TRATAMIENTO ANTI-DIANA: ¿SON TODOS LOS “COMBOS”

IGUALES?Iván Márquez Rodas MD, PhD

Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid20-6-2019

DISCLOSURES

• Advisory role: Amgen, BMS, GSK, Novartis, MSD, Roche, Celegene, Pierre Fabre, Bioncotech, Regeneron, Sanofi, Merck Serono, Astra Zeneca.

• Non remunerated scientific advisor: Biosequence/Onco DNA

• Travel accommodation and congress: BMS, GSK, Roche, MSD, Amgen, Bioncotech

• Clinical trial participation as PI: BMS, GSK, Roche, Novartis, MSD, Amgen, Ab Science, Bioncotech, Aduro, Merck Serono, Iovance, Idera, Regeneron.

• If you find something I have missed, please e-mail me: ivanpantic@hotmail.com

VÁMONOS AL CAFÉ

• La respuesta es sí, para lo que nos interesa

• Aumentan supervivencia global sin detrimento en calidad de vida frente a un estándar (vemurafenib)

• El “problema” es que hay 3…

• Y no vamos a irnos de rositas…

COMPARACIONES INDIRECTAS• Nos centramos en rama combinación

• Población ensayos pivotales en estadio IV– COMBI-D, COMBI-V, CO-BRIM, COLUMBUS

• Época de reclutamiento

• Tratamientos subsiguientes

• Supervivencia libre de progresión, supervivencia global

• Toxicidad

• Poblaciones especiales: LDH elevada, MTS cerebrales

• Otras consideraciones

CARACTERÍSTICAS GLOBALES DE LOS ESTUDIOS

COMBI-D COMBI-V CO-BRIM COLUMBUS

AÑO RECLUTAMIENTO 2012 2012 2013 2013

NÚMERO PACIENTES (combo)

211 352 247 192

ESTADIO M1C % 67 63 59 64

LDH ELEVADA % 37 34 46 29

MEDIANASEGUIMIENTO (meses)de la que tenemos datos

22 22 18,6 48,6

Robert 2019 NEJMDreno ASCO 2018Liszkay ASCO 2019

ANÁLISIS COMBINADO COMBI-D+COMBI VSLP

Robert 2019 NEJM

11,1 meses

ANÁLISIS COMBINADO COMBI-D+COMBI VSG

Robert 2019 NEJM

25,9 meses

CO-BRIM SLP

100

80

60

40

20

0

Fun

ció

n d

e D

istr

ibu

ció

n d

e la

Su

pe

rviv

en

cia

(%)

Cotellic + Zelboraf (n=247)Placebo + Zelboraf (n=248)Censurado+

1 Mes 5 Meses

9 Meses

13 Meses 17 Meses 21 Meses 25 Meses

Tiempo

++

++++++

+++++++++

+++++++++++++++++++

++++++++

+

+

+

+ +

+

++

+

++

++

+++ + +++

++++ ++ +++ ++

+++

+++++

Zelboraf + CotellicZelboraf + placebo

238240

215205

190150

168115

14287

11667

7945

4630

2117

83

1N. de pacientes en riesgo

SLP mediana, meses(IC 95%)

12.6 (9.5-14.7)

Actualización 2018Dreno ASCO 2018

Actualización 2017Ascierto 2017 Lancet Oncol

CO-BRIM SG

Dreno ASCO 2018

74,5%

1y

49,0%

2y

38,5%

3y

34,7%

4y

SG mediana, meses(IC 95%)

22.5 (20.3-28,8)

COLUMBUS SLP

mSLP COMBO450 => 14,9 m (IC 95%, 11,0–20,2)

Liszkay ASCO 2019

COLUMBUS SG

Liszkay ASCO 2019

mSG COMBO450 => 33,6 m (IC 95%, 24,4–39,2)

RESUMEN

COMBI-D+COMBI-V

CO-BRIM COLUMBUS

SLP MEDIANA (meses)

11,1 12,6 14,9

SG MEDIANA (meses)

25,9 22,5 33,6

SLP 2, 3, 4 y 5 años % 31 24 21 19 - - - - 37 29 25 -

SG 2, 3, 4 y 5 años %

52 44 37 34 49 39 35 - 58 47 39 -

Robert 2019 NEJMDreno ASCO 2018Liszkay ASCO 2019

TOXICIDADES MÁS CARACTERÍSTICAS

COMBI-D+ COMBI-V

CO-BRIM COLUMBUS

AES %/AES G3-4 % 98/59 98/60 98/64

CUTÁNEAS (RASH) 28/1 73/17 23/1

PIREXIA 58/6 29/1 16/4

OCULARES <1/0 27/3 13/2

HTA 28/12 -/- 8/6

CARDIACAS (FEVI) -/8 12/2 8/2

ARTRALGIAS 28/1 38/3 27/1

DIARREA 36/1 61/7 35/3

%DISCONTINUACIÓN 18 15 15

Robert 2019 NEJMAscierto Lancet Oncol 2016Dummer Lancet Oncol 2018

TRATAMIENTOS SUBSIGUIENTES (%)

COMBI-D+COMBI-V CO-BRIM COLUMBUS

ANTI PD-1 28-38 - 20

ANTI CTLA-4 45-54 - 17

ANTI PD-1+ANTI CTLA-4

- - 3

QUIMIOTERAPIA 33-26 - 7

TERAPIA DIRIGIDA 32-38 - 5-6

Robert 2019 NEJMDummer Lancet Oncol 2018

METÁSTASIS CEREBRALES• Sólo datos prospectivos de ensayos dabrafenib+trametinib

Davies Lancet Oncol 2017

METÁSTASIS CEREBRALES• PROBLEMA: DURACIÓN LIMITADA

Davies Lancet Oncol 2017

Mediana SG: 11 meses

Mediana SLP: 5,6 meses

ENSAYOS TRICOTEL

EBRAIN-MEL

Patients (N=63)

MRI and CT body scan

every 2 months

up to 12 months, then as

per clinical practice

RADIOTHERAPY(local)

Cohort 2 (n=15)Symptomatic brain

metastasis and

without previous local

treatment in the brain

Encorafenib + Binimetinib

(450mg od) (45mg bid)

X 56 days

Encorafenib + Binimetinib

(450mg od) (45mg bid)

X 56 days

Intracranial

CR

At 1st eval

Intracranial

non CR or SD

at 1st eval

PD body

and/or

intracranial

STOP

Cohort 1 (n=48)Asymptomatic brain

metastasis and

without previous local

treatment in the brainLocal PD only

Bra

in M

ets

MM

1

stlin

e o

r 2

nd

line

Encorafenib + Binimetinib

(450mg od) (45mg bid)

until PD, unacceptable toxicity or death

Study sponsored by Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma – In case of interest, please contact the GEMPIs: Dr. I. Márquez Rodaz - Dr. A. Berrocal Jaime

Encorafenib and binimetinib before local treatment in patients with BRAF mutant melanoma with

metastasis to the brain

TRIAL SCHEMA

TRIAL DESCRIPTION• Multicentre phase II clinical trial in Spain, with two cohorts of patients included in

parallel

KEY INCLUSION CRITERIA

• Age ≥ 18 years• Histologically confirmed diagnosis of unresectable metastatic cutaneous or unknown primary

melanoma, with a BRAF V600E or V600K mutation, or both• ECOG 0-1 in asymptomatic patients (cohort 1), ECOG 0-2 in symptomatic patients (cohort 2)• At least one brain metastasis with a diameter of 10 to 50 mm (MRI)• Naïve untreated patients or patients who have progressed on or after prior first line

immunotherapy for unresectable or metastatic melanoma (ended at least 6 weeks prior torandomization)

• Previous BRAF and/or MEKi in adjuvant setting allowed, providing the relapse does not occuron the adjuvant treatment or within 12 months after ending it and any grade 3-4 toxicity notincluding serious and reversible/controlled toxicities

PRIMARY ENDPOINT

• Intracranial Objective Response Rate (RECIST 1.1) before local treatment in cohort 1

SECONDARY ENDPOINTS

• Intracranial Objective Response Rate (RECIST 1.1) before local treatment in cohort 2• Global (intra and extracranial) response rate and duration of response in both

cohorts• Progression free survival (intracranial and global) and Overall survival in both cohorts• Adverse events until and after local treatment • Change on Quality of life (EORTC QLQ C30) at week 8 and 24 in both cohorts

Learn more about the studyNCT03898908 at clinicaltrial.gov

GEM1802

LDH ELEVADA Y MUY ELEVADA (>2X): VEMURAFENIB + COBIMETINIB

El nivel de LDH es el principal factor pronostico para SG

Hauschild JAMA Oncol. 2018

SG 3 años53,3%

SG 3 Años8,8%

LDH ELEVADA Y MUY ELEVADA (>2X): DABRAFENIB+TRAMETINIB

PRESENTACIONES

DABRA TRAME VEMU COBI ENCO BINI

N PASTILLAS 2+1 POR LA MAÑANA; 2 POR LA NOCHE (5)

4+3 POR LA MAÑANA; 4 POR LA NOCHE (11)

6+3 POR LA MAÑANA; 3 POR LA NOCHE (12)

NECESARIO AYUNO PREVIO

SI NO NO

NECESARIA NEVERA

TRAMETINIB NO NO

EL AJUSTE DE DOSIS NECESITA PRESENTACIÓN DISTINTA=IR A FARMACIA

SI NO NO

CALENDARIO CONTINUO COBI 21 ON 7 OFF CONTINUO

CONCLUSIONES:VÁMONOS AL CAFÉ (DESPUÉS DE LA DISCUSIÓN)

• La respuesta es sí, para lo que nos interesa

• Aumentan supervivencia global sin detrimento en calidad de vida frente a un estándar (vemurafenib)– No comparados entre ellos formalmente

• El “problema” es que hay 3…– En MTS cerebrales (y adyuvancia), de momento sólo evidencia para

dabra y trame

– Perfil de toxicidad distinto en algunos aspectos, tener los tres nos podría hacer cambiar si la toxicidad es suficientemente grave como para suspender

• Y no vamos a irnos de rositas…

EL MÁS BARATO