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Reunión Sociedad Valenciana de Reumatología Hotel El Palasiet, Benicasim; 15 y 16 de abril de 2011

Patología Infecciosa y Tratamientos con

Terapias Biológicas: estos 10 años

Miguel Salavert Lletí Unidad de Enfermedades Infecciosas

Sumario / Tópicos utópicos

• Un nuevo mundo: los biológicos

• Unos nuevos riesgos de infección

• ¿Hay más infecciones?, ¿cuáles y cómo son?

• Todos no son iguales

• Los cribados y las medidas preventivas

• Conclusiones (de una década) y… hacia el futuro

[Outline of this 40-45 min. talk]

(Sin conflicto de intereses, pero con posicionamientos personales…)

Refranes, proverbios y cantares • Introducción: «Si tu me dices ven, lo dejo todo»

• Desarrollo:

« Los tiempos están cambiando»

« Que diez años, no son nada»

«Las comparaciones son odiosas»

« Son aquellas pequeñas cosas»

«Al que buen árbol se arrima, buena sombra le cobija…»

« El tiempo pone a cada uno en su lugar»

• Conclusiones:

• « Que le voy a hacer, si yo nací en el Mediterráneo»

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Grandes preocupaciones: Ninguna buena acción queda impune…

• Neoplasias sólidas / hematológicas � factores predisponentes y realidad…

• Desmielinización � un lastre de incertidumbres…

• Autoinmunidad � lo que vamos aprendiendo…

• Infecciones op. � más allá de la tuberculosis…

• Riesgo cardiovascular � factores promotores vs protectores

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• Estudio cohorte retrospectiva (veteranos con AR); Periodo de 1998-2005 • 20.814 pacientes; 3796 con anti-TNF • Ajuste por características demográficas, comorbilidades y otros fármacos

1465 (7%) pacientes hospitalizados por

infección; (1889 hospitalizaciones)

• ITR: Bronquitis, neumonia

• IPTB: Celulitis

• Edad • Comorbilidades

Factor HR IC 95%

DMARDs-G1 1.0 Referencia

DMARDs-G2 1.08 0.95-1.24

Antag. TNF 1.24 1.02-1.50

Prednisona 2.14 1.88-2.43

Tasa más alta en los primeros 8 meses de terapia

Hospitalización por infección (HFI) según grupo farmacológico

Total G-1 G-2 G-3 Pacientes hospitalizados por infección (%) 1465 (7%) 519 (4.4%) 774 (5.8%) 229 (6%)

HFI por 100 pacientes-año 3.32 3.02 3.48 3.59

No diseñado para estudio de

Infeccs. Oportunistas

(granulomatosas)

Tiempo hasta hospitalización por infección

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• Predictores independientes de hospitalización por infección (multivariante ajustado, modelo de Cox)

• Comparación interna uso de antagonistas del TNF

Variable Nunca hospitalizados por infección

Hospitalizados ≥ 1

vez por infección HR IC 95%

Nº 19.349 1.465 -- --

Etanercept 2464 (69%) 135 (59%) 1.0 Referencia

Infliximab 771 (22%) 60 (26%) 1.51 1.14-2.00

Adalimumab 1217 (34%) 39 (17%) 0.95 0.68-1.33

• Estudio caso control (1:3), periodo de 3 años (2004-2007) • 45 casos (43 pacientes) con infecciones oportunistas

INFLIXIMAB

29

ADALIMUMAB

10 ETANERCEPT

4

AR: 26 EA: 3 CI: 8 Ps: 1 Ot: 5

33%

41%

22%

4% %

BacterianasVíricasHongosParasitarias

· Bacterias: Listeriosis, nocardiosis, micobacterias atípicas, salmonelosis

· Virus: VVZ, VHS, CMV

· Hongos: Pneumocystosis, aspergilosis, criptococosis

· Parásitos: Leishmaniasis

2007)

Ingreso en UCI:

10 (23%)

Mortalidad: 4 (9%)

• Factores de riesgo (para infeccs. oportunistas; análisis multivariado)

· Conclusion: Monoclonal anti-TNF antibody rather than soluble TNF receptor

therapy and steroid use >10 mg/day are independently associated with OI

Factor OR IC 95% P

Infliximab 17.6 4.3-72.9 < .0001

Adalimumab 10.0 2.3-44.4 .002

Corticoides (> 10 mg/d o bolus iv) 6.3 2.0-20.0 .002

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Incidence rate (OIs; per 100.000 patient-years)

D. Salmon-Ceron et al; Ann Rheum Dis 2010

Análisis de sensibilidad de los resultados del estudio caso/control

OR Riesgo es alto con

Adalimumab o Infliximab Riesgo es alto con

Etanercept D. Salmon-Ceron et al; Ann Rheum Dis 2010

Son aquellas pequeñas cosas…

Adalimumab Etanercept Infliximab

Anticuerpo monoclonal anti–TNF-α completamente humano

Receptor soluble humano Anticuerpo monoclonal anti-TNF quimérico

AR, APs, AS, Ps, Crohn’s, AIJ AR, APs, Ps, AS, AIJ, Ps pediátrica

AR, APs, Ps, Crohn’s, AS, CU

Región constante de Ac. humano

Receptor humano TNF

S S

S S

S S

S S

S S S S

S S

Murino Humano (IgG1)

Ac. Monoclonal humano

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Furst DE et al. Semin Arthrit 2006

Mecanismos de acción de los antagonistas del TNFα y su papel potencial en infecciones granulomatosas

• Avidez de fijación

• Farmacocinética

• Lisis celular mediada por anticuerpos

• Inducción de apoptosis

• Fijación a linfotoxina-

• Inhibición producción de IFN-

Desequilibrio entre los mediadores de la inflamación en la A.R.

Reacción Inflamatoria (Artritis reumatoide)

(-) (+)

TNF-α IL-1β IL-1Ra sTNFR IL-10

Anti-TNF

Las comparaciones son odiosas…

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Nestorov I. Semin Arthrit Rheum 2005: 34 (suppl 1): 12-18

Riesgo de sobreexposición y bloqueo excesivo del TNF

Medidas de exposición

comparativas

ADALIMUMAB

(40 mg / EOW)

ETANERCEPT

(25 mg / BIW)

CONCENTRACIÓN MÁXIMA

INFLIXIMAB

- 3 mg/kg

- 5 mg/kg

- 10 mg/kg

13 veces

20 veces

40 veces

40 veces

64 veces

120 veces

CONCENTRACIÓN MEDIA INFLIXIMAB en

el STEADY-STATE (AUC-periodo dosis)

- 3 mg/kg

- 5 mg/kg

- 10 mg/kg

2-3 veces

--

--

4-7 veces

15-17 veces

30 veces

2-3 veces

Charles A. Dinarello; J Rheumatol 2005; 32 (Suppl 74): 40

Granulomas, enfermedades y TNF

Infliximab

Charles A. Dinarello; J Rheumatol 2005; 32 (Suppl 74): 40

Granulomas, enfermedades y TNF

Etanercept

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Saliu OY et al. J Infect Dis 2006; 194:486-92

Tumor-Necrosis-Factor Blockers: Differential Effects on Mycobacterial Immunity

IFN-

• Estudio bases celulares y moleculares

que diferencian riesgo de TB

• Cultivos sangre total, 15 PPD+

• Infliximab y Adalimumab inhiben la

producción de IFN- inducida por TB

• Etanercept no inhibió IFN-, ni a

concentraciones supraterapéuticas

• Efectos combinados sobre TNF e

IFN- explican diferencias en el riesgo

para TB de estos fármacos

Furst DE et al. Semin Arthritis Rheum 2006; 36: 159-67

TNF-Antagonists: Different Kinetics and/or Mechanisms of Action May Explain Differences in the Risk for Developing

Granulomatous Infection

Rasgo diferencial Acpos. monoclonales Receptor soluble

Moléculas Infliximab, Adalimumab Etanercept

Avidez de fijación diferente Ratio 2-3:1 Ratio 1:1

Niveles del fármaco en steady-state (Clearance) Altos Bajos

(13 veces mayor) Método de administración IV / SC SC

Concentraciones-pico Alta (INF) Baja

Mecanismos de acción Lisis celular mediada por acpos. + apoptosis

No lisis celular ni apoptosis, Fijación de la linfotoxina

Expresión del IFN- Inhibición No inhibición

Registros que comparan la tasa de efectos adversos con etanercept versus inhibidores de TNF tipo acpos.

monoclonales

1. Strangfeld A, et al. JAMA 2009;301:737-44. 2. Tubach F, et al. Arthritis Rheum 2009;60:1884–94 3. Mariette X, et al. Ann Rheum Dis 2009 Epub Oct 14

Año Registro Etanercept vs infliximab o adalimumab

Infecciones 2009 RABBIT Menos reactivación de herpes que con anticuerpos monoclonales

Tuberculosis 2008 RATIO Menos tuberculosis que con anticuerpos monoclonales

Malignidad 2008 RATIO Menos linfoma que con anticuerpos monoclonales

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Busca y mira la paja en el ojo ajeno…

Otros biológicos no anti-TNF

Rituximab

Abatacept

Tocilizumab

Ustekinumab

Anakinra

Busca y mira la paja en el ojo ajeno…

• PubMed, Embase, Cochrane (6 ensayos)

• Evaluación de tocilizumab:

En combinación con MTX vs monoterapia

Dosis de 8 vs 4 mg/kg

• Pooled OR mostraron incremento del riesgo

de EA en el grupo de combinación con MTX y

dosis altas (8 mg/kg) comparado con los

controles (OR = 1.53; IC 95% 1.26-1.86)

Characteristics of the six RCTs of tocilizumab therapy in RA included in these meta-analyses for AEs included in these meta analyses for AEs

3102 pacientes

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Tocilizumab

• Riesgo de infección más alto en el grupo

de combinación con MTX y dosis altas

(8 mg/kg) comparado con los controles

(OR = 1.30; IC 95% 1.07-1.58)

• No incremento de incidencia de:

Neoplasias

Reactivación TBC o hepatitis

Tocilizumab ORs (95% CIs) for tocilizumab and MTX combination and tocilizumab monotherapy studies

Tocilizumab

• Perfil de toxicidad:

Infecciones (IPTB)

Aumento del colesterol

Efectos gastrointestinales

Leucopenia / neutropenia transitoria

Alteración función hepática (MTX)

Leucopenia / neutropenia transitoria

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Rituximab

Reumatol Clin. 2011;7(1):30–44

• 2 rondas Delphi • Revisión sistemática de la evidencia • 17 recomendaciones: diez de eficacia y siete de seguridad • Una vez aprobada cada recomendación, se votó el grado de

acuerdo

Entre las recomendaciones de seguridad, tres presentaron un nivel de evidencia bueno o moderado, mientras que para el resto (4) la evidencia fue indirecta, escasa o nula y son producto de las recomendaciones de los expertos.

• Descenso de IGs

• Vacunaciones

• Incremento

infecciones graves

• Tumores sólidos

• Enf. Pulmonar

intersticial

• ICC

• VHB y fallo hepático

Rituximab • Descenso de IGs

Posible tendencia aumento nº infecciones, Cuantificar periódicamente IGs

• Vacunaciones Administrar mismas vacunas que inmunodeprimidos Respuesta vacunal disminuida Vacunar antes de Rituximab o lejos del ciclo anterior

• Incremento infecciones graves Riesgo aumentado (AR) en comparación con placebo Ciclos repetidos no aumentan riesgos

• Tumores sólidos • Enf. Pulmonar intersticial • ICC • VHB y fallo hepático fulminante

Riesgo de reactivación en infección crónica por VHB No tratar, salvo circunstancias excepcionales Seguimiento estricto y tratamiento antiviral apropiado

Nivel Evid. Categoría Acuerdo

final (%)

1a 1c

A B

96 96

-1c B 96

2b B 89

-4 5 5

D C D

100 93 96

-4 D 100

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Rituximab: Recomendaciones

• Pacientes con AR, rituximab e infecciones (estudio REFLEX) Prevalencia algo superior a gr. placebo (41% vs 38%) Incidencia 5 por paciente y año de seguimiento (3-4 en gr. placebo)

• Mayor frecuencia si hipogammaglobulinemia IgG • Revisión sistemática (701 pacientes con EAS)

108 (15%) presentan complicaciones infecciosas (132) Incidencia 5 por paciente y año de seguimiento (3-4 en gr. placebo)

• Perfil muy similar a las EAS no tratados con ag. Biológicos Predominio ITR (50%, 18% neumonías), IPTB (21%), ITU (80%)

• Reactivaciones de VIRUS: VHB >>> CMV >> VVZ > Otros • Riesgo de LMP por Virus JC

n Tm. de

seguimiento (meses)

Reacciones de la infusión (%)

Infecciones (%) Depleción (%)

LES 328 19 10 19 90 ANCA 189 16,7 7 16 100 Crio-VHC 104 17,9 18 4 96 SS 61 6,9 38 5 97 MII 23 8 17 39 91 ES 23 6 39 13 96 PR 9 6 0 11 89

Total 737 -- 15 (88/594)

15 (108/701)

94 (439/469)

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Contraindicaciones absolutas y relativas Contraindicaciones absolutas y relativas

N. Hematológicas

Enf. Autoinmunes

Trasplante

Bacterias

Micobacterias

Virus

Reactivación VHB/C

Virus familia Herpes

Virus JC (LMP)

Hongos

Parásitos

Vacunas

• Natalizumab Agente anti-desmielinización (EM) LMP

• Efalizumab Agente anti-Psoriasis LMP

• Rituximab Agente anti-CD20+ LMP

• Infliximab, Agentes anti-TNFα DsMiel

Adalimumab,

Etanercept

Current Opinion in Neurology 2010, 23:226–233

Farmacos anti-Integrinas

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LMP y Virus JC (Papovaviridae, Poliomavirus)

• Infección oportunista por virus JC en inmunocomprometidos

• Enfermedad desmielinizante SNC (sustancia blanca)

• Probable larga y lenta latencia, curso clínico más acelerado

• Afectación neurológica multifocal y sumatoria

• Detección de JC mediante PCR en LCR

• Biopsia cerebral confirmatoria

• No tratamiento eficaz: Ara-C, Cidofovir, TARGA…

• Modulación inmunosupresión

• Conduce a muerte inexorable sin tratamiento

• Incidencia de TBC superior a la población general En España: de 4-6 veces superior

• Seguir recomendaciones SEPAR, ATS, SEIMC, otras Dosis de > 15 mg/día, > 1 mes (de prednisona o equivalente) Confirmar si ITL (Mantoux, IGRAs) Descartar enfermedad tuberculosa activa (clínica, Rx, muestras para tinciones/ cultivos)

• Profilaxis (si ITL) Reducción de incidencia 50-90% Isoniazida 300 mg/día (6-9 meses) Otras pautas alternativas

¿Y cuál es el peso de los CORTICOIDES?

¿Cuánto peaje pagamos con los CORTICOIDES?

Efectos de los glucocorticoides sobre el sistema inmune

Sobre los linfocitos

Sobre los neutrófilos

Sobre el sist. monocito-macrófago

Sobre otras células inmunes

(dendríticas, Langerhans, microglía)

Otros efectos

…y muchos más

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¿Y qué dice la Cochrane?

• Incluidos: 163 RCTs con 50,010 participantes y 46 estudios de extensión con 11,954 participantes

• Media de duración de RCTs fue de 6 meses y 13 para OLEs

• Datos limitados a reactivación de TBC, Linfoma e Insuficiencia cardiaca

Tasa más alta de efectos adversos; OR 1.19 [IC 95% 1.09-1.30, NNTH=30, IC 95% 21-60]

Mayor interrupción por efectos adversos; OR 1.32 [IC 95% 1.06-1.64, NNTH =37 IC 95% 19-190]

Incremento riesgo reactivación de TB; OR 4.68 [IC 95% 1.18-18.6, NNTH =687 IC 95% 143-14706]

No diferencias en efectos adversos graves, infecciones graves, linfoma o ICC

¿Y qué dice la Cochrane?

• Riesgo infecciones graves:

Certolizumab pegol >>> grupo control (OR 3.51, NNTH = 17)

• Riesgo interrupciones por efectos adversos:

Infliximab >> grupo control (OR 2.04; NNTH = 12)

• Comparaciones indirectas:

abatacept / anakinra riesgo más bajo (EA)

certolizumab > etanercept, adalimumab abatacept, anakinra, golimumab,

infliximab, y rituximab (I)

abatacept << infliximab and tocilizumab (EA, I)

Infliximab >> abatacept, adalimumab, etanercept and golimumab (I)

Lo que he aprendido en la década

Se trata más de reactivaciones que de verdaderas primoinfecciones

Una gran mayoría ocurren en los primeros 9 meses

El riesgo infeccioso global y neto depende varios factores

No todos los agentes biológicos predisponen por igual

Muchos riesgos pueden minimizarse, con cribado y prevención

Se necesita colaboración por parte de todos

El tiempo dictamina la verdadera realidad de cada fármaco

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Pruebas de cribado de riesgos infecciosos

DIRIGIDAS: Ziehl esputo-orina

Coprocultivo Parasitológico heces Serol. Toxoplasma,

Cryptococcus, CMV, VEB IGs, Complemento

OBLIGATORIAS: Serol. VHB, VHC, VIH

Mantoux (PPD) con booster Rx de tórax

Orina-sedimento

ACONSEJABLES: Serol. Brucella, Leishmania

Treponema, VVZ, VHS Hemograma: eosinófilos

CD4, CD8

EXCEPCIONALES: Ag. pp65 CMV

Ag. GM-Aspergillus Serol. Trypanosoma DNA VHB, RNA VHC

DNAs…..

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• Infección por M. tuberculosis es un «spectrum»

• Modelo expresa todas las respuestas posibles de la micobacteria

• ITL engloba individuos con respuesta inmunológica de memoria con y sin persistencia de M. tuberculosis

• Estadios que deben ser identificados por un marcador

Periodos de tiempo para evaluar un biomarcador de uso en ITL Un buen indicador de la reducción de este tiempo es la evaluación de respuesta temprana (a 2 meses) Un buen control basal pre-profilaxis ayudaría a evaluar las © basales del biomarcador Un control post-profilaxis ayudaría a evaluar/validar el tratamiento Nuevos fármacos deberían disminuir el período de profilaxis

Criterios de derivación a la U.E.I. Principales u obligados

• Infección activa (moderada/grave), u oportunista

• Prueba de la tuberculina (Mantoux) +, o booster +

• Radiografía de tórax anómala o con alteraciones

• Serología hepatitis (VHB, VHC) positiva

• Anticuerpos anti-VIH +

• Uso de corticoides (> 15-10 mg/día, > 1 mes)

• Programa de vacunaciones estándar (gripe, neumococo, VHB, etc.) Aconsejables

• Antecedentes de viajes o residencia en áreas de infecciones endémicas

• Programación de viajes a zonas geográficas tropicales o exóticas

• Antecedentes de zoonosis (brucelosis, salmonelosis, estrongiloidiasis, fiebre Q, leishmaniasis)

• Actividades de riesgo infeccioso profesional, ocupacional o de ocio

• Programación de vacunaciones especiales (cepas vivas/atenuadas)

• Programación de cirugías mayores y profilaxis quirúrgicas

Evaluación del estado neto de inmunosupresión

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Otras intervenciones dirigidas, algunas profilaxis adicionales

Profilaxis farmacológica • COTRIMOXAZOL (según duración inmunosupresión, intensidad de la

corticoterapia y recuentos de CD4+) • FLUCONAZOL u otros azoles (si criptococosis previa) • ACICLOVIR (si herpes simple o varicela-zoster de repetición)• LAMIVUDINA u otros (HbsAg+, DNA-VHB+)

Medidas de higiene y salud pública • Evitar alimentos de dudosas garantías sanitarias, cocinar apropiadamente • Lavado de manos, protección ante estornudos y crisis tusígenas • Uso apropiado de mascarillas de protección y guantes • Citología cervical

Vacunaciones• En el mejor momento inmunológico posible; completar pautas y recordatorios • Estándares: gripe, neumococo, Hib, VHB, VHA • Especiales: varicela-zoster, cuidado con vacunas virus vivos o cepas atenuadas • Uso juicioso de inmunoglobulinas y anti-toxinas

Vacunas y terapias biológicas Vacunas y terapias biológicasVacunas y terapias biológicas

Los tratamiento biológicos (anti-TNF) descienden cuantitativamente la respuesta de anticuerpos a las vacunas (pollisacáridas) La respuesta de anticuerpos obtenida en estos pacientes se considera aceptablemente «protectora»

Vacunas y terapias biológicas Vacunas y terapias biológicasVacunas y terapias biológicas

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Vacunas y terapias biológicas Vacunas y terapias biológicasVacunas y terapias biológicasEstudio Grupos Anti-TNF Conclusiones

Gelink, 2008; Gripe

AR+ Anti-TNF = 64 AR sin anti-TNF = 48 Controles = 18

Infliximab, Adalimumab, Etanercept

Títulos inferiores en grupo con anti-TNF, sin descenso de la tasa de protección

Kaine, 2007; Gripe, neumococo

AR + anti-TNF = 99 AR sin anti-TNF = 109 Adalimumab

Adalimumab no disminuye la respuesta humoral, proporcionando protección a la

mayoría de pacientes

Kapetanovic, 2006; Neumococo

AR+ Anti-TNF = 112 AR sin anti-TNF = 37 Controles = 18

Infliximab Etanercept

Los pacientes obtienen respuestas inmunes suficientes independientes del

tratamiento

Fomin, 2006; Gripe

AR+ Anti-TNF = 27 AR sin anti-TNF = 55 Controles = 30

Infliximab Etanercept

Infliximab y etanercept no afectan a la inmunidad humoral

¿Qué vacunas son recomendables u obligadas en pacientes candidatos a terapias biológicas?

• Recomendables frente a: • Gripe • Streptococcus pneumoniae

No se dispone de evidencias firmes para establecer una guía o calendario específico de vacunación en estos enfermos pero algunos grupos realizan algunas recomendaciones y aconsejan:

• Opcionales frente a: Haemophilus influenzae tipo B Neisseria meningitidis VHB D/T (Difteria/tétanos)

• Contraindicadas: Agentes vivos Vivos y atenuados

• Inmunización pasiva (IG): Varicela, sarampión Hepatitis B, Tétanos,…

Vacunas y terapias biológicas Vacunas y terapias biológicasVacunas y terapias biológicas• VACUNAS CONTRAINDICADAS:

Agentes vivos o atenuados

VIRICAS BACTERIANAS

Triple vírica

Varicela-Zoster BCG

Fiebre Amarilla Fiebre tifoidea (oral)

Gripe (nasal) Cólera (oral)

Polio (oral)

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Vacunas y terapias biológicas Vacunas y terapias biológicasVacunas y terapias biológicas

• Previamente, antes de iniciar el tratamiento biológico

• Y en el paciente ya en tratamiento activo…

Administración de vacuna con agentes «vivos», o «vivos atenuados» Interrumpir el tratamiento durante al menos 5 semividas antes de la administración de la vacuna y reinstaurarlo 2 semanas después

Administración de vacuna con agentes «no vivos» No precisa suspensión del tratamiento biológico

Riesgos infecciosos en Terapias Biológicas

Entidades clásicas

• Tuberculosis

• Otras micobacteriosis

• Varicela-zóster • Virus herpes

simplex

Las olvidadas

• Pneumocystis jiroveci

• Listeria monocytogenes

• Nocardia spp. • Legionella spp. • Zoonosis

Infecciones emergentes

• Virus hepatitis (VHB, VHC)

• Virus JC- LMP • Virus respiratorios • Hongos

(endémicos, como Histoplasma)

• Parasitosis (endémicas, como Leishmania o Tripanosomiasis -enf. de Chagas-)

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Conclusiones y direcciones futuras

• Que sigamos con otra prodigiosa década biológica más

• Optimizemos y renovemos las moléculas «antiguas» y

conozcamos mejor a las nuevas o por llegar

• Exprimamos el cribado y las medidas preventivas al máximo

• Investigar nuevas formas de reducir los riesgos infecciosos

conozcamos mejeje or a las nuevas o por llegar

• Exprimamos el cribado y las medidas preventivas al máximo

l

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Que le voy a hacer, si yo nací en el Mediterráneo

Leptospirosis Brucelosis Salmonelosis Aeromonas Vibrios Rickettsiosis Leishmaniasis Toxoplasmosis Strongyloidiasis Hidatidosis… …y otras ZOONOSIS

Papel del clínico en la evaluación y prevención del riesgo de Infecciones Oportunistas (I.O.)

VACUNACIONES -Neumococo -Otros Capsulados -Gripe -Hepatitis

Sospecha (diag. precoz) de otras infeccs. granulomatosas:

Brucella, Leishmania, Micosis (criptococosis)

Evaluación del Riesgo Neto de inmunosupresión

TUBERCULOSIS -Isoniazida

- RF+PZ

Salmonella Lysteria Nocardia

Riesgo de P. jiroveci -COTRIMOXAZOL

Seguimiento y/o tratamiento de VHS, VVZ, CMV, VHB, VHC

Evaluación del Riesgo propio en Inmigrantes: -Cisticercosis,Equinococosis -Tripanosomiasis (Chagas) -Estrongiloidiasis,….