presentación de powerpoint€¦ · fecha de nacimiento 25/5/2007. varón prematuro en la 35...
TRANSCRIPT
Tratamiento
sustitutivo
Aloanticuerpos neutralizantes
dirigidos contra el FVIII/IX
Inhibidores
A1 A2 B A3 C1 C2 COOH NH2
1 2332
A1
2303-2332 FVW,PL
2181-2243 FVW,PL
Trombina
FXa
1649-1689 FVW
2248-2285 1811-1818 FXa
2009-2018 PC
349-372 FXa
484-508 FIXa
558-565 FIXa
Cadena pesada Cadena ligera
Tratamiento
sustitutivo
Hemorragias graves
Hemartosis
Artropatía
Hospitalizaciones
↓ Calidad de vida
La única estrategia probada que reestablece
la respuesta clínica al FVIII/IX
ITI
Hemofilia
±Profilaxis
Primaria
Persistencia
Del inhibidor
30%
Episodios hemorrágicos
Profilaxis con FEIBA como componente del protocolo
↓ Hemartrosis y mejoría movilidad en algunos pacientes
Hasta marzo 2015 Casos clínicos
Series retrospectivas
Pocos pacientes
Regímenes heterogéneos
Spanish Consensus Guidelines on
prophylaxis with bypassing agents
in patientes with haemophilia and
inhibitors. Thromb Haemost 2016.
Prospectivo, aleatorizado y cruzado (6 meses)
2 años (sin ITI, sin profilaxis)
Edad media: 28,7 años (2,8-62,8)
Inclusión n= 34 → n=26
RR:62% RR:61%
RR:72% Efectos adversos
1 reacción alérgica
2 HIC (1 exitus):
Periodo de lavado
1 HGI (exitus)
Profilaxis (VHC y diabetes)
Prospectivo, fase 3
Pacientes: n= 36
Profilaxis: n= 17
“A demanda”: n=19
Dosis: 85 UI/kg/48 h
Seguimiento 1 año
“A demanda” 3 meses
Profilaxis 3 meses
Post-FVIIar 3 meses Pacientes: n=22
≥ 4 episodios/mes
< 12 años: 27%
Edad media: 15,7
Artic. Dianas: 95% FVIIa: 90 µk/kg/día (n=11) v 270 µk/kg/día (n=11)
Reducción significativa de los
episodios hemorrágicos durante
la profilaxis y post-profilaxis:
Reducción: 45%-59% (p<0,0001)
No diferencias entre las dosis
Sin efectos adversos
2007
Episodios hemorrágicos totales: 821
Hemartrosis: 440
Young G et al: Thromb Res 2012;130(6):864-70
Estudio observacional, retrospectivo
Paciente: n=86
<12 años: 61%
Periodo Pre-Profilaxis: 6 meses
Duración profilaxis: variable
Reducción episodios
hemorrágicos totales:
52% (IC 95%; -60,7-43,3)
0
2
4
6
8
10
12
14
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Pre inhibidor Entre Inhibidor y profilaxis Profilaxis
Nº Pre = 36
Nº Post = 17
Hemofilia grave sin inhibidor: bien establecida
Hemofilia con inhibidor: No están bien definidos
Objetivos
Edad
Estado articular
CCPA o FVIIar
rFVIIa
Profilaxis primaria: administración continuada de agente baipás en pacientes sin daño
articular evidente, con el objetivo de prevenir hemorragias recurrentes y/o la lesión articular.
Profilaxis secundaria: a la administración continuada del agente baipás en pacientes con
daño articular evidente (artropatía establecida), con el objetivo, de prevenir hemorragias
recurrentes y retardar la progresión de la artropatía y mejorar la calidad de vida.
Pre-inhibidor Pre-ITI ITI No ITI o Fallo ITI: 30%
Sin artropatía Artropatía establecida
Profilaxis primaria
FVIII/IX
Fecha de nacimiento 25/5/2007.
Varón prematuro en la 35 semana, desprendimiento placenta: cesárea.
A los 6 meses HIC, diagnóstico hemofilia B tratamiento intensivo con Benefix.
FIX:C 0%, gran delección
Port-a-Cath y profilaxis primaria con Benefix 40 UI/kg x 3 veces semana
2007-9/2012: 2 hemartrosis tobillo, 1 hematoma glúteo, alguna equimosis.
9/2012- 4/2014: ↑ episodios hemorrágicos (n=26) a pesar ↑ dosis de profilaxis.
Varios ingresos por hematomas intramusculares graves. 2 hemartrosis.
E. Hemostasia: Inhibidor 28 UB, Recuperación 0% tras infusión 80 UI/kg.
¿Qué acercamiento terapéutico plantearía en este momento? Suspender profilaxis con FIXa e iniciar tratamiento “a demanda” con
agente baipás
Iniciar inmunotolerancia
Post-poner la inmunotolerancia 6 meses por si se trata de un inhibidor
transitorio y tratamiento “a demanda” con rFVIIa
Post-poner la inmunotolerancia en espera de que el título de inhibidor sea
inferior a 10 UB e iniciar profilaxis con un agente baipás
Iniciar profilaxis con agente baipás e iniciar inmunotolerancia.
Niños sin datos de artropatía, en periodos pre-ITI o durante ITI sí:
Ya recibían profilaxis primaria con FVIII/IX
Hemorragia grave que comprometa la vida
La primera hemartrosis
Con ≤3 hemartrosis en diferentes articulaciones
Si Tto “a demanda” y fenotipo hemorrágico
Episodios hemorrágicos recurrentes (no hemartrosis):
Si requieren tratamiento a demanda u hospitalización
Pacientes con artropatía establecida (pre-ITI, durante ITI o con inhibidor
persistente tras ITI o no candidatos a ITI) sí:
Hemorragia grave que comprometa la vida
Articulaciones diana
Episodios hemorrágicos recurrentes que requieran tratamiento a demanda
y/o hospitalización
Spanish Consensus Guidelines on prophylaxis with bypassing agents in patientes with haemophilia and inhibitors. Thromb Haemost 2016.
Se decide continuar la profilaxis con un agente baipás y
posteriormente programa de ITI
¿Qué agente baipás utilizaría?
En el periodo Pre-ITI rFVIIa y durante la ITI rFVIIa
En el periodo Pre-ITI CCPa y durante la ITI CCPa
En el periodo Pre-ITI rFVIIa y durante la ITI CCPa
En el periodo Pre-ITI CCPa y durante la ITI rFVIIa
Ambos secuencialmente
Ambos agentes baipás han demostrado su eficacia cuando se
administra de forma continuada.
La elección entre ambos debe ser individualizada y estar basada en: la
edad, la experiencia previa con cada uno de los agentes baipás, la
preferencia del paciente, sus propiedades, la facilidad de su
administración y el coste.
Los CCPa contienen trazas de FVIII y FIX→ ↑transitorio del título
del inhibidor →respuesta anamnésica.
Si respuesta inadecuada: CCPa
El tratamiento secuencial o simultáneo con ambos agentes baipás no
debe utilizarse como régimen de profilaxis.
Spanish Consensus Guidelines on prophylaxis with bypassing agents in patientes with haemophilia and inhibitors. Thromb Haemost 2016.
Dosis de 270 µg/kg x 3 veces semana: No son mas eficaces
Si se consiguen los objetivos con el régimen inicial se sugiere buscar
la dosis mínima eficaz para abaratar los costes de la profilaxis.
Si no se consiguen los objetivos deseados, se recomienda reducir los
intervalos entre dosis o incrementar las dosis.
Si se continua sin obtener respuesta, cambiar de agente baipás.
Durante la ITI se recomienda la administración simultanea del
FVIII y del agente baipás para facilitar el tratamiento e incrementar
el confort del paciente.
Spanish Consensus Guidelines on prophylaxis with bypassing agents in patientes with haemophilia and inhibitors. Thromb Haemost 2016.
¿Cuáles son los objetivos de la profilaxis en este niño?
Evitar episodios hemorrágicos que comprometan la
vida
Prevenir el daño articular
Prevenir episodios hemorrágicos de repetición
Reducir los episodios hemorrágicos ≥ 50%
Todas las anteriores son objetivo de la profilaxis
El grado de eficacia debe valorarse en base a los objetivos individuales
planteados y teniendo en cuenta el número de episodios hemorrágicos
totales y el número de hemartrosis.
No se produzcan hemorragias graves que comprometan la vida
No haya daño articular
Si se observe reducción de los episodios hemorrágicos totales
No se produzcan hemorragias graves que comprometan la vida
Reducción de los episodios hemorrágicos totales y hemartrosis
No se roduzcan nuevas articulaciones diana
Mejore la calidad de vida
Se reduzcan hospitalizaciones
Spanish Consensus Guidelines on prophylaxis with bypassing agents in patientes with haemophilia and inhibitors. Thromb Haemost 2016.
La profilaxis consume importantes recursos que hacen necesario un
seguimiento clínico activo con el fin de suspenderla si no es eficaz.
Se considera que la profilaxis es ineficaz cuando no se alcanzan los objetivos
individualizados prefijados.
No una reducción de los episodios hemorrágicos totales o de las hemartrosis
Si aparecen signos de artropatía previamente inexistentes o se evidencia
progresión de la artropatía, con incremento de reducción de la función
articular
Si se observa reducción de la calidad de vida:
Persistencia o ↑ de las hospitalizaciones o absentismo laboral o escolar
Aparición de efectos adversos.
Reducciones ≤50% de los episodios hemorrágicos o hemartrosis en
comparación a los episodios objetivados durante el tratamiento “a
demanda” previo deben considerarse como ineficaces.
Spanish Consensus Guidelines on prophylaxis with bypassing agents in patientes with haemophilia and inhibitors. Thromb Haemost 2016.
¿Cuándo no debería suspenderse la profilaxis?
Al finalizar el periodo Pre-ITI e iniciar la inmunotolerancia
Cuando el título del inhibidor sea 1-2 UB o se detecte FIX
Si es ineficaz.
Si episodio trombótico
Si se inicia en el periodo ITI, se debe mantener durante la ITI por
persistir el riesgo hemorrágico
Se suspenderá cuando el título del inhibidor sea 1-2 UB/mL o cuando se
detecte FVIII.
En cualquier paciente sí:
Es ineficaz
Lo desea el paciente
Si es imposible por otros motivos: accesos venosos o mala adherencia.
No se han descrito efectos adversos serios
Se debería hacer un seguimiento estricto de posibles complicaciones
trombóticas.
En pacientes con riesgo cardiovascular se recomienda una valoración
del riesgo/beneficio antes del inicio de la profilaxis.
Spanish Consensus Guidelines on prophylaxis with bypassing agents in patientes with haemophilia and inhibitors. Thromb Haemost 2016.
El niño recibió profilaxis con 90 µg/kg x 3 veces por semana durante el
periodo Pre-ITI y ITI
Con buena respuesta reduciéndose significativamente los episodios
hemorrágicos e ingresos.
Sin signos de artropatía al finalizar la ITI.
Inmunotolerancia:
Regimen inicial 100 UI/kg/día.
Por no objetivar descenso inhibidor a los 6 meses se incremento la dosis a
200 UI/kg/12 h.
Tras descenso del título incremento del inhibidor por lo que se
administraron 4 dosis de anti-CD20.
En septiembre 2016: inhibidor 0%, recuperación 80%, vida media FIX
30 horas
Tiempo en alcanzar la tolerancia 23 meses
Actualmente profilaxis con Benefix.
Alternativas que:
Reduzcan el número de infusiones
Reduzcan dependencia accesos venosos
Reducción inhibidores
Adherencia
Efectividad
Alargan la vida media y más “potentes”:
rFVIII porcino (Obixur)
Moléculas de rFVIIa modificadas
Productos que modifican el balance hemostático:
Emicizumab (ACE-910):Ac mimético bioespecífico. Une FIXa y FXa
Concizumab (anti-TFPI): Ac humanizado recombinante.
Fitusiran (ALN-AT3) (siRNA): ↓ producción AT
Ventajas
Vía sc o im
Vida media larga
Hemofilia
inhibidor
Inconvenientes
Efectos Adversos???
Trombosis
Inmunocomplejos
Precio
La profilaxis en hemofilia con
inhibidor puede prevenir o en
retrasar la artropatía