preocupándonos de los animales hacia una ciencia mejor · protección de los animales utilizados...
TRANSCRIPT
© N
ovo Nordisk
DOCUMENTO MARCO PARA LA EVALUACIÓN DE SEVERIDAD
DIRECTIVA 2010/63/EUPROTECCIÓN DE LOS ANIMALES UTILIZADOS PARA FINES CIENTÍFICOS
Preocupándonos de los animales hacia una ciencia mejor
medio ambiente
© N
ovo
Nor
disk
Índice
Documento de trabajo sobre un marco para la evaluación de la severidad p. 2 - 24
Ejemplos para ilustrar el proceso de clasificación de la severidad,
la evaluación diaria y la evaluación de la severidad real p. 25 - 96
1
Autoridades nacionales competentes en materia de aplicación de la
Directiva 2010/63/UE, relativa a la protección de los animales utilizados
para fines científicos
Documento de trabajo sobre un marco para la evaluación de la severidad
Bruselas, 11 y 12 de julio de 2012
La Comisión creó un grupo de trabajo de expertos (GTE) a fin de evaluar la severidad de los
procedimientos para facilitar la aplicación de la Directiva 2010/63/UE, relativa a la
protección de los animales utilizados para fines científicos. Se invitó a todos los Estados
miembros y a las principales organizaciones de partes interesadas a que designaran expertos
para participar en el grupo de trabajo.
El GTE para la evaluación de la severidad se reunió en dos ocasiones, a saber: en diciembre
de 2011, para abordar el tema de los animales modificados genéticamente, y en mayo de
2012, para deliberar sobre un marco general relativo a la evaluación de la severidad real que
experimentan los animales durante los procedimientos.
Este documento es el resultado del trabajo de las dos reuniones del GTE, de las
deliberaciones con los Estados miembros, así como de las aportaciones jurídicas de la
Comisión a la idea de un marco relativo a la evaluación de la severidad, sus elementos,
participantes y herramientas y métodos de trabajo. Fue apoyado por las autoridades
nacionales competentes en materia de aplicación de la Directiva 2010/63/UE en su reunión de
los días 11 y 12 de julio de 2012.
Exención de responsabilidad:
El siguiente texto tiene por finalidad servir de orientación para ayudar a los Estados
miembros y otros afectados por esta Directiva a llegar a un acuerdo común sobre las
disposiciones que se recogen en ella. Todas las observaciones deben considerarse en el
contexto de la Directiva 2010/63/UE, relativa a la protección de los animales utilizados
para fines científicos.
Únicamente el Tribunal de Justicia de la Unión Europea está facultado para interpretar
el Derecho de la UE con autoridad jurídicamente vinculante.
2
Índice
Artículos relacionados de la Directiva 2010/63/UE ................................................................................ 4
Contexto general ..................................................................................................................................... 4
Consideraciones de carácter general para la evaluación de severidad .................................................. 5
Consideraciones previas al estudio ......................................................................................................... 7
Indicadores de severidad ........................................................................................................................ 9
Categorías principales ......................................................................................................................... 9
Factores que deben tenerse en cuenta en la evaluación de la severidad real .................................. 10
Cómo garantizar la coherencia entre la evaluación y la determinación de la severidad real .............. 13
Elaboración de una hoja de evaluación para cada procedimiento ................................................... 13
Coherencia en la evaluación de la severidad real ............................................................................. 14
¿Quién debe hacer aportaciones para la evaluación de la severidad real? ......................................... 15
Herramientas de seguimiento, medios y otras consideraciones .......................................................... 15
Apéndice I - Glosario de observaciones clínicas ................................................................................... 17
Apéndice II – Textos de referencia, directrices y recursos en línea sobre la evaluación del bienestar
de animales involucrados en procedimientos científicos ..................................................................... 21
3
Artículos relacionados de la Directiva 2010/63/UE
Artículo 4, apartado 3: «Los Estados miembros velarán por el refinamiento de la
cría, el alojamiento y los cuidados, así como de los métodos utilizados en
procedimientos, eliminando o reduciendo al mínimo cualquier posible dolor,
sufrimiento, angustia o daño duradero a los animales».
Artículo 15, apartado 1: «Los Estados miembros velarán por que todos los
procedimientos se clasifiquen como "sin recuperación", "leves", "moderados" o
"severos", caso por caso, en función de los criterios de clasificación establecidos en
el anexo VIII».
Artículo 16, apartado 1, letra d): «[su reutilización] se ajusta al dictamen
veterinario teniendo en cuenta la experiencia durante la vida del animal».
Artículo 54, apartado 2: «Los Estados miembros recopilarán y publicarán cada año
información estadística sobre la utilización de animales en procedimientos, incluidos
datos sobre la severidad real de los procedimientos y sobre el origen y especie de los
primates no humanos utilizados. [...]».
Contexto general
La Directiva 2010/63/UE, relativa a la protección de los animales utilizados para fines
científicos, exige que se realice una evaluación prospectiva de la severidad de cada
procedimiento de un proyecto (artículo 15) y se asigne una clasificación de la severidad de
los procedimientos, que podrán ser «sin recuperación», «leves», «moderados» o «severos».
En el anexo VIII se recogen orientaciones sobre los factores que deben tenerse en cuenta al
examinar la severidad prospectiva y se presentan algunos ejemplos de cada categoría de
severidad.
El artículo 54, relativo a la comunicación de información, establece que debe transmitirse
información estadística sobre la severidad real del dolor, sufrimiento, angustia o daño
duradero experimentado por el animal (por oposición a la evaluación prospectiva o
predicción de la severidad realizada en el momento de evaluar el proyecto). Por otra parte, la
severidad real de los procedimientos anteriores será una consideración clave para determinar
si un animal puede volver a utilizarse en otros procedimientos (artículo 16).
Estas medidas permitirán mejorar la calidad de la ciencia y el bienestar mediante el examen
prospectivo de las propuestas de proyectos y, con la inclusión del sufrimiento real
experimentado por el animal, deberían ofrecer mayor transparencia y mejor conocimiento de
los efectos que tienen los procedimientos científicos en el bienestar animal. Entre los
principales beneficios de la evaluación prospectiva, el seguimiento, la evaluación y el
registro de la severidad real cabe citar los siguientes:
Ofrecer oportunidades para, en particular, aplicar el refinamiento y reducir el
sufrimiento, aunque las discusiones prospectivas generalmente permitirán considerar
si es necesario o no utilizar animales (reemplazo) y si el diseño del estudio es
adecuado para reducir al mínimo el uso de animales (reducción).
4
Una mejora del bienestar animal, por ejemplo, si el sufrimiento se reconoce y se alivia
antes.
Una mayor transparencia, ya que las estadísticas reflejarían mejor el impacto real en
el bienestar de los animales.
Una mejor comunicación entre las personas encargadas del uso, el cuidado y el
seguimiento de los animales.
Información para la evaluación retrospectiva del proyecto cuando ésta se realiza
(artículo 39).
Una mejor calidad de los datos científicos gracias a un mayor bienestar de los
animales.
Mayor conocimiento para evaluar la severidad y los signos clínicos, que favorecerá
una mayor coherencia en las evaluaciones siempre que se difundan las estrategias
utilizadas y los resultados, por ejemplo, en publicaciones especializadas, grupos de
debate y reuniones.
Aportaciones a los cursos de formación para investigadores, técnicos y veterinarios de
animales de laboratorio, si los resultados se utilizan para ofrecer ejemplos.
Información basada en la evidencia que pueda utilizarse en evaluaciones prospectivas
de los daños y beneficios que pueda emplearse en un futuro para proyectos similares.
Consideraciones de carácter general para las evaluaciones de severidad
El examen de la severidad de un procedimiento debe ser un proceso continuo, desde el
diseño inicial del estudio, pasando por el seguimiento específico diario de los animales del
estudio durante el proyecto, hasta la evaluación de la severidad «real» al finalizar el estudio,
lo que ofrece la oportunidad de identificar nuevos refinamientos para futuros estudios.
5
Este enfoque es una forma de velar por que se tengan en cuenta y apliquen las tres erres a lo
largo de todo el proceso, de que mejore la comunicación entre todos los participantes y de
que se garantice la coherencia.
EVALUACIÓN DE LA SEVERIDAD – UN PROCESO CONTINUO
Apéndice II Material de referencia
para la evaluación y la puntuación
PLANIFICACIÓN DEL PROYECTO
Apéndice I Categorías principales para elaboración de h ojas específicas de
puntuación de procedimientos y
proyecto s
Evaluación y puntuación de la severidad real
DURANTE EL PROYECTO
Información estadística
Evaluación retrospectiva del proyecto
Apéndice II Material de referencia para elaborar hojas
específicas de puntuación de
procedimientos y proyectos
Se deben desarrollar varios ejemplos del proceso de evaluación de la severidad de proyectos o procedimientos concretos, incluidas hojas de evaluación diaria, herramientas de puntuación, elección de los métodos de seguimiento y evaluación final.
Buena comunicación entre todos los
participantes
Coherencia de las observaciones,
personal formado
Acordar medidas si se observan signos
de dolor, angustia y sufrimiento
Elaborar una evaluación de la severidad
específica para el proyecto,
la especie y la cepa
DESPUÉS DEL PROYECTO
análisis y retroalimentación
Retroalimentació
n para futuros estudios
Asegurar que se incluyan en el proceso personas con todos las competencias necesarias
Elegir las herramientas de seguimiento , la
frecuencia , el tipo de puntuación
Seguimiento diario eficaz
Aportaciones a publicaciones temáticas
Revisión continua del protocolo de
evaluación en caso necesario
Reflejar posibles nuevas aplicaciones de las tres erres
6
La evaluación real de la severidad requiere:
• un enfoque de «equipo», con aportaciones de personas que cuenten con
diferentes conocimientos técnicos, experiencia y prioridades, por ejemplo,
investigadores, técnicos y personal encargado de cuidar a los animales, el
veterinario, etc.;
• una buena planificación;
• una formación inicial y continua adecuadas para todo el personal participante;
• sistemas para evaluar la severidad día a día, adaptados a la especie, la cepa y el
proyecto, que incluyan observaciones fundamentadas y estructuradas de los
animales a intervalos adecuados (por ejemplo, una mayor frecuencia durante y
después de los procedimientos);
• protocolos eficaces y bien fundamentados para evaluar el comportamiento y los
signos clínicos;
• un análisis de las observaciones para emitir un juicio fundamentado sobre la
naturaleza y el nivel de sufrimiento;
• un conocimiento de la severidad de cada procedimiento y de las medidas que
deben tomarse si se alcanza o supera dicha severidad;
• un enfoque coherente de las evaluaciones generales sobre el sufrimiento real
(leve, moderado, severo) en los informes estadísticos;
• una reflexión sobre la efectividad con la que se aplicaron las tres erres, y sobre
si podrían hacerse mejoras en estudios futuros.
Consideraciones previas al estudio
El proceso para asegurar que se reduce al mínimo la severidad durante los procedimientos
científicos comienza en la fase de diseño, al examinar si es o no necesario, y si está o no
justificado utilizar animales para alcanzar los objetivos científicos.
Cuando es necesario y está justificado el uso de animales, es importante asegurarse de
que se elige un modelo apropiado y que el diseño del estudio sea robusto.
Deberían identificarse todos los aspectos del estudio que puedan causar dolor,
sufrimiento, angustia o daño duradero, y se debería plantear cómo pueden reducirse al
mínimo sus efectos, por ejemplo, consultando bibliografía, a otros investigadores, a
técnicos, al veterinario y, en su caso, al órgano encargado del bienestar de los
animales..
Se recomienda que la asignación en la clasificación prospectiva de la severidad de los
procedimientos esté basada en la severidad más alta prevista para cualquier animal del
estudio.
Debería elaborarse un plan para observar a los animales que sea adecuado para el
estudio y adaptado a este. El empleo de una terminología estandarizada que puedan
7
entender todos los que participan en el estudio mejorará la coherencia de los informes
y la interpretación.
Es importante contar con personal suficientemente capacitado y competente para
realizar el estudio y para encargarse del seguimiento y cuidado de los animales.
8
Indicadores de severidad
Algunos comportamientos y signos clínicos pueden utilizarse para evaluar la severidad de los
procedimientos «en el propio alojamiento del animal» (o tanque, corral, etc.). La terminología
utilizada para describirlos debe ser comprensible para todas las personas que intervienen en el
uso, seguimiento y cuidado de los animales. En todo sistema de evaluación de la severidad es
esencial conocer la salud, el comportamiento y el estado de bienestar normales de la especie
(o cepa, en su caso) que se observa.
El objetivo debe ser:
lograr la mejor calidad de vida posible para el animal;
asegurar que se reconozca cualquier sufrimiento causado por los procedimientos
científicos,
y que este se reduzca al mínimo,
manteniendo la coherencia con los objetivos científicos.
Todos los sistemas de evaluación deben detectar de forma eficaz las desviaciones respecto al
estado de salud y bienestar normales y permitir al observador registrar y realizar una
evaluación clara y coherente de cada animal.
Para definir un protocolo de evaluación de la severidad sencillo y jerarquizado que se adapte
correctamente a la especie, cepa, individuo y procedimiento. El proceso para definir un
protocolo de evaluación en el propio alojamiento del animal debería identificar todos los
efectos negativos que puedan producirse durante la vida del animal, incluyendo el
alojamiento, el sistema de cría y alojamiento, el cuidado y la manipulación, así como los
efectos negativos causados por los procedimientos científicos y sus consecuencias. El examen
de todos estos efectos negativos debería establecer indicadores que puedan utilizarse para
evaluar realmente el bienestar del animal en el propio alojamiento del animal . Estos
indicadores deberían adaptarse a la especie, la cepa y los procedimientos experimentales que
se apliquen. Asimismo deberían ser fáciles de entender, identificar y registrar de forma
coherente. No obstante, es importante asegurar que se puedan reconocer y registrar todos los
efectos negativos imprevistos, por ejemplo, en texto libre.
Categorías principales
A continuación se enumera un conjunto de categorías principales aplicables a todas las
especies como punto de partida para elaborar una lista exhaustiva de los indicadores
específicos para cada procedimiento o programa de cuidado de animales. El propósito es
elaborar una lista con los indicadores suficientes para el estudio de que se trate, con el fin de
reducir al mínimo el riesgo de pasar por alto signos de sufrimiento, sin que el sistema sea
excesivamente complejo y requiera trámites burocráticos innecesarios y mucho tiempo.
Las categorías principales son:
9
aspecto;
funciones corporales;
entorno;
comportamientos;
indicadores específicos del procedimiento;
observaciones libres (otras observaciones pertinentes).
Los indicadores de cada una de estas categorías pueden adaptarse a cualquier especie.
Deberían utilizarse para elaborar una lista de características observables que puedan ser
evaluadas por una persona con la formación adecuada para emitir un juicio sobre el estado
general de salud y bienestar del animal.
Estos indicadores deberían ser discutidos y seleccionados junto con la persona o personas
encargadas de supervisar el bienestar de los animales y, en su caso, el órgano de encargado
del bienestar animal. Por lo tanto deberían utilizarse para desarrollar sistemas de recogida de
datos específicos para el estudio, a fin de registrar las observaciones, el seguimiento y la
evaluación diarios realizados en el propio alojamiento del animal .En el apéndice I se
presenta un ejemplo de cómo estas categorías principales pueden subdividirse y utilizase para
elaborar criterios adecuados de observación empleando una terminología descriptiva común.
En el apéndice II se presenta información sobre las directrices y recursos en línea que pueden
ayudar a elaborar evaluaciones adecuadas del bienestar de los animales sometidos a
procedimientos científicos.
Factores que deben tenerse en cuenta en la evaluación de la severidad real
Es importante señalar que, dependiendo de la situación concreta, varios elementos pueden
tener un efecto positivo o negativo en la severidad, y es necesario considerar las diferencias
entre especies.
La evaluación de la severidad real debería llevarse a cabo de forma individualizada, caso por
caso, utilizando para ello las observaciones del seguimiento diario de los animales.
Asimismo, pueden utilizarse otros parámetros necesarios para los fines del estudio cuando
sean pertinentes y estén disponibles. Por ejemplo, para el estudio pueden resultar necesarios
indicadores no visibles (como la temperatura y el peso corporal, parámetros bioquímicos o
datos biotelemétricos, como la frecuencia cardiaca), que deberían tenerse en cuenta en la
evaluación de la severidad si pueden brindar información adicional relevante.
La severidad real de la que debe informarse para cada animal debería ser el nivel de severidad
más alto experimentado durante el procedimiento y no debería determinarse por la severidad
al final de este. La evaluación tampoco debería considerarse un simple proceso sumatorio
(por ejemplo, varios procedimientos leves equivalen a una severidad moderada). Esta debería
basarse en la evaluación global de lo experimentado por el animal desde el inicio hasta el
final del procedimiento.
10
En la siguiente lista figuran algunos ejemplos del tipo de elementos que deben tomarse en
consideración y ponderarse al evaluar la severidad real.
Procedimiento, técnica:
Quirúrgico, no quirúrgico.
Nivel y duración del confinamiento.
La no administración de analgésicos o anestésicos cuando uno de ellos o ambos en
otra situación, serían necesarios.
Modelo o procedimiento nuevo.
Elementos del entorno (como el alojamiento o restricciones de alimento o agua).
Estrés o angustia.
Procedimientos repetidos e intervalos entre éstos (también deben tenerse en cuenta la
frecuencia y la combinación de intervenciones «por debajo del umbral»).
Reutilización o uso continuado.
Especie, cepa, fase de desarrollo, experiencias anteriores:
Esta debería ser una consideración importante, pues es necesario comprender la
biología y comportamiento de la especie y la cepa (y, en ocasiones, del individuo)
para poder predecir y evaluar la severidad de forma eficaz.
Especie y cepa.
Origen del animal, por ejemplo, criado para experimentación, asilvestrado o salvaje.
Proveedor (incluidas las condiciones de alojamiento anteriores) y transporte.
Genotipo, fenotipo, sexo, edad, estado inmunitario.
Comportamiento normal y biología (por ejemplo, la importancia relativa de los
distintos sentidos, como la vista para los primates y el olfato para los roedores, y la
forma en que estos pueden verse afectados en el entorno de un laboratorio).
Alojamiento individual o en grupo: justificación para aislar animales sociales, o para
separarlos de grupos establecidos, a corto o largo plazo.
Ritmos diurnos, por ejemplo, el impacto de la realización de procedimientos
científicos o técnicos en animales nocturnos durante el día.
Separación de la madre en todas las especies, incluidos los roedores.
Capacidad cognitiva, consciencia, memoria, percepción de los efectos causados por
los procedimientos.
Frecuencia, intensidad:
No existe un vínculo directo entre la frecuencia y la severidad, es decir, el aumento de
la frecuencia no resulta necesariamente en una mayor severidad. Ello se debe a que el
efecto que tiene la repetición de los procedimientos o las técnicas en la severidad
depende de varios factores, como la intensidad de cada intervención, su duración, la
especie y la experiencia del individuo.
11
Si se repiten las intervenciones, puede producirse una aclimatación, lo que puede
reducir la severidad, por ejemplo, en un primate sometido a procedimientos leves. En
cambio, la repetición puede aumentar la severidad, por ejemplo, debido a la
anticipación ante un procedimiento estresante o el desarrollo de hiperalgesia si se
realiza cirugía.
Se puede llevar a cabo un entrenamiento con refuerzo positivo o «recompensas» tras
los procedimientos.
Debería registrarse el nivel más alto de severidad y no el «nivel de recuperación».
Duración del efecto:
La duración está vinculada a la intensidad (y por consiguiente a la severidad).
Si es posible, utilizar puntos finales humanitarios o científicos tempranos
Eficacia del refinamiento:
Analgesia, anestesia y cuidados postoperatorios apropiados.
Enriquecimiento: tanto enriquecimiento del entorno como alojamiento en grupo para
animales sociales.
Alojamiento, cría y cuidados-tanto si es posible refinarlos de acuerdo con las mejores
prácticas actuales, como si el procedimiento requiere restricciones, como
confinamiento en recintos de menor tamaño (por ejemplo, jaulas metabólicas), suelos
de rejilla o exposición a condiciones medioambientales que puedan causar estrés.
Entrenamiento del animal para que coopere o facilitar la habituación a los
procedimientos.
Eficacia de los protocolos de evaluación en el propio alojamiento del animal..
Severidad acumulativa:
En los procedimientos que impliquen varios pasos o intervenciones, deberían tenerse
en cuenta lo que experimenta cada animal a lo largo de toda su vida, ya que las
limitaciones impuestas a la posibilidad para refinar las condiciones de su alojamiento
o la necesidad de capturarlo, manipularlo o confinarlo con frecuencia, etc., pueden
influir en la severidad.
En caso de reutilización, los procedimientos anteriores.
Es necesario tener en cuenta la experiencia a lo largo de toda la vida, que incluye
elementos como el origen (por ejemplo, «destete» anticipado) y el transporte, cuando
se considera la reutilización.
12
Cómo garantizar la coherencia entre la evaluación y la asignación de la
severidad real
Generalmente es necesario que científicos, técnicos, veterinarios y el personal encargado de
cuidar a los animales realicen aportaciones desde la fase de diseño del estudio para contar con
datos que permitan tomar una decisión fundamentada sobre la severidad real al final del
procedimiento. La asignación final de una categoría de severidad real será resultado de un
análisis de los registros de las observaciones del comportamiento, los signos clínicos y otros
parámetros pertinentes realizadas en el propio alojamiento del animal.
Entre los elementos que contribuyen a la coherencia se encuentran:
- la incorporación de diferentes conocimientos técnicos, experiencias y prioridades, es
decir, un «enfoque de equipo»;
- la formación en el uso del protocolo de evaluación diaria (incluida la terminología
común empleada para describir las observaciones);
- los conocimientos técnicos sobre la salud, el bienestar y el comportamiento de los
animales;
- un examen periódico de los resultados;
- la comunicación entre todos los encargados de realizar el estudio y el seguimiento de
los animales (descendente, ascendente, entre personas de diferente nivel y personas
del mismo nivel);
- la supervisión, a nivel local (por ejemplo, el órgano encargado del bienestar animal),
regional, nacional y de la UE.
Los siguientes aspectos clave deberían tenerse en cuenta para garantizar la coherencia de la
evaluación de la severidad real:
Elaboración de una hoja de evaluación para cada procedimiento
Deberían elaborarse hojas de evaluación adaptadas a la especie, cepa y
estudio, las cuales deben consensuarse antes del inicio del proyecto.
Toda la información pertinente disponible debería utilizarse de forma eficaz
para elaborar estas hojas de evaluación, por ejemplo, experiencias anteriores,
resultados de estudios in vitro o in silico, búsqueda en la bibliografía,
información de estudios piloto y signos clínicos observados en personas u
otros animales.
La información sobre los parámetros que deben observarse y la forma en que
debería realizarse el seguimiento deberá estar disponible en el propio
alojamiento del animal.
La clasificación del nivel de severidad prospectiva «dictará» hasta cierto
punto, el grado de participación necesario a nivel operativo, si se necesita un
enfoque de equipo durante el seguimiento, y qué personas deberían participar
en las observaciones y el proceso de registro. Las personas que hayan
13
elaborado el protocolo de evaluación para el estudio deberían realizar la
asignación final de la severidad real o confirmarla.
Dependiendo de la complejidad del estudio, puede resultar conveniente utilizar
hojas de evaluación para cada parte del estudio, por ejemplo, una hoja para
cirugía o cuidados postoperatorios, en combinación con una evaluación del
protocolo adaptado al estudio.
En algunos casos, las hojas de evaluación para el estudio deberían incluir
también información pertinente para la gestión de colonia, por ejemplo, datos
reproductivos y de crecimiento.
Coherencia de la evaluación de la severidad real
La evaluación de la severidad real se lleva a cabo al final del procedimiento y para ello es
necesario emitir un juicio sobre la severidad global que realmente ha experimentado el
animal, basado en las evaluaciones diarias y teniendo en cuenta los procedimientos
realizados.
Un sistema que se usa habitualmente consiste en definir los niveles «leve»,
«moderado» y «severo» de cada uno de los indicadores utilizados en las
evaluaciones diarias, y luego emitir un juicio acerca de su severidad caso por
caso.
Al igual que ocurre con el seguimiento diario, es esencial que los criterios
de evaluación se adapten al procedimiento, la especie y la cepa; por
ejemplo, una pérdida de peso corporal del 10 % tendrá distintas implicaciones
para la salud y el bienestar de una rata joven en crecimiento, de un ratón
adulto con un tumor de rápido crecimiento o de un perro adulto.
Otro factor esencial es tener en cuenta el período en que se producen algunos
de estos indicadores, en particular en lo que se refiere a la pérdida de peso y el
consumo de alimentos y agua.
La evaluación se efectuará utilizando los registros de las evaluaciones diarias, teniendo en
cuenta el procedimiento realizado en el animal, la duración de los efectos adversos y si el
animal fue reutilizado. Aunque todo ello implica un cierto grado de subjetividad, la
formación de los observadores debería permitir reducirla.
Atribución de la severidad real cuando se encuentra a los animales muertos:
Si se encuentra a un animal muerto, es decir, si no ha sido eutanasiado, puede ser
consecuencia de un procedimiento experimental o de otras causas no relacionadas con
este1.
1 A efectos de los informes estadísticos, la severidad real debería hacer referencia ante todo a la severidad de los
procedimientos experimentales y no a incidentes no relacionados, como brotes de enfermedades o inundación de
las jaulas. Estos tipos de incidentes están relacionados con problemas de salud o prácticas de cría y
14
La severidad real de los animales encontrados muertos debe consignarse como
«severa», a menos que pueda tomarse una decisión fundamentada de que el animal no
experimentó un sufrimiento severo antes de morir.
Si es poco probable que la muerte haya estado precedida por un sufrimiento severo, la
clasificación de la severidad real debería reflejar aquella observada antes de la muerte.
Es necesario tomar debidamente en consideración factores como la frecuencia del
seguimiento, el uso de analgésicos, etc.
Únicamente los animales vivos pueden experimentar «daño (duradero)».
Deberían elaborarse ejemplos para ilustrar el proceso de clasificación de la severidad, la
evaluación diaria y la evaluación de la severidad real final, y ponerlos a disposición de la
comunidad científica.
¿Quién debe dar información para la evaluación de la severidad real?
La observación y el registro de los efectos a menudo son procesos separados
de la asignación de la severidad real.
Deberían establecerse responsabilidades claramente definidas para garantizar
el seguimiento diario de los animales, con el apoyo y supervisión adecuados.
Debería establecerse un proceso de verificación para promover la coherencia,
por ejemplo, mediante la comparación de las puntuaciones de evaluaciones
hechas por diferentes personas.
Las funciones de observación y seguimiento de los animales y de elaboración
de las evaluaciones de la severidad real deberían ser flexibles y ajustables de
acuerdo con la complejidad y la severidad del estudio de que se trate, aunque
la responsabilidad legal de detectar y reducir al mínimo el sufrimiento
corresponde a la persona designada en la autorización del proyecto.
Los órganos encargados del bienestar animal también deben desempeñar un
papel, en del establecimiento, para garantizar la coherencia.
Los comités nacionales y las autoridades competentes también pueden
contribuir a promover la coherencia.
Herramientas de seguimiento, formas de comunicación y otras
consideraciones
En la fase de planificación del proyecto debería considerarse la posibilidad de
utilizar hojas de puntuación.
Las hojas de puntuación deberían ser lo más sencillas posible, pero tan
detalladas como resulte necesario, y adaptadas al tipo de estudio.
mantenimiento y de cuidado de los animales, y no con daños causados por los procedimientos; no obstante,
deben registrarse, investigarse y ser objeto de seguimiento para evitar que se repitan.
15
Pueden utilizarse hojas de evaluación de proyectos anteriores si son adecuadas
para el estudio, la especie y la cepa.
El registro electrónico de datos puede ayudar a garantizar la coherencia y a
facilitar el acceso a toda la información pertinente.
Se recomienda usar un lenguaje y una terminología normalizados.
Los datos registrados deben ser lo más objetivos posible.
Las ventajas y desventajas de i) la puntuación numérica y ii) los sistemas de
observación «binarios» (en los que se señala si los indicadores están
«presentes» o «ausentes) deberían considerarse caso por caso.
Cualquier tipo de registro de observaciones deberían permitir añadir texto
libre, así como indicadores predeterminados, a fin de poder consignar
observaciones imprevistas.
Es esencial una formación eficaz de todo el personal involucrado, que incluya
específicamente la evaluación de la severidad y del bienestar, así como
técnicas de seguimiento.
Debería elaborarse un plan de comunicación que incluya a todo el personal
involucrado. Este plan debería incluir un mecanismo para comunicar
rápidamente resultados imprevistos a todas las personas adecuadas y, en su
caso, a la autoridad competente.
El seguimiento debería ser proporcional a los efectos previstos, ya que los
procedimientos que pueden causar un sufrimiento «severo» requieren un
seguimiento más frecuente y pormenorizado.
Deberían adoptarse criterios de intervención claros, por ejemplo, si se
observan determinados parámetros o si se aprecia un nivel predeterminado de
sufrimiento. Todo el personal involucrado debería conocer estos criterios,
saber qué hacer y a quién dirigirse en caso de que se produzcan.
Si el proceso de evaluación de la severidad se realiza correctamente, los animales y todo
el personal encargado de su cuidado y uso se beneficiarán de las mejoras del bienestar
de los animales, así como de una mayor validez y transparencia científicas.
Una buena comunicación interna y externa sobre el proceso de evaluación de la
severidad y sobre la aplicación de las tres erres permitirá obtener beneficios aún
mayores.
16
Ap
énd
ice
I
Glo
sari
o d
e o
bse
rvaci
on
es c
lín
icas
El
éxit
o d
e cu
alquie
r pro
gra
ma
de
eval
uac
ión d
e la
sev
erid
ad d
epen
de
de
la s
elec
ción d
e in
dic
ado
res
de
bie
nes
tar
qu
e:
• pued
an r
econoce
rse
fáci
lmen
te y
de
form
a fi
able
;
• ofr
ezca
n b
uen
os
indic
adore
s de
bie
nes
tar;
• se
an p
erti
nen
tes
al e
stu
dio
cie
ntí
fico
, la
esp
ecie
y l
a ce
pa
(en s
u c
aso);
• se
an p
ráct
icos
de
real
izar
y n
o m
ole
sten
ex
cesi
vam
ente
al
anim
al;
y
• per
mit
an u
na
med
ició
n,
una
inte
rpre
taci
ón y
un a
nál
isis
coher
ente
s.
Un s
iste
ma
com
ún p
ara
regis
trar
las
ob
serv
acio
nes
es
un o
bje
tivo d
esea
ble
, ya
que
ayudar
á a
elab
ora
r es
trat
egia
s co
her
ente
s par
a la
cla
sifi
caci
ón
de
la s
ever
idad
. D
e es
te m
odo s
e fa
cili
tará
la
com
par
ació
n d
e re
sult
ados
clín
icos
entr
e es
tudio
s e
info
rmar
á a
las
per
son
as e
nca
rgad
as d
e la
eval
uac
ión d
e la
sev
erid
ad.
Las
obse
rvac
iones
se
estr
uct
ura
n e
n l
as s
iguie
nte
s se
is c
ateg
orí
as d
e al
to n
ivel
:
Asp
ecto
/ F
un
cion
es c
orp
ora
les
/ E
nto
rno
/ C
om
porta
mie
nto
s /
Ind
icad
ore
s es
pec
ífic
os
del
pro
ced
imie
nto
/ O
bse
rvacio
nes
Ca
tego
ría
s
pri
nci
pa
les/
gen
er
ale
s
Asp
ecto
s a
lo
s q
ue
se d
ebe
pre
sta
r a
ten
ció
n a
l ob
serv
ar
an
ima
les
Ind
ica
do
res
esp
ecíf
ico
s q
ue
deb
en s
er o
bje
to d
e se
gu
imie
nto
17
Asp
ecto
C
on
dic
ión
corp
ora
l P
érdid
a o a
um
ento
de
pes
o
Obes
o
Del
gad
o
Esc
ala
de
condic
ión c
orp
ora
l, s
i se
dis
po
ne
de
ella
Est
ad
o d
el p
elaje
y l
a p
iel
Pil
oer
ecci
ón
Des
cuid
ado /
falt
a de
acic
alam
iento
Pel
aje
en
gra
sado
Pér
did
a de
pel
o
Des
hid
rata
ción –
man
chas
en l
a pie
l
Les
ion
es c
utá
nea
s – i
nfl
amac
ión, ro
ña,
úlc
eras
, le
siones
o h
erid
as
Man
chas
de
hec
es u
ori
na
Sec
reci
on
es
Ocu
lar,
nas
al,
uro
gen
ital
, m
anch
as de
porf
irin
a en
al
gunas
es
pec
ies,
por
ejem
plo
, en
rat
as
Ojo
s
Hundid
os
o a
pag
ados
Cer
rados
o s
emic
erra
dos
Dañ
os
o l
esio
nes
en l
os
ojo
s (p
or
ejem
plo
, ulc
eras
de
córn
ea)
Boca
Sal
ivac
ión
Mal
ocl
usi
ón o
die
nte
s ex
cesi
vam
ente
gra
ndes
Otr
os
«C
ara
de
dolo
r»,
por
ejem
plo
, ojo
s se
mic
erra
do
s y a
bom
bam
iento
de
la
nar
iz e
n l
os
rato
nes
Const
ricc
ión d
el a
bdom
en
Zonas
del
cuer
po i
nfl
amad
as, por
ejem
plo
, ab
dom
en d
iste
ndid
o
Fu
nci
on
es
corp
ora
les
Res
pir
aci
ón
Res
pir
ació
n a
cele
rada
(taq
uip
nea
)
Res
pir
ació
n f
orz
ada
(hip
erpnea
)
Res
pir
ació
n m
uy f
orz
ada
(dis
nea
)
Jadeo
u o
tro s
onid
o a
l re
spir
ar
Inges
ta d
e co
mid
a o
agu
a
Aum
ento
o d
ism
inuci
ón
Tem
pera
tura
corp
ora
l
Aum
ento
o d
ism
inuci
ón
; te
mper
atura
corp
ora
l m
edid
a ,s
i se
dis
po
ne
de
ella
(por
ejem
plo
, m
edia
nte
un m
icro
chip
o d
isposi
tivo t
elem
étri
co, te
rmom
etrí
a
de
conta
cto o
de
no c
onta
cto),
colo
r de
las
extr
emid
ades
en l
os
roed
ore
s
18
Sen
tid
os
Alt
erac
iones
de
la v
ista
y e
l oíd
o,
y d
el e
quil
ibri
o
En
torn
o
En
torn
o d
el r
ecin
to, in
clu
yen
do l
ech
o,
ma
teri
al
para
an
idar,
ele
men
tos
de
enri
qu
ecim
ien
to
Pre
senci
a y c
onsi
sten
cia
de
las
hec
es
Cam
a húm
eda,
por
ejem
plo
, deb
ido a
poli
uri
a
Pre
senci
a d
e vóm
ito o
san
gre
Indic
ar s
i el
anim
al u
sa e
lem
ento
s d
e en
riquec
imie
nto
, co
mo m
ater
ial
par
a
anid
ar, blo
ques
par
a m
asti
car
Co
mp
ort
am
ien
tos
Inte
racc
ión
soci
al
Cam
bio
con r
espec
to a
l te
mper
amen
to n
orm
al;
inte
racc
iones
ap
rensi
vas
o
agre
sivas
con o
tros
anim
ales
, an
sied
ad (
por
ejem
plo
, re
spues
tas
mar
cad
as
de
huid
a, o
cult
amie
nto
)
Ais
lam
iento
o s
epar
ació
n r
espec
to d
e otr
os
anim
ales
que
form
an e
l gru
po
soci
al
Co
mp
ort
am
ien
tos
ind
esea
dos
Com
port
amie
nto
rep
etit
ivo o
est
ereo
típic
o
Arr
anca
mie
nto
de
pel
aje
(roed
ore
s), tr
icoti
lom
anía
Agre
sivid
ad a
um
enta
da
hac
ia p
erso
nas
u o
tros
anim
ales
Post
ura
y m
ovil
idad
Post
ura
anorm
al
Dea
mbula
ción
an
orm
al,
coje
ra,
falt
a de
movim
iento
/let
argia
/ren
uen
cia
a
mover
se s
i se
le
esti
mula
Movim
iento
s ca
rente
s de
coord
inac
ión
Abdom
en e
nco
rvad
o, ca
bez
a ca
ída
Otr
os
Tem
blo
res
Ata
ques
/convuls
iones
/esp
asm
os
Voca
liza
ción:
espontá
nea
o p
rovoca
da.
(N
ota
: alg
unas
espec
ies,
com
o l
os
roed
ore
s, s
uel
en v
oca
liza
r m
edia
nte
ult
raso
nid
os,
de
modo q
ue
las
voca
liza
ciones
audib
les
son d
e es
pec
ial
inte
rés.
Las
voca
liza
ciones
de
los
conej
os
tam
bié
n s
on n
orm
alm
ente
inaudib
les
para
las
per
sonas,
a m
enos
que
el a
nim
al
esté
angust
iado)
Ind
icad
ore
s
esp
ecíf
icos
del
Se
iden
tifi
can s
obre
la
bas
e del
pro
yec
to
Por
ejem
plo
, en
un m
odel
o d
e en
cefa
liti
s au
toin
mune
exper
imen
tal
(EA
E),
19
pro
ced
imie
nto
de
que
se t
rate
, su
s posi
ble
s ef
ecto
s
adver
sos
y l
os
indic
adore
s pre
vis
tos
de
esto
s
esto
s in
dic
adore
s podrí
an i
ncl
uir
la
pér
did
a d
e to
no e
n l
a co
la, d
ebil
idad
de
las
extr
emid
ades
tra
sera
s o
del
ante
ras,
par
ális
is, p
érdid
a de
la f
unci
ón d
e la
vej
iga
uri
nar
ia.
Ob
serv
aci
on
es
Un s
iste
ma
de
eval
uac
ión d
e la
sev
erid
ad s
iem
pre
deb
e per
mit
ir a
no
tar
cual
quie
r obse
rvac
ión d
e ef
ecto
s neg
ativ
os
impre
vis
tos
en e
l bie
nes
tar
20
Apéndice II
Fuentes de referencia, guías y recursos en línea sobre la evaluación del
bienestar de animales sometidos a procedimientos científicos
American College of Laboratory Animal Medicine (ACLAM) (2006), Guidelines for the
Assessment and Management of Pain in Rodents and Rabbits, descargable en
http://www.tinyurl.com/65ez5vh.
Assessing the Health and Welfare of Laboratory Animals (AHWLA), recurso de formación.
Véase http://www.ahwla.org.uk/index.html.
Canadian Council on Animal Care (CCAC), Welfare assessment. Véase http://www.ccac.ca/,
la sección «Three Rs microsite», y, dentro de esta, búsquese «welfare assessment»
(evaluación del bienestar) (en inglés o francés).
Categorising the severity of scientific procedures on animals - Summary and reports from
three round-table discussions, edición a cargo de Jane A. Smith y Maggy Jennings en nombre
de Boyd Group y la RSPCA, julio de 2004.
Publicado por el Departamento de Animales de Laboratorio de la RSPCA.
FELASA Working Group on the Reporting of Clinical Signs in Laboratory Animals (2012) –
(en prensa).
Institute for Laboratory Animal Research (ILAR) (2008), Recognition and Alleviation of
Distress in Laboratory Animals. Washington, DC: National Academies Press.
Institute for Laboratory Animal Research (ILAR) (2009), Recognition and Alleviation of Pain
in Laboratory Animals. Washington, DC: National Academies Press. Véase
http://dels.nas.edu/animal_pain/.
Johansen R, Needham JR, Colquhoun DJ, et al. (2006), Guidelines for health and welfare
monitoring of fish used in research. Laboratory Animals 40: 323-340.
Joint Working Group on Refinement (2011), A guide to defining and implementing protocols
for the welfare assessment of laboratory animals. Laboratory Animals 45: 1-13.
Leach MC et al. (2008), Identification of appropriate measures for the assessment of
laboratory mouse welfare. Animal Welfare 17: 161-170.
National Centre for the Three Rs (NC3Rs), Welfare assessment. Véase
http://www.nc3rs.org.uk/welfareassessment.
21
National Health and Medical Research Council (2008), Guidelines to Promote the Wellbeing
of Animals Used for Scientific Purposes: The Assessment and Alleviation of Pain and
Distress in Research Animals. Canberra: Australian Government. Véase
http://www.nhmrc.gov.au, búsquese «pain and distress» (dolor y angustia).
Organización de Cooperación y Desarrollo Económicos (OCDE) (2000), Guidance
Document on the Recognition, Assessment and Use of Clinical Signs as Humane Endpoints
for Experimental Animals Used in Safety Evaluation. OECD Environmental Health and
Safety Publications, Series on Testing and Assessment No. 19. París: OCDE.
Wells DJ, Playle LC, Enser WEJ, et al., Assessing the welfare of genetically altered mice.
Versión íntegra disponible en http://www.nc3rs.org.uk/gamice. Resumen en Laboratory
Animals 40: 111-114.
Workman P et al. (2010), Guidelines for the welfare and use of animals in cancer research.
British Journal of Cancer 102: 1555-1577, descargable en
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2883160/?tool=pubmed.
1.2. Otras publicaciones de lectura recomendada
Applied Animal Behaviour Science http://www.applied-
ethology.org/applied_animal_behaviour_scie
nce.html
Animal Technology and Welfare http://www.iat.org.uk/publications/atw.htm
Animal Welfare http://www.ufaw.org.uk/animal.php
Contemporary Topics in
Laboratory Animal Science and
Journal of the American Association
for Laboratory Animal Science
http://www.aalas.org/publications/index.aspx
#ct
Lab Animal y Lab Animal Europe
http://www.labanimal.com/laban/index.html
http://www.labanimaleurope.eu/
Laboratory Animals http://la.rsmjournals.com/
1.3. Palabras clave recomendadas para realizar búsquedas en la bibliografía
Las siguientes palabras clave resultan útiles para buscar información sobre la evaluación de la
severidad:
22
affect (afectar)
harm benefit
assessment
(evaluación de
daños y beneficios)
positive indicators
(indicadores
positivos)
severity scale
(escala de
severidad)
animal welfare
(bienestar de los
animales)
humane endpoints
(puntos finales
humanitarios)
positive welfare
(bienestar positivo)
sickness
behavio(u)r
(comportamiento
de enfermedad)
animal suffering
(sufrimiento
animal)
needs (necesidades)
qualitative
behavio(u)r
assessment
(evaluación
cualitativa del
comportamiento)
stress (estrés)
assessment
(evaluación)
objective
assessment
(evaluación
objetiva)
quality of life
(calidad de vida)
suffering
(sufrimiento)
discomfort
(malestar) pain (dolor)
refinement
(refinamiento)
welfare assessment
(evaluación del
bienestar)
distress (angustia)
pain assessment
(evaluación del
dolor)
score sheets (hojas
de puntuación)
welfare indicator
(indicador de
bienestar)
harm assessment
(evaluación del
daño)
pain measurement
(medición del
dolor)
scoring system
(sistema de
puntuación)
welfare outcomes
(resultados de
bienestar)
Referencias relativas a la clasificación de la severidad real
CCAC (1998), Guidelines on: Choosing an Appropriate Endpoint in Experiments Using
Animals for Research, Teaching and Testing. Canadian Council on Animal Care, disponible
en: http://www.ccac.ca/en_/standards/guidelines (inglés) y
http://www.ccac.ca/fr_/normes/lignes_directrices (francés).
FELASA Working Group on Pain and Distress (1994), Pain and distress in laboratory rodents
and lagomorphs. Laboratory Animals 28: 97-112.
23
Jones HRP, Oates J y Trussell BA (1999), An applied approach to the assessment of severity.
In: Hendriksen CFM. & Morton DB (eds), Humane Endpoints in Animal Experiments for
Biomedical Research. Trabajos de la Conferencia Internacional, 22 a 25 de noviembre de
1998, Zeist, Países Bajos. Royal Society for Medicine Press Ltd., Londres pp. 40-47.
LASA/APC (2008), Final Report of a LASA/APC Working Group to Examine the Feasibility
of Reporting Data on the Severity of Scientific Procedures on Animals. Disponible en:
http://www.lasa.co.uk/publications.html.
Morton, DB y Hau J (2011), Chapter 18: Welfare assessment and humane endpoints. En
Handbook of Laboratory Animal Science, 3rd
Edition, Volume 1 Essential Principles and
Practices. Hau J y Schapiro, SJ (eds.), CRC Press LLC, Estados Unidos, pp. 535-572.
Prescott MJ, Morton DB, Anderson D, Buckwell A, Heath S, Hubrecht R, Jennings M, Robb
D, Ruane B, Swallow J y Thompson P (2004), Refining dog husbandry and care, Eighth
report of the BVAAWF/FRAME/RSPCA/UFAW Joint Working Group on Refinement.
Laboratory Animals 38 Suppl 1: S1:1-S1:94.
Wolfensohn S y Lloyd M (2003), Handbook of Laboratory Animal Management and
Welfare, 3rd
Edition. Blackwell Publishing Ltd, Oxford (4ª edición en preparación).
(Todos los enlaces se consultaron por última vez el 24 de mayo de 2012).
24
Eje
mp
los
pa
ra i
lust
rar
el p
roce
so d
e cl
asi
fica
ció
n d
e la
sev
erid
ad
,
la e
va
lua
ción
dia
ria
y l
a e
valu
aci
ón
de
la s
ever
ida
d r
eal
Bru
sela
s, 1
1 d
e en
ero d
e 201
3
El
docu
men
to d
e tr
abaj
o S
ever
ity
Ass
essm
ent
Fra
mew
ork
2 (m
arco
par
a la
eval
uac
ión d
e la
sev
erid
ad),
ela
bora
do p
or
el g
rupo
de
exper
tos
de
la C
om
isió
n E
uro
pea
y a
po
yad
o p
or
las
auto
ridad
es n
acio
nal
es c
om
pet
ente
s par
a la
apli
caci
ón d
e la
Dir
ecti
va
2010/6
3/U
E,
rela
tiva
a la
pro
tecc
ión
de
los
anim
ales
uti
liza
dos
par
a fi
nes
cie
ntí
fico
s, e
n s
u r
eunió
n d
e ju
lio d
e 2012,
reco
men
dó q
ue
se e
labora
ran e
jem
plo
s par
a
ilust
rar
el p
roce
so d
e cl
asif
icac
ión d
e la
sev
erid
ad,
la e
val
uac
ión d
iari
a y l
a ev
aluac
ión
de
la s
ever
idad
rea
l fi
nal
y q
ue
dic
hos
ejem
plo
s se
pusi
eran
a d
ispo
sici
ón d
e la
com
unid
ad c
ientí
fica
.
Sobre
est
a bas
e, e
l gru
po d
e ex
per
tos
elab
oró
un
a se
rie
de
ejem
plo
s par
a m
ost
rar
la f
orm
a en
qu
e el
pro
ceso
des
crit
o e
n e
l do
cum
ento
de
trab
ajo
podía
apli
cars
e a
dif
eren
tes
pro
cedim
iento
s. E
stos
ejem
plo
s es
tán d
esti
nad
os
a ayudar
a l
as a
uto
ridad
es c
om
pet
ente
s, l
os
usu
ario
s, e
l
per
sonal
téc
nic
o d
e an
imal
es d
e la
bora
tori
o,
los
vet
erin
ario
s y t
odo
el
per
sonal
par
tici
pan
te a
pre
dec
ir,
reco
noce
r, m
ejora
r en
la
med
ida
de
lo
posi
ble
y e
val
uar
de
form
a co
her
ente
el
dolo
r, s
ufr
imie
nto
y a
ngust
ia d
ura
nte
los
pro
cedim
iento
s. E
l pre
sente
do
cum
ento
fu
e ap
oyad
o p
or
las
auto
ridad
es n
acio
nal
es c
om
pet
ente
s par
a la
apli
caci
ón d
e la
Dir
ecti
va
2010
/63/U
E e
n s
u r
eunió
n d
e lo
s día
s 23 y
24 d
e en
ero d
e 2013.
Al
uti
liza
r es
tos
ejem
plo
s es
fundam
enta
l te
ner
en c
uen
ta u
na
seri
e d
e fa
ctore
s im
port
ante
s:
Se
par
te
del
su
pues
to
de
que
se
ap
lica
n
bu
enas
prá
ctic
as
en
rela
ción
al
aloja
mie
nto
, cr
ía
y
cuid
ado
de
los
anim
ales
; lo
s
pro
cedim
iento
s de
refi
nam
iento
; la
ed
uca
ción
y
form
ació
n;
la
eval
uac
ión
de
la co
mpet
enci
a; la
obte
nci
ón
y
apli
caci
ón
de
la
info
rmac
ión a
ctual
izad
a so
bre
ree
mpla
zo, re
ducc
ión y
ref
inam
iento
; y e
l dis
eño d
el e
xper
imen
to.
2h
ttp
://e
c.eu
rop
a.eu
/en
viro
nm
ent/
che
mic
als/
lab
_an
imal
s/p
df/
Co
nse
nsu
s%2
0d
oc%
20
on
%2
0se
veri
ty%
20
asse
ssm
ent.
pd
f.
25
El
tipo d
e hoja
s de
puntu
ació
n i
ncl
uid
as e
n l
os
ejem
plo
s ti
ene
por
final
idad
co
mp
lem
enta
r —
y n
o s
ust
itu
ir—
el
crit
erio
de
un
per
son
al
form
ad
o,
com
pet
ente
y e
mp
áti
co.
El
pro
pósi
to e
s per
mit
ir u
na
obse
rvac
ión,
regis
tro y
eval
uac
ión d
el s
ufr
imie
nto
que
sea
más
sis
tem
átic
o y
obje
tiv
o, per
o q
ue
no r
eem
pla
cen e
l cr
iter
io p
rofe
sional
.
Cad
a ej
emplo
se
refi
ere
a un
a si
tuaci
ón
hip
oté
tica
, p
ero
reali
sta.
No s
ería
adec
uad
o i
ncl
uir
todos
los
det
alle
s dis
po
nib
les
en l
a
prá
ctic
a, p
ero s
e in
dic
an s
ufi
cien
tes
det
alle
s p
ara
exp
lica
r có
mo s
e ap
licó
el
pro
ceso
.
Com
o s
e se
ñal
a en
el
docu
men
to d
e tr
abaj
o,
es i
ndis
pen
sable
con
ceb
ir y
ad
ap
tar
la e
valu
aci
ón
de
la s
ever
idad
a l
a es
pec
ie,
la c
epa
y e
l pro
cedim
iento
que
se r
eali
za e
n e
l es
table
cim
iento
del
usu
ario
. P
or
ello
, el
gru
po d
e ex
per
tos
rec
om
ien
da e
nca
reci
dam
ente
qu
e
no s
e u
sen
los
cuad
ros
y s
iste
mas
de
hoja
s de
puntu
ació
n q
ue
figura
n e
n l
os
ejem
plo
s, n
i si
qu
iera
para
los
mis
mos
pro
ced
imie
nto
s.
La
efic
acia
de
todos
los
pro
toco
los
de
eval
uac
ión d
e la
sev
erid
ad d
ebe
exam
inar
se p
erió
dic
amen
te y
rev
isar
se e
n c
aso n
eces
ario
.
Los
ejem
plo
s ta
mb
ién
son
ob
jeto
de
revis
ión
, a
med
ida
que
aum
enta
n l
os
conoci
mie
nto
s so
bre
los
indic
adore
s d
e dolo
r, s
ufr
imie
nto
y a
ngust
ia y
cam
bia
n l
os
enfo
ques
par
a ev
aluar
y c
lasi
fica
r la
sev
erid
ad.
Cad
a ej
emplo
lle
va
una
fech
a; c
onsu
lte
el s
itio
web
de
la
Com
isió
n E
uro
pea
en h
ttp
://e
c.eu
rop
a.eu
/en
viro
nm
ent/
chem
ical
s/la
b_a
nim
als/
inte
rpre
tati
on
_en
.htm
par
a busc
ar a
ctual
izac
iones
.
Agra
dec
ere
mos
la
rec
epci
ón
d
e co
men
tari
os
sobre
la
uti
lidad
de
los
ejem
plo
s y
suger
enci
as
par
a la
in
clusi
ón
de
otr
os
pro
cedim
iento
s; e
nvíe
su
s obse
rvac
ion
es a
en
v-la
bo
rato
ry-a
nim
als@
ec.e
uro
pa.
eu.
26
Índ
ice
Model
o 1
– E
studio
s onco
lógic
os.
...…
...…
……
……
……
……
……
……
……
……
……
……
……
……
……
……
……
……
……
……
…..…
28
Model
o 1
a –
Mante
nim
iento
de
línea
s de
célu
las
de
tum
ore
s hum
anos
en r
ato
nes
des
nudos
inm
un
oló
gic
am
ente
dep
rim
idos.
....
..29
Model
o 1
b –
Efi
caci
a d
e nuev
os
fárm
aco
s en
el
crec
imie
nto
de
tum
ore
s……
……
…...…
..........................................
.....................3
5
Model
o 2
– E
nce
fali
tis
auto
inm
une
exper
imen
tal
(EA
E)
en r
atones
……
……
……
……
……
……
……
……
…......…
……
……
……
.……
...4
2
Model
o 3
– A
rtri
tis
……
……
...…
……
……
……
……
……
……
……
……
..............
……
……
……
……
……
……
......…
……
……
….…
..…
52
Model
o 4
– I
ctus
……
……
...…
……
……
……
……
……
……
……
…..................
……
……
……
……
……
……
……
.....…
……
……
.…..…
63
Model
o 5
– P
roducc
ión d
e an
ticu
erpos
poli
clon
ales
en c
onej
os.
……
……
……
……
……
……
……
……
……
……
……
....…
……
…..…
..…
77
Model
o 6
– P
roducc
ión y
man
tenim
iento
de
anim
ales
modif
icad
os
gen
étic
amen
te …
……
……
……
……
……
……
……
....…
……
…..…
.…84
Model
o –
Gen
Atm
1a
(Fund
ing
)La
b…
……
……
……
.……
……
……
….…
……
……
……
……
……
……
……
……
……
.....…
……
.....…
86
Model
o –
Tg(G
enB
)Labco
de…
……
……
……
……
…...…
……
……
……
……
……
……
……
……
……
……
……
……
.....…
……
....92
Model
o –
Gen
Ctm
1a
(Fun
din
g)L
ab…
……
……
.……
……
..…
….…
……
.……
……
……
……
……
……
……
……
……
……
….......…
….9
4
27
Eje
mp
los
ilust
rati
vos
de
l pro
ceso
de
eva
luac
ión
de
la s
eve
rid
ad
Mo
de
lo 1
– E
stu
dio
s o
nco
lógi
cos
(1a
y 1
b)
Últ
ima
actu
aliz
ació
n: 2
oct
ub
re 2
01
4
1.
Mo
del
os
anim
ale
s en
los
estu
dio
s o
nco
lógi
cos
(1a
y 1
b)
Co
nte
xto
gen
eral
: eva
luac
ión
de
nu
evo
s ag
en
tes
anti
can
cerí
gen
os
in v
ivo
El c
ánce
r es
un
a im
po
rtan
te c
ausa
de
mu
erte
en
el
mu
nd
o d
esar
rolla
do
, y
el e
nve
jeci
mie
nto
de
la p
ob
laci
ón
hu
man
a d
ará
luga
r in
evit
able
men
te a
un
aum
ento
de
esta
en
ferm
edad
. En
20
10,
las
pro
bab
ilid
ades
de
mo
rir
po
r ca
usa
s re
laci
on
adas
co
n e
l cá
nce
r en
la
Un
ión
Eu
rop
ea (
UE)
an
tes
de
cum
plir
70
añ
os
eran
de
1:7
. Po
r el
lo e
s n
eces
ario
des
arro
llar
nu
evo
s fá
rmac
os
más
efi
cace
s p
ara
el t
rata
mie
nto
del
cán
cer,
qu
e re
du
nd
arán
en
un
a re
du
cció
n d
e la
mo
rtal
idad
po
r cá
nce
r y
un
a m
ejo
r ca
lidad
de
vid
a d
e la
s p
erso
nas
qu
e d
esar
rolle
n c
ánce
r en
el f
utu
ro.
Act
ual
men
te s
e u
tiliz
an m
od
elo
s co
n a
nim
ales
par
a d
esar
rolla
r n
uev
os
fárm
aco
s p
ara
el t
rata
mie
nto
del
cán
cer,
así
co
mo
mo
del
os
info
rmát
ico
s y
met
od
olo
gías
in
vit
ro,
com
o e
nsa
yos
con
cu
ltiv
os
de
célu
las.
Un
a ve
z q
ue
se h
a co
nfi
rmad
o l
a se
lect
ivid
ad y
la
act
ivid
ad d
e lo
s co
mp
ues
tos
in v
itro
,
ún
icam
ente
aq
uel
los
com
pu
esto
s q
ue
mu
estr
an c
arac
terí
stic
as f
avo
rab
les
se p
rueb
an e
n a
nim
ales
. Se
real
izan
est
ud
ios
de
tole
ran
cia
con
peq
ueñ
os
gru
po
s
de
anim
ales
par
a d
eter
min
ar la
do
sis
máx
ima
tole
rad
a y
la a
dec
uac
ión
de
la p
auta
po
soló
gica
an
tes
de
pas
ar a
est
ud
ios
de
efi
caci
a m
ás a
mp
lios.
La s
ever
idad
de
los
efec
tos
en l
os
anim
ales
dep
end
erá
de
los
mo
del
os
y d
el p
rop
ósi
to d
el e
stu
dio
. P
or
ejem
plo
, el
man
ten
imie
nto
de
línea
s d
e cé
lula
s
tum
ora
les
no
deb
e te
ner
un
efe
cto
sig
nif
icat
ivo
en
el
bie
nes
tar,
sie
mp
re q
ue
se o
bse
rven
bu
enas
prá
ctic
as d
ura
nte
to
do
el
pro
ced
imie
nto
, co
mo
un
segu
imie
nto
ad
ecu
ado
de
los
anim
ales
y l
a ad
op
ció
n d
e p
un
tos
fin
ales
hu
man
itar
ios
tem
pra
no
s. S
in e
mb
argo
, lo
s es
tud
ios
real
izad
os
par
a ev
alu
ar n
uev
os
trat
amie
nto
s en
mo
del
os
met
astá
sico
s p
rob
able
men
te p
rese
nta
n m
ayo
res
pro
ble
mas
par
a el
bie
nes
tar
deb
ido
al
des
arro
llo d
e m
últ
iple
s tu
mo
res
y lo
s
po
sib
les
efec
tos
adve
rso
s d
e lo
s fá
rmac
os
cito
tóxi
cos.
Se h
an p
ub
licad
o v
aria
s d
irec
tric
es p
ara
el u
so y
el
bie
nes
tar
de
los
anim
ales
en
la
inve
stig
ació
n d
el c
ánce
r, p
or
ejem
plo
, en
la
revi
sta
Bri
tish
Jo
urn
al
of
Ca
nce
r (W
ork
man
et
al.
201
0).
Est
as d
irec
tric
es p
rese
nta
n u
na
visi
ón
de
con
jun
to d
e lo
s d
iver
sos
mo
del
os
de
tum
ore
s en
an
imal
es e
xist
ente
s, l
a fo
rma
en
qu
e af
ecta
n a
los
anim
ales
y c
óm
o s
e p
ued
e m
inim
izar
su
su
frim
ien
to.
28
En e
ste
do
cum
ento
se
pre
sen
tan
do
s e
jem
plo
s q
ue
ilust
ran
mo
del
os
on
coló
gico
s co
n a
nim
ales
qu
e at
ien
den
a d
isti
nta
s cl
asif
icac
ion
es d
e se
veri
dad
.
Re
fere
nci
a
Wo
rkm
an e
t a
l. (2
010
), G
uid
elin
es f
or
the
wel
fare
an
d u
se o
f an
imal
s in
can
cer
rese
arc»
. B
riti
sh J
ou
rna
l of
Ca
nce
r (2
01
0)
10
2(1
1),
15
55
-15
77
; d
esca
rgab
le
grat
uit
amen
te e
n:
htt
p:/
/ww
w.n
cbi.n
lm.n
ih.g
ov/
pm
c/ar
ticl
es/P
MC
28
83
16
0/p
df/
66
05
64
2a.
pd
f.
1a –
Man
ten
imie
nto
de
línea
s d
e cé
lula
s d
e tu
mo
res
hu
man
os
en
rat
on
es
des
nu
do
s in
mu
no
lógi
cam
en
te d
epri
mid
os
Alg
un
as l
ínea
s d
e cé
lula
s tu
mo
rale
s h
um
anas
no
se
rep
rod
uce
n d
e fo
rma
fiab
le e
n c
ult
ivo
s, y
en
oca
sio
nes
es
nec
esar
io c
arac
teri
zar
y m
ante
ner
lín
eas
de
célu
las
hu
man
as e
n u
n m
od
elo
xen
ogé
nic
o in
viv
o.
Estu
dio
A 3
0 r
ato
nes
des
nu
do
s m
ach
os
BA
LB/c
se
les
adm
inis
trar
á u
na
inye
cció
n s
ub
cutá
nea
en
el c
ost
ado
izq
uie
rdo
de
un
a su
spen
sió
n d
e 1
03 c
elu
las
HC
T en
0, 1
ml d
e so
luci
ón
sal
ina
. Lo
s an
imal
es s
erán
alo
jad
os
en g
rup
o
en c
ub
etas
ven
tila
das
ind
ivid
ual
me
nte
(C
VI)
co
n l
ech
o y
mat
eria
l par
a an
idar
. El
bie
nes
tar
de
los
anim
ales
se
eval
uar
á d
iari
ame
nte
y l
os
anim
ales
se
pes
arán
cad
a 4
día
s. S
e p
alp
ará
a lo
s an
imal
es e
n b
usc
a d
e tu
mo
res
cad
a 2
día
s y
los
tum
ore
s
det
ecta
ble
s se
med
irán
co
n p
ie d
e re
y co
n la
mis
ma
frec
uen
cia.
Lo
s an
imal
es s
e sa
crif
icar
án a
los
15
día
s p
ara
reti
rar
los
tum
ore
s.
Eval
uac
ión
inic
ial p
rosp
ecti
va y
co
nsi
der
ació
n d
e re
fin
amie
nto
s e
spec
ífic
os
y p
un
tos
fin
ales
hu
man
itar
ios
¿Qu
é ac
cio
nes
lle
va
a
cab
o e
ste
est
ud
io e
n l
os
anim
ale
s?
¿Qu
é ex
per
ime
nta
rán
lo
s an
imal
es?
¿Cu
ánto
su
frim
ien
to p
od
ría
cau
sar?
¿Q
ué
po
drí
a e
mp
eora
rlo
?
¿Có
mo
se
re
du
cirá
al m
ínim
o e
l su
frim
ien
to?
Efe
cto
s ad
vers
os
Me
tod
olo
gía
e in
terv
en
cio
nes
P
un
tos
fin
ales
Man
ten
imie
nto
d
e
rato
nes
inm
un
oló
gica
me
nte
Los
anim
ales
pu
eden
su
frir
infe
ccio
nes
. A
loja
mie
nto
en
CV
I y m
anej
o a
dap
tad
o
par
a m
inim
izar
el
ri
esgo
d
e
Se s
acri
fica
rá a
cu
alq
uie
r an
imal
qu
e
mu
estr
e si
gno
s d
e en
ferm
edad
.
29
An
ális
is
Se p
revé
qu
e lo
s an
imal
es e
xper
imen
ten
ún
icam
ente
un
mal
esta
r LE
VE,
y s
e sa
crif
icar
án s
i su
rgen
pro
ble
mas
de
salu
d o
bie
nes
tar
po
r en
cim
a d
e es
te n
ive
l.
dep
rim
ido
s co
nta
min
ació
n.
Alo
jam
ien
to e
n g
rup
o d
e an
imal
es y
en
riq
uec
imie
nto
d
el
ento
rno
p
ara
red
uci
r el
est
rés.
Se r
evis
arán
el
alo
jam
ien
to y
cu
idad
o
si
se
ob
serv
an
sign
os
de
angu
stia
,
agre
sió
n o
co
mp
ort
amie
nto
an
orm
al.
Inye
cció
n
sub
cutá
nea
d
e
célu
las
tum
ora
les
Mal
esta
r tr
ansi
tori
o t
ras
la in
yecc
ión
U
na
sola
inye
cció
n.
Se
inye
ctar
á el
vo
lum
en
adec
uad
o
(máx
imo
: 0,2
ml)
Los
anim
ales
se
rán
o
bje
to
de
un
estr
ech
o
segu
imie
nto
d
ura
nte
el
per
íod
o i
nm
edia
tam
ente
po
ster
ior
a la
inye
cció
n.
Los
anim
ales
se
sa
crif
icar
án
po
r
mét
od
os
incr
uen
tos
si s
e o
bse
rva
un
a
angu
stia
o m
ales
tar
sup
erio
r a
leve
sin
recu
per
ació
n
ráp
ida
des
pu
és
de
la
inye
cció
n (
mu
y p
oco
s ca
sos)
.
Cre
cim
ien
to d
el t
um
or
Pu
ede
cau
sar
mal
esta
r o
af
ecta
r al
com
po
rtam
ien
to o
loco
mo
ció
n n
orm
ales
El
tum
or
pu
ede
infe
ctar
se
o
ulc
erar
se
(per
o n
o d
ebe
dar
luga
r a
met
ásta
sis)
.
El
crec
imie
nto
d
e lo
s tu
mo
res
se
med
irá
cad
a d
os
día
s.
El s
iste
ma
de
segu
imie
nto
in
clu
irá
un
a
ob
serv
ació
n
det
alla
da
de
la
po
stu
ra,
loco
mo
ció
n
y ta
mañ
o
y es
tad
o
del
tum
or.
Los
anim
ales
se
sac
rifi
cará
n s
i el t
um
or
se
ulc
era
o
si
inte
rfie
re
con
el
com
po
rtam
ien
to,
la
po
stu
ra
o
la
loco
mo
ció
n
no
rmal
es,
o
si
sup
era
1,2
cm
de
diá
met
ro (
Wo
rkm
an e
t a
l.
20
10
).
30
Po
r co
nsi
guie
nte
, res
ult
a ad
ecu
ada
un
a cl
asif
icac
ión
pro
spe
ctiv
a d
e la
se
veri
dad
co
mo
LEV
E.
Al f
inal
de
este
mo
del
o f
igu
ra u
n e
jem
plo
de
un
a h
oja
de
ob
serv
ació
n r
elle
nad
a.
Ob
serv
acio
nes
clín
icas
Se e
lab
oró
un
a h
oja
de
pu
ntu
ació
n b
ásic
a q
ue
se c
on
cen
trab
a en
el
tam
año
del
tu
mo
r, e
l p
eso
co
rpo
ral,
la p
ost
ura
y l
a lo
com
oci
ón
, p
ues
no
se
pre
veía
n
mu
cho
s o
tro
s si
gno
s cl
ínic
os.
Se
dej
ó e
spac
io p
ara
regi
stra
r si
gno
s cl
ínic
os
imp
revi
sto
s en
fo
rma
de
text
o li
bre
. La
ind
icac
ión
de
NA
D (
nin
gun
a an
orm
alid
ad
det
ecta
da)
co
nfi
rma
qu
e se
insp
ecci
on
ó a
los
anim
ales
y q
ue
no
se
ob
serv
aro
n a
no
rmal
idad
es. A
co
nti
nu
ació
n s
e p
rese
nta
un
eje
mp
lo.
Re
sult
ado
s
No
se
regi
stró
un
a p
érd
ida
sign
ific
ativ
a d
e p
eso
en
nin
gun
o d
e lo
s an
imal
es.
En 5
an
imal
es n
o s
e o
bse
rvó
qu
e se
des
arro
llara
un
tu
mo
r.
En 2
5 a
nim
ales
se
des
arro
llaro
n t
um
ore
s en
el c
ost
ado
. Es
tos
tum
ore
s n
o in
terf
irie
ron
co
n e
l co
mp
ort
amie
nto
no
rmal
, y m
edía
n c
om
o m
áxim
o 1
cm
el
día
14
, cu
and
o s
e sa
crif
icó
a lo
s an
imal
es d
e ac
uer
do
co
n e
l pro
toco
lo d
el e
stu
dio
par
a ex
trae
r lo
s tu
mo
res.
En u
na
cub
eta
se o
bse
rvó
cie
rto
co
mp
ort
amie
nto
agr
esiv
o y
pel
eas;
un
an
imal
ten
ía h
erid
as d
e m
ord
edu
ras
en l
a co
la y
esp
ald
a, s
e le
tra
slad
ó a
un
a cu
bet
a in
div
idu
al, l
as h
erid
as s
e d
esin
fect
aro
n d
iari
amen
te h
asta
su
cu
raci
ón
y s
e co
nse
rvó
el a
nim
al h
asta
el f
inal
del
pro
ced
imie
nto
.
31
Eval
uac
ión
de
la s
ever
idad
rea
l
Co
mp
leta
ron
el e
stu
dio
un
to
tal d
e 2
9 a
nim
ales
y s
olo
exp
erim
enta
ron
un
su
frim
ien
to le
ve d
ebid
o a
la in
yecc
ión
y e
l cre
cim
ien
to d
e lo
s tu
mo
res.
Se
co
nsi
der
ó q
ue
la s
ever
idad
par
a es
tos
anim
ales
fu
e LE
VE,
y u
n a
nim
al p
rese
nta
ba
her
idas
cau
sad
as p
or
mo
rded
ura
s q
ue
se t
rata
ron
de
form
a ef
icaz
.
Este
an
imal
exp
erim
entó
un
su
frim
ien
to m
ayo
r d
ebid
o a
la a
gres
ión
, p
ero
ello
no
est
uvo
rel
acio
nad
o c
on
el p
roce
dim
ien
to. E
sto
s in
cid
ente
s se
tra
taro
n
de
form
a ef
icaz
y e
l su
frim
ien
to s
e m
inim
izó
. A
un
qu
e el
niv
el
de
sufr
imie
nto
exp
erim
enta
do
po
r es
te a
nim
al f
ue
mo
der
ado
, se
co
nsi
der
ó q
ue
la
seve
rid
ad r
eal r
elac
ion
ada
con
el p
roce
dim
ien
to f
ue
LEV
E, y
a q
ue
este
inci
den
te n
o g
uar
dó
rel
ació
n c
on
el p
roce
dim
ien
to.
Eje
mp
lo d
e h
oja
de
ob
serv
ació
n (
relle
na
par
a u
n c
aso
hip
oté
tico
)
Cre
cim
ien
to d
e tu
mo
res
en r
ato
nes
des
nu
do
s –
Ho
ja d
e p
roce
dim
ien
to y
ob
serv
ació
n
Cu
bet
a 1
– R
ato
nes
nº
1 a
5
Fech
a P
roce
dim
ien
to
Tam
año
del
tum
or
(cm
)
Pes
o (
g)
Ob
serv
acio
nes
clín
icas
– C
om
pro
bar
det
en
idam
en
te la
po
stu
ra y
la lo
com
oci
ón
28/
2
Inye
cció
n
sub
cutá
nea
1
- 21
2-
22
3-
21
4 -
22
5-
22
No
se
ob
serv
an s
ign
os
de
pro
ble
mas
de
bie
nes
tar
tras
las
inye
ccio
nes
.
1/3
Nin
gun
a an
orm
alid
ad d
etec
tad
a (N
AD
)
32
2/3
P
alp
ació
n
NA
D
3/3
NA
D
4/3
P
alp
ació
n
1
- 21
2-
22
3-
21
4-
22
5-
22
NA
D
5/3
NA
D
6/3
P
alp
ació
n
NA
D
7/3
Cie
rto
co
mp
ort
amie
nto
agr
esiv
o; n
o s
e o
bse
rvan
her
idas
.
8/3
M
edic
ión
de
los
tum
ore
s
1-
0,1
2-
0,1
3-
0,1
4-
sin
tu
mo
r
5-
0,2
1-
21
2-
22
3-
21
4-
22
5-
22
El r
ató
n 1
te
nía
her
idas
cau
sad
as p
or
mo
rded
ura
s en
la
cola
y la
esp
ald
a: t
rata
mie
nto
loca
l; tr
asla
do
a u
na
cub
eta
ind
ivid
ual
; se
pro
po
rcio
nó
un
a ca
ja p
ara
nid
o
de
un
ún
ico
an
imal
per
o s
e le
ret
iró
de
la c
ub
eta
en la
qu
e es
tab
an lo
s o
tro
s cu
atro
rat
on
es p
or
si f
uer
a la
cau
sa d
e la
agr
esió
n.
9/3
Des
infe
cció
n d
e la
s h
erid
as d
el r
ató
n 1
, cu
raci
ón
sati
sfac
tori
a; n
o s
e o
bse
rvan
sig
no
s d
e ag
resi
ón
en
tre
33
los
dem
ás a
nim
ales
.
10/
3
Med
ició
n d
e
los
tum
ore
s
1-
0,2
2-
0,1
3-
0,1
4-
sin
tu
mo
r
5-
0,2
D
esin
fecc
ión
de
las
her
idas
del
rat
ón
1.
11/
3
D
esin
fecc
ión
de
las
her
idas
del
rat
ón
1,
12/
3
Med
ició
n d
e
los
tum
ore
s
1-
0,4
2-
0,3
3-
0,3
4-
sin
tu
mo
r
5-
0,5
1-
22
2-
22
3-
21
4-
21
5-
23
Cu
raci
ón
de
las
her
idas
del
rat
ón
1, s
usp
ensi
ón
de
la
des
infe
cció
n,
13/
3
N
AD
14/
3
Sacr
ific
io y
extr
acci
ón
de
tum
ore
s
34
1b
– E
fica
cia
de
nu
evo
s fá
rmac
os
en
el c
reci
mie
nto
de
tum
ore
s –
Pro
ced
imie
nto
de
vari
os
pas
os
El e
stu
dio
tie
ne
po
r o
bje
tivo
eva
luar
la e
fica
cia
de
nu
evo
s ag
ente
s p
ara
red
uci
r o
det
en
er e
l cre
cim
ien
to d
e cé
lula
s tu
mo
rale
s. E
l tu
mo
r ti
ene
qu
e es
tar
bie
n
esta
ble
cid
o a
nte
s d
e q
ue
com
ien
ce e
l tr
atam
ien
to (
gen
eral
men
te b
asta
co
n u
n d
iám
etr
o d
e 0
,5 c
m),
ya
qu
e, d
ebid
o a
la
du
raci
ón
del
est
ud
io,
algu
no
s
tum
ore
s p
ued
en c
rece
r h
asta
alc
anza
r u
n m
áxim
o d
e 1
,2 c
m d
e d
iám
etro
, ge
ner
alm
en
te e
n e
l gr
up
o c
on
tro
l de
veh
ícu
lo.
Los
fárm
aco
s ci
totó
xico
s p
ued
en
cau
sar
algu
no
s ef
ecto
s ad
vers
os
par
a e
l bie
nes
tar.
Se a
dm
inis
trar
á a
30 r
ato
nes
des
nu
do
s B
ALB
/c u
na
inye
cció
n d
e cé
lula
s tu
mo
rale
s d
e cr
ecim
ien
to l
ento
(0
,1 m
l).
El b
ien
esta
r d
e lo
s an
imal
es s
e ev
alu
ará
dia
riam
en
te y
los
anim
ales
se
pes
arán
un
a ve
z a
la s
eman
a d
ura
nte
3 s
eman
as c
on
secu
tiva
s. E
l cre
cim
ien
to d
e lo
s tu
mo
res
se m
edir
á co
n u
n p
ie d
e re
y lo
s
día
s 7
y 1
4; l
os
tum
ore
s se
vo
lver
án a
med
ir e
l d
ía 2
0,
los
anim
ales
se
sele
ccio
nar
án d
e fo
rma
alea
tori
a y
el t
rata
mie
nto
co
men
zará
en
fo
rma
de
2 in
yecc
ion
es in
trap
erit
on
eale
s d
iari
as d
ura
nte
7 d
ías.
Eval
uac
ión
inic
ial p
rosp
ecti
va y
co
nsi
der
ació
n d
e re
fin
amie
nto
s es
pec
ífic
os
y p
un
tos
fin
ales
hu
man
itar
ios
¿Qu
é ac
cio
nes
llev
a a
cab
o e
ste
est
ud
io e
n lo
s
anim
ale
s?
¿Qu
é e
xper
ime
nta
rán
los
anim
ale
s?
¿Cu
ánto
su
frim
ien
to p
od
ría
cau
sar?
¿Qu
é p
od
ría
em
peo
rarl
o?
¿Có
mo
se
re
du
cirá
al m
ínim
o e
l su
frim
ien
to?
Efe
cto
s ad
vers
os
Me
tod
olo
gía
e in
terv
en
cio
nes
P
un
tos
fin
ales
Man
ten
imie
nto
de
rato
nes
inm
un
oló
gica
me
nte
dep
rim
ido
s
Los
anim
ales
pu
eden
su
frir
infe
ccio
nes
.
Alo
jam
ien
to e
n C
VI y
man
ejo
ad
apta
do
s
par
a m
inim
izar
el r
iesg
o d
e co
nta
min
ació
n.
Alo
jam
ien
to d
el g
rup
o d
e an
imal
es y
enri
qu
ecim
ien
to d
el e
nto
rno
par
a re
du
cir
el e
stré
s.
Se r
evis
arán
las
prá
ctic
as d
e al
oja
mie
nto
y
Se s
acri
fica
rá a
cu
alq
uie
r an
imal
qu
e
mu
estr
e si
gno
s d
e en
ferm
edad
inte
rcu
rren
tes.
35
cuid
ado
si s
e o
bse
rvan
sig
no
s d
e an
gust
ia,
agre
sió
n o
co
mp
ort
amie
nto
an
orm
al.
Inye
cció
n s
ub
cutá
nea
de
célu
las
tum
ora
les
Mal
esta
r p
asaj
ero
tra
s la
inye
cció
n.
Un
a so
la in
yecc
ión
.
Se in
yect
ará
el v
olu
men
ad
ecu
ado
(máx
imo
: 0,2
ml)
.
Los
anim
ales
ser
án o
bje
to d
e u
n e
stre
cho
segu
imie
nto
du
ran
te e
l per
íod
o
inm
edia
tam
ente
po
ster
ior
a la
inye
cció
n.
Los
anim
ales
se
sacr
ific
arán
po
r
mét
od
os
incr
uen
tos
si s
e o
bse
rva
un
a
angu
stia
o m
ales
tar
sup
erio
r a
leve
cuan
do
no
hay
a u
na
recu
per
ació
n
ráp
ida
des
pu
és d
e la
inye
cció
n (
mu
y
po
cos
caso
s).
Cre
cim
ien
to d
el t
um
or
Pu
ede
cau
sar
mal
esta
r o
afe
ctar
al
com
po
rtam
ien
to o
loco
mo
ció
n
no
rmal
es
El t
um
or
uti
lizad
o p
ued
e in
fect
arse
o
ulc
erar
se (
per
o n
o d
ebe
dar
luga
r a
met
ásta
sis)
.
Ob
serv
ació
n d
iari
a d
e lo
s an
imal
es,
segu
imie
nto
per
iód
ico
de
la s
alu
d g
ener
al
y cr
ecim
ien
to d
el t
um
or
El s
iste
ma
de
segu
imie
nto
incl
uir
á u
na
ob
serv
ació
n d
etal
lad
a d
e la
po
stu
ra,
loco
mo
ció
n y
tam
año
y e
stad
o d
el t
um
or.
Los
trat
amie
nto
s co
n f
árm
aco
s
com
enza
rán
cu
and
o e
l tu
mo
r al
can
ce u
n
diá
me
tro
de
0,5
cm
(m
edid
o c
on
un
pie
de
rey)
.
Los
anim
ales
se
sacr
ific
arán
si e
l tu
mo
r
se u
lcer
a o
si i
nte
rfie
re c
on
el
com
po
rtam
ien
to, l
a p
ost
ura
o la
loco
mo
ció
n n
orm
ales
, o s
i su
per
a
1,2
cm
de
diá
met
ro (
Wo
rkm
an e
t a
l.
20
10
).
Inye
cció
n in
trap
erit
on
eal
de
un
nu
evo
fár
mac
o
Mal
esta
r p
asaj
ero
tra
s la
inye
cció
n
Los
fárm
aco
s ci
totó
xico
s p
ued
en
cau
sar
dia
rrea
, pér
did
a d
e p
eso
,
Los
anim
ales
ser
án o
bje
to d
e u
n e
stre
cho
segu
imie
nto
du
ran
te e
l per
íod
o
inm
edia
tam
ente
po
ster
ior
a la
inye
cció
n.
Vo
lum
en m
áxim
o d
iari
o d
e 1
0 m
l/kg
Se s
acri
fica
rá a
los
anim
ales
qu
e
pie
rdan
más
del
20
% d
e su
pes
o
corp
ora
l in
icia
l. Se
sac
rifi
cará
a lo
s
anim
ales
qu
e n
o c
om
an o
qu
e te
nga
n
36
An
ális
is
Co
mo
co
nse
cuen
cia
del
tam
año
del
tu
mo
r, l
a cr
ecie
nte
po
sib
ilid
ad d
e u
lcer
ació
n,
la f
recu
enci
a d
e la
s in
yecc
ion
es y
lo
s ef
ect
os
adve
rso
s d
e lo
s fá
rmac
os
adm
inis
trad
os,
en
est
e ca
so r
esu
lta
adec
uad
a u
na
clas
ific
ació
n p
rosp
ect
iva
de
la s
eve
rid
ad M
OD
ERA
DA
.
¿Po
drí
a e
stab
lece
rse
el l
ímit
e d
e se
veri
dad
en
LEV
E?
Es m
uy
po
co p
rob
able
, a
men
os
qu
e lo
s o
bje
tivo
s ci
entí
fico
s p
ued
an a
lcan
zars
e co
n p
un
tos
fin
ales
más
tem
pra
no
s, p
or
ejem
plo
, si
se
red
uce
el
tam
año
máx
imo
del
tu
mo
r. E
llo i
mp
licar
ía i
nye
ctar
fár
mac
os
a d
osi
s q
ue
se s
abe
no
cau
san
efe
cto
s cl
ínic
os
adve
rso
s im
po
rtan
tes.
En
est
as c
ircu
nst
anci
as,
po
drí
a
con
sid
erar
se a
dec
uad
a u
na
seve
rid
ad L
EVE.
Ob
serv
acio
nes
clín
icas
Al f
inal
de
este
mo
del
o f
igu
ra u
n e
jem
plo
de
ho
ja d
e o
bse
rvac
ión
y u
na
mu
estr
a d
e h
oja
de
pu
ntu
ació
n.
Re
sult
ado
s
De
los
30 r
ato
nes
mac
ho
s B
ALB
/c,
25
se
uti
lizar
on
par
a ev
alu
ar la
efi
caci
a; 1
0 a
nim
ales
rec
ibie
ron
un
a d
osi
s H
del
fár
mac
o B
, 1
0 r
ecib
iero
n u
na
do
sis
X d
el
fárm
aco
B, y
5 r
ecib
iero
n u
na
do
sis
Y d
el f
árm
aco
C.
ano
rexi
a o
leta
rgia
. d
ura
nte
7 d
ías.
Se u
tiliz
arán
las
do
sis
mín
imas
(det
erm
inad
as m
edia
nte
est
ud
ios
de
do
sifi
caci
ón
).
Se u
tiliz
ará
un
sis
tem
a d
e p
un
tuac
ión
clín
ica
par
a ev
alu
ar e
l bie
nes
tar.
dia
rrea
du
ran
te m
ás d
e 4
8 h
ora
s
Se e
stab
lece
rá c
om
o p
un
to f
inal
hu
man
itar
io u
n lí
mit
e s
up
erio
r d
e
pu
ntu
ació
n c
línic
a.
37
Eval
uac
ión
de
la s
ever
idad
rea
l
Tres
an
imal
es n
o d
esar
rolla
ron
tu
mo
res
y fu
ero
n s
acri
fica
do
s al
no
po
der
ser
uti
lizad
os
par
a el
exp
erim
ento
– L
EVE.
Do
s an
imal
es d
esar
rolla
ron
ulc
erac
ión
en
el
luga
r d
e la
in
yecc
ión
de
célu
las
tum
ora
les
ante
s d
e in
icia
r el
tra
tam
ien
to y
fu
ero
n s
acri
fica
do
s –
MO
DER
AD
A.
Die
z an
imal
es q
ue
reci
bie
ron
un
a d
osi
s H
del
fár
mac
o B
des
arro
llaro
n t
um
ore
s d
e ta
mañ
o r
elat
ivam
ente
peq
ueñ
o,
sin
pér
did
a si
gnif
icat
iva
de
pes
o
corp
ora
l ni s
ign
os
clín
ico
s –
LEV
E.
Siet
e an
imal
es q
ue
reci
bie
ron
un
a d
osi
s X
del
fár
mac
o B
exp
erim
enta
ron
un
a re
du
cció
n d
el t
amañ
o d
el t
um
or,
un
a p
érd
ida
de
pes
o c
orp
ora
l del
15
% y
h
ece
s su
elta
s, p
ero
se
man
tuvi
ero
n h
asta
el f
inal
del
exp
erim
ento
– M
OD
ERA
DA
.
Tres
an
imal
es q
ue
reci
bie
ron
un
a d
osi
s X
del
fár
mac
o B
exp
erim
enta
ron
un
a re
du
cció
n d
el t
amañ
o d
el t
um
or,
un
a p
érd
ida
de
pes
o c
orp
ora
l d
el 1
5 %
, h
ece
s su
elta
s, a
no
rexi
a y
un
a gr
an le
targ
ia, y
fu
ero
n s
acri
fica
do
s d
e m
od
o in
cru
ento
en
el d
ía 2
5 –
SEV
ERA
.
En c
inco
an
imal
es q
ue
reci
bie
ron
un
a d
osi
s Y
del
fár
mac
o C
, el
tam
año
del
tu
mo
r co
nti
nu
ó c
reci
en
do
, el
pes
o c
orp
ora
l au
men
tó y
no
se
ob
serv
aro
n
otr
os
sign
os
clín
ico
s ap
arte
del
cre
cim
ien
to d
el t
um
or.
Est
os
anim
ales
se
sac
rifi
caro
n c
uan
do
el t
amañ
o d
el t
um
or
sup
eró
1,2
cm
– M
OD
ERA
DA
. Ej
emp
lo d
e h
oja
de
pu
ntu
ació
n
Nº
de
anim
al
Fech
a 1
/6
2/6
3
/6
4/6
Asp
ecto
Pes
o c
orp
ora
l
Esta
do
del
pel
aje
Fun
cio
nes
co
rpo
rale
s
Dis
nea
o t
aqu
ipn
ea
38
Inge
sta
de
alim
ento
s
Ento
rno
Hec
es
suel
tas
o
dia
rrea
San
gre
en la
dia
rrea
Co
mp
ort
amie
nto
s
Man
ipu
laci
ón
Agr
esió
n
Loco
mo
ció
n a
no
rmal
Po
stu
ra a
no
rmal
Res
iste
nci
a a
mo
vers
e
Ind
icad
ore
s es
pec
ífic
os
del
pro
ced
imie
nto
Tam
año
del
tu
mo
r
Ulc
erac
ión
del
tu
mo
r
El t
um
or
imp
ide
el
mo
vim
ien
to
Pu
ntu
ació
n t
ota
l
Otr
as o
bse
rvac
ion
es
39
Acc
ion
es
Pu
ntu
ació
n 1
R
evis
ar la
fre
cuen
cia
del
seg
uim
ien
to
2
Co
nsi
der
ar la
po
sib
ilid
ad d
e ad
min
istr
ar
cuid
ado
s su
ple
men
tari
os,
po
r e
jem
plo
,
líqu
ido
s ad
icio
nal
es
4 C
on
sult
ar a
un
vet
erin
ario
6 A
do
pta
r u
n p
un
to f
inal
hu
man
itar
io
Ejem
plo
s d
e p
un
tuac
ion
es c
línic
as
Asp
ecto
P
un
tuac
ión
Pe
so c
orp
ora
l
Pér
did
a d
e p
eso
del
5 %
al 1
0 %
1
Pér
did
a d
e p
eso
del
11
% a
l 15
%
2
Pér
did
a d
e p
eso
del
16
% a
l 20
%
3
Pér
did
a d
e p
eso
su
per
ior
al 2
0 %
P
FH
Esta
do
del
pel
aje
Pel
aje
liger
amen
te d
escu
idad
o
1
Pilo
erec
ció
n le
ve
2
Pilo
erec
ció
n m
arca
da
3
Fun
cio
nes
co
rpo
rale
s
Taq
uip
nea
(re
spir
ació
n r
ápid
a)
1
Dis
nea
(d
ific
ult
ad p
ara
resp
irar
) 3
Ento
rno
40
Hec
es
suel
tas
o d
iarr
ea
1
San
gre
en la
dia
rrea
P
FH
Co
mp
ort
amie
nto
Ten
so y
ner
vio
so d
ura
nte
la m
anip
ula
ció
n
1
Mu
y an
gust
iad
o d
ura
nte
la m
anip
ula
ció
n,
po
r ej
emp
lo, c
on
tem
blo
res,
vo
caliz
ació
n,
agre
sivi
dad
3
Loco
mo
ció
n
Po
stu
ra/l
oco
mo
ció
n li
gera
men
te
ano
rmal
es
1
Po
stu
ra/l
oco
mo
ció
n m
uy
ano
rmal
es
2
Gra
nd
es p
rob
lem
as d
e
mo
vilid
ad/r
esis
ten
cia
a m
ove
rse
3
Inm
ovi
lidad
du
ran
te m
ás d
e 24
ho
ras
PFH
Ind
icad
ore
s e
spec
ífic
os
del
pro
ced
imie
nto
Tam
año
del
tu
mo
r su
per
ior
a 1
,2 c
m
PFH
Ulc
erac
ión
del
tu
mo
r
PFH
El t
um
or
imp
ide
el m
ovi
mie
nto
P
FH
41
Eje
mp
los
ilust
rati
vos
de
l pro
ceso
de
eva
luac
ión
de
la s
eve
rid
ad
Mo
de
lo 2–
Ence
falit
is a
uto
inm
un
e e
xper
ime
nta
l (EA
E) e
n r
ato
ne
s Ú
ltim
a ac
tual
izac
ión
: 2 o
ctu
bre
20
14
Co
nte
xto
gen
eral
La e
nce
falo
mie
litis
au
toin
mu
ne
exp
erim
enta
l (EA
E) s
e u
tiliz
a p
ara
elab
ora
r m
od
elo
s d
e d
ive
rso
s as
pec
tos
de
la e
scle
rosi
s m
últ
iple
en
ro
edo
res
y p
rim
ates
.
La e
scle
rosi
s m
últ
iple
es
un
tra
sto
rno
neu
roló
gico
co
mp
lejo
qu
e ad
op
ta m
uch
as f
orm
as y
afe
cta
a lo
s ad
ult
os
jóve
nes
. En
tre
sus
efec
tos
se e
ncu
entr
an l
a
infl
amac
ión
, la
des
mie
liniz
ació
n y
la p
érd
ida
de
axo
nes
. Se
uti
lizan
mo
del
os
con
an
imal
es p
ara
inve
stig
ar la
fis
iop
ato
logí
a d
e es
ta e
nfe
rmed
ad y
par
a ev
alu
ar
po
sib
les
estr
ateg
ias
de
pro
tecc
ión
o c
ura
ció
n,
com
o l
a in
mu
no
mo
du
laci
ón
, la
in
mu
no
pro
tecc
ión
, la
reg
ener
ació
n d
e ax
on
es y
la
rep
arac
ión
de
la m
ielin
a.
Las
cara
cter
ísti
cas
mu
ltif
ásic
as y
mu
ltif
orm
es d
e la
esc
lero
sis
mú
ltip
le h
acen
qu
e se
a n
eces
ario
uti
lizar
mo
del
os
adec
ua
do
s p
ara
resp
on
der
a p
regu
nta
s
con
cret
as s
ob
re la
s d
ifer
ente
s fa
ses
de
la e
nfe
rmed
ad.
La E
AE
imp
lica
gen
erar
un
a ac
tivi
dad
del
sis
tem
a in
mu
ne
dir
igid
a co
ntr
a la
mie
lina,
lo q
ue
pro
du
ce in
flam
ació
n e
n e
l sis
tem
a n
ervi
oso
cen
tral
y la
ap
ertu
ra
de
la b
arre
ra h
emat
oen
cefá
lica,
lo q
ue
a su
vez
pu
ede
cau
sar
un
gra
ve s
índ
rom
e n
euro
lógi
co e
n e
l mo
del
o a
nim
al, q
ue
deb
e ir
seg
uid
o d
e u
na
recu
per
ació
n
par
cial
du
ran
te l
a p
rim
era
fas
e cr
ón
ica
rem
iten
te -
rec
idiv
ante
. Es
ta f
ase
está
aso
ciad
a a
infl
amac
ión
y d
esm
ielin
izac
ión
rev
ersi
ble
. Tr
ansc
urr
idas
en
tre
9 y
10
sem
anas
, el a
nim
al e
ntr
ará
en la
fo
rma
pro
gres
iva,
qu
e es
tá a
soci
ada
con
la d
esm
ielin
izac
ión
cró
nic
a y
la p
érd
ida
de
axo
ne
s. D
ura
nte
est
a fa
se e
s p
osi
ble
eval
uar
div
ersa
s es
trat
egi
as t
era
péu
tica
s. D
eben
ele
girs
e cu
idad
osa
men
te p
un
tos
fin
ales
hu
man
itar
ios
y ci
entí
fico
s te
nie
nd
o e
n c
uen
ta l
os
ob
jeti
vos
del
estu
dio
.
Re
fere
nci
as
Emer
son
MR
et
al.
(200
9),
Enh
anci
ng
the
abili
ty o
f Ex
per
imen
tal
Au
toim
mu
ne
Ence
ph
alo
mye
litis
to
ser
ve a
s a
mo
re r
igo
rou
s m
od
el o
f M
ult
iple
Scl
ero
sis
thro
ugh
ref
inem
ent
of
the
exp
erim
enta
l des
ign
. Co
mpa
rati
ve M
edic
ine.
59
: 11
2-1
28
.
Mill
er S
D e
t a
l. (2
010
), E
xper
imen
tal A
uto
imm
un
e En
cep
hal
om
yelit
is in
th
e m
ou
se. C
urr
ent
Pro
toco
ls in
Imm
un
olo
gy.
88
: 15
.1.1
-15
.1.2
0.
42
Wei
sser
t R
(ed
) (2
012
), E
xper
imen
tal
Au
toim
mu
ne
Ence
ph
alo
mye
litis
- M
od
els,
Dis
ease
Bio
log
y a
nd
Exp
erim
enta
l Th
era
py.
Pu
blic
ado
po
r In
Te
ch,
DO
I:
10
.577
2/11
90, h
ttp
://w
ww
.inte
cho
pen
.co
m.
Wo
lfen
soh
n S
et
al.
(en
pre
par
ació
n),
Red
uci
ng
su
ffer
ing
in E
xper
imen
tal A
uto
imm
un
e En
cep
ha
lom
yelit
is.
Estu
dio
En e
ste
ejem
plo
se
pro
voca
rá E
AE
en c
uat
ro r
ato
nes
mac
ho
s y
cuat
ro r
ato
nes
hem
bra
s B
iozz
i A
BH
(u
na
cep
a u
tiliz
ada
amp
liam
ente
qu
e se
co
nsi
der
a q
ue
tien
e u
n g
ran
val
or
tran
slac
ion
al)
a fi
n d
e ev
alu
ar u
na
po
sib
le t
era
pia
par
a la
esc
lero
sis
mú
ltip
le.
En l
a fa
se d
e p
lan
ific
ació
n i
nic
ial
del
pro
yect
o,
el u
suar
io
exam
ina
cad
a p
osi
ble
efe
cto
ad
vers
o p
ara
los
anim
ales
e id
enti
fica
las
po
sib
les
cau
sas
de
sufr
imie
nto
en
co
lab
ora
ció
n c
on
el
técn
ico
, el p
erso
nal
en
carg
ado
del
cu
idad
o d
e lo
s an
imal
es y
el v
ete
rin
ario
a c
argo
. Est
os
bu
scan
ref
inam
ien
tos
y lo
s ap
lican
en
el p
roye
cto
. Lo
s ra
ton
es s
e a
loja
rán
en
gru
po
s d
e cu
atro
del
mis
mo
sex
o. S
e p
rest
ará
esp
ecia
l ate
nci
ón
al e
nto
rno
loca
l, ya
qu
e lo
s an
imal
es c
on
EA
E te
nd
rán
imp
ort
ante
s d
efic
ien
cias
mo
tora
s. L
as c
ajas
te
nd
rán
su
elo
sólid
o, l
ech
o d
e vi
ruta
lib
re d
e p
olv
o, r
efu
gio
s ad
ecu
ado
s y
mat
eria
l par
a an
idar
así
co
mo
blo
qu
es p
ara
roer
. Lo
s an
imal
es s
erá
n t
rata
do
s co
n u
n a
dyu
van
te
infl
amat
ori
o p
ara
pro
voca
r EA
E y
será
n o
bje
to d
e se
guim
ien
to d
ura
nte
la r
ecu
per
ació
n y
la f
ase
cró
nic
a re
mit
ente
- r
ecid
ivan
te (
de
nu
eve
a d
iez
sem
anas
).
Un
a ve
z q
ue
se h
aya
des
arro
llad
o l
a fo
rma
pro
gres
iva,
se
eval
uar
án l
os
com
pu
esto
s te
rap
éuti
cos
can
did
ato
s en
lo
s ra
ton
es e
n e
l m
arco
de
un
est
ud
io d
e
tres
sem
anas
de
du
raci
ón
.
Eval
uac
ión
inic
ial p
rosp
ecti
va y
co
nsi
der
ació
n d
e re
fin
amie
nto
s e
spec
ífic
os
y p
un
tos
fin
ale
s h
um
anit
ario
s
¿Qu
é ac
cio
nes
llev
a a
cab
o e
ste
est
ud
io e
n lo
s
¿Qu
é e
xper
ime
nta
rán
los
anim
ale
s?
¿Cu
ánto
su
frim
ien
to p
od
ría
cau
sar?
¿Có
mo
se
re
du
cirá
al m
ínim
o e
l su
frim
ien
to?
43
anim
ale
s?
¿Qu
é p
od
ría
em
peo
rarl
o?
Efe
cto
s ad
vers
os
Me
tod
olo
gía
e in
terv
en
cio
nes
P
un
tos
fin
ales
Mú
ltip
les
inye
ccio
nes
de
adyu
van
te in
flam
ato
rio
Mal
esta
r o
do
lor
deb
ido
a la
s p
rim
eras
inye
ccio
nes
.
Po
sib
le r
eacc
ión
en
el l
uga
r d
e la
inye
cció
n, c
ausa
nd
o ir
rita
ció
n o
mal
esta
r.
Se in
yect
arán
peq
ueñ
as d
osi
s e
n
dis
tin
tos
pu
nto
s su
bcu
tán
eos
(no
en
la
zon
a p
lan
tar
ni l
a b
ase
de
la c
ola
).
El a
dyu
van
te y
el v
ehíc
ulo
se
han
form
ula
do
de
tal m
od
o q
ue
apen
as
tien
en e
fect
os
irri
tan
tes
tras
la
inye
cció
n.
Los
anim
ales
ser
án o
bje
to d
e
segu
imie
nto
des
pu
és d
e la
inye
cció
n.
Los
anim
ales
se
sacr
ific
arán
po
r
mét
od
os
incr
uen
tos
si s
e o
bse
rva
un
do
lor
o a
ngu
stia
pas
ajer
os
qu
e
sup
eren
el n
ivel
mo
der
ado
tra
s la
inye
cció
n.
Ind
ucc
ión
de
EAE
–
sín
dro
me
neu
roló
gico
seve
ro s
egu
ido
de
un
a
fase
de
recu
per
ació
n
Par
ális
is, q
ue
pu
ede
cau
sar
angu
stia
o
ansi
edad
: pér
did
a d
e to
no
en
la c
ola
,
deb
ilid
ad d
e la
s ex
trem
idad
es
po
ste
rio
res,
hip
om
oti
lidad
, par
ális
is d
e la
s
extr
emid
ades
, dis
fun
ció
n u
rin
aria
(in
con
tin
enci
a o
ret
enci
ón
)
Se h
ará
un
se
guim
ien
to d
e la
fu
nci
ón
uri
nar
ia m
edia
nte
co
ntr
ol d
iari
o d
e la
vejig
a. S
e p
resi
on
ará
man
ual
me
nte
la
vejig
a d
e se
r n
eces
ario
en
cas
o d
e
rete
nci
ón
(se
har
á u
n s
egu
imie
nto
met
icu
loso
de
los
sign
os
de
do
lor
o
angu
stia
tra
s va
ciar
la v
ejig
a).
Si lo
s an
imal
es s
ufr
en in
con
tin
enci
a, s
e
con
tro
lará
fre
cuen
tem
ente
la c
ub
eta
par
a ve
r si
el l
ech
o o
el m
ater
ial p
ara
anid
ar e
stá
mo
jad
o; d
e se
r n
ece
sari
o, s
e
reem
pla
zará
po
r m
ate
rial
sec
o
Hab
rá r
efu
gio
s y
mat
eria
l par
a an
idar
PFH
si s
e cu
mp
le c
ual
qu
iera
de
los
sigu
ien
tes
crit
eri
os:
Par
ális
is b
ilate
ral d
e la
s ex
trem
idad
es a
nte
rio
res
du
ran
te
más
de
24
ho
ras.
Par
ális
is b
ilate
ral d
e la
s ex
trem
idad
es p
ost
eri
ore
s d
ura
nte
u
n m
áxim
o d
e 5
día
s.
Cu
alq
uie
r au
tom
uti
laci
ón
.
Ret
enci
ón
per
sist
en
te d
e o
rin
a/In
cap
acid
ad p
ara
vaci
ar la
ve
jiga.
Par
esia
(p
érd
ida
de
mo
vim
ien
to,
par
ális
is li
gera
).
Pér
did
a d
e p
eso
del
35
%*
.
44
adec
uad
os.
Dej
ar d
e co
mer
o b
eber
du
ran
te
más
de
24
ho
ras
tras
el i
nic
io d
e la
en
ferm
edad
.
No
re
cup
erac
ión
de
la E
AE
3 s
eman
as d
esp
ués
del
inic
io d
e la
en
ferm
edad
clín
ica.
Sign
os
clín
ico
s d
e en
ferm
edad
in
terc
urr
ente
, po
r e
jem
plo
, cif
osi
s d
e es
pal
da.
Pér
did
a im
po
rtan
te d
e p
eso
(p
or
ejem
plo
,
has
ta u
n 3
5 %
)
Se g
aran
tiza
rá e
l acc
eso
co
nst
ante
a
agu
a y
alim
ento
s co
loca
do
s e
n
reci
pie
nte
s e
n e
l su
elo
de
la c
ub
eta
El p
eso
y e
l est
ado
co
rpo
ral s
erá
n
ob
jeto
de
segu
imie
nto
dia
rio
y s
e
pu
ntu
arán
co
n m
ás f
recu
enci
a (d
e se
r
nec
esa
rio
) cu
and
o e
mp
iece
la p
érd
ida
de
pes
o.
Se s
um
inis
trar
án a
limen
tos
hú
med
os
y
flu
ido
s so
lidif
icad
os,
co
n
sup
lem
en
taci
ón
su
bcu
tán
ea d
e se
r
nec
esa
rio
.
Cu
rso
clín
ico
de
rem
isió
n y
reca
ída
Def
icie
nci
as n
euro
lógi
cas
cró
nic
as
Se r
edu
cirá
n t
od
os
los
agen
tes
estr
esan
tes,
incl
uid
o e
l ru
ido
.
La t
emp
erat
ura
am
bie
nte
se
aum
enta
rá
de
ser
nec
esa
rio
, co
n a
lmo
had
illas
térm
icas
, lec
ho
y m
ate
rial
ad
icio
nal
par
a an
idar
.
45
* La
pér
did
a d
e p
eso
del
35
% e
s u
n p
un
to f
inal
ext
rem
o q
ue
exig
e u
na
just
ific
ació
n c
ien
tífi
ca s
ólid
a. E
n e
ste
caso
, un
a p
érd
ida
de
pes
o im
po
rtan
te r
esu
lta
inev
itab
le y
los
anim
ales
pu
eden
rec
up
erar
se c
on
la a
yud
a ad
ecu
ada,
po
r ej
emp
lo, c
alo
r y
alim
enta
ció
n a
dic
ion
ales
, in
clu
ida
la a
limen
taci
ón
man
ual
de
ser
nec
esa
rio
. En
est
e e
stu
dio
se
esta
ble
ce u
n p
un
to f
inal
del
35
%, c
on
el f
in d
e re
du
cir
la n
eces
idad
de
ind
uci
r EA
E e
n u
n m
ayo
r n
úm
ero
de
anim
ales
no
som
etid
os
a tr
atam
ien
to, n
úm
ero
qu
e se
ría
sign
ific
ativ
amen
te m
ayo
r co
n u
n p
un
to f
inal
más
«co
nve
nci
on
al»
(p
or
ejem
plo
, un
20
%).
An
ális
is
Se c
on
sid
era
adec
uad
a u
na
clas
ific
ació
n p
rosp
ecti
va c
om
o S
EVER
A,
ya q
ue
se p
revé
qu
e el
pro
ced
imie
nto
te
nga
co
nse
cuen
cias
gra
ves
par
a el
bie
nes
tar
gen
eral
y e
l est
ado
de
los
anim
ales
.
¿Po
drí
a se
r la
cla
sifi
caci
ón
MO
DER
AD
A?
Au
nq
ue
la s
ever
idad
pro
spec
tiva
de
este
mo
del
o s
iem
pre
deb
e se
r SE
VER
A p
or
las
razo
nes
an
tes
ind
icad
as, l
a cl
asif
icac
ión
ret
rosp
ecti
va d
e la
sev
erid
ad
pu
ede
ser
MO
DER
AD
A e
n f
un
ció
n d
e la
du
raci
ón
del
est
ud
io y
la a
plic
ació
n d
e P
FH t
emp
ran
os,
co
mo
se
ind
ica
aqu
í.
Ob
serv
acio
nes
clín
icas
Du
ran
te e
l es
tud
io,
los
rato
nes
fu
ero
n o
bje
to d
e se
guim
ien
to p
or
par
te d
el p
erso
nal
téc
nic
o d
e an
imal
es d
e la
bo
rato
rio
y e
l p
erso
nal
en
carg
ado
de
su
cuid
ado
med
ian
te u
n s
iste
ma
de
ho
jas
de
pu
ntu
ació
n c
línic
a ad
apta
das
al
pro
toco
lo,
pre
via
con
sult
a a
los
usu
ario
s, e
l p
erso
nal
té
cnic
o d
e an
imal
es d
e
lab
ora
tori
o,
el p
erso
nal
en
carg
ado
del
cu
idad
o d
e lo
s an
imal
es y
el v
eter
inar
io. E
stas
ho
jas
incl
uía
n p
arám
etro
s re
lati
vos
al p
eso
, el
est
ado
del
pel
aje,
to
no
Ad
min
istr
ació
n d
e u
n
nu
evo
age
nte
ter
apéu
tico
(du
ran
te la
fo
rma
pro
gres
iva)
Mal
esta
r d
ebid
o a
la in
yecc
ión
Efec
tos
secu
nd
ario
s o
fal
ta d
e ef
icac
ia d
el
agen
te
Los
anim
ales
ser
án o
bje
to d
e u
n
estr
ech
o s
egu
imie
nto
tra
s la
inye
cció
n
del
age
nte
ter
apéu
tico
pro
pu
esto
.
Los
anim
ales
se
sacr
ific
arán
po
r
mét
od
os
incr
uen
tos
si s
e o
bse
rva
cual
qu
iera
de
los
ind
icad
ore
s an
tes
men
cio
nad
os,
o s
i el n
uev
o a
gen
te
tera
péu
tico
pro
du
ce e
fect
os
secu
nd
ario
s se
vero
s.
46
de
la c
ola
, co
ntr
ol
de
la v
ejig
a, g
rad
o d
e in
corp
ora
ció
n,
loco
mo
ció
n,
par
esia
y s
ign
os
avan
zad
os
(po
sici
ón
de
des
can
so s
ob
re e
l co
stad
o,
par
ális
is c
asi
com
ple
ta,
resp
irac
ión
ráp
ida,
len
ta o
pro
fun
da)
. P
ues
to q
ue
el p
roye
cto
imp
licab
a la
rea
lizac
ión
de
pro
ced
imie
nto
s se
vero
s, lo
s an
imal
es f
uer
on
ob
jeto
de
un
se
guim
ien
to m
uy
det
alla
do
, y e
l usu
ario
rea
lizó
exá
men
es c
on
tin
uo
s d
e la
sev
erid
ad, t
ras
con
sult
ar a
l órg
ano
de
con
tro
l de
l bie
nes
tar
anim
al, a
l per
son
al
técn
ico
de
anim
ales
de
lab
ora
tori
o y
al v
eter
inar
io d
esig
nad
o. A
co
nti
nu
ació
n s
e p
rese
nta
un
eje
mp
lo il
ust
rati
vo d
e u
na
ho
ja d
e p
un
taci
ón
.
Ejem
plo
de
un
a h
oja
de
pu
ntu
ació
n a
dec
uad
a
Cu
adro
. Ho
ja d
e p
un
tuac
ión
clín
ica
uti
lizad
a p
ara
rato
nes
co
n E
AE
Fech
a:
Asp
ecto
Pes
o c
orp
ora
l
Esta
do
del
pel
aje
Fun
cio
nes
co
rpo
rale
s
Co
ntr
ol d
e la
vej
iga
Ton
o d
e la
co
la
Res
pir
ació
n
Ento
rno
Esta
do
del
nid
o
Co
mp
ort
amie
nto
Co
mp
ort
amie
nto
so
cial
47
Loco
mo
ció
n
Ind
icad
ore
s e
spec
ífic
os
del
pro
ced
imie
nto
Po
sici
ón
de
rep
oso
sob
re e
l co
stad
o
Tiem
po
par
a
inco
rpo
rars
e
Par
esia
Par
ális
is
Otr
as o
bse
rvac
ion
es
(Tex
to li
bre
)
No
tas:
Cad
a in
dic
ado
r se
eva
luó
co
n e
l si
stem
a in
dic
ado
en
el
cuad
ro q
ue
figu
ra a
co
nti
nu
ació
n,
en e
l q
ue
(po
r ej
emp
lo)
se i
nd
ica
«1»
ju
nto
a «
ton
o d
e la
cola
» s
i se
ob
serv
a q
ue
el a
nim
al la
leva
nta
men
os,
y «
2»
jun
to a
«es
tad
o d
el n
ido
» s
i est
e e
stá
des
org
aniz
ado
.
Cu
adro
. Sis
tem
a d
e e
valu
ació
n d
e lo
s in
dic
ado
res
en
la h
oja
de
pu
ntu
ació
n c
línic
a d
e EA
E
Pu
ntu
ació
n:
1 =
Le
ve
2 =
Mo
de
rad
o
3 =
Sev
ero
Pé
rdid
a d
e p
eso
H
asta
el 1
0 %
D
el 1
0 %
al 2
0 %
D
el 2
0 %
al 3
5 %
48
Esta
do
del
pel
aje
Lige
ram
ente
des
cuid
ado
Fa
lta
de
acic
alad
o
Pilo
erec
ció
n m
arca
da
o p
rolo
nga
da
Co
ntr
ol d
e la
vej
iga
-
inco
nti
nen
cia
Ind
icio
s d
e p
érd
ida
de
con
tro
l, p
or
ejem
plo
, peq
ueñ
as c
anti
dad
es d
e
ori
na
en
el n
ido
«Fu
gas»
de
ori
na
más
pro
nu
nci
adas
In
con
tin
enci
a
Co
ntr
ol d
e la
vej
iga
-
rete
nci
ón
La v
ejig
a p
ued
e p
alp
arse
, per
o s
e
vací
a d
ura
nte
la m
anip
ula
ció
n
Se r
equ
iere
alg
o m
ás d
e es
fuer
zo
par
a va
ciar
la v
ejig
a
Inca
pac
idad
par
a o
rin
ar s
in
asis
ten
cia,
sig
no
s d
e
mal
esta
r/an
gust
ia d
ura
nte
o
des
pu
és d
el v
acia
do
man
ual
Ton
o d
e la
co
la
Dis
min
uci
ón
del
leva
nta
mie
nto
o
enro
scad
o d
e la
co
la
Pér
did
a d
e to
no
en
la m
itad
dis
tal d
e
la c
ola
Pér
did
a d
e to
no
en
to
da
la c
ola
Re
spir
ació
n: r
ápid
a, le
nta
o
pro
fun
da
Lige
ra
Mo
der
ada
Mar
cad
a
Esta
do
del
nid
o
Lige
ram
ente
des
org
aniz
ado
Se
ha
inte
nta
do
co
nst
ruir
un
nid
o,
per
o e
ste
est
á d
eso
rgan
izad
o
No
exi
ste
un
nid
o
Co
mp
ort
amie
nto
so
cial
Si
n c
amb
io p
revi
sto
co
n s
ufr
imie
nto
leve
, la
pu
ntu
ació
n c
om
ien
za e
n 2
Inte
racc
ión
re
du
cid
a co
n o
tro
s
anim
ales
Inte
racc
ión
su
mam
ente
red
uci
da,
pas
ivid
ad
Loco
mo
ció
n
Torp
e A
rras
tra
un
a ex
trem
idad
po
ster
ior
Arr
astr
a am
bas
ext
rem
idad
es
po
ste
rio
res
Po
sici
ón
de
rep
oso
so
bre
el
cost
ado
Sin
cam
bio
pre
vist
o c
on
su
frim
ien
to
leve
o m
od
erad
o, l
a p
un
tuac
ión
com
ien
za e
n 3
Sin
cam
bio
pre
vist
o c
on
su
frim
ien
to
leve
o m
od
erad
o, l
a p
un
tuac
ión
com
ien
za e
n 3
Pre
sen
te
Tiem
po
par
a in
corp
ora
rse
Len
titu
d p
ara
inco
rpo
rars
e al
est
ar
Gra
nd
es d
ific
ult
ades
par
a In
cap
acid
ad p
ara
inco
rpo
rars
e 5
segu
nd
os
des
pu
és d
e es
tar
de
49
de
esp
ald
as
inco
rpo
rars
e es
pal
das
Par
esia
A
bd
ucc
ión
len
ta d
e la
s ex
trem
idad
es
ante
rio
res
al e
star
de
esp
ald
as
Alc
ance
red
uci
do
de
la a
bd
ucc
ión
de
las
extr
emid
ades
an
teri
ore
s al
est
ar
de
esp
ald
as
Sin
ab
du
cció
n d
e la
s ex
trem
idad
es
ante
rio
res
Par
ális
is c
asi c
om
ple
ta o
com
ple
ta
Sin
cam
bio
pre
vist
o c
on
su
frim
ien
to
leve
o m
od
erad
o, l
a p
un
tuac
ión
com
ien
za e
n 3
Sin
cam
bio
pre
vist
o c
on
su
frim
ien
to
leve
o m
od
erad
o, l
a p
un
tuac
ión
com
ien
za e
n 3
Pre
sen
te
Eval
uac
ión
de
la s
ever
idad
rea
l
Al f
inal
del
pro
ced
imie
nto
se
exam
inó
la h
oja
de
pu
ntu
ació
n d
e ca
da
ind
ivid
uo
par
a ve
r la
pu
ntu
ació
n d
e ca
da
ind
icad
or
y su
evo
luci
ón
en
el t
iem
po
.
Do
s ra
ton
es p
erd
iero
n u
n 8
% d
e su
pes
o c
orp
ora
l tr
as l
a in
du
cció
n d
e la
EA
E, t
en
ían
el
pel
aje
liger
amen
te d
escu
idad
o y
pre
sen
tab
an u
na
abd
ucc
ión
le
nta
de
las
extr
emid
ades
an
teri
ore
s, p
ero
ob
tuvi
ero
n u
na
pu
nta
ció
n d
e «
2» e
n t
od
os
los
dem
ás i
nd
icad
ore
s d
ura
nte
lo
s p
rim
ero
s 5
día
s d
el p
roye
cto
. Su
s p
un
tuac
ion
es p
asar
on
po
ster
iorm
ente
a «
1»
ó «
0»
en
cad
a in
dic
ado
r d
ura
nte
la
fase
de
reca
ída
y re
mis
ión
, y
du
ran
te e
l en
sayo
del
fár
mac
o.
Cla
sifi
caci
ón
= M
OD
ERA
DA
.
Tres
rat
on
es p
erd
iero
n e
ntr
e u
n 2
2 %
y u
n 3
2 %
de
su p
eso
co
rpo
ral
y o
btu
vier
on
un
a p
un
taci
ón
de
«3»
, «
2»
y «
1»
du
ran
te t
od
a la
fas
e d
e re
caíd
a y
rem
isió
n, y
du
ran
te e
l en
sayo
del
fár
mac
o. C
lasi
fica
ció
n =
SEV
ERA
.
Un
rat
ón
per
dió
un
37
% d
e su
pes
o c
orp
ora
l d
ura
nte
la
fase
po
ste
rio
r a
la i
nd
ucc
ión
de
EAE
y fu
e sa
crif
icad
o d
e m
od
o i
ncr
uen
to.
Cla
sifi
caci
ón
=
SEV
ERA
.
Do
s ra
ton
es p
erd
iero
n e
l 1
5 %
y e
l 1
8 %
de
su p
eso
co
rpo
ral,
resp
ecti
vam
ente
, y
ob
tuvi
ero
n u
na
pu
ntu
ació
n d
e «2
» y
«3
» e
n t
od
os
los
dem
ás
ind
icad
ore
s d
ura
nte
los
pri
mer
os
4 d
ías
del
est
ud
io.
A c
on
tin
uac
ión
ob
tuvo
un
a p
un
tuac
ión
de
«1
» y
«2»
du
ran
te t
od
a la
fas
e d
e re
caíd
a y
rem
isió
n, y
d
ura
nte
el e
nsa
yo d
el f
árm
aco
. Cla
sifi
caci
ón
= S
EVER
A.
50
No
se
ob
serv
ó p
arál
isis
y r
esu
ltó
dem
asia
do
dif
ícil
eval
uar
la r
esp
irac
ión
al l
ado
de
la c
ub
eta,
po
r lo
qu
e es
tos
do
s p
arám
etro
s se
elim
inar
on
de
las
ho
jas
de
regi
stro
. En
las
cas
illas
par
a te
xto
lib
re a
men
ud
o s
e in
dic
ó q
ue
los
anim
ales
pas
aban
un
may
or
tiem
po
en
lo
s re
fugi
os,
lo
qu
e se
co
nsi
der
ó u
n i
nd
icad
or
tem
pra
no
de
sufr
imie
nto
, y s
e a
ñad
ió a
las
ho
jas
de
pu
ntu
ació
n p
ara
futu
ros
pro
yect
os.
La c
lasi
fica
ció
n d
e 6
an
imal
es s
e co
nsi
der
ó S
EVER
A y
la d
e 2
an
imal
es M
OD
ERA
DA
.
Op
ort
un
idad
es p
ara
aplic
ar e
l ree
mp
lazo
, la
red
ucc
ión
y e
l re
fin
amie
nto
en
el f
utu
ro
Tras
eva
luar
la
seve
rid
ad r
eal,
los
usu
ario
s co
nsu
ltar
on
a o
tro
s u
suar
ios
y b
usc
aro
n o
tro
s re
fin
amie
nto
s en
la
bib
liogr
afía
. Se
id
enti
fica
ron
lo
s si
guie
nte
s
refi
nam
ien
tos
adic
ion
ales
:
Alim
enta
r p
revi
amen
te a
lo
s an
imal
es c
on
alim
ento
s co
mp
lem
enta
rio
s ri
cos
en e
ner
gía,
co
mo
gel
atin
a y
lech
e co
nd
ensa
da,
an
tes
de
adm
inis
trar
el
adyu
van
te.
Usa
r u
na
men
or
do
sis
de
adyu
van
te.
Usa
r o
tro
pro
toco
lo p
ara
el e
stu
dio
a f
in d
e re
du
cir
la d
ura
ció
n d
el p
roye
cto
. Es
tos
refi
nam
ien
tos
se a
ñad
iero
n a
l p
roto
colo
par
a fu
turo
s es
tud
ios
con
la
inte
nci
ón
de
com
par
ar l
os
niv
eles
de
seve
rid
ad r
eal
par
a co
mp
rob
ar s
i lo
s
refi
nam
ien
tos
hab
ían
res
ult
ado
efi
cace
s.
51
Eje
mp
los
ilust
rati
vos
de
l pro
ceso
de
eva
luac
ión
de
la s
eve
rid
ad
Mo
de
lo 3
– A
rtri
tis
Últ
ima
actu
aliz
ació
n: 0
2 o
ctu
bre
20
14
Co
nte
xto
gen
eral
Los
mo
del
os
de
artr
itis
co
n a
nim
ales
se
uti
lizan
par
a es
tud
iar
la p
ato
gén
esis
de
esta
en
ferm
edad
y p
ara
eval
uar
po
sib
les
fárm
aco
s co
ntr
a el
la p
ara
uso
clín
ico
. Po
r co
nsi
guie
nte
, en
tre
los
crit
erio
s im
po
rtan
tes
par
a la
sel
ecci
ón
del
mo
del
o s
e e
ncu
entr
an la
s si
mili
tud
es m
orf
oló
gica
s co
n la
en
ferm
edad
hu
man
a
y la
cap
acid
ad d
el m
od
elo
par
a p
red
ecir
la e
fica
cia
de
los
com
pu
esto
s te
rap
éuti
cos
can
did
ato
s en
hu
man
os.
Entr
e lo
s m
od
elo
s co
n a
nim
ales
más
usa
do
s p
ara
el e
stu
dio
de
la a
rtri
tis
reu
mat
oid
e se
en
cuen
tran
: la
art
riti
s in
du
cid
a p
or
ad
yuva
nte
en
rat
as,
la a
rtri
tis
ind
uci
da
po
r co
láge
no
de
tip
o II
en
rat
as,
la a
rtri
tis
ind
uci
da
po
r co
láge
no
tip
o II
en
rat
on
es y
la a
rtri
tis
ind
uci
da
po
r an
tíge
no
s en
var
ias
esp
ecie
s (B
end
ele,
200
1).
Gen
eral
men
te s
e u
tiliz
a u
na
inye
cció
n e
n l
a b
ase
de
la c
ola
, ya
qu
e o
frec
e u
na
bu
ena
resp
ues
ta i
nm
un
ogé
nic
a, s
i b
ien
en
la
bib
liogr
afía
se
señ
alan
tam
bié
n o
tro
s p
un
tos
par
a es
ta in
yecc
ión
. Asi
mis
mo
exi
sten
var
iaci
on
es c
on
sid
erab
les
en la
s ce
pas
en
lo q
ue
resp
ecta
a la
su
scep
tib
ilid
ad, l
a se
veri
dad
y la
late
nci
a al
inic
io d
e la
art
riti
s. P
or
ejem
plo
, la
susc
epti
bili
dad
de
las
línea
s m
od
ific
adas
gen
étic
amen
te p
ara
des
arro
llar
artr
itis
pu
ede
mo
dif
icar
se (
aum
enta
r
o s
up
rim
ir)
en f
un
ció
n d
e lo
s ef
ecto
s d
e la
s al
tera
cio
nes
de
los
gen
es.
En m
od
elo
s co
n a
nim
ales
par
a el
est
ud
io d
e la
art
riti
s m
ás c
om
ún
men
te u
tiliz
ado
s y
qu
e, p
or
end
e, h
an s
ido
val
idad
os,
el
inic
io d
e la
en
ferm
edad
es
pre
dec
ible
, y
las
técn
icas
de
eval
uac
ión
su
elen
est
ar b
ien
def
inid
as y
car
acte
riza
da
s. E
n
esto
s m
od
elo
s p
ued
en e
mp
lear
se m
últ
iple
s ev
alu
acio
nes
, in
clu
ido
el a
nál
isis
de
la lo
com
oci
ón
y e
l uso
de
fila
me
nto
s d
e V
on
Fre
y, p
or
op
osi
ció
n a
med
idas
ind
ivid
ual
es d
e o
bse
rvac
ión
.
52
Cab
e se
ñal
ar q
ue
es n
eces
ario
exa
min
ar p
erió
dic
amen
te l
as c
epas
, lo
s p
roto
colo
s y
los
refi
nam
ien
tos
exis
ten
tes
a fi
n d
e se
lecc
ion
ar c
aso
po
r ca
so e
l o
los
más
ad
ecu
ado
s p
ara
resp
on
der
a la
pre
gun
ta c
ien
tífi
ca q
ue
se f
orm
ula
(Jo
e et
al.,
19
99
).
El m
od
elo
qu
e se
pre
sen
ta e
n e
ste
ejem
plo
es
el d
e ar
trit
is in
du
cid
a p
or
colá
gen
o d
e ti
po
II e
n r
atas
, q
ue
pu
ede
cau
sar
un
su
frim
ien
to s
ever
o.
Po
r el
lo,
un
req
uis
ito
ab
solu
to p
ara
usa
rlo
es
con
tar
con
un
a ju
stif
icac
ión
cie
ntí
fica
co
nvi
nce
nte
. La
s ra
tas
se i
nm
un
izan
co
ntr
a el
co
láge
no
de
tip
o II
het
eró
logo
med
ian
te le
sio
nes
sim
ilare
s a
las
qu
e se
ob
serv
an e
n la
art
riti
s re
um
ato
ide
hu
man
a (B
end
ele,
20
01
). L
a p
olia
rtri
tis
resu
ltan
te s
e ca
ract
eri
za p
or
un
a am
plia
des
tru
cció
n d
e ca
rtíla
go a
soci
ada
con
dep
osi
ció
n c
om
ple
ja i
nm
un
e en
las
su
per
fici
es d
e la
s ar
ticu
laci
on
es,
reab
sorc
ión
de
hu
eso
y p
rolif
erac
ión
del
per
iost
io, a
sí c
om
o s
ino
viti
s m
od
erad
a a
grav
e e
infl
amac
ión
per
iart
icu
lar.
Re
fere
nci
as
Ben
del
e, A
.M.,
An
imal
mo
del
s o
f rh
eum
ato
id a
rth
riti
s, J
Mu
scu
losk
el N
euro
n In
tera
ct 2
00
1; 1
(4):
37
7-3
85
.
Jase
mia
n Y
. et
al.
(20
11),
Ref
inem
ent
of
the
colla
gen
ind
uce
d a
rth
riti
s m
od
el in
rat
s b
y in
frar
ed t
her
mo
grap
hy.
Br.
J. M
ed. &
Med
. Res
. 1(4
): 4
69-4
77
.
Joe,
B.,
Gri
ffit
hs,
M.M
., R
emm
ers,
E.F
., W
ilder
,R.L
., A
nim
al m
od
els
of
rheu
mat
oid
art
hri
tis,
Cu
rren
t R
heu
mat
olo
gy R
epo
rts
19
99
; 1 1
39
-14
9.
Estu
dio
En e
ste
ejem
plo
se
ind
uci
rá a
rtri
tis
en 3
6 r
atas
Lew
is, 1
8 m
ach
os
y 1
8 h
emb
ras,
med
ian
te in
yecc
ion
es r
epet
idas
de
FIA
(ad
yuva
nte
inco
mp
leto
de
Freu
nd
) y
colá
gen
o. L
as in
yecc
ion
es s
e re
aliz
arán
en
la b
ase
de
la c
ola
. El t
rata
mie
nto
dia
rio
co
men
zará
10
día
s d
esp
ués
(D
10
), c
uan
do
se
hay
a d
esar
rolla
do
la a
rtri
tis,
y lu
ego
co
nti
nu
ará
dia
riam
ente
du
ran
te o
tro
s 1
4 d
ías
(has
ta D
24
). E
l ob
jeti
vo d
el e
stu
dio
es
po
ner
a p
rueb
a ag
ente
s te
rap
éuti
cos
pu
tati
vos.
Se
con
sult
aro
n
dat
os
pu
blic
ado
s co
n a
nte
rio
rid
ad s
ob
re c
om
pu
esto
s re
laci
on
ado
s p
ara
ver
si l
a ad
min
istr
ació
n d
e an
algé
sico
s in
terf
erir
ía c
on
lo
s o
bje
tos
cien
tífi
cos,
y s
e
det
erm
inó
qu
e in
tro
du
cirí
a co
nfu
sió
n e
n e
l exp
erim
ento
. Po
r e
llo n
o s
e ad
min
istr
arán
an
algé
sico
s d
ura
nte
el d
esar
rollo
de
la a
rtri
tis
ni a
l gru
po
de
con
tro
l, y
se p
rest
ará
esp
ecia
l at
enci
ón
a l
os
mét
od
os
no
far
mac
oló
gico
s p
ara
aliv
iar
el d
olo
r (p
or
ejem
plo
, re
qu
isit
os
de
prá
ctic
as z
oo
técn
icas
) a
fin
de
red
uci
r el
sufr
imie
nto
.
53
Se o
bse
rvar
á y
se p
esar
á d
iari
ame
nte
a t
od
os
los
anim
ales
, y
se r
egis
trar
á u
na
pu
ntu
ació
n e
n la
ho
ja g
ener
al d
e p
un
tuac
ión
clín
ica,
y s
e ev
alu
arán
el
día
0
(D0;
an
tes
de
la p
rim
era
inye
cció
n)
y lo
s d
ías
D10
(an
tes
del
in
icio
del
tra
tam
ien
to),
D1
3,
D1
6,
D2
0 y
D2
4.
Las
pru
ebas
in
clu
irán
la
med
ició
n i
nd
irec
ta d
e
alte
raci
on
es f
ísic
as, c
om
o e
l diá
met
ro d
e la
s ar
ticu
laci
on
es (
real
izad
a m
edia
nte
un
pie
de
rey)
y la
pu
ntu
ació
n c
línic
a co
n a
rreg
lo a
un
sis
tem
a d
e p
un
tuac
ión
par
a la
art
riti
s. S
e ap
licar
án p
un
tos
fin
ales
hu
man
itar
ios
en
fu
nci
ón
de
las
pu
ntu
acio
nes
clín
icas
(vé
ase
más
ab
ajo
).
Eval
uac
ión
de
nu
evo
s ag
ente
s fa
rmac
éuti
cos
tera
péu
tico
s e
n u
n m
od
elo
de
artr
itis
en
rat
as (
colá
gen
o d
e ti
po
II)
Cla
sifi
caci
ón
SEV
ERA
¿Qu
é ac
cio
nes
llev
a a
cab
o e
ste
est
ud
io e
n lo
s
anim
ale
s?
¿Qu
é e
xper
ime
nta
rán
los
anim
ale
s? ¿
Cu
ánto
sufr
imie
nto
po
drí
a ca
usa
r? ¿
Qu
é p
od
ría
emp
eora
rlo
?
¿Có
mo
se
re
du
cirá
al m
ínim
o e
l su
frim
ien
to?
Efe
cto
s ad
vers
os
Me
tod
olo
gía
e in
terv
enci
on
es
Pu
nto
s fi
nal
es
Inye
ccio
nes
su
bcu
tán
eas
de
colá
gen
o b
ovi
no
tip
o II
en a
dyu
van
te in
com
ple
to
de
Freu
nd
(FI
A)
en
la b
ase
de
la c
ola
has
ta e
n t
res
oca
sio
nes
Estr
és d
e co
nfi
nam
ien
to.
Do
lor
pas
ajer
o, i
nfl
amac
ión
mo
der
ada
en
el
luga
r d
e la
inye
cció
n y
mal
esta
r d
ura
nte
un
o
o d
os
día
s.
Po
sib
ilid
ad d
e u
lcer
ació
n d
e la
pie
l, au
nq
ue
po
co p
rob
able
co
n F
IA.
Act
itu
des
em
pát
icas
y m
anip
ula
ció
n c
om
pet
ente
du
ran
te t
od
os
los
pro
ced
imie
nto
s.
Sele
cció
n d
e d
osi
s y
fórm
ula
s n
orm
aliz
adas
par
a
min
imiz
ar la
infl
amac
ión
y e
l do
lor
Si la
ulc
erac
ión
de
la p
iel p
ersi
ste
o s
e
infe
cta,
los
anim
ales
se
sacr
ific
arán
de
mo
do
incr
uen
to.
De
sarr
ollo
de
la a
rtri
tis
(D0
a D
10)
Mal
esta
r, d
olo
r, d
isca
pac
idad
y a
ngu
stia
; el
anim
al p
ued
e m
ost
rar
sign
os
de
en
ferm
edad
,
po
r ej
emp
lo, a
spec
to a
pag
ado
, fal
ta d
e
Segu
imie
nto
clín
ico
det
alla
do
uti
lizan
do
un
a h
oja
gen
eral
de
pu
ntu
ació
n c
línic
a, c
on
au
men
to d
e la
frec
uen
cia
del
se
guim
ien
to a
l in
icio
de
los
sign
os
Los
anim
ales
se
sacr
ific
arán
de
mo
do
incr
uen
to s
i alc
anza
n la
s p
un
tuac
ion
es
clín
icas
det
erm
inad
as p
revi
amen
te
54
apet
ito
, res
iste
nci
a a
mo
vers
e, p
érd
ida
de
pes
o, i
nfl
amac
ión
de
las
arti
cula
cio
nes
,
voca
lizac
ión
au
dib
le d
ura
nte
la m
anip
ula
ció
n.
clín
ico
s (n
orm
alm
ente
en
tre
el D
8 y
el D
10
).
Du
ran
te t
od
o e
l est
ud
io s
e su
min
istr
ará
lech
o
suav
e ad
icio
nal
y m
ater
ial p
ara
anid
ar .
Fáci
l acc
eso
al a
gua
y lo
s al
imen
tos
(po
r ej
emp
lo,
en e
l su
elo
de
la c
ub
eta)
du
ran
te t
od
o e
l est
ud
io.
Se u
tiliz
ará
un
sis
tem
a d
e p
un
tuac
ión
clín
ica
qu
e
eval
úe
el g
rad
o d
e in
flam
ació
n y
el n
úm
ero
de
arti
cula
cio
nes
afe
ctad
as.
par
a lo
s p
un
tos
fin
ales
hu
man
itar
ios
(véa
se e
l cu
adro
más
ab
ajo
).
Ad
min
istr
ació
n d
e
fárm
aco
s (g
rup
os
de
pru
eba
y co
ntr
ol,
do
s
vece
s al
día
) p
or
vía
sub
cutá
nea
o
intr
aper
ito
nea
l
(D10
a D
24)
Mal
esta
r p
asaj
ero
tra
s la
inye
cció
n.
No
se
pre
vé q
ue
los
fárm
aco
s te
nga
n e
fect
os
adve
rso
s, d
e ac
uer
do
co
n d
ato
s an
teri
ore
s
ob
ten
ido
s co
n a
nim
ales
.
Segu
imie
nto
clín
ico
det
alla
do
y d
iari
o u
tiliz
and
o
un
a h
oja
gen
eral
de
pu
ntu
ació
n c
línic
a.
Se a
plic
arán
pu
nto
s fi
nal
es
hu
man
itar
ios
si s
e p
rod
uce
n e
fect
os
adve
rso
s si
gnif
icat
ivo
s.
Eval
uac
ión
de
los
efe
cto
s
de
los
fárm
aco
s e
n la
seve
rid
ad d
e la
art
riti
s
(D0,
D1
0, D
13
, D1
6, D
20
y
D2
4)
Dep
end
ien
do
de
los
mét
od
os
uti
lizad
os,
pu
ede
pro
du
cirs
e d
olo
r o
mal
esta
r ad
icio
nal
pas
ajer
o, p
or
eje
mp
lo, u
so d
e fi
lam
ento
s d
e
Vo
n F
rey,
uso
del
pie
de
rey,
nec
esi
dad
es d
e
man
ipu
laci
ón
.
Segu
imie
nto
clín
ico
det
alla
do
.
Red
ucc
ión
de
la f
recu
enci
a d
el s
egu
imie
nto
(al
mín
imo
nec
esar
io p
ara
alca
nza
r lo
s o
bje
tivo
s
cien
tífi
cos)
has
ta q
ue
los
anim
ales
se
recu
per
en.
Véa
se e
l cu
adro
más
ab
ajo
No
ta
55
El i
nve
stig
ado
r, e
l ve
teri
nar
io,
el p
erso
nal
téc
nic
o d
e an
imal
es d
e la
bo
rato
rio
y e
l p
erso
nal
en
carg
ado
del
cu
idad
o d
e lo
s an
imal
es d
iscu
tirá
n s
ob
re u
n
sist
ema
de
pu
ntu
ació
n c
línic
a y
de
artr
itis
, y lo
ap
rob
arán
an
tes
del
co
mie
nzo
del
est
ud
io.
An
ális
is
Deb
ido
a la
po
sib
ilid
ad d
e q
ue
el e
stu
dio
ten
ga u
n e
fect
o c
línic
o s
ign
ific
ativ
o e
n lo
s an
imal
es, q
ue
pu
ede
pro
lon
gars
e va
rias
sem
anas
, se
con
sid
era
adec
uad
a
un
a cl
asif
icac
ión
SEV
ERA
.
¿Po
drí
a se
r la
cla
sifi
caci
ón
MO
DER
AD
A?
La p
osi
bili
dad
de
red
uci
r la
cla
sifi
caci
ón
a m
od
erad
a d
epe
nd
e d
el p
rop
ósi
to d
el e
stu
dio
. P
or
ejem
plo
, co
n u
n s
egu
imie
nto
fre
cuen
te y
det
alla
do
de
los
anim
ales
y c
uan
do
exi
ste
la p
osi
bili
dad
de
aplic
ar p
un
tos
fin
ales
tem
pra
no
s (a
sí,
al i
nic
iars
e la
co
jera
o d
esp
ués
de
un
per
íod
o d
e le
ve c
oje
ra e
n u
na
extr
emid
ad,
o s
i se
usa
n m
éto
do
s d
e d
iagn
óst
ico
de
imág
enes
in
viv
o p
ara
det
ecta
r lo
s p
rim
ero
s ca
mb
ios
en l
a p
ato
logí
a d
e la
s ar
ticu
laci
on
es),
el
pro
ced
imie
nto
po
drí
a cl
asif
icar
se c
om
o M
OD
ERA
DO
. Est
os
pu
nto
s fi
nal
es t
emp
ran
os
(po
r ej
emp
lo,
fin
aliz
ar e
l es
tud
io e
l se
xto
día
des
pu
és d
el d
iagn
óst
ico
de
imág
enes
) so
n p
osi
ble
s en
pro
yect
os
qu
e in
vest
igan
lo
s p
rim
ero
s ca
mb
ios
infl
amat
ori
os.
El
trat
amie
nto
pro
filá
ctic
o (
ante
s d
el p
len
o d
esar
rollo
de
la
artr
itis
) co
n n
uev
os
fárm
aco
s q
ue
ten
gan
po
ten
tes
efec
tos
anti
infl
amat
ori
os
y lim
iten
el
des
arro
llo d
e la
art
riti
s ta
mb
ién
pu
ede
red
uci
r la
cla
sifi
caci
ón
a
MO
DER
AD
A.
Sin
em
bar
go, e
l tip
o d
e es
tud
io q
ue
ilust
ram
os
aqu
í pre
ten
de
eval
uar
los
trat
amie
nto
s p
ara
la a
rtri
tis
ple
nam
ente
des
arro
llad
a, d
e m
od
o q
ue
la c
lasi
fica
ció
n s
igu
e si
end
o S
EVER
A.
¿Po
drí
a la
sev
erid
ad e
xced
er e
l lím
ite
su
per
ior?
Co
n a
rreg
lo a
l ar
tícu
lo 1
5,
apar
tad
o 2
, d
e la
Dir
ecti
va,
«lo
s Es
tad
os
mie
mb
ros
vela
rán
po
r q
ue
no
se
real
ice
un
pro
ced
imie
nto
si
imp
lica
do
lor
seve
ro,
sufr
imie
nto
o a
ngu
stia
qu
e p
ued
a se
r d
ura
der
o y
qu
e n
o p
ued
a ex
per
imen
tar
un
a m
ejo
ría»
. Es
te e
stu
dio
pu
ede
cau
sar
sufr
imie
nto
sev
ero
du
ran
te v
aria
s
sem
anas
, y d
ebe
con
sid
erar
se d
e la
rga
du
raci
ón
. Si l
os
anim
ales
des
arro
llara
n u
na
artr
itis
sev
era
en
las
cuat
ro e
xtre
mid
ades
y n
o s
e re
du
jera
su
su
frim
ien
to,
56
el e
stu
dio
exc
eder
ía e
l lím
ite
sup
erio
r d
e se
veri
dad
y s
ería
nec
esar
io r
efin
arlo
de
form
a si
gnif
icat
iva
o in
voca
r la
«cl
áusu
la d
e sa
lvag
uar
dia
» (
artí
culo
55
de
la
Dir
ecti
va)
y so
licit
ar a
uto
riza
ció
n a
la C
om
isió
n.
No
ob
stan
te, e
n e
ste
eje
mp
lo s
e h
an a
do
pta
do
med
idas
par
a re
du
cir
el s
ufr
imie
nto
—te
nie
nd
o e
n c
uen
ta a
l mis
mo
tie
mp
o lo
s o
bje
tivo
s ci
entí
fico
s—, c
om
o
el r
efin
amie
nto
de
la c
om
po
sici
ón
, ví
a d
e ad
min
istr
ació
n y
ele
cció
n d
el c
oad
yuva
nte
, p
erm
itie
nd
o ú
nic
amen
te q
ue
la a
rtri
tis
se d
esar
rolle
en
las
extr
emid
ades
po
ster
iore
s y
bri
nd
and
o u
n e
nto
rno
có
mo
do
y d
e fá
cil a
cce
so a
los
alim
ento
s y
el a
gua,
un
sis
tem
a e
xhau
stiv
o d
e se
guim
ien
to y
pu
nto
s fi
nal
es
hu
man
itar
ios.
Así
pu
es,
no
se
con
sid
erar
ía q
ue
este
pro
yect
o e
xced
e el
lím
ite
su
per
ior,
y p
ued
e au
tori
zars
e m
edia
nte
un
a ev
alu
ació
n p
osi
tiva
del
pro
yect
o
qu
e in
clu
ya e
l exa
men
de
los
dañ
os
y lo
s b
enef
icio
s.
A c
on
tin
uac
ión
se
pre
sen
ta u
n e
jem
plo
de
ho
ja d
e p
un
tuac
ión
clín
ica
par
a la
ob
serv
ació
n d
iari
a d
e ra
tas
con
art
riti
s
Fech
a:
Día
1
Día
2
Día
3
Día
4
Asp
ecto
Pes
o c
orp
ora
l
Falt
a d
e ac
ical
ado
Des
hid
rata
ció
n
Fun
cio
nes
co
rpo
rale
s
Dis
nea
57
Taq
uip
nea
Co
mp
ort
amie
nto
Res
iste
nci
a a
mo
vers
e
Leta
rgia
/ap
atía
Inm
ovi
lidad
Vo
caliz
ació
n
Ind
icad
or
esp
ecíf
ico
del
pro
ced
imie
nto
Pu
ntu
ació
n
de
la
extr
emid
ad
artr
ític
a (v
éase
el c
uad
ro 2
)
Otr
as o
bse
rvac
ion
es
(Tex
to li
bre
)
Pu
ntu
ació
n t
ota
l
No
ta:
Cad
a in
dic
ado
r se
eva
luó
med
ian
te e
l sis
tem
a q
ue
se r
eco
ge e
n lo
s cu
adro
s 1
y 2
qu
e fi
gura
n a
co
nti
nu
ació
n.
Po
r ej
emp
lo,
en la
ho
ja d
e p
un
tuac
ión
,
jun
to a
«fa
lta
de
acic
alad
o»
(cu
adro
1)
se i
ntr
od
uci
ría
«1
» y
ju
nto
a «
ind
icad
or
esp
ecíf
ico
del
pro
ced
imie
nto
» s
e in
tro
du
cirí
a «
5»
, si
las
do
s ex
trem
idad
es
po
ste
rio
res
ob
tuvi
eran
un
a p
un
tuac
ión
de
«3
» y
«2
», r
esp
ecti
vam
ente
(cu
adro
2).
Las
acc
ion
es y
los
pu
nto
s fi
nal
es q
ue
figu
ran
más
ab
ajo
tie
nen
en
cu
enta
la n
ece
sid
ad d
e ev
itar
un
su
frim
ien
to s
ever
o c
uan
do
sea
po
sib
le,
per
o n
o d
e sa
crif
icar
de
mo
do
hu
man
itar
io a
lo
s an
imal
es a
nte
s d
e h
aber
ob
ten
ido
sufi
cien
tes
dat
os,
lo q
ue
har
ía n
ece
sari
o u
tiliz
ar o
tro
s an
imal
es n
o s
om
etid
os
a ex
per
imen
tos.
58
Cu
adro
1. S
iste
ma
de
pu
ntu
ació
n p
ara
los
ind
icad
ore
s u
tiliz
ado
s e
n la
ho
ja d
e p
un
tuac
ión
clín
ica
P
un
tuac
ión
Asp
ecto
No
rmal
, pér
did
a d
e p
eso
infe
rio
r al
5 %
0
Pér
did
a d
e p
eso
del
5 %
al 1
0 %
1
Pér
did
a d
e p
eso
del
11
% a
l 15
%
2
Pér
did
a d
e p
eso
del
16
% a
l 20
%
3
Pér
did
a d
e p
eso
su
per
ior
al 2
0 %
P
FH
Falt
a d
e ac
ical
ado
1
Plie
gue
cutá
neo
/des
hid
rata
ció
n
1
Fun
cio
nes
co
rpo
rale
s
Dis
nea
2
Taq
uip
nea
1
Cu
adro
2. I
nd
icad
or
esp
ecíf
ico
del
pro
ced
imie
nto
– P
un
tuac
ión
de
la p
ata
artr
ític
a
0
No
rmal
1
Erit
ema
e in
flam
ació
n d
e u
n t
ob
illo
2
Erit
ema
e in
flam
ació
n d
el t
ob
illo
y la
mit
ad p
roxi
mal
de
las
arti
cula
cio
nes
del
tar
so
3
Erit
ema
e in
flam
ació
n d
el t
ob
illo
y t
od
as la
s ar
ticu
laci
on
es
des
de
el t
arso
has
ta e
l met
atar
so
4
Erit
ema
e in
flam
ació
n d
e to
da
el p
ie, i
ncl
uid
os
los
ded
os
Este
si
ste
ma
de
pu
ntu
ació
n
de
la
artr
itis
u
tiliz
ado
co
mo
ind
icad
or
esp
ecíf
ico
d
el
pro
ced
imie
nto
se
b
asa
en
niv
ele
s
incr
emen
tad
os
de
infl
amac
ión
y
erit
ema
per
iart
icu
lar.
La
s
pu
ntu
acio
nes
se
bas
an e
n e
l exa
men
fís
ico
y la
insp
ecci
ón
vis
ual
y
se u
tiliz
an p
ara
calc
ula
r el
«ín
dic
e ar
trít
ico
»,
qu
e se
def
ine
com
o
la
sum
a d
e la
s p
un
tuac
ion
es
par
a la
s d
os
extr
emid
ades
po
ste
rio
res.
59
Co
mp
ort
amie
nto
Res
iste
nci
a a
mo
vers
e 1
Leta
rgia
/ap
atía
2
Inm
ovi
lidad
per
sist
ente
du
ran
te m
eno
s d
e
24
ho
ras
3
Inm
ovi
lidad
du
ran
te m
ás d
e 24
ho
ras
PFH
Vo
caliz
ació
n d
ura
nte
la m
anip
ula
ció
n
1
Vo
caliz
ació
n, t
enso
y n
ervi
oso
du
ran
te la
man
ipu
laci
ón
2
Vo
caliz
ació
n a
l mo
vers
e/es
po
ntá
nea
3
Ind
icad
or
esp
ecíf
ico
del
pro
ced
imie
nto
Pu
ntu
ació
n d
e la
ext
rem
idad
art
ríti
ca
(cu
adro
2)
0-8
PFH
: ap
licac
ión
del
pu
nto
fin
al h
um
anit
ario
, in
dep
end
ien
tem
ente
de
la p
rese
nci
a o
au
sen
cia
de
otr
os
sign
os
clín
ico
s.
Ejem
plo
s d
e in
terv
enci
on
es a
dec
uad
as e
n r
esp
ues
ta a
las
pu
ntu
acio
ne
s cl
ínic
as t
ota
les
Med
ida
qu
e d
eber
á to
mar
se
Pu
ntu
ació
n
tota
l
Au
men
tar
la f
recu
enci
a d
el s
egu
imie
nto
; co
nsi
der
ar la
po
sib
ilid
ad d
e ad
min
istr
ar lí
qu
ido
s o
cu
idad
os
≥ 4
60
sup
lem
enta
rio
s
Exam
inar
la e
volu
ció
n c
on
el v
ete
rin
ario
5
-15
Pu
nto
fin
al h
um
anit
ario
16
No
ta:
Las
pu
ntu
acio
nes
to
tale
s p
roce
den
de
las
ho
jas
de
pu
ntu
ació
n c
línic
a q
ue
se h
an c
um
plim
enta
do
de
acu
erd
o c
on
lo
s si
stem
as d
e p
un
tuac
ión
qu
e
figu
ran
en
los
cuad
ros
1 y
2.
Po
r ej
emp
lo,
un
an
imal
qu
e h
a p
erd
ido
un
12
% d
e su
pes
o c
orp
ora
l, q
ue
ha
red
uci
do
el a
cica
lad
o d
e su
pel
aje
y q
ue
pre
sen
ta
infl
amac
ión
en
am
bo
s to
bill
os
tras
ero
s te
nd
ría
un
a p
un
tuac
ión
to
tal d
e 5
.
Eval
uac
ión
ret
rosp
ecti
va:
Se i
nm
un
izar
on
36
rat
as c
on
co
láge
no
bo
vin
o d
e ti
po
II e
n a
dyu
van
te i
nco
mp
leto
de
Freu
nd
(FI
A).
To
do
s lo
s an
imal
es d
esar
rolla
ron
art
riti
s, y
las
pu
nta
cio
nes
de
extr
emid
ad a
rtrí
tica
era
n d
e 6
en
el
D1
0.
Tod
os
los
anim
ales
exp
erim
enta
ron
un
a p
érd
ida
de
pes
o d
e en
tre
un
5 %
y u
n 1
0 %
. La
s
med
icio
nes
del
diá
met
ro d
e la
s ar
ticu
laci
on
es in
dic
aro
n u
n c
amb
io s
ign
ific
ativ
o r
esp
ecto
a lo
s d
ato
s in
icia
les.
Las
ob
serv
acio
nes
clín
icas
dia
rias
incl
uía
n f
alta
de
acic
alad
o,
resi
ste
nci
a a
mo
vers
e, a
pat
ía,
voca
lizac
ión
du
ran
te l
a m
anip
ula
ció
n (
du
ran
te l
a o
bse
rvac
ión
y e
n l
os
cam
bio
s d
e c
ub
eta)
, d
ism
inu
ció
n d
e la
inge
sta
de
alim
ento
s y
per
íod
os
de
inm
ovi
lidad
.
Se u
tiliz
aro
n 1
2 a
nim
ales
en
el
gru
po
tra
tad
o c
on
so
luci
ón
sal
ina.
Las
pu
ntu
acio
nes
más
alt
as d
e la
ext
rem
idad
art
ríti
ca d
e to
das
las
med
icio
nes
se
situ
aro
n e
ntr
e 6
y 8
(D
13, D
16, D
20
y D
24).
Las
med
icio
nes
del
diá
met
ro d
e la
s ar
ticu
laci
on
es in
dic
aro
n ig
ual
me
nte
au
men
tos
sign
ific
ativ
os
resp
ecto
a
los
valo
res
inic
iale
s en
el m
om
ento
de
cad
a m
edic
ión
. La
s p
un
tuac
ion
es c
línic
as o
scila
ron
en
tre
4 y
8,
con
un
a p
érd
ida
de
pes
o c
orp
ora
l de
en
tre
un
5 %
y u
n 1
5 %
, sal
vo e
n e
l cas
o d
e u
n a
nim
al q
ue
alca
nzó
un
a p
érd
ida
de
pes
o d
el 2
1 %
el D
17
, cu
and
o f
ue
sacr
ific
ado
de
mo
do
incr
uen
to.
Eval
uac
ión
ret
rosp
ecti
va: S
EVER
A
Se t
rató
a 1
2 a
nim
ales
co
n u
na
do
sis
baj
a d
el F
ÁR
MA
CO
A.
En t
od
os
los
anim
ales
, la
pu
ntu
ació
n d
e ex
trem
idad
art
ríti
ca n
o v
arió
res
pec
to a
la
del
gr
up
o d
e an
imal
es t
rata
do
s co
n s
olu
ció
n s
alin
a h
asta
el D
16
. En
el D
20, u
n a
nim
al t
enía
un
a p
un
tuac
ión
de
extr
emid
ad a
rtrí
tica
de
8 y
la p
un
tuac
ión
de
los
dem
ás o
scila
ba
en
tre
6 y
7.
En e
l D2
4, 5
an
imal
es m
ost
raro
n u
na
pu
ntu
ació
n d
e ex
trem
idad
art
ríti
ca li
gera
men
te in
feri
or
(5 a
7).
Lo
s si
gno
s cl
ínic
os
de
esto
s an
imal
es in
dic
aro
n
cier
ta m
ejo
ra, s
u p
eso
co
rpo
ral a
ún
hab
ía d
ism
inu
ido
en
tre
un
5 %
y u
n 1
0 %
, y s
u m
ovi
lidad
en
la c
aja
sigu
ió s
ien
do
re
du
cid
a.
61
Los
otr
os
7 a
nim
ales
no
mo
stra
ron
un
a re
du
cció
n d
e lo
s si
gno
s ar
trít
ico
s y
clín
ico
s e
n c
om
par
ació
n c
on
el g
rup
o t
rata
do
co
n s
olu
ció
n s
alin
a.
Eval
uac
ión
ret
rosp
ecti
va: S
EVER
A
Se t
rató
a 1
2 an
imal
es c
on
un
a d
osi
s al
ta d
el F
ÁR
MA
CO
A.
En e
l D1
3,
las
pu
ntu
acio
nes
de
extr
emid
ad a
rtrí
tica
era
n d
e 4
a 6
, y lo
s d
iám
etro
s d
e la
s ar
ticu
laci
on
es m
ost
raro
n u
n a
um
ento
no
sig
nif
icat
ivo
. Lo
s si
gno
s cl
ínic
os
señ
alab
an f
alta
de
acic
alad
o y
un
a p
érd
ida
de
pes
o in
feri
or
al 1
0 %
. El D
16
, la
s p
un
tuac
ion
es d
e ex
trem
idad
art
ríti
ca d
ism
inu
yero
n a
4 y
lo
s d
iám
etro
s d
e la
s ar
ticu
laci
on
es m
ost
raro
n r
edu
ccio
nes
sig
nif
icat
ivas
. El
pes
o
corp
ora
l se
esta
bili
zó e
l D
16.
En a
lgu
no
s an
imal
es a
ún
se
ob
serv
aba
resi
ste
nci
a a
mo
vers
e. A
par
tir
del
D2
0,
la in
flam
ació
n d
e la
s ar
ticu
laci
on
es s
e re
du
jo a
un
a p
un
tuac
ión
de
entr
e 2
y 4
. Se
ob
serv
aro
n c
om
po
rtam
ien
tos
no
rmal
es e
n l
a cu
bet
a. E
l p
eso
co
rpo
ral
recu
per
ó s
u n
ivel
an
teri
or
al
pro
ced
imie
nto
. Ev
alu
ació
n r
etro
spec
tiva
: SEV
ERA
No
ta:
Al
fin
al d
el e
stu
dio
, en
el
terc
er
gru
po
de
12
an
imal
es,
el f
árm
aco
so
met
ido
a e
stu
dio
«FÁ
RM
AC
O A
» a
dm
inis
trad
o a
un
a d
osi
s al
ta d
emo
stró
su
efic
acia
par
a re
du
cir
la c
lasi
fica
ció
n r
eal a
mo
der
ada.
Sin
em
bar
go,
deb
ido
a q
ue
el m
od
elo
exi
gía
qu
e to
do
s lo
s an
imal
es d
esar
rolla
ran
ple
nam
ente
art
riti
s
ante
s d
el c
om
ien
zo d
el t
rata
mie
nto
, mo
men
to e
n q
ue
los
anim
ales
mo
stra
ron
sig
no
s cl
ínic
os
corr
esp
on
die
nte
s a
un
a cl
asif
icac
ión
«se
vera
»,
la c
lasi
fica
ció
n
de
la s
ever
idad
rea
l par
a es
tos
anim
ales
sig
uió
sie
nd
o s
eve
ra.
Co
mo
est
e p
roye
cto
in
clu
ye p
roce
dim
ien
tos
seve
ros,
el
usu
ario
deb
e re
aliz
ar e
valu
acio
nes
co
nti
nu
as d
e la
sev
erid
ad e
n c
on
tact
o c
on
el
órg
ano
de
con
tro
l
del
bie
nes
tar
anim
al,
el p
erso
nal
téc
nic
o d
e an
imal
es d
e la
bo
rato
rio
y e
l ve
teri
nar
io d
esig
nad
o,
par
a as
egu
rars
e d
e q
ue
se a
pliq
uen
co
nti
nu
amen
te e
l
reem
pla
zo, l
a re
du
cció
n y
el r
efin
amie
nto
.
62
Eje
mp
los
ilust
rati
vos
de
l pro
ceso
de
eva
luac
ión
de
la s
eve
rid
ad
Mo
de
lo 4
– Ic
tus
Últ
ima
actu
aliz
ació
n: 0
2 o
ctu
bre
20
14
Co
nte
xto
gen
eral
El ic
tus
se d
efin
e co
mo
la p
érd
ida
o a
lte
raci
ón
de
las
fun
cio
nes
co
rpo
rale
s n
orm
ales
res
ult
ante
de
un
su
min
istr
o in
sufi
cien
te d
e sa
ngr
e a
par
te d
el c
ere
bro
.
A p
esar
de
qu
e co
no
cem
os
mej
or
la p
ato
fisi
olo
gía
de
las
lesi
on
es v
ascu
lare
s ce
reb
rale
s, u
n t
rata
mie
nto
efi
caz
par
a el
ict
us
sigu
e si
end
o u
na
imp
ort
ante
nec
esi
dad
méd
ica
no
sat
isfe
cha,
y s
e si
gue
inve
stig
and
o p
ara
en
con
trar
med
idas
pre
ven
tiva
s y
tera
péu
tica
s.
Las
per
son
as s
ufr
en t
res
tip
os
de
ictu
s: i
squ
émic
o,
hem
orr
agia
in
trac
ereb
ral
y h
emo
rrag
ia s
ub
arac
no
idea
, p
ero
la
may
orí
a d
e lo
s m
od
elo
s co
n a
nim
ales
exis
ten
tes
actu
alm
ente
se
bas
an e
n e
l ic
tus
isq
uém
ico
. P
or
su p
rop
ia n
atu
rale
za,
los
mo
del
os
de
ictu
s re
pre
sen
tan
to
do
un
ret
o d
esd
e la
per
spec
tiva
del
bie
nes
tar
de
los
anim
ales
. Es
cru
cial
qu
e to
das
las
per
son
as q
ue
inte
rvie
nen
en
los
pro
ced
imie
nto
s ci
entí
fico
s (v
ete
rin
ario
s, in
vest
igad
ore
s, p
erso
nal
téc
nic
o
de
anim
ales
de
lab
ora
tori
o y
per
son
al e
nca
rgad
o d
e cu
idar
a l
os
anim
ales
) in
tera
ctú
en y
se
com
un
iqu
en c
orr
ecta
men
te p
ara
gara
nti
zar
un
eq
uili
bri
o
adec
uad
o e
ntr
e lo
grar
un
mo
del
o v
álid
o e
n e
ste
ámb
ito
de
inve
stig
ació
n y
min
imiz
ar e
l su
frim
ien
to d
e lo
s an
imal
es.
No
rmal
men
te,
el i
ctu
s se
pro
voca
en
ro
edo
res
med
ian
te l
a o
clu
sió
n t
emp
ora
l o
per
man
ente
de
la a
rter
ia c
ere
bra
l m
edia
(o
clu
sió
n d
e la
art
eria
cer
eb
ral
med
ia, m
od
elo
MC
AO
, po
r su
s si
glas
en
ingl
és).
El m
od
elo
de
«M
CA
O»
inte
nta
rep
rod
uci
r d
e m
aner
a ex
per
imen
tal l
a is
qu
emia
cer
ebra
l lo
caliz
ada
qu
e ti
ene
luga
r al
pro
du
cirs
e u
n i
ctu
s, y
se
usa
mu
y fr
ecu
ente
men
te p
ara
estu
dia
r lo
s m
ecan
ism
os
de
lesi
ón
, p
ara
iden
tifi
car
po
sib
les
dia
nas
te
rap
éu
tica
s y
par
a
pro
bar
po
sib
les
agen
tes
neu
rop
rote
cto
res.
Se
han
des
cub
iert
o d
ifer
enci
as e
ntr
e ce
pas
de
rato
nes
y r
atas
, y
se h
a o
bse
rvad
o l
a c
om
ple
ja e
im
po
rtan
te
infl
uen
cia
de
la e
dad
, el
sex
o y
las
co
mo
rbili
dad
es,
com
o l
a d
iab
ete
s, l
a h
iper
ten
sió
n y
la
ater
oes
cler
osi
s. M
ien
tras
qu
e lo
s es
tud
ios
pre
clín
ico
s d
el i
ctu
s a
men
ud
o u
tiliz
an r
oed
ore
s m
ach
os
jóve
nes
san
os,
el
efec
to d
e fa
cto
res
com
o l
os
ante
s m
enci
on
ado
s p
ued
e es
tud
iars
e m
edia
nte
mo
del
os
con
co
nd
icio
nes
63
de
com
orb
ilid
ad (
po
r ej
emp
lo,
rata
s co
n h
iper
ten
sió
n e
spo
ntá
nea
, ra
tas
con
dia
bet
es p
rovo
cad
a p
or
estr
epto
zoto
cin
a).
En e
sto
s ca
sos
con
co
nd
icio
nes
de
com
orb
ilid
ad p
ued
en s
er
nec
esa
rias
ob
serv
acio
nes
más
met
icu
losa
s d
e lo
s si
gno
s cl
ínic
os
y p
un
tos
fin
ales
hu
man
itar
ios
(PFH
) m
ás t
emp
ran
os.
En e
l d
ise
ño
de
un
est
ud
io e
stán
dar
, lo
s an
imal
es s
on
en
tren
ado
s p
ara
real
izar
cie
rtas
pru
ebas
de
com
po
rtam
ien
to a
nte
s d
el p
roce
dim
ien
to d
e M
CA
O.
Du
ran
te e
l p
erío
do
ter
apéu
tico
, es
tab
leci
do
de
acu
erd
o c
on
el
mec
anis
mo
de
acci
ón
del
fár
mac
o y
el
ob
jeti
vo d
el e
stu
dio
, lo
s an
imal
es r
ecib
en e
l
com
pu
esto
qu
e se
des
ea p
rob
ar.
El a
nál
isis
de
los
resu
ltad
os
deb
e in
clu
ir i
nfo
rmac
ión
so
bre
el
tam
año
del
in
fart
o,
la t
asa
de
mo
rtal
idad
, la
fre
cuen
cia
de
com
plic
acio
nes
(p
or
ejem
plo
, h
emo
rrag
ia s
ub
arac
no
idea
), j
un
to c
on
la
eval
uac
ión
fu
nci
on
al y
neu
roló
gica
par
a re
aliz
ar u
n s
egu
imie
nto
de
los
avan
ces.
Se
ha
dem
ost
rad
o q
ue
las
reso
nan
cias
mag
nét
icas
en
ser
ie s
on
un
inst
rum
ento
mu
y ú
til p
ara
ob
ten
er in
form
ació
n s
ob
re la
var
iaci
ón
del
tam
año
del
infa
rto
a lo
larg
o d
el t
iem
po
, p
ero
tam
bié
n p
ued
en o
frec
er i
nfo
rmac
ión
ad
icio
nal
so
bre
el
flu
jo s
angu
íneo
o e
l est
ado
met
abó
lico
. A
sim
ism
o,
se p
ued
en in
clu
ir p
un
tos
fin
ales
his
toló
gico
s, b
ioq
uím
ico
s y
mo
lecu
lare
s.
Exis
ten
div
ersa
s p
rueb
as d
e co
mp
ort
amie
nto
qu
e p
ued
en a
plic
arse
a l
os
mo
del
os
de
ict
us.
Las
pru
ebas
más
sen
cilla
s in
clu
yen
sis
tem
as d
e p
un
tuac
ión
neu
roló
gica
, qu
e ev
alú
an e
l est
ado
neu
roló
gico
en
gen
eral
, y p
rueb
as d
e p
osi
cio
nam
ien
to d
e la
s ex
trem
idad
es, q
ue
se u
san
par
a m
edir
los
refl
ejo
s m
oto
res.
Esta
s p
rueb
as s
e u
tiliz
an g
ener
alm
ente
par
a ev
alu
ar a
los
anim
ales
en
fas
e ag
ud
a tr
as e
l ic
tus.
En
los
estu
dio
s d
e la
rga
du
raci
ón
pu
eden
uti
lizar
se p
rueb
as
más
co
mp
leja
s p
ara
eval
uar
las
fu
nci
on
es s
enso
rial
es y
mo
tora
s (p
or
ejem
plo
, la
pru
eba
de
etiq
uet
a ad
hes
iva
bila
tera
l, ca
min
ar
sob
re u
na
bar
ra,
exp
erim
ento
s co
n b
arra
s gi
rato
rias
o e
scal
eras
) y
fun
cio
nes
co
gnit
ivas
, co
mo
la
mem
ori
a (p
or
ejem
plo
, p
rueb
as d
e ev
itac
ión
pa
siva
o e
valu
acio
nes
de
estr
ateg
ias
de
apre
nd
izaj
e).
Un
a b
uen
a p
ráct
ica
con
sist
e en
rea
lizar
un
gru
po
de
pru
ebas
de
com
po
rtam
ien
to, i
ncl
uye
nd
o a
l men
os
un
a p
ara
cad
a fa
se (
agu
da
o d
e la
rga
du
raci
ón
), a
fin
de
reu
nir
in
form
ació
n c
om
ple
ta s
ob
re l
os
efec
tos
en l
as f
un
cio
nes
sen
sori
ales
, m
oto
ras
y co
gnit
ivas
. Es
tas
pru
ebas
deb
en e
leg
irse
cu
idad
osa
men
te p
ara
det
ecta
r to
do
s lo
s ef
ect
os
de
las
po
sib
les
estr
ateg
ias
tera
péu
tica
s. A
qu
í n
o s
e p
rese
nta
n d
escr
ipci
on
es d
etal
lad
as d
e ca
da
un
a d
e es
tas
pru
ebas
de
com
po
rtam
ien
to, q
ue
incl
uye
n p
rogr
amas
de
entr
enam
ien
to, p
ero
en
Sch
aar
et a
l. (2
01
0)
pu
ede
enco
ntr
arse
un
a am
plia
ref
eren
cia
y ex
po
sici
ón
de
su u
so.
Re
fere
nci
as
64
Bra
eun
inge
r S
and
Kle
insc
hn
itz
C.,
Re
cen
t m
od
els
of
foca
l ce
reb
ral i
sch
emia
: pro
ced
ura
l pit
falls
an
d t
ran
slat
ion
al p
rob
lem
s. E
xper
imen
tal &
Tr
ansl
atio
nal
Str
oke
Med
icin
e, n
ovi
emb
re d
e 20
09; 1
:8.
Frer
et T
an
d B
ou
et V
., Im
pro
vem
ents
of
the
Stro
ke M
od
el G
uid
elin
es –
An
imal
bo
dy
wei
ght
and
lon
g-te
rm f
un
ctio
nal
co
nce
rns.
Exp
erim
enta
l &
Tran
slat
ion
al S
tro
ke M
edic
ine,
20
09; 2
(2):
28
-31
.
Gra
ham
SM
et
al.,
An
imal
mo
del
s o
f is
chem
ic s
tro
ke: b
alan
cin
g e
xper
imen
tal a
ims
and
an
imal
car
e. C
om
par
ativ
e M
edic
ine,
oct
ub
re d
e 2
00
4; 5
4(5
):
486
-49
6.
Yan
amo
to H
et
al.,
Eva
luat
ion
of
MC
Ao
str
oke
mo
del
s in
no
rmo
ten
sive
rat
s: s
tan
dar
diz
ed n
eoco
rtic
al in
farc
tio
n b
y th
e 3
VO
tec
hn
iqu
e. E
xpN
euro
l, ag
ost
o d
e 20
03; 1
82(2
):2
61-7
4.
Liu
S e
t a
l., R
od
ent
stro
ke m
od
el g
uid
elin
es f
or
pre
clin
ical
str
oke
tri
als
(1ª
edic
ión
). J
ou
rnal
of
exp
erim
enta
l str
oke
an
d t
ran
slat
ion
al m
edic
ine,
en
ero
d
e 20
09 1
; 2(2
):2
-27
.
Sch
aar
KL
et a
l., F
un
ctio
nal
ass
essm
ents
in t
he
rod
ent
stro
ke m
od
el. E
xper
imen
tal &
Tra
nsl
atio
nal
Str
oke
Me
dic
ine,
20
10
; 2: 1
3; l
ibre
acc
eso
en
h
ttp
://w
ww
.ets
mjo
urn
al.c
om
/co
nte
nt/
2/1
/13
.
Vir
ley
et a
l., A
tem
po
ral M
RI a
sses
smen
t o
f n
euro
pat
ho
logy
aft
er t
ran
sien
t m
idd
le c
ereb
ral a
rter
y o
cclu
sio
n in
th
e ra
t: c
orr
elat
ion
s w
ith
beh
avio
ur.
J
Cer
eb B
loo
d F
low
Met
ab, 2
00
0; 2
0: 5
63-5
82
. Es
tud
io
Efic
acia
de
un
nu
evo
age
nte
ter
apéu
tico
en
la o
clu
sió
n d
e la
art
eri
a ce
reb
ral m
ed
ia (
MC
AO
) co
n u
n f
ilam
ento
intr
alu
min
al
En e
ste
ejem
plo
, 4
0 r
atas
jó
ven
es S
pra
gue
-Daw
ley
(300
a 3
50
g)
será
n s
om
etid
as a
un
a o
clu
sió
n d
e la
art
eria
cer
ebra
l m
edia
med
ian
te l
a té
cnic
a d
e
fila
men
to i
ntr
alu
min
al c
on
an
este
sia
gen
eral
. La
s ra
tas
se s
elec
cio
nar
án a
leat
ori
amen
te (
n=1
0 p
or
gru
po
) p
ara
reci
bir
ya
sea
el v
ehíc
ulo
(1
0 m
l/kg
) o
un
nu
evo
age
nte
ter
apéu
tico
(co
mp
ues
to A
) en
do
sis
de
1, 3
o 1
0 m
g/kg
, med
ian
te in
fusi
ón
intr
aven
osa
en
un
a ve
na
de
la c
ola
du
ran
te u
na
ho
ra, c
om
enza
nd
o
30
min
uto
s d
esp
ués
de
la o
clu
sió
n.
Se a
dm
inis
trar
án d
osi
s p
ost
erio
res
(ya
sea
de
veh
ícu
lo o
de
do
sis
de
1,
3 o
10
mg/
kg d
el c
om
pu
esto
A)
po
r ví
a
intr
aper
ito
nea
l 6 y
24
ho
ras
des
pu
és d
e la
ocl
usi
ón
. Las
rat
as s
e al
oja
rán
inic
ialm
ente
en
cu
bet
as d
ob
les
con
su
elo
só
lido
y u
n l
ech
o g
rues
o y
mat
eri
al p
ara
anid
ar.
Los
alim
ento
s se
res
trin
girá
n d
ura
nte
la
fase
an
teri
or
al e
ntr
enam
ien
to p
ara
faci
litar
la
real
izac
ión
de
la p
rueb
a d
e es
cale
ra,
qu
e es
un
a ta
rea
mo
tiva
da
po
r el
ap
etit
o. L
os
anim
ales
rec
ibir
án a
limen
tos
ad
lib
itu
m d
esd
e 6
ho
ras
ante
s d
e la
cir
ugí
a h
asta
6 d
ías
des
pu
és d
e la
ocl
usi
ón
par
a p
rom
ove
r la
recu
per
ació
n p
ost
op
erat
ori
a y
de
pes
o.
65
Los
resu
ltad
os
fun
cio
nal
es s
e ev
alu
arán
dia
riam
ente
med
ian
te u
n s
iste
ma
de
pu
ntu
ació
n n
euro
lógi
ca (
la e
scal
a d
e B
eder
son
; vé
ase
Sch
aar
et a
l. 2
01
0)
y
pru
ebas
de
com
po
rtam
ien
to (
pru
eba
de
la e
tiq
uet
a ad
hes
iva
bila
tera
l y c
amin
ar s
ob
re u
na
bar
ra).
La
pru
eba
de
la e
scal
era
tam
bié
n s
e re
aliz
ará
dia
riam
en
te
des
de
el s
épti
mo
día
s d
esp
ués
de
la o
clu
sió
n,
a fi
n d
e d
ar t
iem
po
su
fici
ente
par
a la
rec
up
erac
ión
po
sto
per
ato
ria
ante
s d
e vo
lver
a r
estr
ingi
r lo
s al
imen
tos.
No
se
pre
vé q
ue
las
pru
ebas
de
com
po
rtam
ien
to c
ause
n u
na
angu
stia
sig
nif
icat
iva.
Se
real
izar
án r
eso
nan
cias
mag
nét
icas
de
las
rata
s an
este
siad
as lo
s d
ías
1,
7, 1
4 y
28
par
a ev
alu
ar e
l vo
lum
en d
e la
lesi
ón
. To
do
s lo
s an
imal
es s
e s
acri
fica
rán
28
día
s d
esp
ués
de
la o
clu
sió
n.
Eval
uac
ión
inic
ial p
rosp
ecti
va y
co
nsi
der
ació
n d
e re
fin
amie
nto
s e
spe
cífi
cos
y p
un
tos
fin
ale
s h
um
anit
ario
s
¿Qu
é ac
cio
nes
llev
a a
cab
o e
ste
estu
dio
en
los
anim
ale
s?
¿Qu
é e
xper
ime
nta
rán
los
anim
ale
s?
¿Cu
ánto
su
frim
ien
to p
od
ría
cau
sar?
¿Qu
é p
od
ría
em
peo
rarl
o?
¿Có
mo
se
re
du
cirá
al m
ínim
o e
l su
frim
ien
to?
Efe
cto
s ad
vers
os
Me
tod
olo
gía
e in
terv
enci
on
es
Pu
nto
s fi
nal
es
Entr
enam
ien
to p
req
uir
úrg
ico
co
n
pru
ebas
de
com
po
rtam
ien
to
du
ran
te u
n p
erío
do
de
do
s a
tres
sem
anas
: pru
eba
de
etiq
uet
a
adh
esiv
a b
ilate
ral (
par
a ab
and
on
o
con
tral
ater
al),
cam
inar
so
bre
un
a
bar
ra (
par
a la
co
ord
inac
ión
de
las
extr
emid
ades
po
ste
rio
res)
y
pru
eba
de
la e
scal
era
(par
a
entr
enar
la e
xten
sió
n d
e la
s
extr
emid
ades
an
teri
ore
s)
Se p
ued
e ca
usa
r es
trés
o a
nsi
edad
mín
imo
s an
tes
de
qu
e lo
s an
imal
es s
e
hab
itú
en a
las
pru
ebas
, ya
qu
e es
tas
imp
lican
tra
slad
ar a
los
anim
ales
a
nu
evas
est
anci
as o
am
bie
nta
les.
Hab
itu
ació
n g
rad
ual
a lo
s ap
arat
os
de
las
pru
ebas
.
Man
ipu
laci
ón
tra
nq
uila
y e
mp
átic
a.
Los
anim
ales
se
reti
rará
n d
e
la s
esió
n s
i se
ob
serv
an
sign
os
de
angu
stia
.
Los
anim
ales
qu
e n
o
alca
nce
n e
l niv
el
inic
ial e
n
un
pla
zo e
stab
leci
do
se
excl
uir
án d
el e
stu
dio
.
66
Res
tric
ció
n d
e al
imen
tos
(has
ta e
l
85
% y
el 9
0 %
del
pes
o c
on
alim
enta
ció
n li
bre
) an
tes
de
la
op
erac
ión
y a
par
tir
del
día
7
des
pu
és d
e la
ocl
usi
ón
par
a
faci
litar
la e
jecu
ció
n d
e la
pru
eba
de
la e
scal
era
Ham
bre
lige
ra, p
osi
bili
dad
de
fru
stra
ció
n y
an
sied
ad.
La p
érd
ida
de
pes
o n
o s
up
erar
á e
l
10
%, d
e lo
co
ntr
ario
se
su
spen
der
á la
rest
ricc
ión
de
alim
ento
s.
Si s
e o
bse
rvan
pro
ble
mas
de
com
po
rtam
ien
to d
ebid
o a
la
falt
a d
e al
imen
tos,
los
anim
ales
se
ret
irar
án d
el
estu
dio
.
Ocl
usi
ón
pas
ajer
a (9
0 m
inu
tos)
de
la a
rter
ia c
ereb
ral m
edia
baj
o
anes
tesi
a ge
ner
al, u
tiliz
and
o u
n
fila
men
to in
tral
um
inal
a t
ravé
s d
e
la a
rter
ia c
aró
tid
a co
mú
n
Do
lor
y m
ales
tar
aso
ciad
os
a la
cir
ugí
a.
Po
sib
ilid
ad d
e co
mp
licac
ion
es
qu
irú
rgic
as im
pre
vist
as, p
or
eje
mp
lo,
hem
orr
agia
su
bar
acn
oid
ea, l
esió
n
ipsi
late
ral d
e la
ret
ina,
fo
rmac
ión
de
tro
mb
os
intr
alu
min
ales
, ed
ema
cere
bra
l, in
terf
eren
cia
en e
l hip
otá
lam
o
con
la c
on
sigu
ien
te h
iper
term
ia o
nec
rosi
s te
mp
ora
l de
mú
scu
los.
Est
as
com
plic
acio
nes
pu
eden
pre
sen
tars
e d
e
dif
eren
tes
man
eras
, po
r ej
emp
lo,
cola
pso
rep
enti
no
, par
ális
is, i
ncl
inac
ión
seve
ra d
e la
cab
eza,
co
nvu
lsio
nes
.
Ave
rsió
n y
po
sib
les
efe
cto
s d
e la
anes
tesi
a so
bre
las
vari
able
s fi
sio
lógi
cas
(co
mo
hip
ote
rmia
, hip
ote
nsi
ón
,
Uso
de
anes
tesi
a ad
ecu
ada
y
mín
imam
ente
ave
rsiv
a, c
on
anal
gési
cos
adec
uad
os
(es
dec
ir,
efic
aces
per
o c
on
pro
pie
dad
es
neu
rop
rote
cto
ras
mín
imas
)
Cir
uja
no
cu
alif
icad
o e
n la
ap
licac
ión
de
un
a té
cnic
a q
uir
úrg
ica
asép
tica
(co
n
exam
en p
erió
dic
o n
ivel
de
éxit
o).
Man
ten
imie
nto
de
la h
om
eost
asis
du
ran
te la
an
este
sia.
Uso
de
mo
no
fila
men
tos
y té
cnic
as
qu
irú
rgic
as n
orm
aliz
adas
par
a re
du
cir
la v
aria
bili
dad
y la
s co
mp
licac
ion
es
Los
anim
ales
se
sacr
ific
arán
de
mo
do
incr
uen
to e
n lo
s
sigu
ien
tes
caso
s:
Si s
e p
rod
uce
n
pro
ble
mas
téc
nic
os
grav
es d
ura
nte
la
ciru
gía.
Si n
o s
e re
cup
eran
d
e la
an
este
sia.
Si s
e o
bse
rvan
sig
no
s d
e co
mp
licac
ion
es
qu
irú
rgic
as
imp
revi
stas
.
Si lo
s an
imal
es
pie
rden
más
del
2
0 %
de
su p
eso
an
tes
de
la c
iru
gía
a p
esar
de
la
alim
enta
ció
n
adic
ion
al y
la
reh
idra
taci
ón
, o s
i
67
hip
oxi
a).
Inge
sta
de
alim
ento
s in
sufi
cien
tes
resu
ltan
te d
e u
n n
ivel
re
du
cid
o d
e
con
scie
nci
a, m
asti
caci
ón
y m
oti
lidad
def
icie
nte
s, p
or
lo g
ener
al d
ura
nte
las
pri
me
ras
48
ho
ras
des
pu
és d
e la
ocl
usi
ón
.
Cie
rto
gra
do
de
def
icie
nci
a lo
com
oto
ra,
qu
e p
od
ría
cau
sar
est
rés
y fr
ust
raci
ón
.
der
ivad
as d
e le
sio
nes
ext
ensa
s.
Cu
idad
o p
ost
op
erat
ori
o in
ten
sivo
du
ran
te lo
s p
rim
ero
s tr
es a
cin
co d
ías,
po
r e
jem
plo
, fu
ente
s d
e ca
lor
exte
rnas
.
Co
ntr
ol p
erió
dic
o d
el p
eso
co
rpo
ral;
ob
serv
ació
n d
iari
a y
cuid
ado
de
las
her
idas
Fáci
l acc
eso
a lo
s al
imen
tos
y e
l agu
a
du
ran
te e
l per
íod
o d
e re
cup
erac
ión
, o
alim
ento
s ad
icio
nal
es (
pap
illa,
líqu
ido
s) y
ayu
da
par
a al
imen
tars
e en
caso
nec
esa
rio
; re
hid
rata
ció
n (
po
r
ejem
plo
, med
ian
te in
yecc
ión
de
solu
ció
n s
alin
a), d
e se
r n
eces
ario
.
per
man
ecen
in
mó
vile
s d
ura
nte
m
ás d
e 2
4 h
ora
s.
Se r
ealiz
arán
pru
ebas
de
com
po
rtam
ien
to (
pru
eba
de
la
etiq
uet
a ad
hes
iva
bila
tera
l y
pru
eba
de
cam
inar
so
bre
un
a
Las
pru
ebas
pu
eden
cau
sar
est
rés
a lo
s
anim
ales
si n
o c
uen
tan
co
n t
od
as s
us
cap
acid
ades
mo
tora
s.
Segu
imie
nto
de
los
ind
icad
ore
s d
e
ansi
edad
o a
ngu
stia
.
Un
per
son
al e
xper
imen
tad
o o
bse
rvar
á
No
rmal
men
te s
e es
tab
lece
un
tie
mp
o m
áxim
o
(in
terr
up
ció
n)
par
a re
aliz
ar la
tare
a re
qu
erid
a y
se c
on
ced
e
68
bar
ra)
a d
iari
o d
el d
ía 1
al 2
8
des
pu
és d
e la
ocl
usi
ón
; la
pru
eba
de
la e
scal
era
se e
fect
uar
á
dia
riam
ente
a p
arti
r d
el d
ía 7
des
pu
és d
e la
ocl
usi
ón
con
tin
uam
ente
a lo
s an
imal
es.
un
a p
un
tuac
ión
fin
al.
Ad
min
istr
ació
n d
e u
n n
uev
o
agen
te t
erap
éuti
co p
or
vía
sub
cutá
nea
, in
trav
eno
sa o
intr
aper
ito
nea
l an
tes
y/o
des
pu
és
de
la c
iru
gía
(pro
fila
xis/
tera
pia
)
Mal
esta
r p
asaj
ero
deb
ido
a la
vía
de
adm
inis
trac
ión
.
No
se
pre
vén
efe
cto
s ad
vers
os
con
las
do
sis
qu
e se
ad
min
istr
arán
.
Ad
min
istr
ació
n d
e ac
uer
do
co
n
bu
enas
prá
ctic
as, u
tiliz
and
o la
s ví
as y
técn
icas
men
os
do
loro
sas
o
angu
stia
nte
s q
ue
per
mit
an lo
s
ob
jeti
vos
cien
tífi
cos.
Se o
bse
rvar
á d
eten
idam
ente
si l
os
anim
ales
mu
estr
an e
fect
os
adve
rso
s a
las
sust
anci
as d
el e
stu
dio
Los
anim
ales
se
sacr
ific
arán
de
mo
do
hu
man
itar
io s
i se
ob
serv
an e
fect
os
secu
nd
ario
s se
vero
s
cau
sad
os
po
r lo
s n
uev
os
agen
tes
tera
péu
tico
s.
Res
on
anci
as m
agn
étic
as
lon
gitu
din
ales
baj
o a
nes
tesi
a lo
s
día
s 1
, 7, 1
4 y
28
des
pu
és d
e la
ocl
usi
ón
Rep
etic
ión
de
la a
nes
tesi
a.
Ave
rsió
n y
po
sib
les
efe
cto
s d
e la
anes
tesi
a e
n v
aria
ble
s fi
sio
lógi
cas
(co
mo
hip
ote
rmia
, hip
ote
nsi
ón
, hip
oxi
a)
Uso
de
anes
tési
cos
adec
uad
os
y
mín
imam
ente
ave
rsiv
os.
Man
ten
imie
nto
de
la h
om
eost
asis
du
ran
te la
an
este
sia,
po
r ej
emp
lo,
tera
pia
a b
ase
de
flu
ido
s an
tes
o
du
ran
te la
an
este
sia
si s
e p
rese
nta
n
pro
ble
mas
de
des
hid
rata
ció
n, o
cal
or
par
a m
ante
ner
la t
emp
erat
ura
no
rmal
.
Se s
acri
fica
rá d
e m
od
o
hu
man
itar
io a
los
anim
ales
qu
e n
o s
e re
cup
eren
ple
nam
ente
de
la a
nes
tesi
a.
Los
anim
ales
se
sacr
ific
arán
de
mo
do
hu
man
itar
io s
i no
se p
ued
e m
ante
ner
la
ho
meo
stas
is d
esp
ués
de
la
recu
per
ació
n.
69
An
ális
is
Este
mo
del
o s
e co
nsi
der
a SE
VER
O d
ebid
o a
l pro
ced
imie
nto
qu
irú
rgic
o q
ue
uti
liza,
los
efe
cto
s ad
vers
os
(gen
eral
men
te p
asaj
ero
s) q
ue
tien
e la
ocl
usi
ón
de
la
arte
ria
cere
bra
l med
ia e
n e
l b
ien
esta
r d
el a
nim
al y
la
po
sib
ilid
ad d
e q
ue
se p
rod
uzc
an c
om
plic
acio
nes
per
iop
erat
ori
as i
mp
ort
ante
s. N
o o
bst
ante
, el
efe
cto
neg
ativ
o e
n e
l b
ien
esta
r d
e lo
s an
imal
es p
ued
e re
du
cirs
e m
edia
nte
cu
idad
os
po
sto
per
ato
rio
s in
ten
sivo
s d
ura
nte
al
men
os
las
pri
mer
as 4
8 h
ora
s y
un
estr
ech
o s
egu
imie
nto
de
la f
ase
po
ste
rio
r, t
om
and
o r
ápid
amen
te m
edid
as e
n c
aso
de
qu
e se
pre
sen
ten
pro
ble
mas
. D
esd
e u
n p
un
to d
e vi
sta
exp
erim
enta
l,
si s
e p
rest
a at
enci
ón
al
refi
nam
ien
to y
la
no
rmal
izac
ión
de
cad
a u
no
de
los
pro
ced
imie
nto
s, e
s p
osi
ble
red
uci
r la
in
cid
enci
a d
e co
mp
licac
ion
es y
la
vari
abili
dad
y, p
or
con
sigu
ien
te, o
bte
ner
dat
os
de
un
a m
ejo
r ca
lidad
y d
ism
inu
ir e
l nú
mer
o d
e an
imal
es u
tiliz
ado
s.
Po
r co
nsi
guie
nte
, res
ult
a ad
ecu
ada
un
a cl
asif
icac
ión
pro
spe
ctiv
a d
e la
se
veri
dad
co
mo
SEV
ERA
.
¿Po
drí
a se
r la
cla
sifi
caci
ón
MO
DER
AD
A?
Au
nq
ue
la c
lasi
fica
ció
n p
rosp
ecti
va d
e es
te m
od
elo
sie
mp
re d
eber
ía s
er S
EVER
A p
or
los
mo
tivo
s an
tes
exp
ues
tos,
es
po
sib
le r
edu
cir
la i
nci
den
cia
de
los
efec
tos
seve
ros
en m
ano
s d
e té
cnic
os
exp
erim
enta
do
s, j
un
to c
on
la
sup
ervi
sió
n d
e ve
teri
nar
ios
exp
erto
s y
un
bu
en c
uid
ado
de
los
anim
ales
, e
inte
rven
cio
nes
ráp
idas
aco
rdad
as e
n c
aso
de
surg
ir c
om
plic
acio
nes
. P
od
ría
auto
riza
rse
un
a cl
asif
icac
ión
MO
DER
AD
A e
n a
lgu
no
s ca
sos,
per
o s
olo
si
son
real
izad
os
po
r gr
up
os
de
inve
stig
ació
n q
ue
cuen
tan
co
n e
xper
ien
cia
dem
ost
rad
a en
est
e m
od
elo
y s
e re
con
oce
qu
e p
ued
en u
tiliz
arlo
sin
su
per
ar u
n
sufr
imie
nto
mo
der
ado
.
Ob
serv
acio
nes
clín
icas
Los
anim
ales
so
n o
bje
to d
e u
n s
egu
imie
nto
mu
y d
etal
lad
o e
n e
l p
erío
do
po
sto
per
ato
rio
. Se
ad
min
istr
an a
nal
gési
cos
y te
rap
ia d
e a
po
yo l
oca
l en
cas
o
nec
esa
rio
.
70
Al
fin
al d
e es
te m
od
elo
se
pre
sen
ta u
n e
jem
plo
de
sist
ema
com
bin
ado
de
pu
ntu
ació
n n
euro
lógi
ca y
clín
ica
qu
e se
uti
liza
par
a ay
ud
ar a
l se
guim
ien
to d
el
esta
do
clín
ico
de
los
anim
ales
a t
od
o lo
larg
o d
el p
roce
dim
ien
to.
Re
sult
ado
s
Tod
os
los
anim
ales
, ex
cep
to u
no
del
gru
po
tra
tad
o c
on
el
veh
ícu
lo,
se r
ecu
pe
raro
n d
e l
a ci
rugí
a si
n c
om
plic
acio
nes
im
pre
vist
as g
raci
as a
l cu
idad
o
per
iop
erat
ori
o in
ten
sivo
pre
stad
o.
- Lo
s 10
an
imal
es t
rata
do
s co
n e
l veh
ícu
lo o
btu
vier
on
la p
un
tuac
ión
neu
roló
gica
más
baj
a a
lo la
rgo
de
tod
o e
l est
ud
io, a
sí c
om
o u
n b
ajo
ren
dim
ien
to
en la
s p
rueb
as d
e co
mp
ort
amie
nto
en
co
mp
arac
ión
co
n lo
s an
imal
es t
rata
do
s co
n e
l age
nte
del
est
ud
io. L
a p
un
tuac
ión
clín
ica
fue
sim
ilar
a la
de
los
anim
ales
tra
tad
os
con
el
agen
te e
n e
l p
erío
do
in
med
iato
(p
rim
eras
48
ho
ras)
des
pu
és d
e la
ocl
usi
ón
; a
par
tir
de
ese
mo
men
to,
se o
bse
rvar
on
d
ifer
enci
as e
ntr
e lo
s an
imal
es d
el g
rup
o a
l qu
e se
ad
min
istr
ó e
l veh
ícu
lo:
Un
o d
e lo
s 1
0 an
imal
es t
uvo
qu
e se
r sa
crif
icad
o e
l día
2 d
esp
ués
de
la c
iru
gía
po
r h
aber
per
did
o m
ás d
el 2
0 %
de
su p
eso
co
rpo
ral (
a p
esar
d
e re
cib
ir a
limen
taci
ón
ad
icio
nal
y r
ehid
rata
ció
n).
Ev
alu
ació
n: S
EVER
A.
De
los
10
an
imal
es, 6
des
arro
llaro
n d
efic
ien
cias
neu
roló
gica
s m
od
erad
as, p
ero
mo
stra
ron
un
a m
ejo
ra m
ínim
a e
n la
pu
ntu
ació
n c
línic
a co
n e
l p
aso
del
tie
mp
o.
Eval
uac
ión
: SEV
ERA
.
De
los
10
an
imal
es,
3 d
esar
rolla
ron
def
icie
nci
as n
euro
lógi
cas
mo
der
adas
y m
ost
raro
n u
na
red
ucc
ión
gra
du
al d
e la
pu
ntu
ació
n c
línic
a co
n e
l ti
emp
o, q
ue
po
sib
lem
ente
sea
res
ult
ado
de
su c
apac
idad
par
a co
mp
ensa
r y
adap
tars
e a
def
icie
nci
as n
euro
lógi
cas
de
larg
a d
ura
ció
n.
Eval
uac
ión
: MO
DER
AD
A.
- Lo
s 2
0 a
nim
ales
tra
tad
os
con
do
sis
baj
as (
de
1 a
3 m
g/kg
) d
el c
om
pu
esto
A m
ost
raro
n u
na
mej
ora
de
la p
un
tuac
ión
neu
roló
gica
48
ho
ras
des
pu
és
de
la o
clu
sió
n, a
sí c
om
o u
na
mej
ora
de
la p
un
tuac
ión
clín
ica.
Eval
uac
ión
: MO
DER
AD
A.
71
Acc
ion
es
Pu
ntu
ació
n 1
R
evis
ar la
fre
cuen
cia
del
seg
uim
ien
to
Pro
po
rcio
nar
cu
idad
os
sup
lem
enta
rio
s, p
or
- Lo
s 1
0 a
nim
ales
tra
tad
os
con
la d
osi
s m
ás a
lta
(10
mg/
kg)
del
co
mp
ues
to A
mo
stra
ron
un
a m
ejo
ra d
e la
pu
ntu
ació
n n
euro
lógi
ca r
esp
ecto
al g
rup
o a
l q
ue
se a
dm
inis
tró
el
veh
ícu
lo 2
4 h
ora
s d
esp
ués
de
la o
clu
sió
n,
un
a p
érd
ida
mín
ima
(5 %
) d
e p
eso
co
rpo
ral
24
ho
ras
des
pu
és d
e la
cir
ugí
a, y
un
a m
ejo
ra im
po
rtan
te d
e la
pu
ntu
ació
n c
línic
a 4
8 h
ora
s d
esp
ués
de
la o
clu
sió
n.
Ev
alu
ació
n: M
OD
ERA
DA
.
Eval
uac
ión
de
la s
ever
idad
rea
l
La c
lasi
fica
ció
n d
e 7
an
imal
es s
e co
nsi
der
ó S
EVER
A y
la d
e 3
3 a
nim
ales
MO
DER
AD
A.
Sist
em
a d
e p
un
tuac
ión
La
eval
uac
ión
d
e la
se
veri
dad
se
lle
va
a ca
bo
med
ian
te
un
a co
mb
inac
ión
de
ob
serv
acio
nes
cl
ínic
as
de
cará
cter
ge
ner
al
(pes
o
corp
ora
l, as
pec
to,
com
po
rtam
ien
to,
ento
rno
de
la c
ub
eta)
, ju
nto
co
n u
na
eval
uac
ión
neu
roló
gica
esp
ecíf
ica
del
pro
ced
imie
nto
. La
esc
ala
de
Bed
erso
n e
s u
na
eval
uac
ión
neu
roló
gica
gen
eral
qu
e se
des
arro
lló p
ara
med
ir l
as d
efic
ien
cias
neu
roló
gica
s tr
as u
n i
ctu
s. U
tiliz
a u
na
esca
la d
e 0
a 3
, en
la
qu
e 0
co
rres
po
nd
e a
la
no
rmal
idad
y 3
al m
ayo
r n
ive
l de
dis
cap
acid
ad. L
as p
rueb
as in
clu
yen
fle
xió
n d
e la
s ex
trem
idad
es a
nte
rio
res,
res
iste
nci
a al
em
pu
je la
tera
l y c
om
po
rtam
ien
to
al g
irar
en
cír
culo
s.
Pu
ntu
ació
n 0
: no
se
ob
serv
an d
efic
ien
cias
.
Pu
ntu
ació
n 1
: fle
xió
n d
e la
s e
xtre
mid
ades
an
teri
ore
s.
Pu
ntu
ació
n 2
: res
iste
nci
a d
ism
inu
ida
al e
mp
uje
late
ral (
y fl
exió
n d
e la
s e
xtre
mid
ades
an
teri
ore
s) s
in m
ovi
mie
nto
en
cír
culo
.
Pu
ntu
ació
n 3
: mis
mo
co
mp
ort
amie
nto
qu
e e
n la
pu
ntu
ació
n 2
co
n m
ovi
mie
nto
en
cír
culo
.
PFH
: Pu
nto
fin
al h
um
anit
ario
.
72
P
un
tuac
ión
Asp
ecto
Pér
did
a d
e p
eso
del
5 %
al 1
0 %
1
Pér
did
a d
e p
eso
del
11
% a
l 15
%
2
Pér
did
a d
e p
eso
del
16
% a
l 20
%
3
Pér
did
a d
e p
eso
su
per
ior
al 2
0 %
P
FH
Pel
aje
liger
amen
te d
escu
idad
o
1
Pilo
erec
ció
n li
gera
2
Pilo
erec
ció
n m
arca
da
3
Co
mp
ort
amie
nto
Loco
mo
ció
n li
gera
men
te a
no
rmal
1
Loco
mo
ció
n s
um
amen
te a
no
rmal
2
Gra
nd
es p
rob
lem
as d
e m
ovi
lidad
3
Inm
ovi
lidad
du
ran
te m
ás d
e 24
ho
ras
PFH
Ten
so y
ner
vio
so d
ura
nte
la m
anip
ula
ció
n
2
Mu
y an
gust
iad
o d
ura
nte
la m
anip
ula
ció
n,
po
r ej
emp
lo, c
on
tem
blo
res,
vo
caliz
ació
n,
agre
sivi
dad
3
73
Acc
ion
es –
Cab
e se
ñal
ar q
ue
com
o g
ener
alm
en
te s
e o
bse
rvan
co
mp
licac
ion
es
qu
irú
rgic
as e
n e
l per
íod
o d
e re
cup
erac
ión
inm
ed
iata
me
nte
po
ste
rio
r a
la
inte
rven
ció
n q
uir
úrg
ica,
es
ese
nci
al r
ealiz
ar u
n e
stre
cho
se
guim
ien
to y
em
itir
un
juic
io e
xper
to y
em
pát
ico
du
ran
te la
s p
rim
eras
24
ho
ras,
a f
in d
e id
enti
fica
r
los
efe
cto
s ad
vers
os
y to
mar
med
idas
par
a co
ntr
arre
star
los,
y lo
s an
imal
es s
e sa
crif
ican
de
mo
do
incr
uen
to s
i su
su
frim
ien
to s
up
era
la c
ate
gorí
a d
e se
vero
.
Ento
rno
Nid
o li
gera
men
te d
eso
rgan
izad
o
1
Nid
o a
pen
as r
eco
no
cib
le
2
No
exi
ste
un
nid
o
3
Pu
ntu
ació
n n
euro
lógi
ca
Flex
ión
de
las
extr
emid
ades
an
teri
ore
s 1
Res
iste
nci
a d
ism
inu
ida
al e
mp
uje
late
ral (
y
flex
ión
de
las
extr
emid
ades
an
teri
ore
s) s
in
mo
vim
ien
to e
n c
írcu
lo
2
Mis
mo
co
mp
ort
amie
nto
qu
e en
la
pu
ntu
ació
n 2
, co
n m
ovi
mie
nto
en
cír
culo
3
74
Ejem
plo
de
un
a h
oja
de
ob
serv
ació
n in
div
idu
al (
día
s 0
a 4
)
Día
0
1 2
3
4
Asp
ecto
Pes
o c
orp
ora
l (g)
(p
un
tuac
ión
) 3
20 (
0)
29
2 (
1)
28
5 (
2)
28
7 (
1)
29
2 (
1)
Esta
do
del
pel
aje
Pel
aje
des
cuid
ado
/pilo
erec
ció
n
1 1
0 1
0
Co
mp
ort
amie
nto
s
Loco
mo
ció
n
3 2
2 2
1
Res
pu
esta
a la
man
ipu
laci
ón
0
0 2
0
0
Ento
rno
Esta
do
del
nid
o
3 2
1 0
0
Pu
ntu
ació
n
neu
roló
gica
es
pec
ífic
a
del
pro
ced
imie
nto
2
2 1
1
1
Pu
ntu
ació
n t
ota
l 9
8 8
5
3
Vo
lum
en d
e la
s le
sio
nes
(ev
alu
ació
n
med
ian
te r
eso
nan
cia
mag
nét
ica)
*
11
%
75
Otr
as o
bse
rvac
ion
es
Se r
ecu
per
ó s
in
com
plic
acio
nes
de
la
ciru
gía
Ad
min
istr
ació
n d
el
agen
te a
los
30
min
uto
s y
a la
s 6
ho
ras
Se m
uev
e
alre
ded
or
de
la
cub
eta
y h
a
inte
nta
do
con
stru
ir u
n n
ido
An
sied
ad in
icia
l
en la
s p
rueb
as d
e
com
po
rtam
ien
to,
per
o la
s co
mp
letó
tod
as; e
l nid
o
está
más
estr
uct
ura
do
Ho
y ti
ene
el p
elaj
e
men
os
acic
alad
o,
per
o s
u p
eso
es
esta
ble
y e
l nid
o e
s
corr
ecto
Co
mp
letó
las
pru
ebas
de
com
po
rtam
ien
to,
men
os
ansi
edad
,
mej
ora
co
nsi
der
able
de
la lo
com
oci
ón
* Se
incl
uye
el «
volu
men
de
las
lesi
on
es»
(ev
alu
ado
med
ian
te r
eso
nan
cia
mag
nét
ica)
par
a q
ue
el in
vest
igad
or
lo r
elle
ne
al f
inal
del
est
ud
io. S
e p
ued
e
esta
ble
cer
un
a co
rrel
ació
n e
ntr
e es
tos
dat
os
y la
s o
bse
rvac
ion
es c
línic
as y
de
com
po
rtam
ien
to p
ara
refi
nar
aú
n m
ás e
l seg
uim
ien
to, e
l cu
idad
o d
e lo
s
anim
ales
y lo
s p
roce
dim
ien
tos.
76
Eje
mp
los
ilust
rati
vos
de
l pro
ceso
de
eva
luac
ión
de
la s
eve
rid
ad
Mo
de
lo 5
– P
rod
ucc
ión
de
an
ticu
erp
os
po
liclo
nal
es e
n c
on
ejo
s Ú
ltim
a ac
tual
izac
ión
: 02
oct
ub
re 2
01
4
Co
nte
xto
gen
eral
El p
rin
cip
al o
bje
tivo
de
la p
rod
ucc
ión
de
anti
cuer
po
s en
an
imal
es d
e la
bo
rato
rio
es
ob
ten
er s
uer
os
inm
un
oló
gico
s d
e va
lor
y a
fin
idad
ele
vad
os
par
a u
sar
en
exp
erim
ento
s o
pru
ebas
de
dia
gnó
stic
o.
Gra
n p
arte
de
la b
iolo
gía
y la
bio
qu
ímic
a m
od
ern
as s
e b
asa
en la
exi
sten
cia
de
anti
cuer
po
s su
mam
ente
esp
ecíf
ico
s p
ara
usa
r en
div
ersa
s té
cnic
as,
com
o e
l
dia
gnó
stic
o i
nm
un
oh
isto
qu
ímic
o,
ELIS
A,
la i
nm
un
op
reci
pit
ació
n y
la
inm
un
otr
ansf
eren
cia.
Así
pu
es,
la g
ener
ació
n d
e g
ran
des
can
tid
ades
de
anti
cuer
po
s
esp
ecíf
ico
s d
irig
ido
s a
pro
teín
as o
pép
tid
os
de
inte
rés
es
esen
cial
par
a e
l éxi
to d
e m
uch
os
pro
gram
as d
e in
vest
igac
ión
fu
nd
amen
tal y
ap
licad
a.
En e
ste
ejem
plo
se
uti
lizar
á u
n c
on
ejo
par
a p
rod
uci
r an
ticu
erp
os
fren
te a
pép
tid
os
peq
ueñ
os
qu
e se
co
nsi
der
an im
po
rtan
tes
par
a la
reg
ula
ció
n d
e la
div
isió
n
de
las
célu
las,
co
mo
par
te d
e u
n p
rogr
ama
de
inve
stig
ació
n q
ue
com
pre
nd
e e
stu
dio
s b
ioq
uím
ico
s so
bre
la d
ivis
ión
cel
ula
r en
ma
míf
ero
s.
Re
fere
nci
as
Can
adia
n C
ou
nci
l on
An
imal
Car
e g
uid
elin
es o
n; a
nti
bo
dy
pro
du
ctio
n (
20
02
). D
esca
rgab
le e
n:
htt
p:/
/ww
w.c
cac.
ca/D
ocu
men
ts/S
tan
dar
ds/
Gu
idel
ines
/An
tib
od
y_p
rod
uct
ion
.pd
f.
EFP
IA/E
CV
AM
(D
ieh
l K-H
et
al.)
(20
01),
A g
oo
d p
ract
ice
guid
e to
th
e ad
min
istr
atio
n o
f su
bst
ance
s an
d t
he
rem
ova
l of
blo
od
, in
clu
din
g ro
ute
s an
d
volu
mes
. Jo
urn
al o
f A
pp
lied
To
xico
log
y 21
: 15
-23
.
JWG
R (
200
1),
Re
fin
ing
pro
ced
ure
s fo
r th
e ad
min
istr
atio
n o
f su
bst
ance
s. L
ab
ora
tory
An
ima
ls 3
5:
1-4
1.
Ke
atin
g SC
J, T
ho
mas
AA
, Fle
ckn
ell P
A &
Lea
ch M
C (
201
2),
Eva
luat
ion
of
EMLA
cre
am f
or
pre
ven
tin
g p
ain
du
rin
g ta
tto
oin
g o
f ra
bb
its:
ch
ange
s in
p
hys
iolo
gica
l, b
ehav
iou
ral a
nd
fac
ial e
xpre
ssio
n r
esp
on
ses.
PLO
S O
NE
7(9
): e
44
43
7 (
libre
acc
eso
, htt
p:/
/ww
w.p
loso
ne.
org
).
Lee
nar
s M
, Hen
dri
ksen
CFM
(2
005
), C
riti
cal s
tep
s in
th
e p
rod
uct
ion
of
po
lycl
on
al a
nd
mo
no
clo
nal
an
tib
od
ies:
eva
luat
ion
an
d r
eco
mm
end
atio
n. I
LAR
Jo
urn
al 4
6:2
69-2
79
.
77
Still
s H
F (2
005
), A
dju
van
ts a
nd
an
tib
od
y p
rod
uct
ion
: Dis
pel
ling
the
myt
hs
asso
ciat
ed
wit
h F
reu
nd
’s c
om
ple
te a
nd
oth
er a
dju
van
ts. I
LAR
Jo
urn
al 4
6:2
80
-2
93.
UFA
W/R
SPC
A (
200
8), R
efin
ing
Ra
bb
it C
are
: A R
eso
urc
e fo
r Th
ose
Wo
rkin
g W
ith
Ra
bb
its
in R
esea
rch
. So
uth
wat
er,
Rei
no
Un
ido
: RSP
CA
(d
esca
rga
grat
uit
a en
: h
ttp
://w
ww
.rsp
ca.o
rg.u
k/re
sear
chra
bb
its)
. Es
tud
io
Med
ian
te e
xper
imen
tos
ante
rio
res
se d
eter
min
ó q
ue
un
so
lo c
on
ejo
deb
e p
rod
uci
r m
ater
ial s
ufi
cien
te p
ara
cad
a p
épti
do
de
inte
rés.
El c
on
ejo
se
alo
jará
en
un
co
rral
co
n s
uel
o f
irm
e d
entr
o d
e u
n g
rup
o e
stab
le d
e co
nej
os
com
pat
ible
s (u
sad
os
tam
bié
n p
ara
la p
rod
ucc
ión
de
anti
cuer
po
s),
con
su
fici
ente
esp
acio
par
a p
erm
itir
el
enri
qu
ecim
ien
to,
hac
er e
jerc
icio
y m
ante
ner
un
co
mp
ort
amie
nto
so
cial
no
rmal
(U
FAW
/RSP
CA
20
08
). E
l an
imal
se
inm
un
izar
á co
n u
na
mez
cla
de
antí
gen
o y
ad
yuva
nte
. En
mo
men
tos
pre
det
erm
inad
os
se r
eco
gerá
n p
equ
eñas
mu
estr
as d
e sa
ngr
e p
ara
esta
ble
cer
si l
a in
mu
niz
ació
n h
a te
nid
o
éxit
o.
Cu
and
o s
e h
aya
ob
ten
ido
un
a ca
nti
dad
ad
ecu
ada
de
anti
cuer
po
s, s
e d
esan
grar
á al
an
imal
baj
o a
nes
tesi
a p
rofu
nd
a si
n r
ecu
per
ació
n p
ara
ob
ten
er lo
s
anti
cuer
po
s p
rese
nte
s en
la s
angr
e.
La m
anip
ula
ció
n d
e lo
s co
nej
os
pu
ede
cau
sar
estr
és, p
or
lo q
ue
solo
deb
e se
r ef
ectu
ada
po
r u
n p
erso
nal
co
mp
eten
te y
em
pát
ico
. El
co
mp
ort
amie
nto
de
los
con
ejo
s p
ued
e re
sult
ar d
ifíc
il d
e in
terp
reta
r, y
un
a b
uen
a p
ráct
ica
con
sist
e e
n m
ante
ner
se a
ctu
aliz
ado
co
nsu
ltan
do
la b
iblio
graf
ía s
ob
re e
l co
mp
ort
amie
nto
y el
bie
nes
tar
de
los
con
ejo
s. P
or
ejem
plo
, u
n e
stu
dio
pu
blic
ado
rec
ien
tem
ente
in
dic
a q
ue
los
con
ejo
s p
ued
en m
ost
rar
«ca
ras
de
do
lor»
(o
exp
resi
on
es
faci
ales
de
do
lor)
en
det
erm
inad
as c
ircu
nst
anci
as (
Kea
tin
g et
al.
20
12
), p
or
lo q
ue
se d
ebe
estu
dia
r ca
so p
or
caso
la p
osi
bili
dad
de
uti
lizar
est
a ca
ract
erí
stic
a
com
o u
na
her
ram
ien
ta p
ara
eva
luar
el b
ien
esta
r.
Deb
ido
a l
a b
aja
inm
un
oge
nic
idad
del
pép
tid
o d
e ca
den
a co
rta,
ser
á n
ece
sari
o a
dm
inis
trar
lo e
n c
om
bin
ació
n c
on
un
ad
yuva
nte
. C
on
an
teri
ori
dad
se
ha
uti
lizad
o e
l ad
yuva
nte
co
mp
leto
de
Freu
nd
(FC
A),
per
o a
ctu
alm
ente
exi
ste
n a
dyu
van
tes
sin
téti
cos
qu
e ta
mb
ién
res
ult
an e
fica
ces
par
a es
te p
roce
dim
ien
to y
son
mu
y p
oco
irri
tan
tes.
Eval
uac
ión
inic
ial p
rosp
ecti
va y
co
nsi
der
ació
n d
e re
fin
amie
nto
s e
spec
ífic
os
y p
un
tos
fin
ale
s h
um
anit
ario
s
78
¿Qu
é ac
cio
nes
llev
a a
cab
o e
ste
estu
dio
en
los
anim
ale
s?
¿Qu
é e
xper
ime
nta
rán
los
anim
ale
s?
¿Cu
ánto
su
frim
ien
to p
od
ría
cau
sar?
¿Qu
é p
od
ría
em
peo
rarl
o?
¿Có
mo
se
re
du
cirá
al m
ínim
o e
l su
frim
ien
to?
Efec
tos
adve
rso
s M
eto
do
logí
a e
inte
rven
cio
nes
P
un
tos
fin
ales
Inm
un
izac
ión
co
n a
ntí
gen
o y
adyu
van
te; t
res
inye
ccio
nes
sub
cutá
nea
s lo
s d
ías
8, 2
2 y
37
Mal
esta
r tr
as la
inye
cció
n.
Se p
ued
en d
esar
rolla
r h
inch
azó
n n
o
do
loro
sa c
om
o r
esp
ues
ta a
l ad
yuva
nte
Po
sib
ilid
ad (
esca
sa)
de
ulc
erac
ión
en
el
luga
r d
e la
inye
cció
n .
El v
olu
men
, la
form
ula
ció
n y
la
frec
uen
cia
de
las
inye
ccio
nes
se
ado
pta
rán
de
acu
erd
o c
on
dir
ectr
ices
sob
re b
uen
as p
ráct
icas
(p
or
eje
mp
lo,
EFP
IA/E
CV
AM
o J
WG
R),
no
rmal
men
te
un
máx
imo
de
4 p
un
tos
y 0
,25
ml p
or
luga
r.
Las
po
sib
les
úlc
eras
rec
ibir
án d
e
inm
edia
to e
l tra
tam
ien
to v
eter
inar
io
adec
uad
o.
El a
nim
al s
erá
sacr
ific
ado
de
mo
do
incr
uen
to s
i se
ob
serv
an s
ign
os
de
mal
esta
r,
do
lor
o a
ngu
stia
pro
lon
gad
os
(po
r e
jem
plo
, ate
nci
ón
con
stan
te a
los
pu
nto
s d
e
inye
cció
n o
hin
chaz
ón
) o
si
se f
orm
an ú
lcer
as q
ue
no
cica
triz
an.
Tom
a d
e m
ues
tras
de
san
gre
par
a
eval
uar
las
resp
ues
tas
de
los
anti
cuer
po
s (h
asta
5 e
xtra
ccio
nes
)
Cap
tura
, man
ipu
laci
ón
y c
on
fin
amie
nto
qu
e p
ued
en c
ausa
r es
trés
.
Lige
ro m
ales
tar
aso
ciad
o a
las
agu
jas
de
las
jeri
ngu
illa.
s
Baj
o r
iesg
o d
e h
emo
rrag
ia o
de
form
ació
n d
e h
emat
om
as.
Las
mu
estr
as s
e e
xtra
erán
de
un
a ve
na
sup
erfi
cial
(d
e la
ore
ja).
Se e
xtra
erán
peq
ueñ
as c
anti
dad
es d
e
san
gre
(men
os
de
5 m
l) ú
nic
amen
te
par
a co
mp
rob
ar e
l nú
mer
o d
e
anti
cuer
po
s.
Se a
plic
ará
pre
sió
n e
n e
l lu
gar
de
la
tom
a d
e m
ues
tras
.
Si e
l pro
ced
imie
nto
cau
sa u
n
estr
és e
xtre
mo
en
el a
nim
al,
la t
om
a d
e m
ues
tras
se
retr
asar
á h
asta
qu
e e
l
com
po
rtam
ien
to d
el a
nim
al
vuel
va a
ser
no
rmal
.
79
An
ális
is
Solo
se
pre
vé u
na
seve
rid
ad l
eve
grac
ias
a lo
s re
fin
amie
nto
s d
e lo
s p
roce
dim
ien
tos
de
man
ejo
y a
loja
mie
nto
y l
os
cuid
ado
s, l
as
bu
enas
prá
ctic
as d
e
adm
inis
trac
ión
y t
om
a d
e m
ues
tras
, y la
ele
cció
n d
e u
n a
dyu
van
te m
uy
po
co ir
rita
nte
.
Po
r co
nsi
guie
nte
, un
a cl
asif
icac
ión
pro
spec
tiva
de
la s
eve
rid
ad c
om
o L
EVE
es a
de
cuad
a.
¿Po
drí
a r
efin
ars
e a
ún
má
s el
pro
ced
imie
nto
?
La
po
sib
ilid
ad
de
uti
lizar
ad
yuva
nte
s m
uy
po
co
irri
tan
tes
y ag
ente
s an
esté
sico
s m
eno
s re
pu
lsiv
os
deb
e ex
amin
arse
p
erió
dic
amen
te
med
ian
te
un
segu
imie
nto
de
la b
iblio
graf
ía y
ab
ord
and
o l
a cu
esti
ón
co
n o
tro
s in
vest
igad
ore
s. A
fin
de
red
uci
r aú
n m
ás e
l es
trés
, p
od
ría
est
able
cers
e u
n p
rogr
ama
par
a
hab
itu
ar a
co
nej
os
jóve
nes
a la
man
ipu
laci
ón
(U
FAW
/RSP
CA
, 20
08
).
Ob
serv
acio
nes
clín
icas
Co
mo
en
est
e es
tud
io s
e es
per
aban
ún
icam
ente
efe
cto
s ad
vers
os
de
men
or
imp
ort
anci
a, s
e u
tiliz
ó u
n s
iste
ma
de
segu
imie
nto
bás
ico
, es
dec
ir,
se
con
tro
lab
an lo
s an
imal
es c
ada
día
y s
e re
gist
rab
an la
s o
bse
rvac
ion
es, p
ero
no
se
con
sid
eró
nec
esar
ia u
na
ho
ja d
e re
gist
ro e
stru
ctu
rad
a.
Al f
inal
de
este
mo
del
o f
igu
ra u
n e
jem
plo
ilu
stra
tivo
de
un
a h
oja
de
ob
serv
ació
n.
San
grad
o b
ajo
an
este
sia
gen
eral
Li
gero
mal
esta
r y
po
sib
le a
vers
ión
al
agen
te d
ura
nte
la in
du
cció
n d
e la
anes
tesi
a
Se u
tiliz
arán
age
nte
s an
esté
sico
s m
uy
po
co r
ep
uls
ivo
s
El a
nim
al p
erm
anec
erá
anes
tesi
ado
has
ta s
u m
uer
te
80
Eval
uac
ión
de
la s
ever
idad
rea
l
Se r
egis
tró
un
a lig
era
infl
amac
ión
pas
ajer
a e
n e
l lu
gar
de
la in
yecc
ión
, per
o n
o r
equ
irió
tra
tam
ien
to. E
l co
nej
o p
rest
ó c
iert
a at
enci
ón
a lo
s p
un
tos
de
las
inye
cció
n d
ura
nte
po
co t
iem
po
, per
o s
e co
nsi
der
ó q
ue
ello
ind
icab
a ta
n s
olo
un
mal
esta
r le
ve. N
o s
e o
bse
rvar
on
«ca
ras
de
do
lor»
(e
xpre
sio
nes
fac
iale
s d
e
do
lor)
.
No
se
ob
serv
aro
n e
fect
os
adve
rso
s d
ebid
o a
la t
om
a d
e m
ues
tras
de
san
gre
des
de
un
a ve
na
de
la o
reja
.
Un
a cl
asif
icac
ión
rea
l LEV
E se
co
nsi
der
ó a
dec
uad
a p
ara
est
e an
imal
.
Ejem
plo
de
ho
ja d
e o
bse
rvac
ión
Pro
du
cció
n d
e an
ticu
erp
os
en
co
nej
os –
Ho
ja d
e p
roce
dim
ien
to y
ob
serv
ació
n
Fech
a P
eso
corp
ora
l (kg
)
Ob
serv
acio
nes
1/3
3
,5
San
grad
o p
revi
o –
5 m
l de
un
a ve
na
de
la o
reja
; no
se
ob
serv
aro
n
efec
tos
adve
rso
s
2/3
Nin
gun
a an
orm
alid
ad d
etec
tad
a (N
AD
)
6/3
NA
D
7/3
NA
D
8/3
3
,6
Inm
un
izac
ión
– 0
,25
ml e
n 2
pu
nto
s d
e in
yecc
ión
po
r ví
a su
bcu
tán
ea,
81
liger
a at
enci
ón
a lo
s p
un
tos
de
adm
inis
trac
ión
(ac
ical
ado
) d
ura
nte
vari
os
min
uto
s, a
nte
s d
e re
gres
ar a
la n
orm
alid
ad
9/3
NA
D
10/
3
N
AD
11/
3
N
AD
12/
3
Li
gera
infl
amac
ión
sin
ten
sió
n y
no
do
loro
sa e
n e
l lad
o iz
qu
ierd
o
13/
3
C
on
tin
úa
la in
flam
ació
n e
n e
l lad
o iz
qu
ierd
o; n
o h
a em
peo
rad
o
14/
3
Se
man
tien
e la
infl
amac
ión
en
el l
ado
izq
uie
rdo
, per
o n
o d
uel
e al
pal
par
la
15/
3
3,6
H
a d
esap
arec
ido
la in
flam
ació
n; t
od
o n
orm
al
21/
3
N
AD
22/
3
3,6
In
mu
niz
ació
n –
0,2
5 m
l en
2 p
un
tos
de
inye
cció
n p
or
vía
sub
cutá
nea
,
bre
ve a
ten
ció
n a
dic
ho
s p
un
tos
de
inye
cció
n
28/
9
N
AD
29/
3
3,7
N
AD
30/
3
Sa
ngr
ado
de
pru
eba
– 2
ml d
e u
na
ven
a d
e la
ore
ja; s
in e
fect
os
adve
rso
s
5/4
NA
D
82
6/4
3
,6
Inm
un
izac
ión
– 0
,25
ml e
n 2
pu
nto
s d
e in
yecc
ión
14/
4
3,6
N
AD
15/
4
Sa
ngr
ado
de
pru
eba
– 2
ml d
e u
na
ven
a d
e la
ore
ja; s
in e
fect
os
adve
rso
s
26/
4
N
AD
27/
4
3,6
Ex
angu
inac
ión
baj
o a
nes
tesi
a ge
ner
al; s
in e
fect
os
adve
rso
s
Es n
eces
ario
dis
po
ner
de
un
reg
istr
o q
ue
con
firm
e q
ue
se h
a co
ntr
ola
do
a lo
s an
imal
es a
l men
os
un
a ve
z al
día
, po
r ej
emp
lo, e
n e
l re
gist
ro d
e ca
da
anim
al
(co
mo
en
el c
aso
an
teri
or)
o e
n e
l reg
istr
o d
e sa
la.
83
Eje
mp
los
ilust
rati
vos
de
l pro
ceso
de
eva
luac
ión
de
la s
eve
rid
ad
Mo
de
lo 6
– P
rod
ucc
ión
y m
ante
nim
ien
to d
e a
nim
ale
s m
od
ific
ado
s ge
né
tica
me
nte
Ú
ltim
a ac
tual
izac
ión
: 02
oct
ub
re 2
01
4
1.
Co
nte
xto
gen
eral
El u
so d
e an
imal
es m
od
ific
ado
s ge
nét
icam
ente
en
la
inve
stig
ació
n h
a co
ntr
ibu
ido
a c
om
pre
nd
er l
a fu
nci
ón
de
los
gen
es y
su
s re
spec
tiva
s p
rote
ínas
.
Dis
tin
tos
fen
oti
po
s ti
enen
efe
cto
s d
iver
sos
en e
l bie
nes
tar
de
los
anim
ales
, y a
lgu
no
s p
ued
en c
ausa
r d
olo
r, s
ufr
imie
nto
o a
ngu
stia
. Si b
ien
alg
un
os
fen
oti
po
s
y re
sult
ado
s so
n p
red
ecib
les,
du
ran
te l
a cr
eaci
ón
de
anim
ales
mo
dif
icad
os
gen
étic
amen
te p
ued
en p
rod
uci
rse
mu
cho
s ef
ecto
s in
esp
erad
os
o s
ecu
nd
ario
s,
de
mo
do
qu
e n
o s
iem
pre
es
po
sib
le p
red
ecir
la s
ever
idad
co
n p
reci
sió
n. E
n la
prá
ctic
a e
n m
uch
as lí
nea
s d
e an
imal
es m
od
ific
ado
s ge
nét
icam
ente
el f
eno
tip
o
no
se
ve a
fect
ado
y s
e p
ued
en e
stab
lece
r p
roto
colo
s d
e ev
alu
ació
n p
ara
gara
nti
zar
la d
etec
ció
n
de
los
fen
oti
po
s ad
vers
os.
Alt
ern
ativ
amen
te e
l fe
no
tip
o
pre
vist
o p
ued
e as
oci
arse
a f
eno
tip
os
secu
nd
ario
s im
pre
vist
os
qu
e se
man
ifie
stan
en
dif
eren
tes
mo
men
tos
y q
ue
pu
eden
ver
se a
fect
ado
s p
or
div
erso
s
fact
ore
s m
edio
amb
ien
tale
s.
Al
eval
uar
el
dañ
o r
eal
qu
e su
fre
el a
nim
al d
eben
ten
erse
en
cu
enta
var
ios
fact
ore
s, c
om
o e
l ti
po
de
mu
taci
ón
, el
gen
oti
po
, e
l fe
no
tip
o y
la
estr
ateg
ia d
e
rep
rod
ucc
ión
(p
or
ejem
plo
, ev
itar
fen
oti
po
s h
om
oci
góti
cos
no
civo
s m
edia
nte
el
cru
zam
ien
to d
e h
eter
oci
goto
s x
no
mu
tan
tes
), a
sí c
om
o l
a n
atu
rale
za d
e
los
pro
ced
imie
nto
s ci
entí
fico
s y
zoo
técn
ico
s ad
icio
nal
es y
lo
s p
osi
ble
s ef
ecto
s d
e to
do
s el
los.
Se
req
uie
ren
ob
serv
acio
nes
sis
tem
átic
as e
n e
l m
om
ento
op
ort
un
o, t
anto
du
ran
te la
pro
gres
ión
de
la c
olo
nia
co
mo
a lo
larg
o d
e to
da
la f
ase
exp
erim
enta
l de
un
a co
lon
ia, p
ara
eval
uar
de
form
a ef
icaz
el e
stad
o d
el
bie
nes
tar
de
los
anim
ales
.
Las
nu
evas
lín
eas
deb
en s
er o
bje
to d
e u
n s
egu
imie
nto
det
alla
do
y d
e u
na
eval
uac
ión
no
rmal
izad
a d
el b
ien
esta
r. T
od
as l
as l
ínea
s d
eben
ser
eva
luad
as d
e
form
a in
div
idu
al p
or
par
te d
e p
erso
nal
co
mp
eten
te c
on
la f
orm
ació
n a
dec
uad
a d
ura
nte
la p
rogr
esió
n y
man
ten
imie
nto
de
la c
olo
nia
, y la
info
rmac
ión
so
bre
los
efe
cto
s ad
vers
os
ob
serv
ado
s d
ebe
reco
pila
rse
y tr
ansm
itir
se. E
l per
son
al a
uto
riza
do
deb
e lle
var
a ca
bo
los
pro
ced
imie
nto
s ci
entí
fico
s p
revi
sto
s y
hac
er e
l
segu
imie
nto
y
regi
stra
r lo
s ef
ecto
s o
bse
rvad
os
en
los
anim
ales
, ju
nto
co
n
el
per
son
al
enca
rgad
o
del
cu
idad
o
de
esto
s.
Deb
en
est
able
cers
e
pro
spec
tiva
men
te p
un
tos
fin
ales
hu
man
itar
ios
bas
ado
s en
par
ámet
ros
com
o l
a p
érd
ida
de
pes
o,
el e
stad
o c
orp
ora
l y l
os
com
po
rtam
ien
tos
pro
ble
mát
ico
s,
84
jun
to c
on
car
acte
ríst
icas
de
des
arro
llo e
spec
ífic
as.
Nin
gún
an
imal
deb
e m
ante
ner
se c
on
vid
a si
su
per
a lo
s lím
ites
de
seve
rid
ad
pre
vist
os,
a m
eno
s q
ue
pre
sen
te u
n in
teré
s ci
entí
fico
co
nvi
nce
nte
y ú
nic
amen
te c
on
per
mis
o d
e la
au
tori
dad
co
mp
eten
te.
La n
atu
rale
za,
el m
om
ento
y l
a d
ura
ció
n d
e la
s o
bse
rvac
ion
es d
epen
der
án d
e va
rio
s fa
cto
res
adem
ás d
e la
mu
taci
ón
ap
licad
a. P
or
ejem
plo
, el
fo
nd
o s
gen
étic
o y
las
co
nd
icio
nes
med
ioam
bie
nta
les
en l
as q
ue
se m
anti
ene
a lo
s an
imal
es p
ued
en a
lter
ar c
on
sid
erab
lem
ente
la
exp
resi
ón
del
fen
oti
po
. Es
tos
fact
ore
s es
pec
ífic
os
deb
en a
no
tars
e co
n p
reci
sió
n p
ara
faci
litar
las
co
mp
arac
ion
es e
ntr
e i
nst
alac
ion
es y
el
segu
imie
nto
de
anim
ales
mo
dif
icad
os
gen
étic
amen
te e
n g
ener
al. T
amb
ién
deb
e te
ner
se e
n c
uen
ta la
vid
a m
edia
de
cad
a lín
ea e
n u
na
inst
alac
ión
det
erm
inad
a, y
a q
ue
alg
un
os
fen
oti
po
s ap
arec
en
de
form
a ta
rdía
, de
mo
do
qu
e so
lo p
ued
en o
bse
rvar
se s
i se
man
tien
e a
los
anim
ales
du
ran
te p
erío
do
s m
ás la
rgo
s.
Re
fere
nci
as
RSP
CA
GA
Pas
spo
rt W
ork
ing
Gro
up
(2
010
), G
A P
ass
por
ts: T
he
Key
to
Co
nsi
sten
t A
nim
al C
are
. So
uth
wat
er,
UK
: RSP
CA
(d
esca
rgab
le e
n:
htt
p:/
/ww
w.r
spca
.org
.uk/
scie
nce
gro
up
/res
earc
han
imal
s/im
ple
men
tin
g3rs
/gap
assp
ort
).
Wel
ls D
J e
t al
(2
006)
, Ass
essi
ng
th
e w
elfa
re o
f g
enet
ica
lly a
lter
ed m
ice,
La
bo
rato
ry A
nim
als
40
(2):
11
1-1
14
(d
esca
rgab
le e
n:
htt
p:/
/ww
w.n
c3rs
.org
.uk/
do
wn
load
do
c.as
p?i
d=3
56&
pag
e=2
31
&sk
in=0
).
2.
Ejem
plo
s
Los
tres
eje
mp
los
qu
e se
pre
sen
tan
en
las
sec
cio
nes
2.1
a 2
.3 a
co
nti
nu
ació
n i
lust
ran
có
mo
se
pu
ede
eval
uar
la
seve
rid
ad e
n r
ato
nes
mo
dif
icad
os
gen
étic
amen
te e
incl
uye
n u
na
revi
sió
n d
e la
s et
apas
de
des
arro
llo, l
os
efec
tos
del
pro
ced
imie
nto
y e
l des
arro
llo d
e la
co
lon
ia. C
ada
eje
mp
lo s
e ce
ntr
a en
los
pri
nci
pio
s d
e la
eva
luac
ión
de
la s
ever
idad
, en
luga
r d
e te
ner
en
cu
enta
to
das
las
hip
óte
sis
po
sib
les
en
el d
esar
rollo
de
la c
olo
nia
.
La c
reac
ión
de
cad
a m
od
elo
seg
uir
á p
roce
dim
ien
tos
no
rmal
izad
os
qu
e re
qu
iere
n la
pre
par
ació
n q
uir
úrg
ica
de
los
mac
ho
s va
sect
om
izad
os,
la m
anip
ula
ció
n
de
los
emb
rio
nes
y la
imp
lan
taci
ón
qu
irú
rgic
a e
n la
s h
emb
ras
pse
ud
oge
stan
tes.
Se
sup
on
e la
ap
licac
ión
de
bu
enas
prá
ctic
as e
n m
ate
ria
de
asep
sia,
ges
tió
n
del
do
lor
y co
mp
eten
cia
del
cir
uja
no
.
85
La c
on
firm
ació
n d
e la
pre
sen
cia
de
la m
uta
ció
n e
n e
l fu
nd
ado
r o
en
la
pro
gen
ie d
e su
lín
ea g
erm
inal
se
lleva
rá a
cab
o a
par
tir
de
mu
estr
as d
e te
jido
s
ob
ten
idas
co
mo
pro
du
cto
sec
un
dar
io d
e la
id
enti
fica
ció
n (
mar
cad
o d
e la
s o
reja
s) o
med
ian
te e
l m
éto
do
men
os
inva
sivo
qu
e su
min
istr
e te
jido
su
fici
ente
par
a ev
alu
ar e
l ge
no
tip
o.
La e
stra
tegi
a p
ara
la d
eter
min
ació
n d
el f
en
oti
po
de
cad
a lín
ea d
epen
der
á d
el g
en,
el á
mb
ito
de
inve
stig
ació
n y
lo
s ef
ecto
s
pre
vist
os.
Un
a se
rie
de
ob
serv
acio
nes
no
rmal
izad
as d
eter
min
ará
la e
valu
ació
n d
e la
sev
erid
ad.
2.1
. M
od
elo
de
rató
n g
en
éti
cam
en
te a
lte
rad
o –
Gen
Atm
1a
(Fu
nd
ing
)La
b
2.1
.1.
Co
nte
xto
gen
eral
Se c
reó
un
a co
lon
ia d
e ra
ton
es c
on
un
a n
uev
a m
uta
ció
n e
n e
l Gen
A,
po
r m
uta
gén
esis
dir
igid
a en
un
a lín
ea d
e cé
lula
s m
adre
em
bri
on
aria
s d
eriv
ada
de
un
fon
do
gen
étic
o C
57B
L/6
N c
on
un
efe
cto
fen
otí
pic
o d
esco
no
cid
o.
El m
od
elo
se
man
tuvo
en
un
fo
nd
o g
enét
ico
def
inid
o (
C5
7B
L/6
N).
Un
a ve
z q
ue
se
esta
ble
ció
la t
ran
smis
ión
a lí
nea
ger
min
al e
n lo
s ra
ton
es d
e la
pri
me
ra g
ener
ació
n, s
e ll
evó
a c
abo
un
a e
valu
ació
n b
ásic
a d
el b
ien
esta
r u
tiliz
and
o p
ara
ello
s a
30
crí
as p
roce
den
tes
de
3 a
5 c
amad
as
per
ten
ecie
nte
s a
dis
tin
tos
cru
ces.
La
pro
gen
ie f
ue
ob
jeto
de
segu
imie
nto
en
mo
men
tos
pre
det
erm
inad
os
del
des
arro
llo d
e la
co
lon
ia:
en e
l m
om
ento
del
nac
imie
nto
, a
los
14
día
s d
e vi
da
(ju
nto
co
n l
a id
enti
fica
ció
n d
e la
s cr
ías
y la
rec
up
erac
ión
de
tejid
o p
ara
det
erm
inar
el g
eno
tip
o)
y en
el m
om
ento
del
des
tete
. Se
ela
bo
ró u
na
ho
ja d
e p
un
taci
ón
ad
ecu
ada
bas
ada
en e
l sis
tem
a d
e ev
alu
ació
n d
el b
ien
esta
r d
e lo
s
anim
ales
mo
dif
icad
os
gen
étic
amen
te (
Wel
ls e
t a
l. 2
006
). E
l per
son
al t
écn
ico
de
anim
ales
de
lab
ora
tori
o r
ealiz
ó la
s o
bse
rvac
ion
es d
e la
s cr
ías
en la
cu
bet
a, y
los
enca
rgad
os
de
las
colo
nia
s h
icie
ron
un
seg
uim
ien
to d
e la
s p
rop
orc
ion
es
entr
e ge
no
tip
os.
En
la
med
ida
de
lo p
osi
ble
, lo
s ra
ton
es s
e al
oja
ron
en
gru
po
des
pu
és d
el d
este
te e
n c
ub
etas
co
n v
enti
laci
ón
in
div
idu
al c
on
lec
ho
, m
ate
rial
par
a an
idar
y e
l en
riq
uec
imie
nto
med
ioam
bie
nta
l n
ece
sari
o.
El p
erso
nal
técn
ico
de
anim
ales
de
lab
ora
tori
o ll
evó
a c
abo
eva
luac
ion
es e
n la
cu
bet
a d
ura
nte
su
inte
racc
ión
dia
ria
has
ta q
ue
los
rato
nes
alc
anza
ron
la m
adu
rez
sexu
al.
Se r
ealiz
aro
n y
reg
istr
aro
n
eval
uac
ion
es a
lar
go p
lazo
de
los
efec
tos
adve
rso
s p
ara
el b
ien
esta
r re
laci
on
ado
s co
n l
a ed
ad e
n l
os
anim
ales
de
la c
olo
nia
y
anim
ales
asi
gnad
os
a la
rep
rod
ucc
ión
,. To
das
las
ob
serv
acio
nes
se
com
par
aro
n c
on
el f
on
do
gen
étic
o o
rigi
nal
y s
e ev
alu
ó s
u r
elev
anci
a.
2.1
.2.
Eval
uac
ión
pro
spec
tiva
¿Qu
é ac
cio
nes
lle
va
a
cab
o e
ste
est
ud
io e
n l
os
¿Qu
é ex
per
ime
nta
rán
lo
s an
imal
es?
¿Cu
ánto
su
frim
ien
to p
od
ría
cau
sar?
¿Q
ué
¿Có
mo
se
re
du
cirá
al m
ínim
o e
l su
frim
ien
to?
86
anim
ale
s?
po
drí
a e
mp
eora
rlo
?
Efe
cto
s ad
vers
os
Me
tod
olo
gía
e in
terv
en
cio
nes
P
un
tos
fin
ales
Efe
cto
s b
ásic
os
de
la
mo
dif
icac
ión
gen
étic
a
La m
od
ific
ació
n g
enét
ica
pu
ede
ten
er
efec
tos
clín
ico
s ad
vers
os.
En lo
s ca
sos
en
qu
e e
sto
s so
n
imp
red
ecib
les,
cu
alq
uie
r in
dic
io d
e q
ue
los
anim
ales
co
n la
mu
taci
ón
se
han
ap
arta
do
de
par
ámet
ros
físi
cos
o d
e
com
po
rtam
ien
to n
orm
ales
(e
s d
ecir
,
aqu
ello
s q
ue
se s
abe
qu
e se
pro
du
cen
en
fen
oti
po
s re
laci
on
ado
s co
n e
l an
tece
den
te
gen
étic
o o
en
gru
po
s d
e co
ntr
ol d
e ti
po
silv
estr
e) p
ued
en p
on
er d
e m
anif
iest
o u
n
pro
ble
ma
de
bie
nes
tar.
Segu
imie
nto
co
nti
nu
o e
n la
pro
pia
cub
eta.
Eval
uac
ión
del
bie
nes
tar
en m
om
ento
s
det
erm
inad
os
del
des
arro
llo:
nac
imie
nto
, des
tete
y m
adu
rez
sexu
al.
Dep
end
ien
do
de
la n
atu
rale
za d
e lo
s
efe
cto
s ad
vers
os
det
ecta
do
s, s
e
aplic
arán
fac
tore
s d
e m
ejo
ra
adec
uad
os
en la
med
ida
de
lo p
osi
ble
,
com
o d
isti
nta
s es
trat
egi
as d
e
rep
rod
ucc
ión
o r
efi
nam
ien
tos
zoo
técn
ico
s (p
or
ejem
plo
, au
men
to d
el
mat
eria
l par
a an
idar
a f
in d
e ay
ud
ar a
regu
lar
la t
emp
erat
ura
).
Los
anim
ales
se
sacr
ific
arán
si l
a
seve
rid
ad e
xced
e u
n n
ivel
mo
der
ado
.
Tom
a d
e m
ues
tras
d
e
teji
do
s p
ara
det
erm
inar
gen
oti
po
s
Po
sib
ilid
ad d
e d
olo
r y
angu
stia
deb
ido
al
mét
od
o p
ara
tom
ar m
ues
tras
de
tejid
os,
po
r ej
emp
lo, p
erfo
raci
ón
o c
olo
caci
ón
de
pen
die
nte
en
la o
reja
o c
ort
e o
de
cola
.
Cu
and
o s
e id
enti
fiq
ue
a lo
s an
imal
es
mar
can
do
las
ore
jas
es
con
ven
ien
te
uti
lizar
, de
ser
po
sib
le, e
l tej
ido
de
la
ore
ja p
ara
det
erm
inar
gen
oti
po
s.
No
ap
licab
le, y
a q
ue
el p
roce
dim
ien
to
solo
se
real
iza
un
a ve
z y
es
po
co
pro
bab
le q
ue
el d
olo
r o
an
gust
ia
alca
nce
un
niv
el q
ue
hag
a n
ece
sari
o u
n
sacr
ific
io h
um
anit
ario
.
87
No
rmal
men
te s
e u
sa u
na
bio
psi
a d
e la
co
la
cuan
do
se
nec
esit
an m
ayo
res
can
tid
ades
de
AD
N, p
ero
pu
ede
cau
sar
do
lor
de
cort
a
y la
rga
du
raci
ón
(es
te ú
ltim
o d
ebid
o a
la
form
ació
n d
e n
euro
mas
).
Par
a el
co
rte
de
la c
ola
deb
e u
tiliz
arse
la m
eno
r p
arte
po
sib
le d
e es
ta
(ten
ien
do
en
cu
enta
qu
e d
ebe
evit
arse
en la
med
ida
de
lo p
osi
ble
un
a
segu
nd
a to
ma
de
mu
estr
as);
deb
erá
uti
lizar
se a
nes
tesi
a y
anal
gési
cos
cuan
do
se
a ap
rop
iad
o, y
un
a
hem
orr
agia
exc
esi
va d
ebe
de
ser
trat
ada
ráp
idam
ente
.
Deb
era
hac
erse
un
seg
uim
ien
to d
e lo
s
avan
ces
con
nu
evas
téc
nic
as m
eno
s
inva
siva
s, e
valu
arlo
s y
aplic
arlo
s
cuan
do
se
a p
osi
ble
De
term
inac
ión
d
e
fen
oti
po
s
Estr
és c
ausa
do
po
r la
man
ipu
laci
ón
o la
aplic
ació
n d
el e
stu
dio
fe
no
típ
ico
, po
r
ejem
plo
, est
rés
al s
er c
olo
cad
o e
n u
n
ento
rno
des
con
oci
do
, ad
min
istr
ació
n d
e
com
pu
esto
s ex
per
imen
tale
s p
ara
cau
sar
un
a re
spu
esta
, se
guim
ien
to d
e in
fecc
ion
es,
anes
tesi
a y
con
fin
amie
nto
par
a to
ma
de
imág
enes
, etc
.
Form
ació
n d
el p
erso
nal
qu
e re
aliz
a la
det
erm
inac
ión
de
fen
oti
po
s e
n
técn
icas
co
mp
ete
nte
s, e
mp
átic
as y
no
rmal
izad
as d
e m
anip
ula
ció
n y
ob
serv
ació
n
Uso
de
anes
tesi
a d
ura
nte
la t
om
a d
e
imág
enes
o p
roce
dim
ien
tos
do
loro
sos.
Estr
uct
ura
ció
n d
e la
s p
rueb
as
fen
otí
pic
as p
ara
pas
ar d
e la
s m
eno
s
inva
siva
s (p
or
eje
mp
lo, o
bse
rvac
ión
Si la
mu
taci
ón
co
nlle
va u
na
resp
ues
ta
seve
ra a
un
en
sayo
fen
otí
pic
o, s
e
llega
rá a
los
pu
nto
s fi
nal
es
hu
man
itar
ios
y se
sac
rifi
cará
a lo
s
anim
ales
88
El g
en o
bje
to d
e es
tud
io e
s u
n n
uev
o m
uta
nte
, au
nq
ue
con
efe
cto
s ad
vers
os
des
con
oci
do
s. L
a ex
per
ien
cia
de
este
est
able
cim
ien
to m
ues
tra
qu
e la
gra
n
may
orí
a d
e lo
s m
od
elo
s si
mila
res
gen
eral
men
te m
ues
tran
un
fen
oti
po
leve
. Si
n e
mb
argo
, en
oca
sio
nes
, u
n m
od
elo
man
ifes
tará
de
form
a im
pre
vist
a si
gno
s
clín
ico
s m
od
erad
os
y, p
or
end
e, la
cla
sifi
caci
ón
pro
spec
tiva
de
este
eje
mp
lo d
eber
ía s
er
MO
DER
AD
A.
2.1
.3.
Re
sult
ado
s
Eva
lua
ció
n in
icia
l de
los
an
ima
les
neo
na
tos
(al n
aci
mie
nto
)
Co
lor
de
las
cría
s
(ún
icam
en
te n
eon
ato
s)
No
rmal
Act
ivid
ades
de
las
cría
s
(ún
icam
en
te n
eon
ato
s)
No
rmal
Pre
sen
cia
de
lech
e en
el
estó
mag
o M
iliu
m
(ún
icam
en
te n
eon
ato
s)
Pre
sen
te
del
co
mp
ort
amie
nto
en
un
esp
acio
abie
rto
) a
las
más
inva
siva
s (p
or
ejem
plo
, pro
ced
imie
nto
s q
ue
req
uie
ren
an
este
sia)
89
Cam
ada
To
das
las
cría
s e
ran
co
nfo
rmes
a lo
s p
arám
etro
s d
el f
on
do
gen
étic
o e
n lo
ref
eren
te a
l tam
año
y la
ho
mo
gen
eid
ad d
e la
cam
ada
y al
des
arro
llo y
el c
reci
mie
nto
de
las
cría
s
Los
sig
uie
nte
s in
dic
ad
ore
s se
ob
serv
aro
n 1
4 d
ías
des
pué
s d
el n
aci
mie
nto
y e
n e
l mo
men
to d
el d
este
te:
Asp
ecto
gen
eral
To
das
las
cría
s so
n m
orf
oló
gica
men
te «
no
rmal
es»
No
se
ob
serv
aro
n in
dic
ios
de
mal
form
acio
nes
Tam
año
, co
nfo
rmac
ión
y
crec
imie
nto
Cre
cim
ien
to n
orm
al d
e ac
uer
do
co
n l
a cu
rva
de
crec
imie
nto
típ
ica
par
a el
fo
nd
o g
enét
ico
de
ori
gen
Esta
do
del
pel
aje
No
rmal
Co
mp
ort
amie
nto
: p
ost
ura
, lo
com
oci
ón
, ac
tivi
dad
e in
tera
ccio
nes
co
n
el e
nto
rno
Co
mp
ort
amie
nto
e i
nte
racc
ion
es n
orm
ales
en
tre
tod
os
los
hab
itan
tes
de
la
cub
eta;
n
o
se
ob
serv
ó
hip
erac
tivi
dad
n
i
agre
sió
n
Sign
os
clín
ico
s N
o s
e d
etec
taro
n
Tam
año
rel
ativ
o
No
rmal
en
co
mp
arac
ión
co
n e
l fo
nd
o g
enét
ico
Nú
me
ros
La t
asa
de
mo
rtal
idad
an
tes
del
des
tete
fu
e n
orm
al p
ara
el
fon
do
gen
étic
o
Ob
serv
acio
nes
clín
icas
Tod
as l
as o
bse
rvac
ion
es y
rat
ios
de
los
neo
nat
os
has
ta e
l d
este
te s
e co
nsi
der
aro
n n
orm
ales
en
rel
ació
n c
on
el
fon
do
gen
étic
o (
C5
7B
L/6
N),
y l
os
rato
nes
ho
mo
cigó
tico
s, h
eter
oci
góti
cos
y n
o m
uta
nte
s n
acie
ron
co
n p
rop
orc
ion
es m
end
elia
nas
no
rmal
es.
90
A l
as 4
sem
anas
de
edad
, si
ete
rat
on
es h
om
oci
góti
cos
y si
ete
no
mu
tan
tes(
7+7
) fu
ero
n s
om
etid
os
a u
na
seri
e d
e p
rueb
as d
e o
bse
rvac
ión
y p
roce
dim
ien
to
leve
, co
mo
SH
IRP
A,
dis
mo
rfo
logí
a, t
est
de
cam
po
ab
iert
o,
bio
qu
ímic
a sa
ngu
ínea
clín
ica,
DEX
A y
cap
tura
de
imág
enes
de
Faxi
tro
n,
du
ran
te u
n p
erío
do
de
16
sem
anas
. A
l fin
aliz
ar e
ste
exp
erim
ento
, el a
nál
isis
fen
otí
pic
o p
uso
de
relie
ve u
na
red
ucc
ión
de
la e
limin
ació
n d
e la
glu
cosa
en
los
rato
nes
ho
mo
cigó
tico
s
tras
un
a p
rueb
a in
trap
erit
on
eal d
e to
lera
nci
a a
la g
luco
sa.
Au
nq
ue
la e
limin
ació
n d
e gl
uco
sa s
e re
du
jo d
ura
nte
la p
rueb
a, t
od
os
los
anim
ales
vo
lvie
ron
a s
u
esta
do
bas
al d
esp
ués
del
pro
ced
imie
nto
y n
o s
e o
bse
rvar
on
otr
os
efe
cto
s ad
vers
os.
2.1
.4.
An
ális
is d
e lo
s re
sult
ado
s
Eval
uac
ión
de
la s
ever
idad
rea
l
Tras
el
esta
ble
cim
ien
to d
e la
co
lon
ia,
par
a el
man
ten
imie
nto
y l
a p
rogr
esió
n d
e la
mis
ma
se
uti
lizar
on
cru
ces
de
anim
ales
he
tero
cigo
tes
con
an
imal
es s
in
alte
raci
ón
gen
étic
a. N
o s
e o
bse
rvar
on
fen
oti
po
s n
oci
vos
en lo
s ra
ton
es u
tiliz
ado
s p
ara
la r
epro
du
cció
n y
el m
ante
nim
ien
to,
po
r lo
qu
e se
co
nsi
der
ó q
ue
no
mo
stra
ban
efe
cto
s ad
vers
os.
Pu
esto
qu
e n
o s
e p
revé
n f
eno
tip
os
no
civo
s, e
sta
línea
pu
ede
lleva
rse
a h
om
oci
gosi
s y
man
ten
erse
sin
pro
yect
o a
uto
riza
do
El a
par
eam
ien
to a
nte
s in
dic
ado
en
tre
rato
nes
het
ero
cigó
tico
s p
rod
ujo
rat
on
es h
om
oci
góti
cos.
Un
gru
po
de
esto
s ra
ton
es s
e u
tiliz
ó p
ara
un
exa
men
está
nd
ar d
e fe
no
tip
os
con
sist
ente
en
un
a se
rie
de
pro
toco
los
leve
s, q
ue
incl
uía
n la
inse
rció
n d
e u
na
agu
ja p
ara
tom
ar m
ues
tras
de
san
gre
du
ran
te la
pru
eba
de
tole
ran
cia
a la
glu
cosa
. Rat
on
es n
o m
uta
nte
s se
so
met
iero
n a
l mis
mo
tie
mp
o a
las
pru
ebas
. El e
fect
o a
cum
ula
tivo
en
los
rato
nes
hab
ría
sid
o le
ve, d
ebid
o
a la
to
ma
de
mu
estr
as d
e sa
ngr
e y
a lo
s p
ost
eri
ore
s p
roce
dim
ien
tos
de
det
erm
inac
ión
de
fen
oti
po
s, p
or
op
osi
ció
n a
l ef
ecto
gen
eral
de
la m
od
ific
ació
n
gen
étic
a.
Re
sum
en
Rep
rod
ucc
ión
y m
ante
nim
ien
to: s
in e
fect
os
adve
rso
s.
Rat
on
es h
om
oci
góti
cos
y d
e co
ntr
ol —
LEV
E— d
ebid
o a
las
pru
ebas
de
det
ecci
ón
(n
o a
l efe
cto
de
la m
od
ific
ació
n g
enét
ica)
.
En r
esu
me
n, p
ued
e co
nsi
der
arse
qu
e e
sta
línea
de
rato
ne
s m
od
ific
ado
s ge
né
tica
me
nte
no
pre
sen
ta f
en
oti
po
s n
oci
vos.
La
rep
rod
ucc
ión
de
línea
s
esta
ble
cid
as n
o r
equ
erir
ía u
n p
roye
cto
au
tori
zad
o c
on
arr
egl
o a
la D
irec
tiva
.
91
2.2
. M
od
elo
de
rató
n g
en
éti
cam
en
te a
lte
rad
o –
Tg
(Gen
B)La
bco
de
2.2
.1.
Co
nte
xto
gen
eral
Co
mo
mo
del
o p
ara
el e
stu
dio
de
un
a fo
rma
de
cán
cer
se c
rear
á u
na
colo
nia
de
rato
nes
co
n u
na
mu
taci
ón
qu
e so
bre
exp
resa
un
tra
nsg
en. L
a lín
ea s
e cr
eará
en u
n f
on
do
gen
étic
o C
57B
L/6
N.
Sin
em
bar
go,
el i
nic
io d
el t
um
or
y su
tas
a d
e d
esar
rollo
no
se
pu
eden
def
inir
, y
deb
erán
eva
luar
se c
om
o p
arte
de
la
cara
cter
izac
ión
del
mo
del
o.
Un
a ve
z q
ue
se h
ayan
est
able
cid
o l
as l
ínea
s fu
nd
ado
ras,
se
real
izar
á el
exa
men
bás
ico
de
eval
uac
ión
del
bie
nes
tar
qu
e se
des
crib
e en
la s
ecci
ón
2.1
. Se
des
arro
llará
la lí
nea
más
úti
l par
a es
tud
iar
est
e t
ipo
de
leu
cem
ia.
2.2
.2.
Eval
uac
ión
pro
spec
tiva
¿Qu
é ac
cio
nes
llev
a a
cab
o e
ste
est
ud
io e
n lo
s
anim
ale
s?
¿Qu
é e
xper
ime
nta
rán
los
anim
ale
s?
¿Cu
ánto
su
frim
ien
to p
od
ría
cau
sar?
¿Q
ué
po
drí
a e
mp
eora
rlo
?
¿Có
mo
se
re
du
cirá
al m
ínim
o e
l su
frim
ien
to?
Efe
cto
s ad
vers
os
Me
tod
olo
gía
e in
terv
en
cio
nes
P
un
tos
fin
ales
Eval
uac
ión
y
cara
cter
izac
ión
del
des
arro
llo d
el t
um
or
La p
érd
ida
de
pes
o y
la c
on
dic
ión
fís
ica
avan
zará
n c
on
el d
esar
rollo
del
cán
cer.
Las
inte
rven
cio
nes
se
bas
arán
en
las
ob
serv
acio
nes
dia
rias
de
crit
erio
s
com
o la
pér
did
a d
e p
eso
, la
pér
did
a d
e
la c
on
dic
ión
fís
ica,
la le
targ
ia, e
tc.
Los
anim
ales
del
est
ud
io y
los
rep
rod
uct
ore
s q
ue
mu
estr
en s
ign
os
clín
ico
s n
o c
on
tem
pla
do
s p
or
los
pro
ced
imie
nto
s ex
per
imen
tale
s, c
om
o
un
a p
érd
ida
de
pes
o s
up
erio
r al
15
%,
mal
est
ado
del
pel
aje
o le
targ
ia, s
e
sacr
ific
arán
de
mo
do
hu
man
itar
io.
92
El m
od
elo
ob
jeto
de
estu
dio
se
mo
dif
icar
á p
ara
crea
r el
tra
sto
rno
gen
étic
o p
revi
sto
. El
in
icio
de
la e
nfe
rmed
ad n
o p
ued
e p
red
ecir
se c
on
fac
ilid
ad,
per
o
pu
eden
def
inir
se p
revi
amen
te s
ign
os
clín
ico
s p
ara
po
der
car
acte
riza
rlo
. U
na
vez
cara
cte
riza
do
, el
mo
del
o d
eber
ía m
ante
ner
se p
ara
po
der
uti
lizar
lo e
n
estu
dio
s ex
per
imen
tale
s p
ost
erio
res
sob
re p
osi
ble
s tr
atam
ien
tos
par
a el
tip
o d
e cá
nce
r o
bje
to d
e es
tud
io. D
ebid
o a
ello
, la
clas
ific
ació
n p
rosp
ecti
va d
e es
te
ejem
plo
ser
ía M
OD
ERA
DA
.
2.2
.3.
Re
sult
ado
s
Se r
ealiz
aro
n l
as e
valu
acio
nes
del
bie
nes
tar
des
crit
as e
n l
a se
cció
n 2
.2.
No
se
ob
serv
aro
n a
no
rmal
idad
es e
n l
as e
tap
as d
e d
esar
rollo
ni
en e
l cr
ecim
ien
to
has
ta l
a m
adu
rez
sexu
al.
La c
olo
nia
se
amp
lió c
on
an
imal
es d
e es
tud
io y
an
imal
es d
esti
nad
os
a r
epro
du
cció
n q
ue
se a
par
earo
n a
par
tir
de
10
sem
anas
de
edad
par
a m
ante
ner
la
colo
nia
y p
rod
uci
r n
uev
os
anim
ales
exp
erim
enta
les.
Lo
s an
imal
es f
uer
on
ob
jeto
de
segu
imie
nto
du
ran
te t
od
o e
ste
per
íod
o,
y se
ob
serv
ó e
l des
arro
llo d
e tu
mo
res
a p
arti
r d
e la
s 1
8 s
eman
as d
e ed
ad e
n u
n 6
0 %
de
los
anim
ales
co
n la
mu
taci
ón
. El d
esar
rollo
clín
ico
de
la e
nfe
rmed
ad f
ue
de
4 a
6 s
eman
as, m
om
ento
en
qu
e lo
s an
imal
es t
uvi
ero
n q
ue
ser
sacr
ific
ado
s.
Las
infl
amac
ion
es s
ub
cutá
nea
s p
ued
en
cau
sar
mal
esta
r, a
fect
ar a
l
com
po
rtam
ien
to, l
a p
ost
ura
o la
loco
mo
ció
n n
orm
ales
.
Los
anim
ales
pu
eden
ser
más
pro
pen
sos
a
enfe
rmed
ade
s d
ebid
o a
l deb
ilita
mie
nto
del
sist
ema
inm
un
e.
Ob
serv
acio
nes
dia
rias
y s
egu
imie
nto
de
la s
alu
d e
n g
ener
al y
del
crec
imie
nto
del
tu
mo
r.
Los
anim
ales
se
sacr
ific
arán
de
mo
do
hu
man
itar
io s
i el t
um
or
se u
lcer
a o
inte
rfie
re c
on
el c
om
po
rtam
ien
to
no
rmal
, la
po
stu
ra o
la lo
com
oci
ón
, o
si s
up
era
1,2
cm
de
diá
met
ro.
Se s
acri
fica
rá d
e m
od
o in
cru
ento
a lo
s
anim
ales
qu
e m
ues
tren
sig
no
s d
e
enfe
rmed
ades
inte
rcu
rren
tes.
93
2.2
.4.
An
ális
is d
e lo
s re
sult
ado
s
Eval
uac
ión
de
la s
ever
idad
rea
l
Se o
bse
rvó
qu
e u
n 6
0 %
de
los
anim
ales
co
n la
mu
taci
ón
des
arro
llaro
n t
um
ore
s a
par
tir
de
las
18
sem
anas
de
edad
. La
estr
ate
gia
de
rep
rod
ucc
ión
co
nsi
stió
en e
l ap
area
mie
nto
de
anim
ales
a p
arti
r d
e la
s 10
sem
anas
de
edad
. La
po
sib
ilid
ad d
e q
ue
las
par
ejas
rep
rod
uct
ora
s d
esar
rolla
ran
tu
mo
res
se c
on
sid
eró
sufi
cien
te p
ara
mo
dif
icar
la r
epro
du
cció
n y
el m
ante
nim
ien
to. A
co
nti
nu
ació
n, l
as p
arej
as r
epro
du
cto
ras
se a
par
earo
n a
par
tir
de
las
6 s
eman
as d
e ed
ad;
las
par
ejas
se
sep
arar
on
al
cab
o d
e 1
2 s
eman
as y
lo
s m
ach
os
sem
enta
les
fuer
on
sac
rifi
cad
os.
Las
hem
bra
s d
e es
tud
io y
rep
rod
uct
ora
s fu
ero
n o
bje
to d
e u
n
segu
imie
nto
dia
rio
par
a d
etec
tar
los
pri
mer
os
sign
os
de
des
arro
llo t
um
ora
l. Lo
s an
imal
es n
o u
tiliz
ado
s se
sac
rifi
caro
n d
e m
od
o i
ncr
uen
to a
nte
s d
e q
ue
apar
ecie
ran
sig
no
s cl
ínic
os.
Re
sum
en
An
imal
es m
eno
res
de
18
sem
anas
: sin
efe
cto
s ad
vers
os.
An
imal
es m
ayo
res
de
18
sem
anas
qu
e d
esar
rolla
ron
tu
mo
res:
LEV
E d
ebid
o a
los
pu
nto
s fi
nal
es c
línic
os
anti
cip
ado
s.
An
imal
es m
ayo
res
de
18
sem
anas
qu
e d
esar
rolla
ron
tu
mo
res
y u
tiliz
ado
s: L
EVE
o M
OD
ERA
DA
, dep
end
ien
do
de
la a
plic
ació
n d
e p
un
tos
fin
ales
clín
ico
s.
2.3
. M
od
elo
co
n r
ato
ne
s g
en
étic
ame
nte
alt
era
do
s –
Gen
Ctm
1a
(Fu
nd
ing
)La
b
2.3
.1.
Co
nte
xto
gen
eral
Se c
reó
un
a co
lon
ia d
e ra
ton
es c
on
un
a m
uta
ció
n e
n e
l G
en C
dir
igid
a a
un
a lín
ea d
e cé
lula
s m
adre
em
bri
on
aria
s d
e fo
nd
o g
enét
ico
C5
7B
L/6
N c
on
un
po
ten
cial
fen
otí
pic
o c
on
oci
do
par
a es
tud
iar
co
mp
ort
amie
nto
y l
a m
emo
ria.
El
mo
del
o s
e m
antu
vo e
n u
n f
on
do
gen
étic
o d
efin
ido
(C
57
BL/
6N
). U
na
vez
esta
ble
cid
a la
tra
nsm
isió
n a
la
línea
ger
min
al e
n lo
s ra
ton
es d
e la
pri
mer
a ge
ner
acio
n, s
e lle
vó a
cab
o u
n e
xam
en b
ásic
o d
e ev
alu
ació
n d
el b
ien
est
ar.
2.3
.2.
Eval
uac
ión
pro
spec
tiva
94
Al i
gual
qu
e en
el c
aso
des
crit
o e
n la
sec
ció
n 2
.1, e
l gen
ob
jeto
de
estu
dio
es
un
a n
uev
a m
uta
ció
n L
a in
ten
ció
n e
s u
tiliz
ar e
l mo
del
o e
n f
utu
ros
estu
dio
s d
el
com
po
rtam
ien
to d
esti
nad
os
a co
mp
rob
ar l
a ef
icac
ia d
e n
uev
os
com
pu
esto
s fa
rmac
éuti
cos.
La
exp
erie
nci
a en
el
esta
ble
cim
ien
to m
ues
tra
qu
e la
gra
n
may
orí
a d
e m
od
elo
s si
mila
res
gen
eral
men
te m
ues
tran
un
fen
oti
po
lev
e. S
in e
mb
argo
, en
oca
sio
nes
, u
n m
od
elo
man
ifes
tará
de
form
a im
pre
vist
a si
gno
s
clín
ico
s m
od
erad
os
y, p
or
end
e, la
cla
sifi
caci
ón
pro
spec
tiva
de
este
eje
mp
lo d
eber
ía s
er
MO
DER
AD
A.
2.3
.3.
Re
sult
ado
s
Tod
as l
as o
bse
rvac
ion
es y
rat
ios
se c
on
sid
erar
on
no
rmal
es e
n r
elac
ión
co
n e
l fo
nd
o g
enét
ico
(C
57
BL/
6N
) d
e es
te m
od
elo
, y
los
rato
nes
ho
mo
cigó
tico
s,
het
ero
cigó
tico
s y
no
mu
tan
tes
nac
iero
n c
on
un
a d
istr
ibu
ció
n m
end
elia
na
no
rmal
.
A la
s cu
atro
sem
anas
de
edad
, lo
s ra
ton
es h
om
oci
góti
cos
y lo
s ra
ton
es n
o m
uta
nte
s d
el g
rup
o d
e co
ntr
ol f
uer
on
so
met
ido
s a
un
a se
rie
de
ob
serv
acio
nes
y
pru
ebas
par
a ev
alu
ar s
u a
pre
nd
izaj
e y
su m
emo
ria.
Est
as p
rueb
as s
e ef
ectu
aro
n d
ura
nte
un
per
íod
o d
e d
iez
sem
anas
. Al f
inal
iza
r es
te a
nál
isis
fen
otí
pic
o n
o
se o
bse
rvar
on
fen
oti
po
s n
oci
vos.
A c
on
tin
uac
ión
, est
e m
od
elo
se
uti
lizó
par
a co
mp
rob
ar la
efi
caci
a d
e n
uev
os
com
pu
esto
s fa
rmac
éuti
cos.
El c
ruce
de
rato
nes
het
ero
cigó
tico
s p
rod
ujo
an
imal
es h
om
oci
góti
cos
san
os
qu
e p
rese
nta
ron
un
re
nd
imie
nto
re
pro
du
ctiv
o s
imila
r al
de
la c
epa
de
ori
gen
. Po
r
tan
to, p
ara
red
uci
r el
nú
mer
o d
e an
imal
es, s
e u
tiliz
ó u
na
estr
ateg
ia d
e re
pro
du
cció
n b
asad
a e
n e
l ap
area
mie
nto
en
tre
anim
ales
ho
mo
cigó
tico
s. A
dif
eren
cia
de
los
pri
mer
os
apar
eam
ien
tos,
en
lo
s q
ue
se o
btu
vier
on
rat
on
es h
om
oci
góti
cos
a p
arti
r d
el a
par
eam
ien
to e
ntr
e an
imal
es h
eter
oci
góti
cos,
lo
s m
iem
bro
s
del
nu
evo
gru
po
de
anim
ales
ho
mo
cigó
tico
s p
roce
den
te d
el c
ruce
de
anim
ales
ho
mo
cigó
tico
s p
arec
ían
más
peq
ueñ
os
y n
o a
lcan
zaro
n e
l mis
mo
y t
amañ
o y
pes
o e
n c
om
par
ació
n c
on
su
s h
erm
ano
s.
Au
nq
ue
la lí
nea
de
este
mo
del
o e
stab
a d
esti
nad
a o
rigi
nal
me
nte
a u
n e
stu
dio
de
com
po
rtam
ien
to y
mem
ori
a, s
e re
aliz
aro
n o
tro
s an
ális
is d
e te
jido
s y
san
gre
pro
ced
ente
s d
e es
tos
anim
ales
. El
an
ális
is d
e lo
s re
sult
ado
s d
e la
bio
qu
ímic
a sa
ngu
ínea
y u
na
po
ste
rio
r co
nsu
lta
bib
liogr
áfic
a p
erm
itie
ron
des
cub
rir
qu
e el
Gen
C e
s u
na
pro
teín
a d
e tr
ansp
ort
e es
enci
al q
ue
se v
incu
la a
la v
itam
ina
B12
. La
elim
inac
ión
del
Gen
C t
uvo
co
mo
res
ult
ado
la
rup
tura
del
mec
anis
mo
de
tran
spo
rte
extr
acel
ula
r, lo
qu
e p
rod
ujo
def
icie
nci
as e
n la
sín
tesi
s d
el A
DN
y d
el m
etab
olis
mo
de
las
gras
as y
las
pro
teín
as. E
l efe
cto
de
esta
mu
taci
ón
no
se
hab
ría
ob
serv
ado
en
rat
on
es n
acid
os
de
un
a h
emb
ra h
eter
oci
góti
ca, y
a q
ue
la f
uen
te m
ate
rna
de
vita
min
a B
12
se
tran
sfie
re d
entr
o d
el ú
tero
a t
ravé
s d
e la
pla
cen
ta a
l fet
o e
n d
esar
rollo
. Lo
s ra
ton
es k
no
ck o
ut
ori
gin
ales
ten
ían
pu
es s
ufi
cien
te v
itam
ina
B1
2 a
lmac
enad
a p
ara
per
mit
irle
s so
bre
vivi
r y
des
arro
llars
e al
men
os
has
ta la
s 1
6 se
man
as, l
o q
ue
gara
nti
zab
a u
na
rep
rod
ucc
ión
y u
na
fert
ilid
ad n
orm
ales
en
co
mp
arac
ión
co
n la
cep
a d
e o
rige
n.
2.3
.4.
An
ális
is d
e lo
s re
sult
ado
s
95
Eva
lua
ció
n d
e la
sev
erid
ad
rea
l
Este
eje
mp
lo d
emu
estr
a q
ue
el m
ante
nim
ien
to d
e la
co
lon
ia p
ued
e te
ner
un
efe
cto
pro
fun
do
y a
men
ud
o in
esp
erad
o e
n lo
s ra
ton
es. S
egú
n la
info
rmac
ión
dis
po
nib
le a
nte
rio
rmen
te y
lo
s re
sult
ado
s d
e la
rep
rod
ucc
ión
in
icia
l y
la d
eter
min
ació
n d
e fe
no
tip
os,
est
a co
lon
ia n
o t
en
drí
a n
ada
exce
pci
on
al.
Co
mo
es
lógi
co, e
l man
ten
imie
nto
de
un
a co
lon
ia c
on
un
a es
trat
egia
de
apar
eam
ien
to e
ntr
e an
imal
es h
om
oci
góti
cos
no
rmal
men
te h
ará
qu
e se
pro
du
zca
el n
úm
ero
mín
imo
de
anim
ales
nec
esa
rio
par
a m
inim
izar
el
uso
de
anim
ales
. En
las
lín
eas
man
ten
idas
pre
viam
ente
co
mo
an
imal
es n
orm
ales
sin
au
tori
zaci
ón
par
a el
pro
yect
o p
ued
en s
urg
ir f
eno
tip
os
no
civo
s im
pre
vist
os.
Co
mo
co
nse
cuen
cia
de
los
efe
cto
s ad
vers
os
par
a el
bie
nes
tar
de
los
anim
ales
de
este
eje
mp
lo,
este
mo
del
o d
eber
á o
bte
ner
un
pro
yect
o a
uto
riza
do
si s
e ap
lica
est
e ti
po
de
sist
ema
de
rep
rod
ucc
ión
.
Res
um
en
Rep
rod
ucc
ión
y m
ante
nim
ien
to d
e p
arej
as h
eter
oci
góti
cas:
sin
efe
cto
s ad
vers
os.
Rep
rod
ucc
ión
y m
ante
nim
ien
to d
e p
arej
as h
om
oci
góti
cas:
sev
erid
ad M
OD
ERA
DA
par
a la
pro
gen
ie d
e es
ta g
ener
ació
n,
deb
ido
a s
u p
eq
ueñ
o t
amañ
o y
a l
a
falt
a d
e d
esar
rollo
.
Ejem
plo
2.3
: es
te e
jem
plo
po
ne
de
relie
ve la
nec
esid
ad d
e q
ue
los
est
able
cim
ien
tos
inte
rcam
bie
n d
ato
s p
reci
sos
y ú
tile
s so
bre
bie
nes
tar
cuan
do
pu
edan
man
ifes
tars
e fe
no
tip
os
no
civo
s, p
or
eje
mp
lo, m
ed
ian
te u
n «
pas
apo
rte
par
a ra
ton
es»
i .
i RSP
CA
GA
Pas
spo
rt W
ork
ing
Gro
up
(2
01
0),
GA
Pa
ssp
ort
s: T
he
Key
to
Co
nsi
sten
t A
nim
al C
are
. So
uth
wat
er, R
ein
o U
nid
o:
RSP
CA
(d
esca
rgab
le e
n:
htt
p:/
/ww
w.r
spca
.org
.uk/
scie
nce
gro
up
/res
earc
han
imal
s/im
ple
men
tin
g3rs
/gap
assp
ort
).
96