preparaciones líquidas para uso oral (ph. e.) son

Farmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de Navarra

Formas Líquidas Administración Oral Juan M. Irache

Formas líquidas de administración oral

1. Introducción� Preparaciones Líquidas para uso oral (Ph. E.)Son normalmente disoluciones, emulsiones o suspensiones que contienen uno o más p.a.(s) en un vehículo apropiado; sin embargo, pueden estar constituidas por principios activos líquidos que se utilizan como tales (líquidos orales).El vehículo empleado en las preparaciones para uso oral se elige teniendo en cuenta la naturaleza del p.a.(s) y para proporcionar características organolépticasapropiadas para el uso al que se destina la preparación. Las emulsiones pueden presentar signos de separación de fases pero se redispersan fácilmente por agitación. Las suspensiones pueden presentar un sedimento, que es rápidamente dispersable por agitación dando una nueva suspensión lo bastante estable para permitir la administración de la dosis correcta. Se pueden distinguir:— soluciones, emulsiones y suspensiones orales,— polvos y granulados para disoluciones y suspensiones orales,— gotas orales,— polvos para gotas orales,— jarabes,— polvos y granulados para jarabes.ENSAYOSUniformidad de contenido: preparaciones unidosis suspensión.Uniformidad de masa: preparaciones líquidas en dosis única.Masa o volumen extraíble: preparaciones líquidas unidosisDosis y Uniformidad dosis gotas orales



�� Ventajas- buena aceptación por facilidad ingestión (pediatría, geriatría)

- mayor biodisponibilidad que formas sólidas: mejor absorción: actúan más rápidamente- menor efecto irritante sobre mucosa gástrica: fármacos bien tolerados (debido a dilución)- concentración determinada (% p/v) y fácil dosificación

�� Inconvenientes- estabilidad comprometida y riesgo de contaminación alto: uso conservantes

- difícil enmascarar malos caracteres organolépticos- no administrable a pacientes inconscientes- acondicionamiento frágil y de gran volumen: almacenaje y transporte caro

�� Clasificacióna. En función del modo de obtenciónb. En función de la naturaleza solvente:c. En función del modo utilización:

d. En función forma de presentación:

1. Introducción



2. Preparaciones Líquidas para uso oral

� Soluciones, emulsiones y suspensiones oralesSe suministran en envases unidosis o multidosis. Cada dosis de un envase multidosisse administra por medio de un dispositivo apropiado que permita medir el volumen prescrito. El dispositivo es generalmente una cuchara o cubilete para volúmenes de 5 ml o sus múltiplos o en el caso de otros volúmenes una jeringa para uso oral.

� Polvos y granulados para la preparación de disoluciones y suspensiones oralesDespués de su disolución o suspensión, satisfacen los requisitos anteriores. La etiqueta indica: el método de preparación de la disolución o suspensión y las condiciones y el tiempo de conservación después de su preparación.

� Gotas oralesDisoluciones, emulsiones o suspensiones administradas en pequeños volúmenes, tales como gotas, por medio de un dispositivo apropiado. La etiqueta indica el número de gotas por mililitro o por gramo de preparación si la dosis se mide en gotas.

� Polvos para gotas oralesPueden contener excipientes para facilitar la disolución o suspensión en el líquido prescrito o impedir la agregación de partículas. Después de la disolución o suspensión, los polvos satisfacen los requisitos para gotas orales.



2.1. Soluciones orales

Formas farmacéuticas que contienen 1 ó más p.a.(s) disueltos en un líquido. Se administran por vía oral y se dosifican en volumen. Pueden presentarse como soluciones límpidas y transparentes de sabor y olor agradable o como un producto sólido (polvo o granulado) para disolver extemporáneamente en el vehículo que le acompaña (agua purificada u otro).- diferencia con jarabes / elixires

A. Formulación- principio activo: [C], solubilidad- selección vehículo adecuado- adición de otros excipientes- reguladores de pH- reguladores viscosidad- solubilizantes- edulcorantes, colorantes, aromatizantes� Solubilidad del principio activo: crítico

contener dosis adecuado en un volúmen (no > 10 mL)solubilidad depende: pH solución, temperatura

V de dte.(mL/g p.a.)

Muy solubleFácilmente soluble

SolubleBastante soluble

Poco solubleMuy poco soluble

Prácticamenteinsoluble

< 11-1010-30

30-100100-1000

1000-10000> 10000



�� Técnicas solubilización de sustancias poco solubles

i) Uso de cosolventesSolubilidad depende de polaridad, relacionada con su constante dieléctrica

- electrolitos se disuelven en disolventes con alta e (agua)Algunos disolventes más utilizados

Disolvente εεεε Solub. (δδδδ) AplicaciónAgua 80,4 23,4 Formulación,

ExtracciónMetanol 32,0 14,5 Extracción

n-propanol 20,1 10,5 ExtracciónGlicerina 43,0 16,5 FormulaciónAcetona 19,1 9,9 ExtracciónEtanol 24,0 12,7 Formulación,

ConservanteExtracción

Propilenglicol 32,0 12,6 FormulaciónAlcohol

bencílico13,0 12,1 Formulación,

ConservantePEG 300, 400 35,0 9,9 Formulación

DMSO 47,0 12,0 FormulaciónDMA 38,0 10,8 Formulación

Solubilización por mezclas disolventes

(εεεε) MezclasFenobarbital 48-53 Agua:EtOH (1:1)

Agua:PG:EtOH (5:5:4)Esteroides 58 Agua:Glicerina:EtOH

(25:50:25)Digitoxina(1%)

40 Agua:Alcohol bencílicoPEG:Agua

Lanatósido 75 EtOH 10%



ii) Formación de salesLas sales son más solubles en disolventes polares que la sustancia base de referencia.

Velocidad disolución de ácidos débiles y sus sales sódicas en HCl0.1N

Velocidad disolución(mg en 100 min/cm2)

Acido benzoicoSal sódica

2.1980

FenobarbitalSal sódica

0.24> 200

Acido salicílicoSal sódica

1.71870

Acido succínicoSal sódica

21006000

SulfatiazolSal sódica

< 0.1550




iii) Tensioactivos: Solubilización micelar con tensioactivos no iónicos- moléculas lipófilas, moléculas hidrófilas- solubilización por mecanismo de orientación

Concentración crítica micelar (CCM) es la C en solución de un TS, por encima de la cual una parte de moléculas dispersadas en el seno de la solución se unen bajo forma de micelas.En la CCM, propiedades de TS se modifican notablemente.

Poder

detergente

Tensión

superficial

Presión

osmótica

Conductividad

Equivalente X/C

C(mol/L)CCM




iv) Formación de complejos: Aumento solubilidad por formación complejo MS + nL = SmLn

- PVP (paracetamol, AAS, iodo, antibióticos, sulfonamidas, dihidroergotamina)- Cafeína (acetaminofeno = paracetamol)- Benzoato sódico (cafeína)- Ciclodextrinas

Ciclodextrinas: Consisten en 6, 7, 8 unidades de D-glucopiranosil unidas por

enlaces glicosídicos alfa(1, 4)forma troncal (toroide) con interior hidrofóbico y exterior hidrofílico

- forma complejos de inclusión con el fármaco (encapsulación molecular)- otras aplicaciones: enmascarar sabores y aumento estabilidadCycladiol®: CPs y sobres piroxicam con beta-CD




2.1.1. Soluciones orales: formulación

�� Reguladores del pH en formas líquidas

�� EdulcorantesSabor dulce es la primera sensación ofrece papilas gustativas

Rango pH Concentraciónusual (%)

Acido acético ysales

3,5 – 5,7 1 - 2

Acido cítrico ysales

2,5 – 6,0 1 - 3

Acido glutámico 8,2 – 10,2 1 - 2Sales ácidofosfórico

6,0 – 8,2 0,8 - 2

Edulcorante PE Comentarios Acesulfame K 180-200 -

Aspartamo 180-200 • Baja estabilidad. Máximo pH 4-5 • Poco soluble en agua (1% en pI a pH

5,2). Aumenta a pH ácido

Ciclamato Na (sol. 0,17%)

30 • Sabor amargo a C > 0,5% • Estable en medio ácido y al calor

Fructosa 1,2 • Acción edulcorante más rápida que sacarosa o glucosa

• Potencia aromas de frutas • Enmascara sabores desagradables de

vitaminas y minerales

Glucosa 0,7 -

Maltitol 0,8 • No cariogénico, bajo poder calórico • Soluciones viscosas: alternativa al

jarabe simple en suspensiones

Sacarina 500 • Sabor metálico residual, detectado por 25% población. C = 0,02 - 0,5%

Sacarina sódica 300 • SO: 0,075-0,6%, Jarabe: 0,04-0,25%

Sacarosa 1 • Componentes ácidos: producir hidrólisis

Sorbitol 0,5-0,6 • Sabor ligeramente dulce y sensación refrescante

• SO: 20-35%; Suspensiones: 70%



�� Aromatizantes. Corrección del saborInfluencia de la edad niños: preparaciones dulces con sabor a fruta

adultos: sabores ácidos ancianos: sabores a menta o vino

Influencia estado patológico valor de sensaciones (agradables o no) difiere en ciertos casos ceguera total a ciertos sabores medicamentos influyen en tipo y calidad sensación

Ideal: enmascarar totalmente sabor desagradable del fármaco con un correctivo o combinación de varios con efecto sinérgico

Amargo

Acido

Salado

Dulce Umami (delicioso)



��Enmascarar saboresSabor ácido:

- asociación sinérgica aromatizantes frutales (naranja, limón) y ácido cítrico- cloruro sódico

Sabor salado/ salino: vitaminas del grupo B- utilización de edulcorantes y aromatizantes- jarabes aromatizados: frambuesa (sulfonamidas), cereza

- sabores a caramelo, canela o regalizSabor amargo: alcaloides, metamizol, Cl- de trospio

- el más difícil: regusto persistente y muy desagradable- uso sabores persistentes: chocolate, café, melocotón- correctivos con acción anestésica local en las papilas gustativas: mentol, anís, aceite pipermín

- correctivos reduzcan amargor: NaCl y ácido cítrico- asociación de sabores cítricos y menta;- asociación con correctivos relacionados con el sabor amargo: aceites esenciales de naranja o de genciana

- aumentar la viscosidad del preparado



�� Colorantes: Para impartir, preservar o potenciar el color o sombreado Razones para su uso:i) elaborar medicamento color consistente y apariencia agradable

- dar confianza al paciente y ayudar a seguir tratamiento- conferir uniformidad a la preparación (si MP distintos colores)

ii) mejorar la eficacia de la preparación- relación entre éxito terapéutico y coloración de la medicación

tranquilizantes: colorante azul oscuro (sensación calmante)

antihipertensivos: evitar tonalidades fuertes (rojos y naranjas): aumenta pulso, iii) ayudar a la identificación

- facilitar (no remplazar) aplicación procedimientos GMP- uso de un color en un medicamento, junto a otros factores como la forma y el envase: reforzar la imagen de la empresa y prevenir falsificaciones - fácil diferenciación resulta beneficioso para pacientes con medicaciones múltiples

iv) prevenir degradación de algún componente de la formulación- algunos dan recubrimientos opacos: estabilidad de p.a. o excipientes sensibles luz

v) Otras- señalar preparaciones que no deban ser administradas por una determinada vía o para diferenciar alguna característica

soluciones orales metadona: color verde (mezcla de Verde S y tartracina)




Regulaciones de los colorantes de uso farmacéutico Requerimientos de pureza y usos en: Directivas UE, Código de Regulaciones Federales FDAColorantes en Farmacopeas: prohibido su uso en vía parenteral; si descrito, lo estápor su uso medicinal (riboflavina)

Número Colorantes autorizados CaracterísticasE-100 Curcumina Amarillo

E-101 Riboflavina (Lactoflavina) Amarillo

E-102 Tartracina Amarillo

E-104 Amarillo de quinoleina Amarillo

E-110 Amarillo naranja S Amarillo

E-120 Cochinilla (Acido carminico) Rojo

E-122 Azorubina (Carmesina) Rojo

E-123 Amaranto Rojo

E-124 Rojo cochinilla A (Ponceau 4R) Rojo

E-127 Eritrosina Rojo

E-131 Azul patente V Azul

E-132 Carmín Indigo (Indigotina) Azul

E-140 Clorofilas Verde

E-141 Complejos Cu2+ clorofilas y clorofilinas Verde

E-142 Verde ácido brillante BS / lisamina / S Verde

E-150 Caramelo Negro, Marrón

E-151 Negro brillante BN Negro

E-153 Carbón vegetal (2) Negro

E-160 Carotenoides (3) Naranja

E-161 Xantofilas Naranja

E-162 Rojo de remolacha (betaína) Rojo

E-163 Antocianos (4) Rojo, Azul

E-170 Carbonato cálcico (5) Blanco

E-171 Bióxido de titanio Blanco

E-172 Oxidos de hierro e hidróxidos Rojo, Amar., Neg., Mar.

E-173 Aluminio (5) Negro

E-174 Plata (5) -

E-175 Oro (5) Negro

(2) α, β, y γ-carotenos: E-160a; Bixina, Norbixina: E-160b; Capsantina, Capsorutina: E-160c; Licopeno: E-

160d; β−apo-8'carotenal: E-160e; Ester etílico del ácido

β−apo-8'carotenoico: E-160f.(3) Flavoxantina: E-161a; Luteina: E-161b; Criptoxantina:E-161c; Rubixantina: E-161d; Violoxantina: E-161e;Rodoxantina; E-161f; Cantaxantina: E-161g.(4) Cianidina: E-163a; Delfidina: E-163b; Malvidina: E-163c; Pelargonidina: E-163d; Peonidina: E-163e;Petunidina: E-163f.(5) Para coloración de superficies únicamente.

Colorantes Orgánicos (solubles en agua) colorear preparaciones líquidas destinadas a la

vía oral Producto Características Usos Carmín Indigo Indigotina

• polvo azul oscuro • incompatible: AA, gelatina,

glucosa y lactosa

• formas orales y tópicas • en agua: tonalidad

azulada, azul- morada • mezclado con

amarillos para obtener tonos verdes

Tartracina • polvo amarillo o amarillo-anaranjado

• incompatible: AA y lactosa • gelatina acelera

desaparición color • puede dar reacciones

alérgicas: asma bronquial • pacientes sensibles aspirina

(incidencia 1/10000)

• solución acuosa: tono amarillo

Amarillo naranja S Amarillo ocaso

• polvo amarillo rojizo • incompatibilidad: AA,

gelatina y glucosa

• solución acuosa: naranja luminoso

• pH alcalino disminuye capacidad colorante o cambia de color

Eritrosina • polvo higroscópico rojo o marrón

• en agua: tonos rojizos

• agente revelador de la placa bacteriana dental

Lacas • formas insolubles en agua • adsorción en soporte muy

fino de alúmina hidratada • granulometría < 50 µ m • estables pH= 4 - 9

• coloración uniforme • destinadas a colorear

superficies (CPs, cápsulas, películas)

Colorantes Naturales- idénticos a los encontrados en la naturaleza- en general, poco estables frente a la luz, pH, oxidantes y reductores - posibilidad gran variabilidad entre lotes, caros- mayor ventaja: aceptados por las regulaciones

Producto Características Usos

β-caroteno • coloraciones variadas:

amarillo pálido a

naranja oscuro

• adsorbidos sobre

soporte maltodextrinas

• muy poco solubles en

agua: emulsiones,

aceites…

Acido carmínico /

Carmín cochinillas

• se extrae cuerpo

cochinillas hembras que

parasitan diversas

especies de cáctus

• laca alumínico-cálcica

del ácido carmínico

Caramelo • marrón oscuro, amargo,

olor a azucar quemado

• soluciones, jarabes …

Otros • Riboflavina, Antocianos



Colorantes Inorgánicos o pigmentos (insolubles en agua)- muy estables frente a la luz, gama colores limitada- gran aceptación por diferentes regulaciones existentes- colorear formas sólidas y preparaciones uso externo

Oxidos de Hierro (E172)- insolubles en agua y etanol, solubles en HCl 5%, 50ºC

Bióxido de Titanio (E171)- pigmento blanco, sin olor ni sabor y no higroscópico - declaración obligatoria en USA

Ferrocianuros férricos (Azul de Prusia): inestabilidad en medio alcalino

Composición Color Fe2O3 FeO Número CI

Fe2O3 . H2O amarillo > 85% 0 CI 77492

Fe2O3 rojo > 99% 0 CI 77491

Fe3O4 negro > 75% > 17% CI 77499

(FeO)x (Fe2O3)y marrón > 90% > 5% CI 77489



� Conservantes: soluciones se contaminan fácilmente

Conservante Concentración (%) Acidos

Fenol 0,2-0,5 Clorocresol 0,05-0,1 o-fenilfenol 0,005-0,2 Esteres de alquilo ácido p-hidroxibenzoico 0,001-0,2 Acido benzoico y sus sales 0,1-0,3 Acido bórico y sus sales 0,5-1,0 Acido sórbico y sus sales 0,05-0,2

Neutros

Clorobutanol 0,5 Alcohol bencílico 1,0

Acido β-fenil etilo 0,2-1,0

Mercuriales

Tiomersal 0,001-0,1 Acetato y nitrato fenilmercúrico 0,002-0,005 Nitromersol 0,002-0,1

Compuestos de amonio cuaternario

Cloruro de benzalconio 0,004-0,02 Cloruro de cetilpiridinio 0,01-0,02




Varias fases:- Disolución conservantes en parte del vehículo o en otro dte, en f(solubilidad)

- Disolución p.a.(s) y de los excipientesatención Tª, tamaño partícula, mezcla disolventes, orden adición

excipientesCONSERVANTES

VEHÍCULO LÍQUIDO

PRINCIPIO ACTIVO

EXCIPIENTES

SOLUCIÓN DE CONSERVANTES

SOLUCIÓN DE PRINCIPIO ACTIVO

SOLUCIÓN INTERMEDIA

SOLUCIÓN FINAL

VEHÍCULO LÍQUIDO

- Agitación moderada- Enrasar

2.1.2. Soluciones orales / Jarabes: preparación





Agitadores: hélicesEstudiadas para agitar volúmenes importantes de líquidos poco o medianamente viscosos- Potencia de dispación débil- Para mezclas corrientes- Adaptadas al mezclado sin “cizallamiento”



Typical agitation process: liquids in a cylindrical vessel are agitated by an immersedimpeller, mounted on a motor driven shaft.

Marine and Pitched Blade ImpellarThe marine impellar (left) is theclassical design used for axial mixing. This design provides a uniformdischarge and is most often used withlow viscosity fluids. In most cases, vessel baffling are required. The pitched blade impellar (right) produces axial flow and is well suited forapplications requiring high speeds todisperse liquid/solid mixtures in non-baffled vessels.



Curved and Straight Blade ImpellarThe curved blade (left) is used withhighly viscous mixtures where powerconsumption is a concern or withliquid/brittle solid mixtures. Thestraight blade (right) is designed forgas/liquid applications requiringhigh shear at high speeds.

Helical ImpellarsThey are used with highlyviscous fluids. Thesedesigns incorporate outerhelical bands with minimalvessel wall clearance toachieve axial flow at lowagitator speeds. In order toenhance the axial flowpatterns of non-Newtonianfluids, an additional innerhelical flight with oppositehandedness is attached to theimpellar shaft.

Anchor ImpellarFor mixing of high viscocityfluids. The design produces radial flow at low speeds. These types of impellars oftenincorporate wipers thatremove material from thevessel walls during agitation.

Agitadores: turbinas

Estudiadas para agitar volúmenes importantes de líquidos altamente viscososMuy buenos rendimientos en potenciaTurbina defloculante TD: muy utilizada para dispersar o incorporar sólidos en un líquido- efecto de cizallamiento y de defloculación: permite eliminar grumos de polvo en suspensión induciendo su ruptura y facilitando su mezcla final- dependiendo del caso, ranuras VERTICALES u HORIZONTALES



Turbina Rotor/ Estator con jaula: emulsionar, dispersar, mezclar y homogeneizar- tasa de cizallamiento muy elevada (tipo coloidal)- incorpora 1 ó varios rotores que gira a gran velocidad dentro de una jaula “ESTATOR”. Cuando el producto pasa por el interior de jaula es sometido a un cizallmaiento muy intenso que permite obtener una granulometría de emulsión muy fina (algunas micras).

Agitadores: turbinas rotor/estator





2.2. JarabesPreparaciones acuosas caracterizadas por un sabor dulce y una consistencia viscosa. Pueden contener sacarosa a una concentración de al menos 45% m/m. Su sabor dulce se puede obtener también utilizando otros polioles o agentes edulcorantes. Los jarabes contienen normalmente otros agentes aromatizantes o saporíferos. Cada dosis de un envase multidosis se administra por medio de un dispositivo apropiado que permita medir el volumen prescrito. El dispositivo es generalmente una cuchara o cubilete para volúmenes de 5 ml o sus múltiplos (Ph.E) La etiqueta indica el nombre y concentración del poliol o agente edulcorante.Soluciones orales con alta concentración de azúcar u otros azúcares. Además de estos, ciertos polioles (sorbitol, glicerina), pueden estar presentes para inhibir la cristalización y modificar la solubilidad, sabor, palatabilidad, etc. También puede haber conservadores que prevengan el crecimiento de bacterias, hongos y levaduras (USP 23- NF 18). También se incluyen soluciones sin azúcar que contienen edulcorantes como el sorbitol o el aspartamo junto con viscosizantes. Están destinadas a la administración de fármacos a pacientes diabéticos (USP 23- NF 18).

- preparaciones acuosas, límpidas y viscosas- elevada viscosidad: sacarosa (65%)- contienen un azúcar a C próxima a la saturación- densidad (15-20ºC): 1,313; PE = 105ºC

��Polvos y granulados para jarabes Satisfacen generalmente las definiciones de las monografías correspondientes.



�� Características- azúcar: sacarosa (64-65%), glucosa (50%), fructosa, azúcar

invertido, glicerol, sorbitol, xilitol, edulcorantes artificiales (+ viscosizante)- preparaciones acuosas- adecuadas para fármacos hidrosolubles- sabor agradable- ampliamente difundida en pediatría

�� Funciones del azúcara. Acción edulcorante

b. Acción viscosizantec. Acción conservante

djarabe: 1,313 g/mLSsacarosa: 1 g/0,5 mL agua

d. Acción solubilizante:

ε jarabe = 60: aumenta solubilidad ciertos fármacos



2.2.1. Jarabes: Clasificación

A. Jarabes aromáticos o no medicamentososSoluciones saturadas de un azúcar que pueden contener sustancias aromáticas o de sabor agradable y colorantes

- vehículos preparaciones extemporáneas- punto de partida de jarabes medicamentosos- integrantes otras formas: corregir sabor (aromatizante, edulcorante),

espesante, aglutinante

a. Jarabe simple: sacarosa 650 g (tb: conservador)agua purificada cs. 1000 g

b. Jarabes de zumos: jarabes clásicos utilizados principalmente como vehículos aromatizados o como excipientes y correctores de sabor.



Vehículos aromatizados Jarabe de cerezas Jarabe de naranja Jarabe de cacao

pH ácido Sabor frutal

amargos y salados

pH ácido Sabor ácido

Preparaciones amargas Sabor cálido/ amargo

zumo cerezas 475 mL sacarosa 800 g EtOH (95%) 20 mL agua purificada csp. 1 L

Tintura naranja dulce 50 mL ácido cítrico 5 g talco 15 g sacarosa 820 g agua purificada csp. 1 L

Cacao (máx. 12% grasa) 180 g sacarosa 600 g glucosa líquida 180 g glicerina 50 mL cloruro sódico 2 g vainillina 0,2 g benzoato sódico 1 g agua purificada csp 1 L

Excipientes y correctores de sabor Jarabe de corteza de

naranjas amargas Jarabe de corteza de cidra Jarabe de goma

Corteza NA 100 g sacarosa 600 g EtOH (95%) c.s. agua pur. c.s.

Agua destilada corteza de cidra 360 g sacarosa 640 g

Goma arabiga 100 g sacarosa 600 g agua pur. csp 1 L



B. Jarabes medicamentososJarabes aromáticos que contienen uno o más fármacos y que se emplean en terapéutica por la acción característica de estos fármacos

Jarabe de ipecacuana Jarabe fosfato de

codeína

Jarabe antihistamínico

ext. ipecacuana 70 mLHCl 2,5 mLglicerina 100 mLjarabe simple csp 1 L

fosfato codeína 3 gsol. tartrazina 10 mLsol. ác. benzoico 20 mLsol. clorofórmica 5% EtOH(90%) 20 mLagua 20 mLjarabe limón 200 mLjarabe simple csp. 1 L

maleato declorfeniramina 0,4 gglicerina 25 mLjarabe simple 83 mLsorbitol (70%) 282 mLbenzoato sódico 1gcolor y aroma csagua csp 1 L

(emético pediatrico)

Jarabe sulfato ferroso Jarabe de ácido cítrico

sulfato ferroso 135 gácido cítrico 12 gsorbitol (sol.) 350 mLglicerina 50 mLbenzoato sódico 1 garoma csagua purificada csp. 1 L

Ácido cítrico 10 gjarabe simple 970 gAlcoholaturo de limón 20 g



��Formulación jarabesPrincipio activoAgua purificada o destilada (Ph.)

exenta Ca++, CO2

Azúcares: sacarosa, glucosa (50% p/p), poliolesConservantes: ácido benzoico, parabenes,

EtOH (>18%)Co-solventes: EtOH, glicerinaSaborizantesjarabes de zumos, productos síntesis (vainillina)sabor ácido: NaCl, jarabe naranja/ limón

sabor amargo: jarabe cacao/ cafésabor salado: jarabes o aromas frutales

- Colorantes: hidrosolubles; sabor/ coloramarillo y naranja: cítricosrosa intensa: grosellamarrón: chocolateverde: menta

Agua

Azúcar

Torunda de algodón

2.2.2. Jarabes: formulación y preparación

��Preparación de jarabesA. Jarabe simplea. Método en frío

uso de azúcar grano gruesob. Método en caliente



B. Jarabe de glucosa (50% p/p): transparente, ligeramente amarillentoC. Jarabe de sorbitol: 70% p/p

- jarabes para diabéticos- evitar cristalización jarabe simple- enmascara sabor metálico sacarina sódica- incorporar conservadores cuando sorbitol < 60%

D. Jarabe de azúcar invertido: pH=5-6- mezcla equimolecular de glucosa y fructosa ; más dulce jarabe simple- líquido viscoso, d = 1,34; retarda cristalización sacarosa en jarabe simple

E. Jarabes medicamentosos (en f solubilidad componentes formulación)añadir el azúcar a la solución p.a. y excipientesañadir solución de p.a. y excipientes a un jarabe simpleañadir jarabe simple a solución de p.a. y excipientes

��Clarificación de jarabes: filtración simple / uso de agentes adsorbentes y filtración (talco, carbonato

magnésico)��Alteración de jarabesa. Cristalización sacarosa, si preparación en caliente o si Tª almacén < Tªambb. Contaminación : proliferación microbiana y fermentación (espumas) c. Inversión de la sacarosa : sacarosa - azúcar invertido - CO2 y EtOH

2.2.2. Jarabes: formulación y preparación



A. Jarabes sin azúcar: Sustituir azúcar por polioles o edulcorantes artificiales

Edulcorante PE Núm. E Ph Acesulfame K 180-200 E-950 - Aspartamo 180-200 E-951 Fr, USP

Ciclamato Na(1) 30 E-952 Eur, Fr

Fructosa 1,2 Eur, Jpn, USP Glucosa 0,7 Eur, Jpn, USP Glicerina 0,6 E-422 Eur, Jpn, USP Maltitol 0,8 Ger, USP Sacarina 500 E-954 Fr, USP Sacarina sódica 300 E-954 Eur, Jpn, USP Sacarosa 1 Eur, Jpn, USP Sorbitol 0,5-0,6 E-420 Eur, Jpn, USP

(1)Solución diluida al 0,17%.

- fármacos inestables en presencia sacarosa: vitamina B12

jarabe sorbitol 70% o mezclas de sorbitol + PEG- jarabes destinados a diabéticos

no ingerir sustancias glucogénicasfructosa, sorbitol, PG, glicerinaedulcorantes artificiales + viscosizantes (celulosas, alginatos) + conservadores

- jarabes destinados a dietas hipocalóricas

2.2.3. Jarabes especiales



2.3. ElixiresSoluciones hidroalcohólicas, límpidas y edulcoradas para la administración de principios activos solubles exclusivamente en agua y EtOH��Formulación

Principio activoVehículo: agua purificada, EtOH

%EtOH: ligeramente superior a la necesaria para disolver p.a.Cosolventes (si minimizar %EtOH): PG, PEG 400, sorbitol, glicerinaTensioactivos / humectantesEdulcorantes/ aromatizantes/ colorantesConservantes (ocasionalmente)

��Preparacióni) Simple disolución o mezcla

disolver hidrosolubles en agua, añadir sacarosa / edulcorantesdisolver componentes no hidrosolubles en EtOHañadir fase acuosa sobre fase de EtOH

ii) Filtración y/o clarificaciónsi solución no clara: talco (1-3 %), sílices (atención viscosidad)

��Ensayos- Contenido o grado alcohólico: %EtOH en volumen (20ºC)- Picnometría (Ph. E.), Aerometría (Ph. E.)



�� Ejemplos elixires aromáticos y medicamentosos Elixir isoalcohólico o isoelixir (USP)

Elixir de fenobarbital Elixir bajo contenido (A) Elixir alto contenido (B)

fenobarbital 0,4 g esencia naranja 25 µL propilenglicol 10 mL alcohol 20 mL sol. sorbitol 60 mL

colorante cs agua pur. csp 100 mL

Tintura naranja cp. 10 mL Glicerina 200 mL

Sacarosa 320 g Alcohol (95%) 100 mL Agua purificada csp 1L

A: Bajo contenido

alcohólico

Tintura naranja cp. 4 mL Glicerina 200 mL

Sacarosa 3 g Alcohol (95%) csp 1L

Agua purificada –

B: Alto contenido alcohólico



2.4. Preparaciones bucalesPreparaciones sólidas, semisólidas o líquidas, con uno o más p.a.(s) destinados a ser adminsitrados a la cavidad bucal o a la garganta paraobtener acción local o general. Algunas conocidas como Preparaciones orales de aplicación tópicaPueden distinguirse:

– Soluciones para gargarismo– Soluciones para enjuague bucal– Soluciones gingivales– Soluciones bucales y suspensiones bucales– Preparaciones bucales semisolidas (gel gingival, pasta gingival,

gel bucal, pasta bucal)– Gotas bucales, Aerosoles bucales en solución y Aerosoles

sublinguales– Pastillas para chupar y pastillas blandas– Comprimidos para chupar– Comprimidos sublinguales y comprimidos bucales– Cápsulas bucales– Preparaciones mucoadhesivas



A. ColutoriosSoluciones acuosas de cierta viscosidad que contienen sustancias destinadas a tratar alguna afección a nivel de la cavidad bucal. Envasados en frascos (10-15 mL) con tapón especial.�� Formulación- farmaco: antiséptico, antibiótico, quimioterápico- agua y cosolventes: glicerina, sorbitol, EtOH- tensioactivos, viscosizantes- edulcorantes no cariogénicos- ajustar pH a neutralidad

acidez: daña esmalte dentalalcalinidad: daña encias

B. Soluciones para gargarismosSoluciones acuosas no viscosas que contienen sustancias destinadas a bañar la cavidad bucal y la zona orofaríngea en el tratamiento de laringitis, faringitis, amigdalitis, etc.- Gargarismo de fenol

fenol 160 gglicerina 840 gsol. amaranto (1% p/v agua CHCl3) 10 mLagua purificada csp 1 L

C. Soluciones para enjuague bucalSoluciones acuosas no viscosas con sustancias destinadas a refrescar, desodorizar o realizar la asépsia o limpieza en la cavidad bucal. A veces, colutorios diluidos.

Colutorio de nistatina (extemporaneo)

Colutorio de clorhidrato de lidocaina

Nistatina...........500000 ui Propilen glicol....csp 20 mL

Cl- de lidocaina......... 1 g CMC sódica............. 2 g

Agua purificada...csp 100 g



2.5. Suspensiones orales o bebiblesPreparaciones generalmente líquidas constituidas por uno o varios sólidos dispersados en forma de finas partículas en un medio de dispersión denominado fase dispersante, externa o continua.��Aplicaciones- Elaboración de forma farmacéutica oral líquida de p.a., dosis necesaria para

efecto terapéutico, excede solubilidad- Mejora estabilidad química: mayoría degradaciones sólo las sufren moléculas en solución. Vdegradación suspensión más lenta: sólo pequeña fracción del p.a. esta en solución- Mejora del sabor: enmascarar sabor desagradable p.a.- Mejora del perfil disolución: fase inicial indica Vdisolución más rápida debido pequeñas partículas en la distribución

��Características- Partículas dispersadas pequeñas y uniformes:

-aumentar Sabs y disminuir Vsed

Importante: Entre 1-50 mm, preferible 10 - 15 µm (0,125-1 g / 5-10 mL suspensión)- De fácil redispersión, reconstitución con agitación moderada - Viscosidad adecuada y estable dentro de unos límites- Estables y agradables



Velocidad de sedimentaciónSuspensiones: sistemas TD inestables con partículas sólidas que tienden a agregarse y sedimentar

uniformidad contenido: uniformidad dosificación: sedimento fácilmente resuspendible

Ley de Stokes: basado en la sedimentación de una esfera inerte en una columna

de líquido infinitamente larga (se aplica a sistemas diluidos)

V: velocidad de sedimentación (cm/s); r: radio de las partículas (cm); rs: densidad fase sólida: rl: densidad fase líquida; g: Aceleración debida a gravedad (980 cm/s2); h: viscosidad en poise

Teoría del flujo de sedimentación a través de un medio poroso, considerado

como el movimiento de la fase líquida a través de los poros de la fase sólida (para sistemas concentrados: suspensiones farmacéuticas)

Basada en ecuación de Kozeny

V: velocidad de sedimentación; ∆d: diferencia de densidad entre la fase sólida y la fase líquida; g: gravedad; η: viscosidad del líquido dispersante; k: cte. de Kozeny (aprox. 5); Sv: superficie específica en cm2 por cm3 de la

capa sólida; ε: factor de porosidad de la capa sólida; 1-ε: volumen de la fase interna

Sedimentación es fenómeno bifásico: precipitación partículas para formar un sedimento y compactación del sedimento para formar producto más denso

η

ρρ

9

)(22 gls

rV

−=

ε

ε

η −•

∆=

1

3

2vSk

dgV



Sedimento defloculado- partículas precipitan separadamente debido a las fuerzas de repulsión que las separan unas de otras- deposito en el fondo recipiente, eliminando líquido intersticial- creación de uniones interparticulares: sedimento compacto, poco voluminoso y muy difícil de resuspender (formación torta o CAKING)- sobrenadante opalescente: lenta sedimentación finos

Factores determinan sedimento no resuspendibleCarga superficial de las partículas

Ionización grupos de superficie (pH dependiente)Adsorción preferente (pH no dependiente)Imperfecciones superficie cristal (pH no dep)Concepto doble capa difusa

Fuerzas interparticularesFusión de partículas debido a crecimiento cristales por: distribución tamaño heterogénea, formación polimorfos, variación temperatura



preparaciones líquidas para uso oral (ph. e.) son

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