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Excitotoxicidad y mecanismos de neurodegeneración
Ricardo Tapia
División de NeurocienciasInstituto de Fisiología Celular
Nature Oct 2016
Cell 153: 1194, 2013
EXCITOTOXICIDAD
Nat Rev Nsci 3, 862
Sobreactividad de las sinapsis glutamatérgicas
AMPA
Excitotoxicidad
Hippocampal slices from:
Aged rats
Young rats
GLT-1
metabotr.
4-AP
PDC
ANTAGONISTAS
RATA ANESTESIADA (HALOTANO)
Microdiálisis y EEG en ratas despiertas
G. Vera
EFFECT OF 4-AP (STIMULATION OF RELEASE)
J. Neurochem. 72:2006, 1999
MK-801, 30 min before 4-AP
C
4-AP
GLUTAMATE
NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS PROTECT AGAINST EPILEPSY AND NEURODEGENERATION INDUCED BY 4-AP
Neuroscience 101:547, 2000
EEG EPILEPTIFORM DISCHARGES APPEAR IMMEDIATELY AFTER 4-AP PERFUSION. BEHAVIORAL SEIZURES OCCUR IMMEDIATELY AFTER RECOVERY FROM ANESTHESIA AND LAST FOR 2-3 H
24 h later
NEURONAS PIRAMIDALES DEL AREA CA1
contralateral ipsilateral
Amyotrophic Lateral Sclerosis2012
J. Neurochem. 89:988, 2004
0 1 2 3 4 5 6 7 8
pm
ola
s /
10
l
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
GLU
ASP
PDC
**
** **
**
** ****
**
PDC 50 mM
Rats showed no motor alterations at any time
12.5 min
J Neurochem. 89, 988-997
(2004)
(RS)-AMPA
(RS)--Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic
acid
L-glutamic-acid
24 h after perfusion with 6 mM AMPA
AMPA
Corona y Tapia. Neuropharmacology. 52,
1219-1228 (2007)
AMPA 6 mM
ROTAROD
Modelo experimental crónico in vivo para inducir la muerte de las motoneuronas
Ramírez-Jarquín U
Luis Tovar
J. Neuropathol. Exp.
Neurol. 66:913-922
(2007)
J. Neuropathol. Exp. Neurol. 66:913-922 (2007)
J. Neuropathol. Exp. Neurol. 66:913-922 (2007)
J. Neuropathol. Exp. Neurol. 66:913-922 (2007)
Tovar-y-Romo, Tapia. J Neurochem 115:1090, 2010
(portada)
MODELO CRONICO: AMPA Y VEGF ADMINISTRADOS CRONICAMENTE POR MINIBOMBAS OSMOTICASVEGF 2-4 días después del VEGF después del inicioinicio de AMPA, pero antes de los síntomas motoresdel primer síntoma motor
Hippocampal slices from:
Aged rats
Young rats
EXCITOTOXICIDAD EN EL HIPOCAMPO Y EN LA MEDULA
ESPINAL
Rafael LazoDiana Santa Cruz Uri Ramírez JarquínCitlalli
Netzahualcoyotzi
Clorinda Arias
Lourdes Massieu
Alberto Morales
Laura Medina
Iván Velasco
Fernando Peña
Gabriela Vera
Juan Carlos Corona
Luis Tovar y Romo
Angélica Zepeda
Patricia Salazar
División de NeurocienciasInstituto de Fisiología CelularCONACYT
DGAPA, UNAM
POSGRADO EN CIENCIAS BIOQUIMICAS
DOCTORADO EN CIENCIAS BIOMEDICAS
Hipótesis El proceso neurodegenarativo inducido por la administración de AMPA en el modelo agudo es dirigido por una muerte necrótica, y para el modelo crónico se trata de un proceso de muerte
programada (apoptosis).
Crónico Agudo
Apoptosis Necrosis
Ramírez-Jarquín U
10 m 200 nm
7 m 100 nm
3 h después del AMPA
Control
Cambios morfológicos de las MNs durante la parálisis
(días 2, 3, 4 y 5)
5 m
Día2
Día 4 Día5
Día 3