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CursoEntrenamiento en LipidologíaTema 1: Back to basics
Nacimiento, transformación y eliminación de las lipoproteínas apoB100 y su potencial aterogénico
Evento patrocinado por NovartisProfesor titular: Dr. Enrique C. Morales-Villegas
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
el CIC
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Declaración de derechos de autor y responsabilidad educativa
Esta presentación fue elaborada por el Doctor
Enrique C. Morales Villegas, a quien pertenecen
todos los derechos de autor. La información
contenida representa la opinión del autor según
su experiencia en esta materia.
La Bibliografía incluida, corresponde a las
referencias que sirvieron como base para el
desarrollo de la presentación.
Este material medico-científico tiene fines
meramente educativos, y va dirigido
exclusivamente a profesionales de la salud. Ni el
Autor ni Novartis México, en calidad de
patrocinador u organizador del evento en el que
se desarrolla esta presentación, se
responsabilizan por el uso de la información
proporcionada.
-
Enrique C. Morales-Villegas MD
Internista, Cardiólogo e Investigador
Director de -el CIC-
Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)
. Amgen (C,C)
. Boehringer Ingelheim (C,I)
. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)
. Janssen-Cilag (I)
. Kowa (I)
. Eli Lilly (I)
. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)
. Novartis (C,C,I)
. Novo Nordisk (C,C,I)
. Pfizer (C,C,I)
. Roche (I)
. Sanfer (C)
. Sanofi (I)
. Servier (I)
. Takeda (C,C,I)
. Theracos (I)
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
elcicags
www.academiaelcic.com
https://twitter.com/elcicagshttps://www.youtube.com/channel/UCYU0qd7n4EZx3uvz8JOOJIQ
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Revisar a fondo las bases fisiológicas y fisiopatológicas de la hipercolesterolemia y la aterosclerosis para introducirnos al mundo de la terapéutica para la compresión del riesgo cardiovascular ateroscleroso
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Mi Objetivo
el CIC
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Metabolismo -fisiología-:. Exógeno -apoB48-. Endógeno -apoB100-. Reverso -apoA-
Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012
el CIC
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…el objetivo del metabolismo endógeno de las lipoproteínas es el trasporte de los lípidos hidrofóbicos -colesterol esterificado y triglicéridos- desde el hígado hacia los tejidos en un medio hídrico como el plasma…
Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012
el CIC
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Metabolismo endógeno de lipoproteínas apoB100:1. Estructuración hepática de VLDL2. Transformación periférica de VLDL-IDL-LDL3. Eliminación hepatobiliar de VLDL-IDL-LDL
Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012
el CIC
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Metabolismo endógeno de lipoproteínas apoB100:1. Estructuración hepática de VLDL2. Transformación periférica de VLDL-IDL-LDL3. Eliminación hepatobiliar de VLDL-IDLLDL
Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012
el CIC
-
CII
CIII
B100E
VLDL
Triglicérido
Colesterol:. Esterificado
. Libre
Fosfolípido
Apoproteínas B100 CIII CII E
Estructuración hepática de VLDL
Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012
Sniderman AO et al. JAMA Cardiology. 2019: published on line October 23, 2019
Laufs U et al. Eur Heart J. 2020; 41:99-109
Receptor
LDL
Receptor
LRP1
Inhibe
LPLipasa
Activa
LPLipasa
-
CII
CIII
B100E
VLDL
Estructuración y secreción hepática de VLDL
Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012
Sniderman AO et al. JAMA Cardiology. 2019: published on line October 23, 2019
Laufs U et al. Eur Heart J. 2020; 41:99-109
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Metabolismo endógeno de lipoproteínas apoB100:1. Estructuración hepática de VLDL2. Transformación periférica de VLDL-IDL-LDL3. Eliminación hepatobiliar de VLDL-IDL-LDL
Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012
el CIC
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Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012
Sniderman AO et al. JAMA Cardiology. 2019: published on line October 23, 2019
Laufs U et al. Eur Heart J. 2020; 41:99-109
CII
CIII
B100E
VLDL
El nacimiento y la transformación de una Lipoproteína apoB100
el CIC
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Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012
Sniderman AO et al. JAMA Cardiology. 2019: published on line October 23, 2019
Laufs U et al. Eur Heart J. 2020; 41:99-109
El nacimiento y la transformación de una Lipoproteína apoB100
CII
B100E
IDL
CIII
LELH
el CIC
Betaoxidación- Musculo
Lipogénesis-Adipocito
Lipogénesis-Hepática
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Cofactores en la Transformación de una Lipoproteína apoB100
CII
B100E
IDL
CIII
-++
Activa efecto LPL y transformación:
+ Proteoglicanos
+ LMF1 (Lipase Maturation Factor)
+ GPIHBP1 (Glycosyl Phosphatidyl
Inositol -anchored High-Density
Lipoprotein Binding Protein)
+ Apo AV
Inhibe efecto LPL y transformación:
- ANGPTL III
(ANGiopoietin Protein Like III)
- ANGPTL IV
(ANGiopoietin Protein Like IV)
- Apo CIII
-
LE
el CIC
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Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012
Sniderman AO et al. JAMA Cardiology. 2019: published on line October 23, 2019
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B100
LDL
El nacimiento y la transformación de una Lipoproteína apoB100
CIII
CII
E
el CIC
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Laufs U et al. Eur Heart J. 2020; 41:99-109
CII
B100E
IDL
CII
CIII
B100E B100
LDLRicas en TG
VLDLRica en C
1 - número circulante + 10
Integrantes de lipoproteínas con apoB100
el CIC
CIII
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Laufs U et al. Eur Heart J. 2020; 41:99-109
B100
LDL
CII
CIII
B100E
VLDL
El nacimiento y la transformación de una Lipoproteína apoB100
Colesterol no-HDL3 horas- vida media circulante +3 días
CII
B100E
IDL
CIII
E
el CIC
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B100
LP“a”Rica en C
Lipoproteína a minúscula. Una lipoproteína apo B100 especial por contener apo A
apoA
Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012
Sniderman AO et al. JAMA Cardiology. 2019: published on line October 23, 2019
Laufs U et al. Eur Heart J. 2020; 41:99-109
el CIC
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Metabolismo endógeno de lipoproteínas apoB100:1. Estructuración hepática de VLDL2. Transformación periférica de VLDL-IDL-LDL3. Eliminación hepatobiliar de VLDL-IDL-LDL:
. Síntesis de colesterol
. Incorporación de C-LDL por R-LDL
. Autofagia
. Contraregulación de R-LDL por PCSK9-IDoL
Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012
el CIC
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Receptor LDLSu descubrimiento
Joseph L Goldstein, Michel S Brown and Richard GW Anderson 1985
Nobel Lecture, Medicine and Phisiology 1985
el CIC
-
Joseph L Goldstein, Michel S Brown and Richard GW Anderson 1985
Nobel Lecture, Medicine and Phisiology 1985
Núcleo
Hepatocito
Sistema de Membranas
Retículo Endoplásmico-Golghi
Colesterol
Colesterol membranal del sistema RE-AG como sensor
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliarABCG5-ABCG8
el CIC
-
Hepatocito
AcetylCoA
HMGCoA
Mevalonato Colesterol
HMGCoA-RSREBP2Cromosoma 5
Mecanismos celulares para mantener la homeostasis de colesterol
1.- Síntesis celular de colesterol
Joseph L Goldstein, Michel S Brown and Richard GW Anderson 1985
Nobel Lecture, Medicine and Phisiology 1985
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliarABCG5-ABCG8
el CIC
-
SREBP2Cromosoma 19
Hepatocito
Mecanismos celulares para mantener la homeostasis de colesterol
2.- Síntesis de receptor para LDL
Joseph L Goldstein, Michel S Brown and Richard GW Anderson 1985
Nobel Lecture, Medicine and Phisiology 1985
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliarABCG5-ABCG8
el CIC
-
Joseph L Goldstein, Michel S Brown and Richard GW Anderson 1985
Nobel Lecture, Medicine and Phisiology 1985
Dominio de unión a apoB100
Dominio con homología EGF
Dominio de unión a PCSK9
Dominio intracitoplasmático
Dominio transmembranal
Dominio rico en azúcar
SREBP2Cromosoma 19
Hepatocito
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliar
Síntesis de receptor para LDL
ABCG5-ABCG8
-
Incorporación celular de LDL
Hepatocito
SREBP2Cromosoma 19
Joseph L Goldstein, Michel S Brown and Richard GW Anderson 1985
Nobel Lecture, Medicine and Phisiology 1985
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliarABCG5-ABCG8
el CIC
-
Hepatocito
SREBP2Cromosoma 19
Incorporación celular de LDL
Joseph L Goldstein, Michel S Brown and Richard GW Anderson 1985
Nobel Lecture, Medicine and Phisiology 1985
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliarABCG5-ABCG8
el CIC
-
Hepatocito
SREBP2Cromosoma 19
Reciclamiento del receptor de LDL
Joseph L Goldstein, Michel S Brown and Richard GW Anderson 1985
Nobel Lecture, Medicine and Phisiology 1985
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliarABCG5-ABCG8
el CIC
-
Hepatocito
ACAT-2
SREBP2Cromosoma 19
Utilización y eliminación celular de colesterol LDL
Joseph L Goldstein, Michel S Brown and Richard GW Anderson 1985
Nobel Lecture, Medicine and Phisiology 1985
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliarABCG5-ABCG8
el CIC
-
Hepatocito
Colesterol
Mecanismos celulares para mantener la homeostasis de colesterol
3.- Autofagia celular
Joseph L Goldstein, Michel S Brown and Richard GW Anderson 1985
Nobel Lecture, Medicine and Phisiology 1985
Núcleo
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliarABCG5-ABCG8
el CIC
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El receptor LDL es el principal mecanismo para la captación, incorporación y eliminación del colesterol contenido en las lipoproteínas apoB100, especialmente LDL; a mayor receptor LDL menor colesterol LDL circulante y visceversa…
Joseph L Goldstein, Michel S Brown and Richard GW Anderson 1985
Nobel Lecture, Medicine and Phisiology 1985
el CIC
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PCSK9Su descubrimiento
Seidah NG, Benjannet S, Wickham L et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-
regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci USA.
2003; 100:928-933.
el CIC
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NARC1
SREBP2Cromosoma 1
Enrique Morales-Villegas. PCSK9 and LDLR The Yin-Yang
Current Hypertension Reviews. 2013; 9:310-323
Hepatocito
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliar
Síntesis de NARC-PCSK9
el CIC
-
Péptido de
señalización
Propéptido de
inhibiciónDominio subtilisin-like o catalítico
Dominio C-terminal
Prepro-PCSK9
Pro-PCSK9
PCSK9 secretoria
PCSK9 circulante
SREBP2Cromosoma 1
Hepatocito
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliar
Enrique Morales-Villegas. PCSK9 and LDLR The Yin-Yang
Current Hypertension Reviews. 2013; 9:310-323
Síntesis de NARC-PCSK9
-
Espacio intersticial
Hepatocito
Espacio hepatobiliar
Enrique Morales-Villegas. PCSK9 and LDLR The Yin-Yang
Current Hypertension Reviews. 2013; 9:310-323
Mecanismo de acción de PCSK9
SREBP2Cromosoma 1
el CIC
-
Espacio intersticial
Hepatocito
Espacio hepatobiliar
Enrique Morales-Villegas. PCSK9 and LDLR The Yin-Yang
Current Hypertension Reviews. 2013; 9:310-323
Mecanismo de acción de PCSK9
SREBP2Cromosoma 1
el CIC
-
Hepatocito
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliar
Enrique Morales-Villegas. PCSK9 and LDLR The Yin-Yang
Current Hypertension Reviews. 2013; 9:310-323
Mecanismo de acción de PCSK9
SREBP2Cromosoma 1
el CIC
-
Efecto PCSK9
Hepatocito
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliar
Normal
Enrique Morales-Villegas. PCSK9 and LDLR The Yin-Yang
Current Hypertension Reviews. 2013; 9:310-323
Mecanismo de acción de PCSK9
SREBP2Cromosoma 1
el CIC
-
La PCSK9 es el principal mecanismo contraregulador del receptor de LDL; a mayor PCSK9 menor R-LDL y mayor LDL circulante, y visceversa…
Seidah NG, Benjannet S, Wickham L et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-
regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation
Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100:928-933.
el CIC
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Hipercolesterolemia. Etiologías
. Hipercolesterolemia -causas-
. Dislipoproteinemia mixta
Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012
el CIC
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Hipercolesterolemia -causas-:. Primarias -monogénicas-:
. Pérdida de función de R-LDL
. Pérdida de función de la proteína adaptadora
. Pérdida de función de apoB100
. Ganancia de función de PCSK9
. Sitosterolemia
. Hiperlipidemia familiar combinada
. Hipercolesterolemia familiar poligénica
. Secundarias
el CIC
Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012
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Aterosclerosis. Un engaño ubicuoal Inmunometabolismo.
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
el CIC
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10 Hitos y un siglo de evidencia
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
el CIC
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No hay aterosclerosis sin colesterol
Nicolai Anichkov 1913. Cholesterol importance in the origin of some pathological processes
Nicolai Anichkov
1885-1964
Hito 1
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Nicolai Anichkov 1913. Cholesterol importance in the origin of some pathological processes
Ilustración de Nicolai Anichkov
1913. Imagen que por primera
vez ilustró las ahora conocidas
como células espumosas que son
macrófagos conteniendo en su
citoplasma grandes cantidades
de colesterol en conejos
alimentados con yemas de huevo
el CIC
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El nivel biológico de LDL es ≤25mg en plasma
Goldstein JL and Brown MS. Cell. 2015; 161:161-172
Michael S Brown
Joseph L Goldstein
Hito 2
-
20%
40%
60%
80%
100%
00%
Unió
n d
e L
DL-I
125
al
R-L
DL
D Reichl, N Myant, Michael S Brown and Joseph L GoldsteinThe Journal f Clinical Investigation. 1978;61:64-71
Concentración mg/dL LDL plasma
5 10 15 20 25
50%
100%
150%
200%
00%
Acti
vid
ad H
MG
CoA
Reducta
sa
pm
ol/
min
/m
g
Concentración mg/dL LDL plasma
5 10 15 20 25
Captación de LDL Síntesis de colesterol
-
Mills GL, Taylaur CEComp Biochem Physiol. 1971;40B:489-501
Calvert GD
LDL New York Press. 1976:281-319
25mg
50mg
75mg
100mg
125mg
150mg
00mg
Concentr
ació
n e
n p
lasm
a d
e c
ole
ste
rol
LD
L175mg
Rata
Cord
ero
Vaca
Perr
o
Gato Cam
ello
Puerc
o
León
Kwiterovich PO et alLancet. 1973;i:118-122
25mg
50mg
75mg
100mg
125mg
150mg
00mg
Hum
ano r
ecié
n n
acid
o
Adole
scente
Adult
o
Concentr
ació
n e
n p
lasm
a d
e c
ole
ste
rol
LD
L
175mg
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Las LDL transportan el 70%
del colesterol
Goldstein JL and Brown MS. Cell. 2015; 161:161-172
Michael S Brown
Joseph L Goldstein
Hito 3
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Anatomía de una LDL. Principal agente causal de la aterosclerosisUna molécula de LDL transporta en promedio 1,500 moléculas de colesterol esterificado
Brown MS and Goldstein JL. Nobel Lecture 1985
Tabas I et al. Circulation. 2007; 116:1832-1844
Goldstein JL and Brown MS. Cell. 2015; 161:161-172
el CIC
-
Akira Endo
Lasker-DeBakey Award
American Nobel
2008
La compactina inhibe la síntesis de colesterol
Akira Endo, Masao Kuroda, Yoshio TsujitaNew Inhibitors of Cholesterogenesis. J Antibiotics. 1976; XXIX-12:13461348
Hito 4
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Akira Endo, Masao Kuroda, Yoshio TsujitaNew Inhibitors of Cholesterogenesis. J Antibiotics. 1976; XXIX-12:13461348
Penicilium Citrinum
-
Akira Yamamoto, Hiroshi Sudo and Akira Endo
Therapeutic Effects of ML-236B in Primary Hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1980;35:259-266
el CIC
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La función de los R-LDL es ∞ al nivel de C-LDL
Goldstein JL and Brown MS. Cell. 2015; 161:161-172
Michael S Brown
Joseph L Goldstein
Hito 5
∞ Inversamente Proporcional: A Mayor Función, Menor Nivel
-
Billheimer DW, Stone NJ, Grundy SM
J Clin Invest. 1979;64:524-533
Kovanen PT, Billheimer DW, Goldstein JL et al
Proc Natl Acad Sci USA. 1981;78:1194-1198
Producción de LDL por día en mg/kg -VLDL-IDL-LDL-
15 15 15
Coeficiente Fraccional de Catabolismo ∞ R-LDL
1.6 0.8 0.4
LDL plasma
mg/dLLDL plasma
mg/dL
LDL plasma
mg/dL
Perro Chimpance Humano
25 50 100
el CIC
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Las estatinas exaltan la función de R-LDL
Michael S Brown
Joseph L Goldstein
Goldstein JL and Brown MS. Cell. 2015; 161:161-172
Hito 6
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Morales-Villegas E. Estatinas, Endotelio y Estatinas 2011 (www.academiaelcic.com)
Morales-Villegas E. Cardio Lipidología 2012 (www.academiaelcic.com)
SREBP2Cromosoma 19
HMGCoAR
AcetylCoA
HMGCoA
Mevalonato
E
Colesterol
Colesterol libre
Hepatocito
Espacio intersticial
Espacio hepatobiliar
Estatinas
. Mecanismo de acción
ABCG5-ABCG8
B
el CIC
http://www.academiaelcic.com/http://www.academiaelcic.com/
-
El exceso de LDL es el pool de LDL modificada
Ross R. N Engl J Med. 1999; 340:115-26
Russell Ross
1939-1999
Hito 7
-
Anatomía de una LDL. Principal agente causal de la aterosclerosisNivel fisiológico de C-LDL 25mg/dL
Nivel promedio de C-LDL 125mg/dL, en México 131mg/dL
Delta 106mg/dL potencial de C-LDL aterogénico -modificado-
Brown MS and Goldstein JL. Nobel Lecture 1985
Tabas I et al. Circulation. 2007; 116:1832-1844
Goldstein JL and Brown MS. Cell. 2015; 161:161-172
Infiltración subendotelial y retención electrostática por proteoglicanos de matriz
Oxidación de lipidos contenidos en LDL y modificación de apo-B100 en lisina
Reconocimiento de
LDL modificado como
DAMP y PAMP
endocitosis por
macrofagos a través de
receptores
depredadores
el CIC
-
Ross R. N Engl J Med. 1999; 340:115-26
Hansson GK. N Engl J Med. 2005; 352:1685-95
Libby P, Ridker PM, Hansson GK. J Am Coll Cardiol. 2009; 54:2129-38
el CIC
-
Jonathan Cohen et al. N Engl J Med. 2006; 354:1264-72
Un nivel bajo de LDL de “por vida”abate el riesgo
Hito 8
-
Incid
encia
de E
nfe
rmedad C
oro
nari
a
00%
04%
08%
12%
No Si
RR
R 8
8%
Mutación null PCSK9
Jonathan Cohen et al. N Engl J Med. 2006; 354:1264-72
el CIC
En igualdad de prevalencia de
otros factores de riesgo
cardiovascular no lipídicos
-
La cura de la aterosclerosis es posible
Hito 9
Modificado de Berge G Nordestgaard et al. Eur Heart J. September 12, 2013:1-14
el CIC
-
Carga Acumulada de C-LDL y Umbral de ECA clínica
0
1,250
2,500
5,000
7,500N
ivel
An
ual
Acum
ula
do d
e C
-LD
L
mg/dL/año
Modificado de Berge G Nordestgaard et al. Eur Heart J. September 12, 2013:1-14
HoFH naive
HeFH naive
NoFH naive
12.5
años
35
años
55
años
Umbral para ECA clínica
85
años
-
Vergallo R and Crea F. N Engl J Med. 2020; 383:846-857
La Aterogénesis, el yin tiene su balance, el yang
Hito 10
-
Vergallo R and Crea F. N Engl J Med. 2020; 383:846-857
Anti-Aterogénesis
Anti-Inflamación. Monocito M2
. Linfocitos Th2
. Interleucinas anti: IL10
Pro-Aterogénesis
Inflamación. Monocitos M1
. Linfocitos Th1
. Interleucinas pro: IL6
VLDL, IDL, LDLmg/dL/años
-
HipótesisAterogénicaIntegrada
el CIC
-
1.- Lipoproteínas apoB100:. Calidad: VLDL, IDL, LDL 25mg/dL. Carga acumulada: VLDL, IDL, LDL >5,000mg/dL/año
2.- Retención:. Proteoglicanos
3.- Inflamación-Aterogenesis:. Innata. Adquirida
4.- Antinflamación-Anti-Aterogénesis “healing”
Ross R. N Engl J Med. 1999; 340:115-26
Hansson GK. N Engl J Med. 2005; 352:1685-95
Libby P, Ridker PM, Hansson GK. J Am Coll Cardiol. 2009; 54:2129-38
Ference B et al. JAMA Insights. 2020. Published online July 22 2020. DOI: 10.1001/jama.2020.5685
Vergallo R and Crea F. N Engl J Med. 2020; 383:846-857
Rie
sgo
no L
ipíd
ico
Rie
sgo
Lip
ídic
o
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CursoEntrenamiento en LipidologíaTema 1: Back to basics
Nacimiento, transformación y eliminación de las lipoproteínas apoB100 y su potencial aterogénico
Evento patrocinado por NovartisProfesor titular: Dr. Enrique C. Morales-Villegas
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
el CIC