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TRATAMIENTO ANTI-DIANA: ¿SON TODOS LOS “COMBOS”
IGUALES?Iván Márquez Rodas MD, PhD
Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid20-6-2019
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DISCLOSURES
• Advisory role: Amgen, BMS, GSK, Novartis, MSD, Roche, Celegene, Pierre Fabre, Bioncotech, Regeneron, Sanofi, Merck Serono, Astra Zeneca.
• Non remunerated scientific advisor: Biosequence/Onco DNA
• Travel accommodation and congress: BMS, GSK, Roche, MSD, Amgen, Bioncotech
• Clinical trial participation as PI: BMS, GSK, Roche, Novartis, MSD, Amgen, Ab Science, Bioncotech, Aduro, Merck Serono, Iovance, Idera, Regeneron.
• If you find something I have missed, please e-mail me: [email protected]
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VÁMONOS AL CAFÉ
• La respuesta es sí, para lo que nos interesa
• Aumentan supervivencia global sin detrimento en calidad de vida frente a un estándar (vemurafenib)
• El “problema” es que hay 3…
• Y no vamos a irnos de rositas…
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COMPARACIONES INDIRECTAS• Nos centramos en rama combinación
• Población ensayos pivotales en estadio IV– COMBI-D, COMBI-V, CO-BRIM, COLUMBUS
• Época de reclutamiento
• Tratamientos subsiguientes
• Supervivencia libre de progresión, supervivencia global
• Toxicidad
• Poblaciones especiales: LDH elevada, MTS cerebrales
• Otras consideraciones
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CARACTERÍSTICAS GLOBALES DE LOS ESTUDIOS
COMBI-D COMBI-V CO-BRIM COLUMBUS
AÑO RECLUTAMIENTO 2012 2012 2013 2013
NÚMERO PACIENTES (combo)
211 352 247 192
ESTADIO M1C % 67 63 59 64
LDH ELEVADA % 37 34 46 29
MEDIANASEGUIMIENTO (meses)de la que tenemos datos
22 22 18,6 48,6
Robert 2019 NEJMDreno ASCO 2018Liszkay ASCO 2019
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ANÁLISIS COMBINADO COMBI-D+COMBI VSLP
Robert 2019 NEJM
11,1 meses
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ANÁLISIS COMBINADO COMBI-D+COMBI VSG
Robert 2019 NEJM
25,9 meses
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CO-BRIM SLP
100
80
60
40
20
0
Fun
ció
n d
e D
istr
ibu
ció
n d
e la
Su
pe
rviv
en
cia
(%)
Cotellic + Zelboraf (n=247)Placebo + Zelboraf (n=248)Censurado+
1 Mes 5 Meses
9 Meses
13 Meses 17 Meses 21 Meses 25 Meses
Tiempo
++
++++++
+++++++++
+++++++++++++++++++
++++++++
+
+
+
+ +
+
++
+
++
++
+++ + +++
++++ ++ +++ ++
+++
+++++
Zelboraf + CotellicZelboraf + placebo
238240
215205
190150
168115
14287
11667
7945
4630
2117
83
1N. de pacientes en riesgo
SLP mediana, meses(IC 95%)
12.6 (9.5-14.7)
Actualización 2018Dreno ASCO 2018
Actualización 2017Ascierto 2017 Lancet Oncol
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CO-BRIM SG
Dreno ASCO 2018
74,5%
1y
49,0%
2y
38,5%
3y
34,7%
4y
SG mediana, meses(IC 95%)
22.5 (20.3-28,8)
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COLUMBUS SLP
mSLP COMBO450 => 14,9 m (IC 95%, 11,0–20,2)
Liszkay ASCO 2019
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COLUMBUS SG
Liszkay ASCO 2019
mSG COMBO450 => 33,6 m (IC 95%, 24,4–39,2)
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RESUMEN
COMBI-D+COMBI-V
CO-BRIM COLUMBUS
SLP MEDIANA (meses)
11,1 12,6 14,9
SG MEDIANA (meses)
25,9 22,5 33,6
SLP 2, 3, 4 y 5 años % 31 24 21 19 - - - - 37 29 25 -
SG 2, 3, 4 y 5 años %
52 44 37 34 49 39 35 - 58 47 39 -
Robert 2019 NEJMDreno ASCO 2018Liszkay ASCO 2019
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TOXICIDADES MÁS CARACTERÍSTICAS
COMBI-D+ COMBI-V
CO-BRIM COLUMBUS
AES %/AES G3-4 % 98/59 98/60 98/64
CUTÁNEAS (RASH) 28/1 73/17 23/1
PIREXIA 58/6 29/1 16/4
OCULARES <1/0 27/3 13/2
HTA 28/12 -/- 8/6
CARDIACAS (FEVI) -/8 12/2 8/2
ARTRALGIAS 28/1 38/3 27/1
DIARREA 36/1 61/7 35/3
%DISCONTINUACIÓN 18 15 15
Robert 2019 NEJMAscierto Lancet Oncol 2016Dummer Lancet Oncol 2018
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TRATAMIENTOS SUBSIGUIENTES (%)
COMBI-D+COMBI-V CO-BRIM COLUMBUS
ANTI PD-1 28-38 - 20
ANTI CTLA-4 45-54 - 17
ANTI PD-1+ANTI CTLA-4
- - 3
QUIMIOTERAPIA 33-26 - 7
TERAPIA DIRIGIDA 32-38 - 5-6
Robert 2019 NEJMDummer Lancet Oncol 2018
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METÁSTASIS CEREBRALES• Sólo datos prospectivos de ensayos dabrafenib+trametinib
Davies Lancet Oncol 2017
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METÁSTASIS CEREBRALES• PROBLEMA: DURACIÓN LIMITADA
Davies Lancet Oncol 2017
Mediana SG: 11 meses
Mediana SLP: 5,6 meses
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ENSAYOS TRICOTEL
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EBRAIN-MEL
Patients (N=63)
MRI and CT body scan
every 2 months
up to 12 months, then as
per clinical practice
RADIOTHERAPY(local)
Cohort 2 (n=15)Symptomatic brain
metastasis and
without previous local
treatment in the brain
Encorafenib + Binimetinib
(450mg od) (45mg bid)
X 56 days
Encorafenib + Binimetinib
(450mg od) (45mg bid)
X 56 days
Intracranial
CR
At 1st eval
Intracranial
non CR or SD
at 1st eval
PD body
and/or
intracranial
STOP
Cohort 1 (n=48)Asymptomatic brain
metastasis and
without previous local
treatment in the brainLocal PD only
Bra
in M
ets
MM
1
stlin
e o
r 2
nd
line
Encorafenib + Binimetinib
(450mg od) (45mg bid)
until PD, unacceptable toxicity or death
Study sponsored by Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma – In case of interest, please contact the GEMPIs: Dr. I. Márquez Rodaz - Dr. A. Berrocal Jaime
Encorafenib and binimetinib before local treatment in patients with BRAF mutant melanoma with
metastasis to the brain
TRIAL SCHEMA
TRIAL DESCRIPTION• Multicentre phase II clinical trial in Spain, with two cohorts of patients included in
parallel
KEY INCLUSION CRITERIA
• Age ≥ 18 years• Histologically confirmed diagnosis of unresectable metastatic cutaneous or unknown primary
melanoma, with a BRAF V600E or V600K mutation, or both• ECOG 0-1 in asymptomatic patients (cohort 1), ECOG 0-2 in symptomatic patients (cohort 2)• At least one brain metastasis with a diameter of 10 to 50 mm (MRI)• Naïve untreated patients or patients who have progressed on or after prior first line
immunotherapy for unresectable or metastatic melanoma (ended at least 6 weeks prior torandomization)
• Previous BRAF and/or MEKi in adjuvant setting allowed, providing the relapse does not occuron the adjuvant treatment or within 12 months after ending it and any grade 3-4 toxicity notincluding serious and reversible/controlled toxicities
PRIMARY ENDPOINT
• Intracranial Objective Response Rate (RECIST 1.1) before local treatment in cohort 1
SECONDARY ENDPOINTS
• Intracranial Objective Response Rate (RECIST 1.1) before local treatment in cohort 2• Global (intra and extracranial) response rate and duration of response in both
cohorts• Progression free survival (intracranial and global) and Overall survival in both cohorts• Adverse events until and after local treatment • Change on Quality of life (EORTC QLQ C30) at week 8 and 24 in both cohorts
Learn more about the studyNCT03898908 at clinicaltrial.gov
GEM1802
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LDH ELEVADA Y MUY ELEVADA (>2X): VEMURAFENIB + COBIMETINIB
El nivel de LDH es el principal factor pronostico para SG
Hauschild JAMA Oncol. 2018
SG 3 años53,3%
SG 3 Años8,8%
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LDH ELEVADA Y MUY ELEVADA (>2X): DABRAFENIB+TRAMETINIB
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PRESENTACIONES
DABRA TRAME VEMU COBI ENCO BINI
N PASTILLAS 2+1 POR LA MAÑANA; 2 POR LA NOCHE (5)
4+3 POR LA MAÑANA; 4 POR LA NOCHE (11)
6+3 POR LA MAÑANA; 3 POR LA NOCHE (12)
NECESARIO AYUNO PREVIO
SI NO NO
NECESARIA NEVERA
TRAMETINIB NO NO
EL AJUSTE DE DOSIS NECESITA PRESENTACIÓN DISTINTA=IR A FARMACIA
SI NO NO
CALENDARIO CONTINUO COBI 21 ON 7 OFF CONTINUO
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CONCLUSIONES:VÁMONOS AL CAFÉ (DESPUÉS DE LA DISCUSIÓN)
• La respuesta es sí, para lo que nos interesa
• Aumentan supervivencia global sin detrimento en calidad de vida frente a un estándar (vemurafenib)– No comparados entre ellos formalmente
• El “problema” es que hay 3…– En MTS cerebrales (y adyuvancia), de momento sólo evidencia para
dabra y trame
– Perfil de toxicidad distinto en algunos aspectos, tener los tres nos podría hacer cambiar si la toxicidad es suficientemente grave como para suspender
• Y no vamos a irnos de rositas…
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EL MÁS BARATO