más adecuadas.

El diagnóstico genético puede tener enormes repercusionessobre la vida de una persona y consecuencias no pretendidassobre los seres queridos. La derivación al mejor centro para larealización de la prueba genética, la obtención de unos resul-tados fiables, y la aportación del consejo genético más apro-piado es extremadamente importante para estas familias. Larevelación de resultados de pruebas genéticas en teoría podríaafectar no sólo a las personas que se han realizado las prue-bas, sino también a su familia, por ello, el consejo genéticoestá basado en los principios de autonomía y de privacidad.

El objetivo general del programa de cáncer hereditario esreducir la incidencia de cáncer y la mortalidad en aquellaspersonas con una predisposición genética conocida, ofrecien-do asesoramiento a pacientes y a sus familiares de primergrado (hijos, hermanos, padres).

2. CONSEJO GENÉTICO ENCÁNCER HEREDITARIO EN LA CV

13

·Familias de alto riesgo para un síndrome hereditario definido, enel que es posible reconocer el gen responsable. En una sesióninformativa se explican conceptos básicos de genética, losriesgos, beneficios y limitaciones de la determinación genéticay el significado de los resultados “positivo” y “negativo”. Trasesta sesión se ofrece la realización del estudio genético:

a) Cuando decidan no realizar el estudio genético se les ofrececonocer una estimación aproximada de su riesgo y se lesproporciona información sobre medidas de prevención espe-cíficas del síndrome que se sospecha.

b) Cuando acepten el estudio genético, se inicia en un labora-torio de biología molecular especializado. Es deseablecomenzar el estudio genético con el caso índice. En ocasionesel estudio genético puede prolongarse varios meses debido ala complejidad de la técnica.

TERCERA VISITASe explica el resultado del estudio genético:

·No se identifica ninguna mutación: se explica el significadodel resultado. Se les informa de las recomendaciones de pre-vención individualizadas.

·Se identifica una alteración genética cuyo significado patogéni-co no está establecido.

·Se identifica una mutación: se informa del riesgo estimado decáncer asociado a esa mutación. Se explican las alternativasposibles de prevención (vigilancia intensiva, cirugía profiláctica,tratamiento médico preventivo) y se recomienda la más adecua-da. El seguimiento clínico de estas personas se realizará en su hospi-tal de área,coordinado por el especialista que en cada área se deter-mine. La UCG envía a este especialista el informe correspon-diente y mantendrá con él el contacto necesario para actualizary adaptar las recomendaciones de seguimiento y prevención. Seexplica también el riesgo de que existan otros familiares porta-dores, para que si lo desean les pongan en contacto con la UCG.

En cualquiera de los demás casos anteriores en los que no seha realizado el estudio genético o no se ha identificado ningu-

12

da, medidas de vigilancia o acciones preventivas. Finalmente, laUCG emitirá un informe para el paciente y para los servicios clí-nicos que los remitieron y para los que se harán cargo delseguimiento y de las acciones preventivas recomendadas.

Todo este proceso se lleva a cabo en varias fases:

PRIMERA VISITASe recogen los antecedentes personales y familiares para com-probar que se cumplen los criterios de indicación del estudiogenético. Se diseña el árbol genealógico de la familia que almenos comprenda tres generaciones consecutivas (con todoslos familiares, sanos y afectados, edad al diagnóstico del cáncery fecha y causa de muerte). Los diagnósticos de cáncer debenestar confirmados por informes médicos y anatomopatológicos.Mediante el árbol familiar se valora la probabilidad de detectaren la familia un gen de predisposición al cáncer hereditario.

Si no se cumplen los criterios de indicación del estudio gené-tico, se termina la atención informando al consultante verbal-mente y por escrito sobre las medidas preventivas generales.Se elabora un informe para su médico remitente.

Si se cumplen los criterios para alguna de las entidades obje-to de consejo genético, se explican los objetivos y el procesoa seguir en la UCG.

SEGUNDA VISITAEl estudio del árbol familiar permite clasificar inicialmente ala familia en uno de los tres grupos establecidos de riesgo:

·Familias de bajo riesgo (riesgo equivalente al de la poblacióngeneral): reciben información de las medidas de prevenciónrecomendadas con carácter general.

·Familias de alto riesgo, pero no se identifica un síndrome here-ditario definido con esta agregación familiar. Se les invita aparticipar en el banco de ADN, para poder analizarlo cuandose produzcan futuros avances científicos. Se les facilita apoyopsicológico. Se les proporciona información de las medidasde prevención recomendadas a la población general y de lasindividualizadas según su historia familiar.

15

INTRODUCCIÓNEl cáncer de mama hereditario representa un 5-10% de todoslos cánceres de mama. La mitad de estos casos de cáncer demama hereditario presentan mutaciones en los genesBRCA1 (Breast cancer, type 1) o BRCA2 (Breast cancer, type 2).Estas mutaciones se caracterizan por una predisposición alcáncer de mama y ovario y, en menor medida, a otros tumo-res. La probabilidad de desarrollar un cáncer a lo largo de lavida para los portadores de una mutación en BRCA1 o BRCA2está en torno al 45-70% para el cáncer de mama, y entre un10-40% para el de ovario.

CRITERIOS PARA REMITIR A LA UNIDAD DE CONSEJO GENÉTICOLas familias candidatas a las que se les puede ofrecer consejogenético deben cumplir cualquiera de los siguientes criterios:

Familias con un único caso de cáncer de mama:·Cáncer de mama primario bilateral antes de los 40 años, o·Cáncer de mama diagnosticado antes de los 30 años, o·Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en la misma paciente.

Familias con dos casos en familiares de primer grado:·Dos cánceres de mama diagnosticados, al menos uno antesde los 50 años o bilateral, o·Dos o más casos de cáncer de ovario, o·Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en dos familiares, o ·Un cáncer de mama en una mujer y un cáncer de mama enun varón.

Familias con tres o más casos afectados por cáncer demama, al menos dos en familiares de primer grado.

(Nota: familiares de primer grado son madres, hijas o her-manas)

14

na mutación, desde la UCG se elabora un informe para sumédico remitente. Se les solicita que comuniquen a la UCGlos cambios en el árbol familiar de cáncer que puedan modi-ficar las recomendaciones.

3. CÁNCER HEREDITARIO DEMAMA Y OVARIO

17

MANEJO CLÍNICO DEL CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO BRCA+

CIRUGIALa cirugía profiláctica produce un alto nivel de rechazo, por-que supone someter a una mujer sana a una intervenciónagresiva y mutilante. No obstante es una de las opciones pre-ventivas más eficaces.

Desde un punto de vista técnico se dispone de dos opciones:mastectomía simple o total y mastectomía subcutánea(sobre la que se dispone de menor experiencia). La primeraelimina el riesgo casi al 100% pero con grandes daños estéti-cos y la segunda lo disminuye en un 90% pero el resultadocosmético es mucho mejor. Ambas deben ser ofertadas a laspacientes para que conociendo tanto el riesgo quirúrgicocomo el posible resultado estético y las posibilidades de reci-diva decidan a cuál desean ser sometidas.

En la prevención del cáncer de ovario, la ooforectomia bila-teral laparoscópica es una intervención escasamente trau-mática que elimina el riesgo de cáncer de ovario en un 95% yreduce a su vez el riesgo de cáncer de mama en un 50%.

QUIMIOPREVENCION DEL CÁNCER DE MAMAEl empleo preventivo de tamoxifeno en mujeres de alto ries-go para cáncer de mama es una opción a considerar enBRCA2, individualizando según las condiciones de cadamujer y valorando ventajas e inconvenientes. El tamoxifenose asocia a un riesgo aumentado de enfermedad tromboem-bólica, cáncer de endometrio y síntomas relacionados con lamenopausia.

SEGUIMIENTO CLÍNICO EN MUJERES PORTADORASDE MUTACIONES BRCAEl objetivo del seguimiento es detectar precozmente los cán-ceres de mama y ovario cuyo riesgo está incrementado en lasportadoras de una mutación en BRCA. El seguimiento clínicodebe cumplir con un doble efecto psicológico y terapéutico,

16

MÉTODO DIAGNOSTICOLas alteraciones de los genes BRCA1 (situado en el cromoso-ma 17q21) y BRCA2 (situado en 13q12.3) son responsablesdel cáncer de mama y ovario hereditario.

Para la detección de las mutaciones existen diferentes proce-dimientos moleculares. Ninguno de ellos garantiza la detec-ción completa de todas las mutaciones predisponentes a cáncerde los genes BRCA1 o BRCA2.

Inicialmente se realiza un cribado inicial del gen -método depreselección- que permite detectar la presencia de unamutación (métodos de heterodúplex, SSCP o HPLC). En unasegunda fase se identifican dichas mutaciones mediantesecuenciación directa del fragmento del gen en el que se halocalizado el heterodúplex (y que por tanto contiene la muta-ción). La sensibilidad alcanzada con este método es adecua-da y suficiente.

RIESGO DE CANCER EN MUTACIONES DEBRCA1/BRCA2

Para BRCA1, el riesgo de presentar un cáncer de mama a lolargo de la vida es del 65% (51-75%), y el riesgo de cáncer deovario es del 39% (22-51%). Los portadores de una mutación deBRCA1 tienen además un discreto aumento del riesgo de des-arrollar otros tumores distintos al de mama u ovario, como elcáncer de cérvix uterino, cuerpo uterino y cáncer de páncreas.

Para BRCA2, el riesgo acumulado de cáncer de mama a los 70años es del 45% (33-54%) y el riesgo de cáncer de ovario es del11% (4-18%). A su vez los portadores de BRCA2 tienen un ries-go significativamente aumentado de presentar un cáncer depróstata o un cáncer de páncreas, y posiblemente también deotros tumores (vías biliares, gástrico y melanoma), además deun claro incremento de riesgo de cáncer de mama en varones.

19

INTRODUCCIONEl cáncer colorrectal (CCR) es la segunda causa de muertepor cáncer. Una historia familiar de cáncer colorrectal puedeestar presente en más del 15% de todos los casos de cáncercolorrectal. La Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) y elCáncer de Colon Hereditario No asociado a Poliposis (CCHNP)son los síndromes familiares más frecuentes y mejor carac-terizados. Otros síndromes hereditarios asociados con unaumento de la susceptibilidad al cáncer colorrectal son:Síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ), Síndrome de Cowden (SC)y la Poliposis Juvenil (PJ). Los genes responsables de estosúltimos síndromes han sido parcialmente identificados.

El CCHNP o Síndrome de Lynch, es uno de los síndromes decáncer hereditario más frecuentes. En la Comunidad valen-ciana su incidencia se estima en un 2% del total de casos decáncer colorrectal (CCR). Es un trastorno autosómico domi-nante asociado a mutaciones de la línea germinal en cual-quiera de los 5 genes de reparación de errores del ADN. Secaracteriza por un cáncer de inicio temprano (aproximada-mente 45 años), generalmente localizado en el colon derecho,asociado a uno o unos pocos adenomas. Otros cánceres aso-ciados a este síndrome son el cáncer de endometrio, estóma-go, intestino delgado, vía biliar, uréter/pelvis renal y ovarios.Además de estos cánceres se pueden producir tumores cutá-neos sebáceos (variante de Muir-Torre del CCHNP).

DETERMINACION GENÉTICALa mutación en los genes reparadores de errores del ADNdañado, MSH2 (situado en el cromosoma 3p21) y MLH1 (cro-mosoma 2p22) son los responsables del 40-50% de las fami-lias afectas. El tercer gen reparador en orden de frecuencia esel MSH6 (cromosoma 2p16) que representa un 5% de los casoshereditarios. Menos frecuentes son las mutaciones en PMS1 yPMS2. Un tercio de las mutaciones producen un cambio deaminoácido (“missense”) y pueden tener una significación

18

capaz de absorber la ansiedad de una mujer sana portadorade una mutación de riesgo.

Estas son las alternativas de seguimiento:·Instrucción en la autoexploración mamaria mensualpostmenstrual. Se recomienda su inicio desde los 18-25 años.

·Exploración clínica mamaria y de territorios de drenajeganglionar efectuada por un médico experto. Debería reali-zarse desde los 25-35 años, con periodicidad entre seis ydoce meses.

·Debería recomendarse la realización de mamografías concarácter anual a partir de los 25-35 años. Esta técnica tienelimitaciones que son más evidentes en este grupo de muje-res (con mamas densas) que, mayoritariamente, son objetode seguimiento desde edades más tempranas, lo que tam-bién limita la efectividad de la prueba. El papel complemen-tario de la ecografía mamaria es especialmente útil enmujeres jóvenes con mamas densas. Se debe considerartambién la realización de Resonancia Nuclear Magnética(RMN) mamaria, dentro de los programas de seguimiento delas mujeres BRCA+, como una herramienta complementaria.

·Realización de exploración ginecológica con ecografía trans-vaginal y determinación sérica de CA 125, con una periodici-dad entre semestral y anual, a partir de los 25-35 años.

4. CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO NO POLIPÓSICO

21

CRITERIOS PARA REMITIR A LA UNIDAD DE CONSEJOGENÉTICOLas familias candidatas a las que se les puede ofrecer conse-jo genético deben cumplir cualquiera de los siguientes crite-rios de Bethesda:

·Individuos con cáncer pertenecientes a familias que cumplenlos criterios de Ámsterdam II:Al menos tres familiares en dos generaciones sucesivasdeberían tener algún cáncer asociado al CCHNP (colorrectal,endometrio, intestino delgado, uréter o pelvis renal) histoló-gicamente verificado. Uno de ellos debería ser familiar deprimer grado de los otros dos. Uno de los cánceres deberíaestar diagnosticado antes de los 50 años de edad. La polipo-sis familiar (PAF) debe ser excluida, o

·Individuos con cáncer colorrectal diagnosticado antes delos 50 años, o

·Individuos con dos o más cánceres relacionados conCCHNP, independientemente de la edad, (incluyendo neo-plasias colónicas sincrónicas y metacrónicas, así comotumores extracolónicos), o

·Individuos con histología sugestiva de IMS: infiltración lin-focitaria, reacción linfocitaria tipo Crohn, diferenciaciónmucinosa, células en anillo de sello o patrón de crecimien-to medular, o

·Individuos con cáncer colorrectal y un familiar de primergrado con CCR o un tumor relacionado con CCHNP; uno deestos cánceres debe ser diagnosticado antes de los 50 años,o

·Individuos con cáncer colorrectal y con dos o más familia-res de primer o segundo grado con CCR o un tumor rela-cionado con CCHNP (independientemente de la edad).

DIAGNÓSTICO PRESINTOMÁTICO Y SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES CCHNPLa caracterización de las mutaciones en los genes reparado-res del ADN responsables del CCHNP, ha facilitado la identi-

20

clínica incierta. En familias en las que el cáncer de endome-trio es el más frecuente se debe analizar el MSH6.

Una de las consecuencias de un sistema defectuoso de repa-ración del ADN es una inestabilidad genómica generalizada,caracterizada por una expansión o contracción de secuenciascortas repetitivas del DNA denominadas microsatélites. Esta“inestabilidad de microsatélite” (IMS) es un fenotipo molecu-lar característico en los tumores CCHNP, se detecta en el 90%de los CCR de los portadores de mutaciones del CCHNP, perose ha observado también en 10-15% de los cánceres colorrec-tales esporádicos. Por lo tanto IMS+ no necesariamente indi-ca historia familiar de CCR, pero puede ser un indicador útilen pacientes con historia sospechosa de CCHNP.

Tras un diagnóstico positivo de IMS en el material tumoral delcaso índice, se realiza el rastreo de mutaciones en línea germi-nal de la región codificante de los genes MLH1, MSH2 y MSH6(mediante análisis de heterodúplex, D-HPLC, SSCP ó DGGE).Tras la detección de las mutaciones mediante el sistema de cri-bado, se procede a su caracterización por secuenciación.

23

RIESGO DE CÁNCER EN PORTADORES DE MUTACIONESDEL CCHNPEl riesgo de cáncer colorrectal a lo largo de la vida (penetrancia)es, aproximadamente, del 80%. La edad de inicio del cáncer esmás avanzada que la de la Poliposis Adenomatosa Familiar(PAF), lo que explica parcialmente la menor penetrancia.

El riesgo de presentar otros tumores asociados al CCHNP a lolargo de la vida es del 40% para el cáncer de endometrio yentre el 5 y el 15% para los tumores de intestino delgado, ová-ricos (9%), uroteliales (10%), vía biliar (18%) y gástricos (20%).

MANEJO CLINICO DEL CCHNP

1. SEGUIMIENTOEl beneficio producido por las medidas de seguimiento del cán-cer colorrectal está bien establecido. La vigilancia colonoscópi-ca reduce la incidencia de CCR así como la mortalidad, debido auna detección más temprana y una intervención a tiempo. Laextirpación de los adenomas durante la endoscopia reduce elriesgo de cáncer colorrectal. Las medidas de seguimiento noestán tan bien establecidas para el cáncer endometrial, debidosobretodo a las limitaciones de los métodos existentes.

Las recomendaciones actuales de seguimiento del GrupoColaborativo Internacional CCHNP se resumen en la siguien-te tabla:

22

ficación de los portadores de mutaciones, que deben sersometidos a seguimientos especiales. Cada miembro de unafamilia CCHNP tiene un riesgo del 50% de ser portador del genmutado y debería ser sometido a un estudio molecular. Paralas familias en las que se ha reconocido el gen mutado, el testdel DNA es capaz de identificar a los portadores dentro de lafamilia. Para los portadores se deben aplicar las exploracio-nes periódicas recomendadas, mientras que se pueden dis-continuar para los no portadores, siendo considerados deriesgo bajo o medio (en función de su edad).

El protocolo de estudio molecular propuesto por elInternational Collaborative Group on HNPCC (ICG-HNPCC) sedescribe en la figura siguiente:

Figura : Algoritmo del análisis genético en familias CCHNP.

*Se puede considerar Tests de MSH2/MLH1 si cumplen lostres primeros criterios de Bethesda.

Tabla Recomendaciones para el seguimiento

TUMOR EXPLORACIÓN EDAD DE COMIENZO INTERVALOS Colon Colonoscopia 20-25 años 2 años

A partir de 40 años 1 añoEndometrio Examen ginecológico* 30-35 años 1-2 años(+ ovario) Ecografía transvaginal*

CA 125*Estómago* Gastroscopia 30-35 años 1-2 añosTracto urinario* Ecografía 30-35 años 1-2 años

Análisis de orina

*Solamente si hay casos en la familia

25

CONCEPTO DE POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIARLa poliposis adenomatosa familiar (PAF) o poliposis colónicafamiliar (PCF) es una enfermedad hereditaria infrecuente quese caracteriza por la aparición de numerosos pólipos adeno-matosos gastrointestinales y por el desarrollo de cáncercolorrectal en prácticamente el 100% de los pacientes que noreciben un tratamiento adecuado. De forma característicaaparecen más de 100 pólipos adenomatosos en el colon yrecto, generalmente en la segunda década de la vida, aunquees posible un comienzo más temprano. La PAF presenta unpatrón de herencia autosómica dominante, y su penetranciaes superior al 95%. El responsable es el gen APC(Adenomatous Poliposis Coli) situado en el cromosoma 5(5q21). La mutación genética de este gen conduce a unamucosa hiperproliferativa en todo el tracto intestinal. Se esti-ma que es responsable del 1-2% de todos los casos de cáncercolorrectal, por lo que representa el segundo síndrome másfrecuente de predisposición hereditaria a esta neoplasia.

HISTORIA NATURAL Y MANIFESTACIONES CLÍNICASLa PAF se caracteriza por la presencia de un número rápida-mente creciente (cientos a miles) de pólipos adenomatososen el intestino grueso y, en menor medida, a lo largo de otrasregiones del tracto gastrointestinal. Suelen aparecer a finalesde la primera década de la vida o a inicios de la segunda, sonclínicamente sintomáticos en la tercera y degeneran en cán-cer colorrectal a partir de los 30 años en prácticamente el100% de los casos no tratados (edad media 39 años).

MANIFESTACIONES EXTRACOLÓNICASSe considera que pueden ser debidas a la expresividad varia-ble de una misma mutación genética. Es importante recono-cerlas porque pueden aparecer antes que la manifestacióncolónica, especialmente en las formas atenuadas de polipo-sis. Su frecuencia de aparición es heterogénea y variable,incluso dentro de una misma familia. Las lesiones que pue-den acompañar a la PAF son:

24

2. CIRUGÍA PROFILÁCTICALa cirugía profiláctica en el CCHNP es controvertida. Dadoque no existen datos sobre el beneficio que puede aportar lacolectomía profiláctica, en la actualidad se considera queconstituye una opción, no una recomendación, para algunosportadores de mutaciones, especialmente en los que presen-tan adenomas benignos y en los que no se puede aplicar unavigilancia colonoscópica. Además, tras la colectomía abdomi-nal con anastomosis ileorrectal existe un riesgo de cáncerrectal de 12% a 12 años.

Se ha establecido claramente que la colectomía abdominaltotal con anastomosis ileorrectal es la intervención recomen-dada una vez diagnosticado un cáncer de colon, debido almayor riesgo de cánceres de colon primarios metacrónicos(hasta un 40% a los 10 años y hasta un 72% a los 40 años des-pués del primero). La colectomía abdominal no está exentade morbilidad.

Dada la sensibilidad limitada de las medidas de vigilanciapara el cáncer de endometrio y ovario, algunas mujeres pue-den optar por una histerectomía y ooferectomía profilácticas,aunque no se puede recomendar de forma general.

3. QUIMIOPREVENCIÓNComo hemos visto, ni el seguimiento ni la cirugía son proce-dimientos óptimos para la prevención del cáncer en estospacientes. Una de las posibilidades que se están explorandoen la actualidad es la quimioprevención. La quimioprevenciónen el cáncer se define como el uso de compuestos químicospara prevenir o inhibir la carcinogénesis. El desarrollo delcáncer teóricamente puede prevenirse interfiriendo en algu-no de los cambios genéticos que ocurren en la secuenciaadenoma-cáncer.

5. POLIPOSIS ADENOMATOSAFAMILIAR

27

La hipertrofia del epitelio pigmentario de la retina es unalesión congénita (o bien aparece poco después de nacer) quepuede detectarse antes de la aparición de los pólipos. Esgeneralmente múltiple o bilateral. Antes de que aparecieranlas pruebas genéticas, el examen del fondo de ojo se consi-deraba el indicador más fiable de PAF.

VARIANTES CLÍNICASLa forma clásica de PAF se define por la presencia de más de100 pólipos distribuidos por todo el colon y por su aparición aedades tempranas. Sin embargo, se han descrito diferentesvariantes fenotípipas:

La PAF atenuada se caracteriza por un número menor depólipos (<100), aparición más tardía (tercera o cuarta década)y localización proximal (predominio en el colon derecho).

El Síndrome de Gardner es la PAF que se acompaña demanifestaciones extracolónicas como los osteomas, tumoresdesmoides, quistes epidérmicos y anomalías dentales.

Cuando la PAF se acompaña de tumores del sistema nerviosocentral (especialmente meduloblastomas) se conoce comoSíndrome de Turcot. Sin embargo, este síndrome no es exclusivo depacientes con mutaciones del gen APC. También se han descritotumores del SNC (generalmente glioblastomas) en pacientes concáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis (CCHNP).

GENÉTICA DE LA PAFEn 1990 se clonó el gen APC, localizado en el cromosoma5q21, de herencia autosómica dominante. Funciona como ungen supresor y está implicado en los mecanismos de adhe-sión celular. Al tratarse de un gen supresor, es preciso que seadquiera una segunda mutación en el otro alelo para quehaya una pérdida completa de la función del gen y se origineun tumor colorrectal. El 95% de las mutaciones condicionan laaparición de una proteína truncada con función anormal(mutaciones deletéreas).

Hasta un 30% de los casos están asociados a mutaciones denovo; esto significa que la mutación germinal se originó en el

26

·osteomas (mandíbula y cráneo).·anomalías dentales (dientes supernumerarios).·quistes epidérmicos y fibromas.·tumores desmoides.·lesiones gastroduodenales:

·hamartomas, pólipos, adenomas o carcinomas gástricos (riesgo ~0.5%).·adenomas duodenales, carcinoma duodenal y periampular.·adenocarcinoma pancreático (riesgo ~2%).·tumores de intestino delgado (adenomas, pólipos linfoides, carcinoma).

·hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina(HCEPR).·tumores hepatobiliares (hepatoblastoma infantil, riesgo ~1.6%).·tumores del tiroides (carcinoma papilar de tiroides, riesgo ~2%).·tumores del SNC (meduloblastoma, riesgo <1%).·adenoma corticoadrenal.

Los tumores desmoides se desarrollan en el 10% de lospacientes. Son lesiones fibrosas benignas, de crecimientolento, que se originan en los tejidos músculo-aponeuróticos,causando síntomas por invasión local. La mayoría de lostumores desmoides en pacientes con PAF se localizan en elmesenterio del intestino delgado, el retroperitoneo o en lapared abdominal (músculos rectos abdominales) y en lascicatrices. Su tratamiento es complejo dada la tendencia arecidivar después de la exéresis quirúrgica. Su crecimientose estimula por el embarazo o la toma de anticonceptivosorales. A menudo producen una oclusión intestinal secunda-ria a una fibromatosis extensa del mesenterio. Son la prime-ra causa de morbi-mortalidad en los pacientes sometidos acolectomía profiláctica.

Los adenomas del intestino delgado se localizan sobre todoen la segunda y tercera porción duodenal (50-90% de los indi-viduos) y tienen un potencial maligno del 4-12%, especial-mente los de la región periampular. Suponen la segundacausa de muerte en los pacientes con PAF colectomizados.Los pólipos gástricos suelen aparecer en las glándulas fún-dicas. Se presentan en un 50% de los individuos con PAF y sucarácter es benigo.

29

MANEJO CLÍNICO DE LA PAFUna estrategia eficaz para los pacientes con PAF incluye unavigilancia periódica del colon, seguida de una colectomía oproctocolectomía profilácticas cuando se detectan los pólipos.

1. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO.El tratamiento del paciente con PAF debe ir dirigido a evitarlas causas más frecuentes de morbimortalidad: cáncer colo-rrectal, cáncer duodenal y tumores desmoides.

Colectomía profiláctica. La afectación colónica debe tratar-se mediante cirugía. El momento de su realización y el tipo decirugía son controvertidos. En general se acepta que la colec-tomía puede realizarse con seguridad una vez transcurrida lapubertad y sólo debe hacerse antes en los casos en que eltamaño y la histología de los pólipos lo aconsejen.

Existen tres técnicas para tratar los pacientes diagnosticadosde PAF:

·Proctocolectomía total con ileostomía definitiva. Es el trata-miento de elección de pacientes con PAF que presentan uncarcinoma de recto bajo.

·Colectomía subtotal con anastomosis ileorrectal. La colecto-mía subtotal con anastomosis ileorrectal es técnicamentesencilla, con una mortalidad casi nula y morbilidad baja. Losresultados funcionales son excelentes en prácticamentetodos los pacientes, y no existe riesgo de disfunción sexual ourinaria. El principal inconveniente es que, al conservarmucosa rectal, persiste el riesgo de carcinoma (13%-59% a los25 años según las series).

·Proctocolectomía con preservación de esfínteres y reservorio ile-oanal.

Las dos últimas son las técnicas más utilizadas como cirugíaprofiláctica.

El tratamiento de los pólipos gastroduodenales varía segúnsu localización. Los fúndicos, una vez confirmado su carácterhiperplásico, no necesitan tratamiento. En los casos de poli-

28

esperma u óvulo de un individuo no afectado y se transmitióa su descendencia. Por tanto, aproximadamente un tercio delos individuos afectados no tendrán historia familiar de laenfermedad.

CRITERIOS PARA REMITIR A LA UNIDAD DE CONSEJOGENÉTICOEl diagnóstico y consejo genético de la PAF se debe ofrecer a:

1. Todas las personas con riesgo aumentado de PAF debido asu historia familiar. Si se conoce la mutación del APC en unindividuo, es posible identificar entre los familiares a porta-dores y no portadores mediante la realización de la prueba.Los primeros se incorporarán a un programa de seguimien-to intensivo e intervención precoz en el caso de que los resul-tados del seguimiento sean patológicos. En cambio, los noportadores se evitarán una vigilancia innecesaria.

2. Cuando existe un diagnóstico clínico de PAF (exploracióncolonoscópica), independientemente de la historia familiar:

a. PAF clásica: tras identificar 100 pólipos o más en un individuo. b. PAF atenuada: aquellos individuos con múltiples adenomas aunque menos de 100 (en forma de lesiones planas más que pólipos).

Las mutaciones del gen APC se identifican en aproximada-mente un 80% de todas las familias con PAF. Sin embargo,aunque no se logre identificar una mutación en un individuocon diagnóstico clínico de poliposis colónica, no deberíamodificarse el diagnóstico ni las recomendaciones de segui-miento y tratamiento.

31

·Ortopantomografía basal, que no hace falta repetirla.·Considerar en niños la determinación sérica anual de alfa-fetoproteína y una palpación y ecografía abdominal cada 6-12meses, hasta los 6 años, para descartar el hepatoblastoma(no está aceptado por todos los grupos).

Enfermos diagnosticados de PAF de novo (individuos asintomá-ticos con un resultado del test genético positivo, es decir, por-tadores de una alteración patogénica en el gen APC):·Sigmoidoscopia flexible anual comenzando a los 10-12 años.En el momento en que se identifiquen pólipos adenomatososse realizarán colonoscopias cada 6-12 meses hasta elmomento de la cirugía.·Gastroduodenoscopia basal para valoración gástrica, duode-nal y ampular, repitiéndola cada 2-3 años. Si se identificanpólipos en el duodeno o ampolla hay que resecarlos y reali-zar las exploraciones anualmente.·Retinoscopia basal.·Evaluación clínica anual que incluya palpación tiroidea.

Pacientes afectos de PAF y sometidos a colectomía profilácticacon anastomosis ileorrectal o reservorio ileoanal:·Si se ha realizado una colectomía subtotal con anastomosisileorrectal, rectoscopia cada 6-12 meses, según los hallaz-gos. En casos seleccionados puede ofrecerse tratamiento far-macológico para reducir el número de pólipos, aunque ello nopermite obviar el cribado.·Si se ha realizado una colectomía total con reservorio ileoa-nal, ileoscopia cada 1-3 años en función de que exista trans-formación adenomatosa.·Gastroduodenoscopia cada 2-3 años.·Evaluación clínica anual que incluya palpación tiroidea.

30

posis atenuada, la vigilancia del crecimiento y cambios dis-plásicos debe ser más cuidadosa dada su capacidad de dege-neración. En el duodeno, las características de los pólipos ylas peculiaridades anatómicas de la víscera en la que asien-tan dificultan cualquier tratamiento, ya que puede dar lugar acomplicaciones como perforación, hemorragia, colangitis opancreatitis. Para los pólipos aislados, la polipectomía endos-cópica es la mejor opción. Cuando la afectación duodenal esgrave (pólipos múltiples, grandes, vellosos o con displasia grave-estadio IV de la clasificación de Spigelman-) el tratamientorecomendado es la duodenopancreatectomía cefálica con pre-servación del píloro y anastomosis pancreato-gástrica. El trata-miento de los pólipos ampulares es difícil ya que la polipectomíaestá dificultada por la existencia del orificio de la papila.

Los tumores desmoides mesentéricos y retroperitoneales, engeneral, no pueden ser abordados con un tratamiento quirúr-gico ni médico.

2. SEGUIMIENTOEl seguimiento clínico de los pacientes con PAF es de vitalimportancia. Aunque la colectomía reduce la mortalidad, elseguimiento de la mucosa rectal restante y de las manifesta-ciones extracolónicas es necesario. Distinguiremos variassituaciones de riesgo:

Familiares en riesgo de PAF: Individuos en situación de riesgoen los que no ha sido posible conocer si son portadores demutación en el gen APC.Se debe iniciar el programa de cribado a los 10-14 años:·Diagnóstico genético. Una vez realizado no hace falta repetirlo·Sigmoidoscopia flexible. Se iniciará entre los 10-12 años y serepetirá anualmente hasta los 25 años. Si las exploracionesson negativas, podrán espaciarse cada 2 años hasta los 35 y,posteriormente, cada 3 años hasta los 50 años. Si en algúnmomento se detectan pólipos, se realizará una colonoscopiatotal y el seguimiento y tratamiento pasarán a ser los de unpaciente afecto.·Evaluación clínica anual que incluya palpación tiroidea.·Estudio basal de fondo de ojo. Si no se demuestran lesionesy no hay posibilidad de diagnóstico genético, la retinoscopiadebe repetirse cada 2-3 años.

33

NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE TIPO 2 Y CARCINOMAMEDULAR DE TIROIDESDiversos tipos de mutaciones del oncogén RET causan tressíndromes autosómicos dominantes: la Neoplasia EndocrinaMúltiple tipo 2A (MEN 2A), la MEN 2B y el Carcinoma Medularde Tiroides familiar (CMTF). Las manifestaciones de MEN-2Aincluyen el carcinoma medular de tiroides (CMT), el hiperpa-ratiroidismo y el feocromocitoma. Los pacientes con un sín-drome MEN-2B presentan CMT y feocromocitoma, y tambiénpueden sufrir anomalías en el desarrollo. Los pacientes conun CMTF presentan CMT sin manifestaciones extratiroideas.En alrededor del 50% de los casos de MEN 2B no hay antece-dentes familiares, tratándose de mutaciones de novo en líneagerminal. Por otro lado, hay un 12% de familias con CMTF enlas que no puede detectarse ninguna mutación del RET.

Existe indicación para el estudio mediante secuenciacióndirecta del oncogén RET ante distintos supuestos:

·Carcinoma Medular de Tiroides en edad temprana (<50años), multifocales o bilaterales. ·Feocromocitoma en edad temprana o bilateral.·Asociación en un mismo paciente de CMT y feocromocitomao con otras características del MEN: hiperplasia paratiroidea,neurofibromas bucales, hábito marfanoide, etc.·Asociación en miembros de la misma familia de cualquierade las neoplasias antedichas.

Una vez identificada una mutación específica del RET asocia-da a un síndrome MEN 2 en una familia, todos los familiaresde primer grado son candidatos a las pruebas para detectarla misma mutación.

Se recomienda la tiroidectomía profiláctica en la infanciaen todos los portadores de mutaciones del RET: entre los 5-10años para el MEN 2A, entre los 1-3 años para el MEN 2B, omás tardíamente para los CMTF. Posteriormente se les reco-mienda una vigilancia bioquímica para detectar la posible

32

En los 3 grupos, la gastroduodenoscopia y endoscopia de laampolla de Vater deben realizarse a partir de los 20-25 añoso en el momento del diagnóstico de los pólipos colónicos. Elintervalo entre las exploraciones puede variar entre los 6meses y los 3 años dependiendo del número, tamaño y carac-terísticas histológicas de los pólipos encontrados. Se reco-mienda tomar biopsias a ciegas de la ampolla de Vater paradescartar cambios adenomatosos. Si no se encuentran póli-pos o su número es escaso y de pequeño tamaño (<20 póli-pos, <5 mm) y la ampolla es normal, puede repetirse laexploración a los 3 años. Si su número es superior, de mayortamaño, presentan displasia o hay cambios adenomatosos enla ampolla, su frecuencia debería ser cada 6-12 meses. Hayque valorar la extirpación endoscópica o quirúrgica de losadenomas ampulares.

Ante la sospecha de tumores desmoides, se aconseja suestudio mediante TAC para valoración terapéutica.

3. QUIMIOPREVENCIÓNLa eficacia de la quimioprevención para el cáncer colorrectalen los individuos con PAF no está bien establecida. Los fárma-cos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden reducir laformación de adenomas en los individuos con PAF, y ellosugiere la posibilidad de retardar la cirugía radical. Esta posi-bilidad está siendo evaluada actualmente en ensayos clínicos.

6. OTROS SINDROMES DECANCER HEREDITARIO

35

RETINOBLASTOMAEl 40% de los casos de retinoblastoma se consideran heredi-tarios, aunque sólo en el 10-20% hay antecedentes familiares.Esto es debido a la frecuente aparición de mutaciones denovo. La penetrancia del retinoblastoma en los portadores deuna mutación en RB1 es del 90%. El 60% de los casos de reti-noblastoma son esporádicos, unilaterales, en su mayoría nohereditarios, aunque se ha descrito que el 12% de ellos sí loson. La mayor parte de los casos bilaterales se diagnosticanen los primeros 12 meses de vida, y la mayoría de los casosunilaterales antes de los 18 meses. Los pacientes con unasusceptibilidad hereditaria al retinoblastoma tienen un riesgode un 25% de presentar nuevos tumores malignos primarios(osteosarcomas, sarcomas de partes blandas, melanomamaligno y tumores cerebrales) a lo largo de la vida.

El gen RB1, situado en el cromosoma 13, es un gen supresortumoral. La secuenciación es el método ideal para detectarmutaciones en dicho gen, aunque no es posible hoy en díagarantizar la detección de la mutación predisponente en latotalidad de casos hereditarios de retinoblastoma aún utili-zando una combinación de diferentes procedimientos de aná-lisis mutacional.

Actualmente se recomiendan las pruebas genéticas paralos pacientes con retinoblastoma bilateral o retinoblasto-ma unilateral, ya que hasta un 15% de los casos unilateralesse deben a mutaciones de la línea germinal.

La detección precoz puede conservar la vista y limitar el tra-tamiento. Los tumores pequeños pueden tratarse con unacombinación de quimioterapia, crioterapia, láser localizado ouna combinación de todos ellos. Sin embargo, los tumoresmás grandes requieren una radioterapia externa, posibilidadque debe evitarse siempre que sea posible, ya que incremen-ta en gran manera el riesgo de tumores secundarios en elcampo de irradiación. Con la amplia variedad de opcionesterapéuticas disponibles, el retinoblastoma puede ser cura-ble sin enucleación.

34

aparición de un feocromocitoma o un hiperparatiroidismo yexploraciones de imagen (TAC abdominal). En los familiaresen los que se comprueba que no son portadores de la muta-ción familiar, no es necesaria ninguna otra evaluación.

SÍNDROME DE VON HIPPEL-LINDAUSíndrome familiar de predisposición a diversos tipos de neo-plasias, siendo las más características el angioma/heman-gioblastoma de retina, el hemangioblastoma cerebeloso y elcarcinoma renal. Un subgrupo de familias con el Síndrome deVon Hippel-Lindau (VHL tipo 2) presenta también un aumen-to de riesgo de feocromocitoma. Se estima que este síndro-me presenta una incidencia en torno a 1:40000 nacidos vivos,pero hay que considerar que existe además indicación deestudio genético en distintos casos adicionales que no pre-sentarán la enfermedad:

En caso de aparición de cualquiera de estos tumores en eda-des relativamente tempranas; o la asociación de más de unaneoplasia en el mismo individuo o en un familiar cercano; asícomo la existencia de antecedentes familiares con sospechade esta enfermedad.

El Síndrome de von Hippel-Lindau es causado por mutacio-nes en el VHL, situado en el cromosoma 3p25.5. El estudiocompleto implica la extracción de DNA, la realización de almenos 6 reacciones de secuenciación y el estudio de delecio-nes (mediante PCR cuantitativa y/o Southern blot). Para estospacientes se recomiendan complejas pautas de vigilancia.

36

Este programa ha sido elaborado por el Grupo deTrabajo de Cáncer Hereditario del Plan Oncológico de la Comunidad Valenciana:

·Jorge Aparicio Urtasun·Pascual Bolufer Gilabert·Alfredo Carrato Mena·Andrés Cervantes Ruipérez·Isabel Chirivella González·Miguel A. Climent Durá·Lola Cuevas Cuerda·Carlos Fernández Martos·Carlos Ferrer Albiach·Carmen Guillem Ponce·Vicente Guillem Porta·Salvador Lledó Matoses·Ana Mª Lluch Hernández·Eduardo Martínez Dueñas·Tomeu Massuti Sureda·Blanca Munárriz Gandía·Enrique Ochoa Aranda·Félix Prieto García·Álvaro Rodríguez Lescure·Teresa Sala Felis·Lola Salas Trejo·Ángel Segura Huerta·José Luis Soto Martínez·Carlos Vázquez Albadalejo

La Conselleria de Sanitat va elaborar l'any 2002 un pla d'ac-ció per a abordar la problemàtica relacionada amb el càncer.Amb la denominació de Pla Oncològic de la ComunitatValenciana, la Conselleria de Sanitat va recollir les prioritatsd'acció per al període 2002-2006. Una de les línies d'actuacióprogramades va ser la relativa a la creació, a nivell comuni-tari, d'unitats de consell genètic en càncer hereditari.

L'objectiu fonamental d'esta mesura era reduir l'aparició delscàncers en què la determinació genètica influïx en el maneigclínic, oferint consell o assessorament genètic a pacients ifamiliars de primer grau.

A nivell assistencial, el consell genètic només s'ha d'oferir endeterminades circumstàncies: quan l'individu presente tretsde la seua història personal o familiar suggeridors d'unasusceptibilitat genètica al càncer, quan la prova genètica dis-ponible puga ser interpretada adequadament i quan elsresultats puguen ajudar al diagnòstic o influir en el maneigmèdic o quirúrgic del pacient o dels membres de la seuafamília amb risc hereditari de càncer.

Per a oferir esta prestació, la Conselleria de Sanitat ha creatuna xarxa d'Unitats de Consell Genètic en Càncer. Estes uni-tats s'han creat dins dels servicis d'oncologia mèdica de qua-tre hospitals: l'Universitari la Fe, el Clínic Universitari,l'Hospital General d'Elx i l'Hospital Provincial de Castelló.

Estes unitats atendran tota la població de la ComunitatValenciana, segons la sectorització que s'establisca per acada departament de salut.

Les Unitats de Consell Genètic en Càncer tindran encomana-des diverses funcions, que s'exerciran des del respecte al'autonomia i la privacitat del pacient.

3

PRESENTACIÓ

Responsables de l'edició:

Servici de l'Oficina del Pla de Càncer. Direcció General de Salut Pública

Servici de Protocol·lització i Integració Assistencial. Direcció General d'Assistència Sanitària

Per a qualsevol consulta poden adreçar-se a:

Servici de l'Oficina del Pla de CàncerDirecció General de Salut PúblicaConselleria de Sanitate-mail: pcancer_val@gva.es Telf. 96 339 33 12Fax: 96 369 12 82C/ Misser Mascó, 31-3346010 VALÈNCIA

Edita: Generalitat Valenciana. Conselleria de Sanitat

© Present edició: Generalitat Valenciana, 2005

ISBN:84-482-4018-9

Depòsit legal:V-1610-2005

Disseny gràfic:MP Estudio Diseño Global S.L.

Impressió:Grupo Carduche S.C.V.

RESUM DE REMISSIÓ A LES UNITATS DE CONSELLGENÈTIC EN CÀNCER

MALALTIES DE LES QUALS S'OFERIX CONSELLGENÈTIC EN CÀNCER

·Càncer de mama i ovari familiar.·Càncer de còlon hereditari no polipòsic (CCHNP) o síndromede Lynch I i II.·Poliposi adenomatosa de còlon familiar (PAF).·Neoplàsia endocrina múltiple (MEN 2) i carcinoma medul·larde tiroides familiar.·Von Hippel-Lindau (angiomatosi, càncer renal,…).·Retinoblastoma hereditari.

CRITERIS D'ENVIAMENT A LA UNITAT DE CONSELLGENÈTIC EN CÀNCER DE MAMALes famílies candidates a les quals es pot oferir consell genètichan de tindre qualsevol dels criteris següents:

Famílies amb un sol cas de càncer de mama ·càncer de mama primari bilateral abans dels 40 anys, o·càncer de mama diagnosticat abans dels 30 anys, o·un càncer de mama i un càncer d'ovari en la mateixa pacient.

Famílies amb dos casos en familiars de primer grau:·dos càncers de mama diagnosticats, almenys un abans dels50 anys o bilateral, o·dos o més casos de càncer d'ovari, o·un càncer de mama i un càncer d'ovari en dos familiars, o ·un càncer de mama en una dona i un càncer de mama en unhome.

Famílies amb tres o més casos afectats per càncer demama, almenys dos en familiars de primer grau.

(Nota: familiars de primer grau són mares, filles o germanes)

5

Entre eixes funcions estaran la valoració del risc, l'estudi del'arbre genealògic, l'estudi genètic o diagnòstic genètic pre-dictiu, el suport psicològic al pacient i als familiars, les reco-manacions individualitzades a portadors de mutacions, lainformació als servicis clínics remitents perquè es puguen fercàrrec del seguiment i les accions preventives pertinents i,finalment, el registre i seguiment dels casos detectats, a tra-vés d'un sistema d'informació específic per a esta qüestió

En els aspectes organitzatius, les activitats del consell genè-tic en càncer hereditari s'estructuren en dos nivells. Enl'Atenció Primària, se centraran en la identificació de casos,d'acord amb els criteris definits per a cada un dels tumors ien el seguiment de les persones que, després de la valoracióde la Unitat de Consell Genètic, hagen sigut identificades comde baix risc.

En l'Atenció Especialitzada, el treball s'orientarà cap a la iden-tificació de casos segons els criteris definits per a cada un delstumors, el seguiment de les persones que després de la valo-ració de la Unitat de Consell Genètic hagen sigut identificadescom de baix risc i, finalment, el seguiment clínic de les perso-nes que hagen sigut identificades com de risc mitjà o alt.

En este document es detallen tots estos aspectes, així comels criteris de remissió a les unitats, el programa d'activitats,l'organització interna i tots els protocols de seguiment ques'han establit, de forma específica, per a cada tumor.

Estic convençut que l'excel·lent treball realitzat pels profes-sionals que han intervingut en l'elaboració d'esta monografiacontribuirà, de manera molt notòria, a millorar l'eficàcia, l'e-ficiència i la qualitat de l'atenció mèdica que dispensem alspacients amb càncer i als seus familiars.

Vicente Rambla MompletConseller de Sanitat

4

7

CRITERIS DE REMISSIÓ A LA UNITAT DE CONSELLGENÈTIC EN CÀNCER COLORECTAL NO POLIPÒSIC

Les famílies candidates a les quals es pot oferir consell genè-tic han de tindre qualsevol dels criteris de Bethesdasegüents:

·Individus amb càncer de famílies que complixen els criterisd'Amsterdam II:Almenys tres familiars en dues generacions successiveshaurien de tindre algun càncer associat al CCHNP (colorectal,endometri, intestí prim, urèter o pelvis renal) histològicamentverificat. Un d'ells hauria de ser familiar de primer grau delsaltres dos. Un dels càncers hauria d'estar diagnosticat abansdels 50 anys d'edat. La poliposi familiar (PAF) ha de serexclosa, o

·Individus amb càncer colorectal diagnosticat abans dels50 anys, o

·Individus amb dos o més càncers relacionats amb CCHNP(incloses neoplàsies colòniques sincròniques i metacròni-ques, i també tumors extracolònics), independentment del'edat, o

·Individus amb histologia suggeridora d'inestabilitat demicrosatèl·lits (IMS): infiltració limfocitària, reacció limfoci-tària tipus Crohn, diferenciació mucinosa, cèl·lules enanell de segell o patró de creixement medul·lar, o

·Individus amb càncer colorectal (CCR) i un familiar de pri-mer grau amb CCR o un tumor relacionat amb CCHNP, und'estos càncers ha de ser diagnosticat abans dels 50 anys, o

·Individus amb càncer colorectal i amb dos o més familiarsde primer o segon grau amb CCR o un tumor relacionatamb CCHNP, independentment de l'edat.

6

SECTORITZACIÓ DEL CONSELLGENÈTIC EN CÀNCER EN LACOMUNITAT VALENCIANA

Àrea Hospitals de l’àrea Unitat Consell Genètic

1 H. Comarcal de Vinaròs Consorcio H. Provincial Castelló2 Consorci H.Prov. Castelló Consorci H. Provincial Castelló

H. General de CastellóH. la PlanaH. la Magdalena

3 H. Sagunt H. Clínic Univ. València4 H. Clínic Univ. València H. Clínic Univ. València

H. la Malva-rosa5 H. Arnau de Vilanova H. la Fe

H. Dr. Moliner6 H. la Fe H. la Fe7 H. Requena H. la Fe8 H. Consorci H. Gral Univ. Val. H. la Fe9 H. Dr. Peset H. la Fe10 H. la Ribera (Alzira) H. la Fe11 H. Francesc de Borja Gandia H. Clínic Univ. València 12 H. Marina Alta Dénia H. Clínic Univ. València 13 H. Lluís Alcanyís Xàtiva H. la Fe

H. General d’Ontinyent14 H. Verge dels Lliris Alcoi H. la Fe15 H. la Vila Joiosa H. General d’Elx16 H. Sant Joan d’Alacant H. General d’Elx17 H. General d’Elda H. General d’Elx18 H. General d’Alacant H. General d’Elx

H. Sant Vicent Raspeig19 H. General d’Elx H. General d’Elx20 H. Vega Baja Orihuela H. General d’Elx

Aproximadament un 5-10% de tots els càncers són de tipushereditari. L'individu naix amb una mutació en línia germinalque el predisposa a una susceptibilitat major per a desenvo-lupar un determinat tumor. En algunes d'estes síndromeshereditàries s'han descrit mutacions en gens concrets, comen el càncer de mama familiar, el càncer de còlon hereditarino polipòsic o la poliposi adenomatosa familiar. No obstantaixò, molts càncers familiars continuen sent una incògnita.No és difícil predir que en els pròxims anys puguen produir-se descobriments que augmenten el nombre de càncers depredisposició hereditària.

La majoria de les síndromes hereditàries de càncer obeïxenun patró d'herència autosòmica dominant, és a dir, quenomés és necessari un al·lel mutat; i que, per tant, cada fill téun 50% de probabilitats d'heretar la mutació. La penetrànciad'estes mutacions és ben sovint incompleta i una proporcióvariable d'individus, a pesar de ser portadors de la mutació,no patiran càncer. Al contrari, només algunes, poques, sín-dromes rares obeïxen el model hereditari recessiu, i en unaxicoteta proporció de casos les mutacions apareixen de novo,i es transmeten posteriorment a la descendència.

El diagnòstic i consell genètic en càncer són procediments ques'utilitzen per a diagnosticar una predisposició hereditària alcàncer abans que n'aparega cap i, una vegada confirmat eldiagnòstic genètic, per a intervindre precoçment evitantl'aparició d'este càncer o diagnosticant-lo precoçment en unafase curable.

El conflicte entre l'esperança de reduir la mortalitat per mitjàde les proves genètiques, d'una banda, i les incerteses d'es-tes proves, de l'altra, planteja decisions molt difícils per aqualsevol persona els antecedents familiars de la qual sug-gerisquen un risc elevat de càncer. Per esta raó, el consellgenètic l'ha de desenvolupar en diverses fases un professio-nal qualificat. Inicialment, es recolliran els antecedents per-sonals i familiars (arbre genealògic) i es valorarà el risc de

9

1. INTRODUCCIÓ

pàg.

1. Introducció. 9

2. Consell Genètic en Càncer Hereditaria la Comunitat Valenciana. 10

3. Càncer hereditari de mama i ovari. 15

4. Càncer colorectal hereditarino polipòsic (CCHNP). 19

5. Poliposi adenomatosa familiar (PAF). 25

6. Altres síndromes de càncer hereditari. 33

ÍNDEX

TIPUS DE CÀNCER HEREDITARIEls tipus de càncer hereditari en què s'oferirà consell genètici, segons una indicació, s'estudiaran els marcadors de riscgenètic, són els que seguixen un model d'herència autosòmi-ca dominant i en els quals la determinació genètica influïx enel maneig clínic:

1. Càncer de mama i ovari familiar.2. Càncer de còlon hereditari no polipòsic (CCHNP) o síndro-me de Lynch I i II.3. Poliposi adenomatosa de còlon familiar (PAF).4. Neoplàsia endocrina múltiple (MEN 2) i carcinomamedul·lar de tiroides familiar.5. Von Hippel-Lindau (angiomatosi, càncer renal).6. Retinoblastoma hereditari.

D'estos tipus, el càncer hereditari de mama/ovari, el càncerde còlon hereditari no polipòsic (CCHNP) i la poliposi ade-nomatosa de còlon familiar (PAF) seran objecte d'una guiad'actuació específica, ateses la seua importància i freqüènciacom a problemes de salut en el nostre medi i la necessitat decoordinar estes accions preventives amb altres d'adreçades aestos mateixos tipus de càncer.

UNITAT DE CONSELL GENÈTIC (UCG)

CIRCUIT ASSISTENCIALDes de qualsevol centre d'Atenció Primària o servici hospita-lari dependents de la Conselleria de Sanitat, els clínics -met-ges d'Atenció Primària, cirurgians, gastroenteròlegs, ginecò-legs, oncòlegs, etc.- que sospiten un cas de càncer heredita-ri que tinga uns criteris de selecció definits en este programaenviaran per mitjà d'una sol·licitud d'interconsulta els pacientso els seus familiars a les Unitats de Consell Genètic (UCG).

La UCG, respectant els principis d'autonomia i de privacitat,avalua el risc que hi haja una mutació genètica coneguda,presta el suport psicològic necessari i, si cal, oferix l'estudigenètic. Segons els resultats d'este estudi, proporcionaràassessorament i recomanarà, de manera individualitzada,mesures de vigilància o accions preventives. Finalment, la

11

càncer. Posteriorment, es proporcionarà informació genètica,es discutirà el risc individual i s'oferirà l'estudi genètic si esconsidera apropiat. Finalment, es comunicaran els resultatsde la prova, i es recomanaran les mesures preventives mésadequades.

El diagnòstic genètic pot tindre enormes repercussions sobrela vida d'una persona i conseqüències no preteses sobre lespersones estimades. La derivació al millor centre per a larealització de la prova genètica, l'obtenció d'uns resultats fia-bles i l'aportació del consell genètic més apropiat són extre-madament importants per a estes famílies. La revelació deresultats de proves genètiques en teoria podria afectar nonomés les persones que s'han fet les proves, sinó també laseua família, per això, el consell genètic està basat en elsprincipis d'autonomia i de privacitat.

L'objectiu general del programa de càncer hereditari ésreduir la incidència de càncer i la mortalitat en les personesamb una predisposició genètica coneguda, oferint assessora-ment als pacients i als seus familiars de primer grau (fills,germans, pares).

10

2. CONSELL GENÈTIC EN CÀNCER HEREDITARI A LA CV

·Famílies d'alt risc per a una síndrome hereditària definida, en laqual és possible reconéixer el gen responsable. En una sessióinformativa s'expliquen conceptes bàsics de genètica, els ris-cos, beneficis i limitacions de la determinació genètica i el sig-nificat dels resultats “positiu” i “negatiu”. Després d'esta sessiós'oferix la realització de l'estudi genètic:

a) Quan decidisquen no fer l'estudi genètic, se'ls oferix conéixeruna estimació aproximada del seu risc i se'ls proporcionainformació sobre mesures de prevenció específiques de lasíndrome que se sospita.

b) Quan accepten l'estudi genètic, s'inicia en un laboratori debiologia molecular especialitzat. És desitjable començar l'es-tudi genètic amb el cas índex. De vegades, l'estudi genètic potprolongar-se durant alguns mesos a causa de la complexitatde la tècnica.

TERCERA VISITAS'explica el resultat de l'estudi genètic:

·No s'identifica cap mutació: s'explica el significat del resultat.Se'ls informa de les recomanacions de prevenció individualit-zades.

·S'identifica una alteració genètica el significat patogènic de laqual no està establit.

·S'identifica una mutació:s'informa del risc estimat de càncer asso-ciat a eixa mutació. S'expliquen les alternatives possibles de pre-venció (vigilància intensiva, cirurgia profilàctica, tractament mèdicpreventiu) i es recomana la més adequada. El seguiment clínic d'es-tes persones es farà en l'hospital d'àrea,coordinat per l'especialista quees determine en cada àrea. La UCG envia a este especialista l'infor-me i mantindrà amb el professional el contacte necessari per aactualitzar i adaptar les recomanacions de seguiment i prevenció.S'explica també el risc que existisquen altres familiars portadors,perquè si ho desitgen els posen en contacte amb la UCG.

En qualsevol dels altres casos anteriors en els quals no s'ha fetl'estudi genètic o no s'hi ha identificat cap mutació, des de la UCGs'elabora un informe per al metge que enviava el pacient. Se'ls

13

UCG emetrà un informe per al pacient, per als servicis clínicsque l'hi havien enviat i per als que es faran càrrec del segui-ment i de les accions preventives recomanades.

Tot este procés es du a terme en diverses fases:

PRIMERA VISITAEs recullen els antecedents personals i familiars per a compro-var que es complixen els criteris d'indicació de l'estudi genètic.Es dissenya l'arbre genealògic de la família que almenys com-prenga tres generacions consecutives (amb tots els familiars,sans i afectats, edat al diagnòstic del càncer i data i causa demort). Els diagnòstics de càncer han d'estar confirmats perinformes mèdics i anatomopatològics. Per mitjà de l'arbre fami-liar es valora la probabilitat de detectar en la família un gen depredisposició al càncer hereditari.

Si no es complixen els criteris d'indicació de l'estudi genètic,s'acaba l'atenció informant el consultant verbalment i per escritsobre les mesures preventives generals. S'elabora un informeper al metge que l'enviava.

Si es complixen els criteris per a alguna de les entitats objectede consell genètic, s'expliquen els objectius i el procés que seseguix en la UCG.

SEGONA VISITAEl estudio del árbol familiar permite clasificar inicialmente ala familia en uno de los tres grupos establecidos de riesgo:

·Famílies de baix risc (risc equivalent al de la població general):reben informació de les mesures de prevenció recomanadesamb caràcter general.

· Famílies d'alt risc, en les quals, però, no s'identifica una síndro-me hereditària definida amb esta agregació familiar. Se'ls invi-ta a participar en el banc del DNA, per a poder analitzar-loquan es produïsquen futurs avanços científics. Se'ls facilitasuport psicològic. Se'ls proporciona informació de les mesu-res de prevenció recomanades a la població general i de lesindividualitzades segons la seua història familiar.

12

INTRODUCCIÓEl càncer de mama hereditari representa un 5-10% de tots elscàncers de mama. La meitat d'estos casos de càncer demama hereditari presenten mutacions en els gens BRCA1(Breast cancer, type 1) o BRCA2 (Breast cancer, type 2). Estesmutacions es caracteritzen per una predisposició al càncerde mama i ovari i, en menor grau, a altres tumors. La proba-bilitat de desenvolupar un càncer al llarg de la vida per alsportadors d'una mutació en BRCA1 o BRCA2 està entre el 45-70% per al càncer de mama, i entre un 10-40% per al d'ovari.

CRITERIS PER A ENVIAR A LA UNITAT DE CONSELLGENÈTICLes famílies candidates a qui es pot oferir consell genètic han detindre qualsevol dels criteris següents:

Famílies amb un sol cas de càncer de mama:·càncer de mama primari bilateral abans dels 40 anys, o·càncer de mama diagnosticat abans dels 30 anys, o·un càncer de mama i un càncer d'ovari en la mateixa pacient.

Famílies amb dos casos en familiars de primer grau:·dos càncers de mama diagnosticats, almenys un abans dels50 anys o bilateral, o·dos o més casos de càncer d'ovari, o·un càncer de mama i un càncer d'ovari en dos familiars, o ·un càncer de mama en una dona i un càncer de mama en unhome.

Famílies amb tres o més casos afectats per càncer demama, almenys dos en familiars de primer grau.

Nota: familiars de primer grau són mares, filles o germanes.

15

sol·licita que comuniquen a la UCG els canvis en l'arbre familiarper causa del càncer que puguen modificar les recomanacions.

14

3. CÀNCER HEREDITARI DE MAMA i OVARI

MANEIG CLÍNIC DEL CÀNCER DE MAMA HEREDITARI BRCA+

CIRURGIALa cirurgia profilàctica produïx un alt nivell de rebuig, perquèsuposa sotmetre una dona sana a una intervenció agressiva imutiladora. No obstant això, és una de les opcions preventi-ves més eficaces.

Des d'un punt de vista tècnic es disposa de dues opcions:mastectomia simple o total i mastectomia subcutània(sobre la qual es disposa de menor experiència). La primeraelimina el risc quasi al 100% però amb grans danys estètics ila segona ho disminuïx en un 90% però el resultat cosmètic ésmolt millor. Ambdues han de ser oferides a les pacients per-què, coneixent tant el risc quirúrgic com el possible resultatestètic i les possibilitats de recidiva, decidisquen a quin des-itgen ser sotmeses.

En la prevenció del càncer d'ovari, l'ooforectomia bilaterallaparoscòpica és una intervenció escassament traumàticaque elimina el risc de càncer d'ovari en un 95% i reduïx al seutorn el risc de càncer de mama en un 50%.

QUIMIOPREVENCIÓ DEL CÀNCER DE MAMAL'ús preventiu de tamoxifén en dones d'alt risc per a càncerde mama és una opció que s'ha de considerar en BRCA2,individualitzant segons les condicions de cada dona i valorantavantatges i inconvenients. El tamoxifén s'associa a un riscaugmentat de malaltia tromboembòlica, càncer d'endometri isímptomes relacionats amb la menopausa.

SEGUIMENT CLÍNIC EN DONES PORTADORES DE MUTACIONS BRCAL'objectiu del seguiment és detectar precoçment els càncersde mama i ovari el risc dels quals està incrementat en les por-tadores d'una mutació en BRCA. El seguiment clínic ha de tin-dre un doble efecte psicològic i terapèutic, capaç d'absorbirl'ansietat d'una dona sana portadora d'una mutació de risc.Estes són les alternatives de seguiment:

17

MÈTODE DIAGNÒSTICLes alteracions dels gens BRCA1 (situat en el cromosoma17q21) i BRCA2 (situat en 13q12.3) són responsables del càn-cer de mama i ovari hereditari.

Per a la detecció de les mutacions hi ha diferents procedi-ments moleculars. No cap d'estos procediments garantix ladetecció completa de totes les mutacions predisposadores a càn-cer dels gens BRCA1 o BRCA2.

Per a començar, es fa un cribratge inicial del gen —mètode depreselecció— que permet detectar la presència d'una mutació(mètodes d'heterodúplex, SSCP o HPLC). En una segona fases'identifiquen les mutacions per mitjà de seqüenciació directadel fragment del gen en què s'ha localitzat l'heterodúplex (ique, per tant, conté la mutació). La sensibilitat aconseguidaamb este mètode és adequada i suficient.

RISC DE CÀNCER EN MUTACIONS DE BRCA1/BRCA2

Per a BRCA1, el risc de presentar un càncer de mama al llargde la vida és del 65% (51-75%), i el risc de càncer d'ovari és del39% (22-51%). Els portadors d'una mutació de BRCA1 tenen amés un discret augment del risc de desenvolupar altrestumors diferents del de mama o ovari, com el càncer de cèr-vix uterí, cos uterí i càncer de pàncrees.

Per a BRCA2, el risc acumulat de càncer de mama als 70 anysés del 45% (33-54%) i el risc de càncer d'ovari és de l'11% (4-18%). Al seu torn, els portadors de BRCA2 tenen un risc signi-ficativament augmentat de presentar un càncer de pròstata oun càncer de pàncrees, i possiblement també d'altres tumors(vies biliars, gàstric i melanoma), a més d'un clar incrementde risc de càncer de mama en hòmens.

16

INTRODUCCIOEl càncer colorectal (CCR) és la segona causa de mort percàncer. Una història familiar de càncer colorectal pot estarpresent en més del 15% de tots els casos de càncer colorec-tal. La poliposi adenomatosa familiar (PAF) i el càncer decòlon hereditari no associat a poliposi (CCHNP) són les sín-dromes familiars més freqüents i millor caracteritzades.Altres síndromes hereditàries associades amb un augmentde la susceptibilitat al càncer colorectal són: síndrome dePeutz-Jeghers (SPJ), Síndrome de Cowden (SC) i la poliposijuvenil (PJ). Els gens responsables d'estes últimes síndro-mes han sigut parcialment identificats.

El CCHNP o síndrome de Lynch és una de les síndromes decàncer hereditari més freqüents. A la Comunitat valenciana,la incidència s'estima en un 2% del total de casos de càncercolorectal (CCR). És un trastorn autosòmic dominant associata mutacions de la línia germinal en qualsevol dels 5 gens dereparació d'errors del DNA. Es caracteritza per un càncerd'inici primerenc (aproximadament 45 anys), generalmentlocalitzat en el còlon dret, associat a un o pocs adenomes.Altres càncers associats a esta síndrome són el càncer d'en-dometri, estómac, intestí prim, via biliar, urèter/pelvis renal iovaris. A més d'estos càncers, es poden produir tumorscutanis sebacis (variant de Muir-Torre del CCHNP).

DETERMINACIÓ GENÈTICALa mutació en els gens reparadors d'errors del DNA danyat,MSH2 (situat en el cromosoma 3p21) i MLH1 (cromosoma2p22) són els responsables del 40-50% de les famílies afectes.El tercer gen reparador en orde de freqüència és el MSH6(cromosoma 2p16) que representa un 5% dels casos heredita-ris. Menys freqüents són les mutacions en PMS1 i PMS2. Unterç de les mutacions produïxen un canvi d'aminoàcid(“mutació amb error de sentit”) i poden tindre una significació

19

·Instrucció en l'autoexploració mamària mensual post-menstrual. Es recomana que s'inicie des dels 18-25 anys.

·Exploració clínica mamària i de territoris de drenatge gan-glionar efectuada per un metge expert. Hauria de fer-se desdels 25-35 anys, amb periodicitat entre sis i dotze mesos.

·Hauria de recomanar-se la realització de mamografies ambcaràcter anual a partir dels 25-35 anys. Esta tècnica té limi-tacions que són més evidents en este grup de dones (ambmames denses) que, majoritàriament, són objecte de segui-ment des d'edats més primerenques, la qual cosa tambélimita l'efectivitat de la prova. El paper complementari del'ecografia mamària és especialment útil en dones jóvensamb mames denses. S'ha de considerar també la realitzacióde ressonància nuclear magnètica (RNM) mamària, dins delsprogrames de seguiment de les dones BRCA+, com unaferramenta complementària.

·Realització d'exploració ginecològica amb ecografia trans-vaginal i determinació sèrica de CA 125, amb una periodici-tat entre semestral i anual, a partir dels 25-35 anys.

18

4. CÀNCER COLORECTAL HEREDITARI NO POLIPÒSIC

CRITERIS PER A ENVIAR A LA UNITAT DE CONSELL GENÈTICLes famílies candidates a les quals es pot oferir consell genè-tic han de tindre qualsevol dels criteris de Bethesdasegüents:

·Individus amb càncer de famílies que complixen els criterisd'Amsterdam II:Almenys tres familiars en dues generacions successiveshaurien de tindre algun càncer associat al CCHNP (colorectal,endometri, intestí prim, urèter o pelvis renal) histològicamentverificat. Un d'ells hauria de ser familiar de primer grau delsaltres dos. Un dels càncers hauria d'estar diagnosticat abansdels 50 anys d'edat. La poliposi familiar (PAF) ha de serexclosa, o

·Individus amb càncer colorectal diagnosticat abans dels50 anys, o

·Individus amb dos o més càncers relacionats amb CCHNP(incloses neoplàsies colòniques sincròniques i metacròni-ques, i també tumors extracolònics), independentment del'edat, o

·ndividus amb histologia suggeridora d'IMS: infiltració limfo-citària, reacció limfocitària tipus Crohn, diferenciaciómucinosa, cèl·lules en anell de segell o patró de creixe-ment medul·lar, o

·Individus amb càncer colorectal i un familiar de primergrau amb CCR o un tumor relacionat amb CCHNP, un d'es-tos càncers ha de ser diagnosticat abans dels 50 anys, o

·Individus amb càncer colorectal i amb dos o més familiarsde primer o segon grau amb CCR o un tumor relacionatamb CCHNP, independentment de l'edat.

DIAGNÒSTIC PRESIMPTOMÀTIC I SEGUIMENT DELS PACIENTS CCHNPLa caracterització de les mutacions en els gens reparadorsdel DNA responsables del CCHNP ha facilitat la identificació

21

clínica incerta. En famílies en què el càncer d'endometri és elmés freqüent s'ha d'analitzar el MSH6.

Una de les conseqüències d'un sistema defectuós de repara-ció del DNA és una inestabilitat genòmica generalitzada,caracteritzada per una expansió o contracció de seqüènciescurtes repetitives del DNA denominades microsatèl·lits. Esta“inestabilitat de microsatèl·lit” (IMS) és un fenotip molecularcaracterístic en els tumors CCHNP, es detecta en el 90% delsCCR dels portadors de mutacions del CCHNP, però s'haobservat també en el 10-15% dels càncers colorectals esporà-dics. Per tant, IMS+ no necessàriament indica història fami-liar de CCR, però pot ser un indicador útil en pacients ambhistòria sospitosa de CCHNP.

Després d'un diagnòstic positiu d'IMS en el material tumoraldel cas índex, es fa la cerca de mutacions en línia germinal dela regió que codifica els gens MLH1, MSH2 i MSH6 (per mitjàd'anàlisis d'heterodúplex, D-HPLC, SSCP o DGGE). Desprésde la detecció de les mutacions per mitjà del sistema de cri-bratge, se'n fa la caracterització per seqüenciació.

20

RISC DE CÀNCER EN PORTADORS DE MUTACIONS DEL CCHNPEl risc de càncer colorectal al llarg de la vida (penetrància) és,aproximadament, del 80%. L'edat d'inici del càncer és més avan-çada que la de la poliposi adenomatosa familiar (PAF), la qualcosa explica parcialment la menor penetrància.

El risc de presentar altres tumors associats al CCHNP al llarg dela vida és del 40% per al càncer d'endometri i entre el 5 i el 15%per als tumors d'intestí prim, ovàrics (9%), urotelials (10%), de viabiliar (18%) i gàstrics (20%).

MANEIG CLÍNIC DEL CCHNP

1. SEGUIMENTEl benefici produït per les mesures de seguiment del càncercolorectal està ben establit. La vigilància colonoscòpica reduïxla incidència de CCR i també la mortalitat, a causa d'una detec-ció més primerenca i una intervenció a temps. L'extirpació delsadenomes durant l'endoscòpia reduïx el risc de càncer colorec-tal. Les mesures de seguiment no estan tan ben establides peral càncer endometrial, sobretot a causa a les limitacions delsmètodes actuals.

Les recomanacions actuals de seguiment del Grup Col·labora-tiu Internacional CCHNP es resumixen en la taula següent:

23

dels portadors de mutacions, que han de ser sotmesos aseguiments especials. Cada membre d'una família CCHNP téun risc del 50% de ser portador del gen mutat, i hauria de sersotmés a un estudi molecular. Per a les famílies en què s'hareconegut el gen mutat, el test del DNA és capaç d'identificarels portadors dins de la família. Per als portadors, s'hand'aplicar les exploracions periòdiques recomanades, que, encanvi, no han de ser contínues per als no portadors, els qualssón considerats de risc baix o mitjà (segons l'edat).

El protocol d'estudi molecular proposat per l'InternationalCollaborative Group on HNPCC (ICG-HNPCC) es descriu en lafigura següent:

Figura : Algoritme de l'anàlisi genètica en famílies CCHNP.

*Es pot considerar tests de MSH2/MLH1 si tenen els tres pri-mers criteris de Bethesda.

22

Taula Recomanacions per al seguiment

TUMOR EXPLORACIÓ EDAT DE COMENÇAMENT INTERVALS Còlon Colonoscòpia 20-25 anys 2 anys

A partir de 40 anys 1 anyEndometri Examen ginecològic* 30-35 anys 1-2 anys(+ ovari) Ecografía transvaginal*

CA 125*Estómac* Gastroscòpia 30-35 anys 1-2 anysTracte urinari* Ecografia 30-35 anys 1-2 anys

Anàlisi d’orina

*Només si n'hi ha casos en la família

CONCEPTE DE POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARLa poliposi adenomatosa familiar (PAF) o poliposi colònicafamiliar (PCF) és una malaltia hereditària infreqüent que escaracteritza per l'aparició de nombrosos pòlips adenomato-sos gastrointestinals i pel desenvolupament de càncer colo-rectal en pràcticament el 100% dels pacients que no reben untractament adequat. De forma característica apareixen mésde 100 pòlips adenomatosos en el còlon i recte, generalmenten la segona dècada de la vida, encara que és possible uncomençament més primerenc. La PAF presenta un patród'herència autosòmica dominant, i la seua penetrància éssuperior al 95%. El responsable és el gen APC (AdenomatousPoliposi Coli) situat en el cromosoma 5 (5q21). La mutaciógenètica d'este gen conduïx a una mucosa hiperproliferativaen tot el tracte intestinal. S'estima que és responsable de l’1-2% de tots els casos de càncer colorectal, per la qual cosarepresenta la segona síndrome més freqüent de predisposi-ció hereditària a esta neoplàsia.

HISTÒRIA NATURAL I MANIFESTACIONS CLÍNIQUESLa PAF es caracteritza per la presència d'un nombre ràpida-ment creixent (de centenars a milers) de pòlips adenomato-sos en l'intestí gros i, en menor grau, al llarg d'altres regionsdel tracte gastrointestinal. Solen aparéixer a finals de la pri-mera dècada de la vida o a inicis de la segona, són clínica-ment simptomàtics en la tercera i degeneren en càncer colo-rectal a partir dels 30 anys en pràcticament el 100% dels casosno tractats (edat mitjana 39 anys).

MANIFESTACIONS EXTRACOLÒNIQUESEs considera que poden ser degudes a l'expressivitat varia-ble d'una mateixa mutació genètica. És important reconéixer-les perquè poden aparéixer abans que la manifestació colò-nica, especialment en les formes atenuades de poliposi. Lafreqüència d'aparició és heterogènia i variable, també dinsd'una mateixa família. Les lesions que poden acompanyar laPAF són:

25

2. CIRURGIA PROFILÀCTICALa cirurgia profilàctica en el CCHNP és controvertida. Atés queno hi ha dades sobre el benefici que pot aportar la colectomiaprofilàctica, en l'actualitat es considera que constituïx unaopció, no una recomanació, per a alguns portadors de muta-cions, especialment per els que presenten adenomes benig-nes i per als que no se'ls pot aplicar una vigilància colonoscò-pica. A més, després de la colectomia abdominal amb anasto-mosi ileorectal hi ha un risc de càncer rectal del 12% a 12 anys.

S'ha establit clarament que la colectomia abdominal totalamb anastomosi ileorectal és la intervenció recomanada unavegada diagnosticat un càncer de còlon, a causa del majorrisc de càncers de còlon primaris metacrònics (fins a un 40%als 10 anys i fins a un 72% als 40 anys després del primer). Lacolectomia abdominal no està exempta de morbiditat.

Atesa la sensibilitat limitada de les mesures de vigilància peral càncer d'endometri i ovari, algunes dones poden optar peruna histerectomia i ooferectomia profilàctiques, encara queno es pot recomanar de forma general.

3. QUIMIOPREVENCIÓCom hem vist, ni el seguiment ni la cirurgia són procedi-ments òptims per a la prevenció del càncer en estos pacients.Una de les possibilitats que s'estan explorant en l'actualitatés la quimioprevenció. La quimioprevenció en el càncer esdefinix com l'ús de compostos químics per a previndre o inhi-bir la carcinogènesi. El desenvolupament del càncer teòrica-ment pot previndre's interferint en algun dels canvis genèticsque ocorren en la seqüència adenoma-càncer.

24

5. POLIPOSI ADENOMATOSAFAMILIAR

La hipertròfia de l'epiteli pigmentari de la retina és una lesiócongènita (o bé apareix poc després de nàixer) que pot detec-tar-se abans de l'aparició dels pòlips. És generalment múlti-ple o bilateral. Abans que aparegueren les proves genèti-ques, l'examen del fons d'ull es considerava l'indicador mésfiable de PAF.

VARIANTS CLÍNIQUESLa forma clàssica de PAF es definix per la presència de mésde 100 pòlips distribuïts per tot el còlon i per què apareixen aedats primerenques. No obstant, s'han descrit diferentsvariants fenotípiques:

La PAF atenuada es caracteritza per un nombre menor depòlips (<100), aparició més tardana (tercera o quarta dècada)i localització proximal (predomini en el còlon dret).

La síndrome de Gardner és la PAF que es presenta acom-panyada de manifestacions extracolòniques com els osteo-mes, tumors desmoides, quistos epidèrmics i anomaliesdentals.

Quan la PAF es presenta acompanyada de tumors del siste-ma nerviós central (especialment medul·loblastomes), esconeix com a síndrome de Turcot. No obstant, esta síndromeno és exclusiva de pacients amb mutacions del gen APC.També s'han descrit tumors del SNC (generalment glioblas-tomes) en pacients amb càncer colorectal hereditari no asso-ciat a poliposi (CCHNP).

GENÈTICA DE LA PAFEn 1990 es va clonar el gen APC, localitzat en el cromosoma5q21, d'herència autosòmica dominant. Funciona com un gensupressor i està implicat en els mecanismes d'adhesiócel·lular. Com que es tracta d'un gen supressor, és necessarique s'adquirisca una segona mutació en l'altre al·lel perquèhi haja una pèrdua completa de la funció del gen i s'origineun tumor colorectal. El 95% de les mutacions condicionenl'aparició d'una proteïna truncada amb funció anormal(mutacions deletèries).

27

·osteomes (mandíbula i crani).·anomalies dentals (dents supernumeràries).·quistos epidèrmics i fibromes.·tumors desmoides.·lesions gastroduodenals:

·hamartomes, pòlips, adenomes o carcinomes gàstrics (risc ~0.5%).·adenomes duodenals, carcinoma duodenal i periampul·lar.·adenocarcinoma pancreàtic (risc ~2%).·tumors d'intestí prim (adenomes, pòlips limfoides, carcinoma).

·hipertròfia congènita de l'epiteli pigmentari de la retina(HCEPR).·tumors hepatobiliars (hepatoblastoma infantil, risc ~1.6%).·tumors del tiroide (carcinoma papil·lar de tiroide, risc ~2%).·tumors del SNC (medul·loblastoma, risc <1%).·adenoma corticoadrenal.

Els tumors desmoides es desenvolupen en el 10% delspacients. Són lesions fibroses benignes, de creixement lent,que s'originen en els teixits musculoaponeuròtics i causensímptomes per invasió local. La majoria dels tumors desmoi-des en pacients amb PAF es localitzen en el mesenteri del'intestí prim, el retroperitoneu o en la paret abdominal (mús-culs rectes abdominals) i en les cicatrius. El tractament éscomplex, per la tendència a recidivar després de l'exèresiquirúrgica. El creixement s'estimula per l'embaràs o la presad'anticonceptius orals. Sovint produïxen una oclusió intesti-nal secundària a una fibromatosi extensa del mesenteri. Sónla primera causa de morbimortalitat en els pacients sotme-sos a colectomia profilàctica.

Els adenomes de l'intestí prim es localitzen sobretot en lasegona i tercera porció duodenal (50-90% dels individus) itenen un potencial maligne del 4-12%, especialment els de laregió periampul·lar. Són la segona causa de mort en elspacients amb PAF colectomitzats.

Els pòlips gàstrics solen aparéixer en les glàndules fúndi-ques. Es presenten en un 50% dels individus amb PAF i tenencaràcter benigne.

26

MANEIG CLÍNIC DE LA PAFUna estratègia eficaç per als pacients amb PAF inclou unavigilància periòdica del còlon, seguida d'una colectomia oproctocolectomia profilàctiques quan es detecten els pòlips.

1. TRACTAMENT QUIRÚRGICEl tratamiento del paciente con PAF debe ir dirigido a evitarlas causas más frecuentes de morbimortalidad: cáncer colo-rrectal, cáncer duodenal y tumores desmoides.

Colectomia profilàctica: L'afectació colònica ha de tractar-seper mitjà de cirurgia. El moment de la realització i el tipus decirurgia són controvertits. En general, s'accepta que la colec-tomia pot fer-se amb seguretat una vegada transcorreguda lapubertat i només ha de fer-se abans en els casos en què lagrandària i la histologia dels pòlips ho aconsellen.

Hi ha tres tècniques per a tractar els pacients diagnosticatsde PAF:

·Proctocolectomia total amb ileostomia definitiva: és el tracta-ment d'elecció de pacients amb PAF que presenten un carci-noma de recte baix.

·Colectomia subtotal amb anastomosi ileorectal: la colectomiasubtotal amb anastomosi ileorectal és tècnicament senzilla,amb una mortalitat quasi nul·la i morbiditat baixa. Els resul-tats funcionals són excel·lents en pràcticament tots elspacients, i no hi ha risc de disfunció sexual o urinària. El prin-cipal inconvenient és que, al conservar mucosa rectal, per-sistix el risc de carcinoma (13%-59% als 25 anys segons lessèries).

·Proctocolectomia amb preservació d'esfínters i reservori ileoanal.

Les dues últimes són les tècniques més utilitzades com acirurgia profilàctica.

El tractament dels pòlips gastroduodenals varia segons lalocalització. Els fúndics, una vegada confirmat el seu caràcterhiperplàstic, no necessiten tractament. En els casos de poli-posi atenuada, la vigilància del creixement i dels canvis dis-

29

Fins a un 30% dels casos estan associats a mutacions denovo; açò significa que la mutació germinal es va originar enl'esperma o òvul d'un individu no afectat i es va transmetre ala seua descendència. Per tant, aproximadament un terç delsindividus afectats no tindran història familiar de la malaltia.

CRITERIS PER A ENVIAR A LA UNITAT DE CONSELLGENÈTICEl diagnòstic i consell genètic de la PAF s'ha d'oferir a:

1. Totes les persones amb risc augmentat de PAF a causa dela història familiar. Si es coneix la mutació de l'APC en un indi-vidu, és possible identificar portadors i no portadors entre elsfamiliars, per mitjà de la realització de la prova. Els primerss'incorporaran a un programa de seguiment intensiu i inter-venció precoç en el cas que els resultats del seguimentsiguen patològics. En canvi, els no portadors s'evitaran unavigilància innecessària.

2. Quan hi ha un diagnòstic clínic de PAF (exploració colonoscò-pica), independentment de la història familiar:

a. PAF clàssica: després d'identificar 100 pòlips o més en un individu.b. PAF atenuada: els individus amb múltiples adenomes encara que menys de 100 (en forma de lesionsplanes més que pòlips).

Les mutacions del gen APC s'identifiquen en aproximada-ment un 80% de totes les famílies amb PAF. No obstant això,encara que no s'aconseguisca identificar una mutació en unindividu amb diagnòstic clínic de poliposi colònica, no hauriende modificar-se el diagnòstic ni les recomanacions de segui-ment i tractament.

28

·Considerar en xiquets la determinació sèrica anual d'alfafe-toproteïna i una palpació i ecografia abdominal cada 6-12mesos, fins als 6 anys, per a descartar l'hepatoblastoma (noestà acceptat per tots els grups).

Malalts diagnosticats de PAF de novo (individus asimptomàticsamb un resultat del test genètic positiu, és a dir, portadorsd'una alteració patogènica en el gen APC):·Sigmoidoscòpia flexible anual, començant als 10-12 anys. Enel moment en què s'identifiquen pòlips adenomatosos esfaran colonoscòpies cada 6-12 mesos fins al moment de lacirurgia.·Gastroduodenoscòpia basal per a valoració gàstrica, duode-nal i ampul·lar, repetida cada 2-3 anys. Si s'identifiquen pòlipsen el duodé o ampul·la cal ressecar-los i fer les exploracionsanualment.·Retinoscòpia basal.·Avaluació clínica anual que incloga palpació tiroïdal.

Pacients afectats de PAF i sotmesos a colectomia profilàcticaamb anastomosi ileorectal o reservori ileoanal:·Si s'ha fet una colectomia subtotal amb anastomosi ileorec-tal, rectoscòpia cada 6-12 mesos, segons les troballes. Encasos seleccionats, pot oferir-se tractament farmacològicper a reduir el nombre de pòlips, encara que això no permetobviar el cribratge.·Si s'ha fet una colectomia total amb reservori ileoanal, ileos-còpia cada 1-3 anys segons si hi ha transformació adenoma-tosa.·Gastroduodenoscòpia cada 2-3 anys.·Avaluació clínica anual que incloga palpació tiroïdal.

31

plàstics ha de ser més atenta atesa la capacitat de degenera-ció. En el duodé, les característiques dels pòlips i les peculia-ritats anatòmiques de la víscera en què assenten dificultenqualsevol tractament, ja que poden donar lloc a complica-cions com a perforació, hemorràgia, colangitis o pancreatitis.Per als pòlips aïllats, la polipectomia endoscòpica és la milloropció. Quan l'afectació duodenal és greu (pòlips múltiples,grans, vellosos o amb displàsia greu -estadi IV de la classifi-cació de Spigelman-), el tractament recomanat és la duode-nopancreatectomia cefàlica amb preservació del pílor i anas-tomosi pancreatogàstrica. El tractament dels pòlipsampul·lars és difícil, ja que la polipectomia està dificultadaper l'existència de l'orifici de la papil·la.

Els tumors desmoides mesentèrics i retroperitoneals, engeneral, no poden ser abordats amb un tractament quirúrgicni mèdic.

2. SEGUIMENTEl seguiment clínic dels pacients amb PAF és de vital impor-tància. Encara que la colectomia reduïx la mortalitat, el segui-ment de la mucosa rectal restant i de les manifestacionsextracolòniques és necessari. Distingirem diverses situa-cions de risc:

Familiars en risc de PAF: individus en situació de risc en què noha sigut possible conéixer si són portadors de mutació en elgen APC.S'ha d'iniciar el programa de cribratge als 10-14 anys:·Diagnòstic genètic: una vegada fet, no cal repetir-lo.·Sigmoidoscòpia flexible: s'iniciarà entre els 10 i els 12 anys ies repetirà anualment fins als 25 anys. Si les exploracions sónnegatives, podran espaiar-se cada 2 anys fins als 35 i, poste-riorment, cada 3 anys fins als 50 anys. Si en algun moment esdetecten pòlips, es farà una colonoscòpia total i el seguimenti tractament passaran a ser els d'un pacient afectat.·Avaluació clínica anual que incloga palpació tiroïdal.·Estudi basal de fons d'ull. Si no es demostren lesions i no hiha possibilitat de diagnòstic genètic, la retinoscòpia ha derepetir-se cada 2-3 anys.·Ortopantomografia basal, que no cal repetir.

30

NEOPLÀSIA ENDOCRINA MÚLTIPLE TIPUS 2 I CARCINOMAMEDUL·LAR DE TIROIDEDiversos tipus de mutacions de l'oncogén RET causen tressíndromes autosòmiques dominants: la neoplàsia endocrinamúltiple tipus 2A (MEN 2A), la MEN 2B i el carcinomamedul·lar de tiroide familiar (CMTF). Les manifestacions deMEN-2A inclouen el carcinoma medul·lar de tiroide (CMT),l'hiperparatiroïdisme i el feocromocitoma. Els pacients ambuna síndrome MEN-2B presenten CMT i feocromocitoma, itambé poden patir anomalies en el desenvolupament. Elspacients amb un CMTF presenten CMT sense manifestacionsextratiroïdals. En aproximadament el 50% dels casos de MEN2B no hi ha antecedents familiars, es tracta de mutacions denovo en línia germinal. D'altra banda, hi ha un 12% de famí-lies amb CMTF en què no pot detectar-se cap mutació del RET.

Hi ha indicació per a l'estudi per mitjà de seqüenciació direc-ta de l'oncogén RET davant d'alguns supòsits:

·Carcinoma medul·lar de tiroide jove (<50 anys), multifocals obilaterals.·Feocromocitoma jove o bilateral.·Associació en un mateix pacient de CMT i feocromocitoma oamb altres característiques del MEN: hiperplàsia paratiroïdal,neurofibromes bucals, hàbit marfanoide, etc.·Associació en membres de la mateixa família de qualsevolde les neoplàsies esmentades.

Una vegada identificada una mutació específica del RET asso-ciat a un síndrome MEN 2 en una família, tots els familiars deprimer grau són candidats a les proves per a detectar lamateixa mutació.

Es recomana la tiroïdectomia profilàctica en la infància entots els portadors de mutacions del RET: entre els 5 i els 10anys per al MEN 2A, als 1-3 anys per al MEN 2B, o més tar-danament per als CMTF. Posteriorment, se'ls recomana unavigilància bioquímica per a detectar la possible aparició d'un

33

En els 3 grups, la gastroduodenoscòpia i endoscòpia de l'am-pul·la de Vater s'han de fer a partir dels 20-25 anys o en elmoment del diagnòstic dels pòlips colònicos. L'interval entreles exploracions pot variar entre els 6 mesos i els 3 anys,segons el nombre, la grandària i les característiques histolò-giques dels pòlips trobats. Es recomana prendre biòpsies acegues de l'ampul·la de Vater per a descartar canvis adeno-matosos. Si no es troben pòlips o el nombre n'és escàs i dedimensió reduïda (<20 pòlips, <5 mm), i l'ampul·la és normal,pot repetir-se l'exploració als 3 anys. Si el nombre és supe-rior, són més grans, presenten displàsia o hi ha canvis ade-nomatosos en l'ampul·la, la freqüència hauria de ser cada 6-12 mesos. Cal valorar l'extirpació endoscòpica o quirúrgicadels adenomes ampul·lars.

Si hi ha sospita de tumors desmoides, se n'aconsella l'estudiper mitjà de TAC per a la valoració terapèutica.

3. QUIMIOPREVENCIÓL'eficàcia de la quimioprevenció per al càncer colorectal en elsindividus amb PAF no està ben establida. Els fàrmacs antiin-flamatoris no esteroides (AINE) poden reduir la formació d'a-denomes en els individus amb PAF, i això suggerix la possibi-litat de retardar la cirurgia radical. Esta possibilitat està sentavaluada actualment en assajos clínics.

32

6. ALTRES SÍNDROMES DECÀNCER HEREDITARI

RETINOBLASTOMAEl 40% dels casos de retinoblastoma es consideren heredita-ris, encara que només en el 10-20% hi ha antecedents fami-liars. Açò és a causa de l'aparició freqüent de mutacions denovo. La penetrància del retinoblastoma en els portadorsd'una mutació en RB1 és del 90%. El 60% dels casos de reti-noblastoma són esporàdics, unilaterals, en la majoria nohereditaris, encara que s'ha descrit que el 12% sí ho són. Lamajor part dels casos bilaterals es diagnostiquen en els pri-mers 12 mesos de vida, i la majoria dels casos unilateralsabans dels 18 mesos. Els pacients amb una susceptibilitathereditària al retinoblastoma tenen un risc d'un 25% de pre-sentar nous tumors malignes primaris (osteosarcomes, sar-comes de parts blanes, melanoma maligne i tumors cere-brals) al llarg de la vida.

El gen RB1, situat en el cromosoma 13, és un gen supressortumoral. La seqüenciació és el mètode ideal per a detectarmutacions en este gen, encara que no és possible hui en diagarantir la detecció de la mutació predisposadora en la totalitatde casos hereditaris de retinoblastoma fins i tot utilitzant unacombinació de diferents procediments d'anàlisi mutacional.

Actualment es recomanen les proves genètiques per alspacients amb retinoblastoma bilateral o retinoblastomaunilateral, ja que fins a un 15% dels casos unilaterals esdeuen a mutacions de la línia germinal.

La detecció precoç pot conservar la vista i limitar el tracta-ment. Els tumors xicotets poden tractar-se amb una combi-nació de quimioteràpia, crioteràpia, làser localitzat o unacombinació de tots tres. No obstant això, els tumors mésgrans requerixen una radioteràpia externa, possibilitat queha d'evitar-se sempre que siga possible, ja que incrementaen gran manera el risc de tumors secundaris en el campd'irradiació. Amb l'àmplia varietat d'opcions terapèutiques dis-ponibles, el retinoblastoma pot ser curable sense enucleació.

35

feocromocitoma o un hiperparatiroïdisme i exploracionsd'imatge (TAC abdominal). En els familiars en què es compro-va que no són portadors de la mutació familiar, no és neces-sària cap altra avaluació.

SÍNDROME DE VON HIPPEL-LINDAUSíndrome familiar de predisposició a diversos tipus de neo-plàsies. En són les més característiques l'angioma/heman-gioblastoma de retina, l'hemangioblastoma cerebel·lós i elcarcinoma renal. Un subgrup de famílies amb la síndrome deVon Hippel-Lindau (VHL tipus 2) presenta també un augmentde risc de feocromocitoma. S'estima que esta síndrome pre-senta una incidència aproximada d'1:40.000 nascuts vius,però cal considerar que hi ha a més indicació d'estudi genè-tic en casos addicionals que no presentaran la malaltia:

En el cas d'aparició de qualsevol d'estos tumors en edatsrelativament primerenques, o l'associació de més d'una neo-plàsia en el mateix individu o en un familiar pròxim, i tambél'existència d'antecedents familiars amb sospita d'estamalaltia.

La síndrome de von Hippel-Lindau és causada per mutacionsen el VHL, situat en el cromosoma 3p25.5. L'estudi completimplica l'extracció de DNA, la realització almenys de 6 reac-cions de seqüenciació i l'estudi de delecions (per mitjà dePCR quantitativa i/o Southern blot). Per a estos pacients esrecomanen pautes de vigilància complexes.

34

36

ESTE PROGRAMA HA SIGUT ELABORAT PEL GRUP DETREBALL DE CÀNCER HEREDITARI DEL PLA ONCOLÒGICDE LA COMUNITAT VALENCIANA.

·Jorge Aparicio Urtasun·Pascual Bolufer Gilabert·Alfredo Carrato Mena·Andrés Cervantes Ruipérez·Isabel Chirivella González·Miguel A. Climent Durá·Lola Cuevas Cuerda·Carlos Fernández Martos·Carlos Ferrer Albiach·Carmen Guillem Ponce·Vicente Guillem Porta·Salvador Lledó Matoses·Ana Mª Lluch Hernández·Eduardo Martínez Dueñas·Tomeu Massuti Sureda·Blanca Munárriz Gandía·Enrique Ochoa Aranda·Félix Prieto García·Álvaro Rodríguez Lescure·Teresa Sala Felis·Lola Salas Trejo·Ángel Segura Huerta·José Luis Soto Martínez·Carlos Vázquez Albadalejo