Sociedad Médica de Santiago – Sociedad Chilena de Medicina Interna

Centro de Extensión PUC; 29 y 30 de abril, 2016

XIV Congreso Chileno de Osteología y Metabolismo MIneral

Potencial terapéutico de las células madre en Enfermedades osteoarticulares:

Artrosis y Osteoporosis

Dr. Fernando Figueroa E.Interna M. Isabel Hassi R.Facultad de MedicinaUniversidad de los Andes

ARTROSIS (OA)

• Enfermedad articular más frecuente:

– Una de cada 4 atenciones de reumatología y 5% del total atención primaria.

– 80% mayores 60ª en un sitio.

– 8ª causa de carga de enfermedad entre no fatales a nivel mundial.

• Con formas “focales” que impactan a gente joven:

– Defecto condral en 34-62% de artroscopias en < 40 años.

– En 4 - 6% existe defecto espesor total 1-2 cm tamaño.

– Cirugía protésica (dura 10-15 años) con peor pronóstico en gente joven.

Limitaciones terapéuticas

• Cartílago tiene escasa capacidad reparativa:

– Sin acceso vascular o linfático

– Sin acceso de células progenitoras desde hueso subcondral.

• Regeneración se asocian a Fibrocartílago de menor calidad

Colágeno Tipo I

Bajo en agrecán

Escasa resistencia

Disco intervertebral

Colágeno Tipo II

Alto nivel agrecán

Resistencia mecánica

Cartílago articular

CARTÍLAGO HIALINO FIBROCARTÍLAGO

Se caracterizan por: – Originar progenie con capacidad de

• Autorenovación

• Diferenciación

– Están presentes en los tejidos adultos

Pueden regenerar sistema hematopoiético de animales letalmente irradiados

Purification and characterization of mouse hematopoietic stem cells. Science. 1988;241:58-62.

Células y... Células madre

• Totipotenciales: originan organismo

completo tejido embrionario y

extraembrionario

• Pluripotenciales: originan tejido de

las distintas capas embrionarias

• Multipotenciales: origina tejidos de

una capa embrionaria

• Unipotentes: una sóla estirpe:

neural, estromal o hematopoiética

Según su potencialidad:Según su origen:• Hematopoiéticas

• Mesenquimales del estroma (MSC)

Clasificación

Courtesy: Arnold Caplan

Gunawardene et al. Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2015, Vol. 00, No. 00, 1–7

Inmunosupresión “Global”

Tyndall, Nature Reviews Rheumatology, 2013; 30: 117-124

POSIBILITA SU USO ALOGÉNICORyan et al J Inflamm 2005

Bartholomew. Exp Hematol 2002; (30): 42–48

NO INDUCE REACCIÓN EN CULTIVO MIXTO LINFOCITOS

Porque no expresa moléculas coestimuladoras del TCR

IDO

Prostaglandina

E2

IL-6

Óxido Nítrico

HGF

TGFb

IL-8

VEGF

Mecanismos de acción

Meisel, et al; 2004, Beyth, et al; 2005, Groh, et al; 2005, Aggarwal, et al; 2005, Ryan, et al; 2005, Ren et al; 2008.

Efecto paracrino

ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN REPARACIÓN DE CARTÍLAGO ARTICULAR

Resección de fragmentos óseos y cartílago dañado: 1950

Perforación de hueso subcondral: 1980 –influjo células progenitoras desde M. ósea-

Implante de condrocitos autólogos (ACI): 1994 Brittberg et al. N Engl J Med 1994; 331:889

MSC de M.O. autologa en artrosis experimental Caprino: mejora cartílago y menisco Murphy et al. Arthritis Rheum 2003; 48:3464

MSC de M.O. autologa en defecto condral Porcino: mejoría histológica y morfológicaLee et al. Stem Cells. 2007;25:2964-71.

Efectos positivosen modelos

animales

HITOS DE LA TERAPIA CON MSCs EN OA

Ensayo clínico enDefecto condral

Uso enOA común

Ensayoscontrolados

CARTISTEM 2012

(Corea) PRODUCTO MERCADO

Fase I/II Rush & Harvard

Existencia & rolde MSC

articulares

Análisis literatura reciente identifica: (1948-2014)

– 35 reportes clínicos: (21 quirúrgicos-14 forma inyectable)

– • Casos aislados • Cohortes comparadas • Ensayos clínicos controlados (3)

Células no precursoras: ACI condrocitos autólogos

Células precursoras:– Autólogas

– Alogénicas

– Hematopoiéticas: MSP-MMO-MSP-movilización F. crecimiento

– Estromales: MSC-MO-MSC Tejido adiposo FVE

Expandidas in-vitro o sin expansión

– En OA global o focal (defecto condral)

TERAPIA CELULAR EN PATOLOGÍAOSTEO ARTICULAR

Terapia celular en OA humana-en defecto condral-

o Primer reporte Terapia celular: MSC de medula osea (MSC-MO) autóloga:Caso-control Ventaja artroscópica e histológica, pero no clínica (n=24; 16 meses).

Wakitani et al. Cartilage 2002; 10:199

o Comparación: Condrocitos autólogos (ACI) vs MSC-MO autologas: Ambos regeneran cartílago hialino. Resultado clínico comparable (n=72; 24 meses).

Nejadnik H et al. Am J Sports Med 2010; 38: 1110

o Ensayo prospectivo controlado de MSC-MO ósea autologas en Osteotomía tibial: Mejoría

significativa: índices clínicos validados (3) (p=0.001; 0.015; 0.021) e índice RNM MOCART (< 0.01) (n= 56; 24 meses).

Wong et al. Arthroscopy 2013; 29: 2020

o Ensayo prospectivo controlado de MSP (post G-CSF) vs A. Hialurónico: Mejora histológica a 18 meses (p=0.022) Colágeno Tipo II, Score RNM mejor (p=0.013). Sin diferencia

Womac y otros índices clínicos a 24 meses. (n=50; 24 meses).

Saw et al. Arthroscopy 2013;29:684

→ Datos a 11 años

Perforación inicial Control con biopsia 18 meses

H&E condrocitos Safranina Colágeno I Colágeno II

Score RNM (más alto mejor) p=0.013

Control

MSP movilización filgrastina

Terapia celular en OA humana-en artrosis de rodilla-

o Primer caso OA común: MSC-MO percutánea intra articular: mejoría 95% EVA, RNM mejora volumen

cartílago y menisco (n=1; 6 meses). Centeno et al. Pain Physician. 2008;11:343

o Reporte fracción vascular estromal (FVE) de tejido adiposo sinovial: mejora EVA (p< 0.005) y 2

índices clínicos validados; (0.001; 0.001) más 2 índices RNM (p<0.001) (n=18, 26 meses).

Koh et al. Arthroscopy 2013; 29:748

o MSC de tejido adiposo: Fase I/II (escala dosis 107-108) intra articular. Mejora en dosis alta: EVA (p<0.001) y

2 índices clínicos validados; (p< 0.003; 0.001). Decrecen defectos condrales y aumenta cartílago cóndilo medial femoral (p<0.004) y tibial (p<0.001). (n=18; 6 meses).

Jo et al. Stem Cells. 2014;32(5):1254–1266

o MSC-cordón: Doble ciego randomizado, controlado (AH). Inyección (50-150 x 106) intra articular post-

meniscectomía. Mejoría EVA (p=0.001) y 23% de pacientes con dosis baja mejoran (≥15%) RNM (vs 0 en AH). OA Rx a 2 años ↑ 3.5 X en controles. (n=55; 2 años)

Vangsness et al. J Bone Joint Surg Am 2014;96:90 Jo et al STEM CELLS 2014;32:1254–1266

Route From

Lab to Clinic

Estudio de MSC de origen placentario para uso en OA MSC de Cordón Umbilical (UC) presentan mayor diferenciación condrogénica

UC Ch Dc BM Ctrl neg

MSC de Cordón Umbilical (UC) produce mayores niveles Agrecán.

Inductores de CondrogénesisUC-MSCs tienen un mayor secreción de Tromboespondina – 2 (TSP2)

UC-MSCs Ch-MSC Men-SCs

LABORATORIO GMP

ANÁLISIS PRELIMINAR:

A 3 meses evolución MSC mejora Dolor Rigidez Funcionalidad

Acido Hialurónico: Sólo dolor.

HA MSC0

5

10

15

20

67%

37.5%

Porcentaje con mejoría Dolor ≥ 50% (p=0.01)

EVALUACIÓN

• VAS

• SF- 36

• WOMAC - OA index

• WORMS

Terapia Celular en OA CONCLUSIONES

• Series clínicas y RCT evidencian ∆ clínico-radiológico significativos.

• Con diversidad de fuentes-tipos celulares:– MMO MSP movilizados FVE

– MSC MO-UC. T.Ad expandidas

– Autólogo: (2 procedimientos) Alogénicas: ¿biológicamente mejores? & “off the shelf”

• Sin efectos adversos significativos (10 años)

• Indefinición respecto de Fuente celular-Dosis-Frec administración

• Tests de potencia?

OSTEOPOROSIS Más frecuente que el cáncer o la enfermedad cardiovascular

Disminución de m. ósea y deterioro de la microarquitectura.

Antebi B et al.Stem Cell Therapy for Osteoporosis, 2014

Mecanismos: desbalance entre formación (osteoblasto) y resorción ósea (osteoclasto).

Tipo I (Post menopáusicas)

Estado de alto recambio óseo

Tipo II(Envejecimiento)

Estado de bajo recambio óseo

Terapias disponibles: mayormente

Anti-reabsortivas

Progenitores osteoblásticos

son tranplantables.

(MSC)

Modelos animalesTERAPIAS LOCALES y SISTÉMICAS

Implante intramedular de BM-MSCs-autólogas diferenciadas en medio osteogénico.Aplicación en Alginato de Ca++ en conejos ooforectomizados. MSC marcadas forman hueso.Más aposición ósea. Aumento grosor trabecular. Mejor resistencia (n= 30). Seguimiento 8 semanas.• Wang Z et al. Tissue Eng. 2006;12:1753–61.

Implante intramedular de MSC de médula ósea (BM-MSC) autóloga en ratas ooforectomizados (n= 25).Normaliza hueso trabecular, con presencia de MSC-GFP .BM-MSC en ooforectomía presentan deficiencia de actividad osteoblástica (8 semanas).

• Ocarino N et al. Connect Tissue Res. 2010;51:426–33.

IMPLANTE INTRA-ÓSEO EN OSTEOPOROSIS TIPO I. - SUPUESTO: MSC no migran a tejido óseo

TERAPIAS LOCALES

Implante intramedular de MSC- Alginato de médula ósea autóloga enconejos ooforectomizados como tratamiento de osteoporosis.

Wang Z et al. Efficacy of bone marrow-derived stem cells in strengthening osteoporotic bone in a rabbit model. Tissue Eng. 2006;12:1753–61.

Engrosamiento trabecular significativop<0.05

Modelos animales

Inyecciones I.V. repetidas de MSC-GFP autólogas en ratones ooforectomizados (n=14).ModeloOsteoporosis Tipo I. A 8 semanas: marca persiste en hueso cortical y trabecular.Grupo trasplantado iguala fracción ósea vs controles (p=0.1485).

Hsiao FS et al. Cell Prolif. 2010;43:235–48.

TERAPIAS SISTÉMICAS

En Senescence Accelerated Mice (SAMP6) el TMO alogénico post irradiación (IBM-BMT) restablece masaósea hasta 12 meses de vida (8 post tratamiento) y frena marcadores resorción hasta 10 meses vida. Ichioka N et al: Stem Cells, 2002; 20: 542–51

En osteoporosis post-esteroidal C. Precursoras hematopoiéticas de cordón umbilical CD34+ humanasnormalizan actividad osteoblástica y osteoclástica, Osteocalcina, GM-CSF y mejoran masa ósea enratones inmunodeficientes NOD/SCID. Aggarwal R et al. PloS one. 2012; 7(6):e39365.

AD-MSC y UC-MSC humanas también en modelos ooforectomíaCho SW et al 2012 & An JH et al 2013

En OSTEOPOROSIS TIPO I y II. - Se EVIDENCIA localización de MSC en tejido óseo

Ichioka N et al: Prevention of senile osteoporosis in SAMP6 mice by intrabone marrow injection of allogeneic bone marrow cells. Stem Cells, 2002; 20: 542–51

SAMP6 no tratado (2 meses)

SAMP6 + Trasplante MO (12 meses)

SAMP6 no tratado (24 meses)

SAMP6 no tratado (12 meses)

Inyección intraósea de células de médula óseaalogénica en ratones con envejecimiento acelerado(SAMP6) para prevenir osteoporosis. Seguimiento32 semanas.

Aumento marcado de hueso trabecular hasta los 12 meses de edad.

Densidad mineral ósea se mantuvo similar a ratones normales (B6).

Modelos animales

Inyecciones I.V. repetidas de MSC-GFP autólogas en ratones ooforectomizados (n=14).Modela Osteoporosis Tipo I. A 8 semanas: marca persiste en hueso cortical y trabecular.Grupo trasplantado iguala fracción ósea vs controles (p=0.1485). Hsiao FS et al. Cell Prolif. 2010;43:235–48.

TERAPIAS SISTÉMICAS

En Senescence Accelerated Mice (SAMP6) el TMO alogénico post irradiación (IBM-BMT) restablecemasa ósea hasta 12 meses de vida (8 post tratamiento) y frena marcadores resorción hasta 10 mesesvida.

Ichioka N et al: Stem Cells, 2002; 20: 542–51

En osteoporosis post-esteroidal C. Precursoras hematopoiéticas de cordón umbilical CD34+ humanasnormalizan actividad osteoblástica y osteoclástica, Osteocalcina, GM-CSF y mejoran masa ósea enratones inmunodeficientes NOD/SCID. Aggarwal R et al. PloS one. 2012; 7(6):e39365.

En OSTEOPOROSIS TIPO II ... Vía I.V. RESULTADOS SORPRENDENTES2016

Inyección I.V. única de MSC en ratones Sca-1 null con envejecimiento acelerado.A 24 semanas. Mejoría en formación ósea, recambio óseo y microarquitectura.Injerto a largo plazo (xy en xx) en 30% animales

Desde 4 a 224 células donante /106 en médula ósea (Proporción MSC en M.O. normal = 3x106 cels MMO)

Kiernan J et al. Stem cells translational medicine 2016;5:1–11

EFECTOS INESPERADOS...

Kiernan J et al. Systemic mesenchymal stromal cell transplantation prevents functional bone loss in a mouse model of age-related osteoporosis. Stem cells translational medicine 2016;5:1–11

WT > MSC Trasplant > Untreated SCA -1

Recambio óseo

**Calceína: marcador de formación ósea

> >

↑ 200%

Grupo trasplantado presentó estructura trabecular similar a Wild type

Modelos animales

Meta-análisis Febrero 2016 Efecto de MSC D. Mineral Osea (DMO) 12 estudios preclínicos controlados. Diversas fuentes celulares Diversos tipos de Osteoporosis Diversas formas de aplicación:

Sistémico- Local.

En resumen:• Mejoría significativa de DMO (diferencia estandarizada de la media = 1.29 [CI]: (0.84–1.74) (p<0.001)

• Independiente del modelo o vía de aplicación• Para MSC de Médula ósea, tejido adiposo y cordón umbical (p < 0.05)

• C. Embrionarias sin efecto significativo

Li F et al. 2006 Effect of Stem Cell Therapy on Bone Mineral Density: A Meta-Analysis of Preclinical Studies in Animal Models of Osteoporosis. PLoS ONE 11(2): e0149400.

ENSAYOS CLÍNICOS OSTEOPOROSIS

No hay estudios en curso o en fase reclutamiento.

SOLO…Un estudio suspendido: Ensayo clínico fase II, Trasplante local de MSC derivadas de tejido adiposo obtenidas por lipoaspiración en

pacientes con fracturas humerales . University Hospital in Basel, Switzerland (www.clinicaltrials.gov,NCT01532076).

Lo más cercano temáticamente... Sin publicar:Ensayo clínico fase I, Efectos de alendronato y PTH

En MSC reclutadas de sitios de fracturas Osteop. Post M

Johns Hopkins University, (www. clinicaltrials.gov, NCT06656629).

EXCEPTO ...

OSTEOGENESIS IMPERFECTA(OI)

Enfermedad ósea congénita por deficiencias en la producción de colágenoGenera disminución de la masa ósea en grado variable.– > 1.350 diferentes mutaciones dominantes / > 150 mutaciones recesivas.

– Genes COLIA1 o COLIA2 mutados producción anormal de Colágeno tipo I.

– Tipos:• OI tipo I y IV: más leves.

• OI tipo II: muerte perinatal.

• OI tipo III: más severa que sobrevive al período perinatal: 1-2/100.000

Prevalencia: 6 a 7/100 000 nacidos vivos.

Clínica: desarrollo anormal: Osteopenia, fracturas múltiples, talla baja.

SIN TRATAMIENTO EFECTIVO:– Fisioterapia logra algunos beneficios

– Bifosfonatos aumentarían mineralización pero..

– Metanálisis en OI no mejora tasa fracturas, dolor o movilidad (Cochrane 2014).

Dwan K, Phillipi CA, Steiner RD, et al. Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta. Cochrane Database Syst Rev 2014;7:CD005088.

Westgren M, Götherström C. Stem cell transplantation before birth - a realistic option for treatment of osteogenesis imperfecta? Prenat Diagn. 2015 Sep;35(9):827-32.

CÉLULAS MADRE- OI1998 En modelo animal: trasplante sistémico de M. ósea/MSC alogénicas en ratones con fenotipo OI (minigene humano COL1A1)

• Pereira RF et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95:1142–7.

• Células donantes: 4-19% de fibroblastos receptor• Aumenta contenido colágeno y mineralización un mes post infusión.

2001 En humanos: TMO HLA compatible con previa terapia ablativa , en niños con OI tipo III ( n=5)• Horwitz EM et al. Blood 2001;97:1227–31.

En tres pacientes con injerto exitoso se observó: Aumento de contenido mineral óseo total de 45% a 77%. Aumento de 7,5 cm de estatura 6 meses post trasplante vs 1,25 cm anual en controles. Reducción de fracturas en un 80% en 6 meses post trasplante ( Pre: 9,2 promedio; Post: 1,7)

2005 - Trasplante pre y post-natal de MSC alogénicas fetales vía sistémica en OI Tipos III y IV (n=2) vs Control.

Trasplante alogénico de MSC vía sistémica, post fracaso TMO (n= 6).2002• Horwitz EM et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:8932–7.

• MSC con marca genética (R-neomicina) Evidencia injerto en 5/6 tratados. Nunca > 1% en MO-Fibroblastos piel.• Crecimiento aumentó 60-94% de lo esperado para edad vs 0-40% en 6 meses previos. • Sólo un caso con aumento de contenido mineral óseo ( 156 a 209 gr).

2014 • Le Blanc et al.. Transplantation 2005;79:1607–14.• Gotherstrom C, et al. Stem cells transl med 2014;3:255–64.

• Paciente con transplante intrauterino y retransplante a los 8 años (injerto 7.4% post natal y 0.003 a 9 meses del T. Postnatal)• Sin respuesta aloantigéncia a MSC y con mejoría de crecimiento y función, sin fracturas en 2 años• Control no tratado, de idéntico fenotipo fallece a 19 semanas.• Segundo caso sin fracturas en 7 semanas prenatales y 12 meses post natales

Traslación humana enfrentará dificultades: Ensayos clínicos poco practicables: ¿pacientes? Endpoints corto – largo plazo Destino-homing celular- Persitencia a largo plazo: necesaria? Seguridad y efectos a largo plazo?

Transplante alogénico de MSC es seguro y aparentemente efectivo en OI, pese a tasa baja injerto. Paciente A: Trasplante prenatal 7,4% vs Trasplante postnatal 0,003%.

Evidencia preclínica en administración local y sistémica: Osteoporosis Tipo I y II Una baja tasa de injerto celular ejerce efectos importantes Coexisten efectos paracrinos. Desconocimiento de mediadores involucrados

SIGUIENTE NIVEL DE COMPLEJIDAD: Regulación del reclutamiento endógeno MSC (PTH o Bortezumib → Dif osteo vía Runx-2) Terapia génica “homing- diferenciación”: Intervención CXCR-4 – Cbfa-1 respectivamente MSC que expresan RANK-Fc Peptidomiméticos: LLP2A: que liga Alendronato a integrinas MSC para homing óseo

TERAPIA CELULAR EN OSTEOPOROSIS CONCLUSIONES

Chile• Departamento Políticas Farmacéuticas y Profesiones Médicas

– País regula sólo compuestos de síntesis o biológicos producidos por Industria farmacéutica (ISP)

• Departamento no tiene normas definidas:– Terapia experimental

– Terapia compasiva

• Sin normativa que regule ensayos clínicos– Responsabilidad corresponde a médico tratante

– Requiere aprobación del Director médico/Comité Etica

Ley N° 20.120 sobre “Investigación científica en el ser humano, su genoma y prohíbe la clonación humana”Desde 1997 sin tramitar, proyecto de ley … “Protección de los embriones humanos…

Recomendaciones ISSCR• Justificación-Fundamento procedimiento

– Evidencia clínica - preclínica

– Caracterización tipo células

• Plan seguimiento eficacia - efectos adversos– Aprobado x revisión expertos sin interés procedimiento

• Consentimiento informado

• Cobertura sanitaria complicaciones

• Análisis sistemático de resultados• Comunicación de resultados .. negativos o adversos

• Ensayo clínico …en el menor tiempo posible

Cálculo de dosis MSC trasplantadas aún es incierto.

Eficacia vs toxicidad

Resultados clínicos significativos a pesar de la baja tasa de injerto.• Paciente A: Trasplante prenatal 7,4% vs Trasplante postnatal 0,003%.• Tasas < 1-2% han mostrado ser eficaces en modelos animales y humanos.

‐ Horwitz EM et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:8932–7.‐ Guillot PV et al. Blood 2008;111:1717–1725.‐ Panaroni C et al. Blood 2009;114:459–468.

• Posible efecto paracrino.• Otsuru S et al. Blood 2012;120:1933–1941.

Trasplante de MSC en OI es seguro y aparentemente efectivo. Uso concomitante de bifosfonatos y baja tasa de injerto.

Resultados clínicos transitorios• Necesidad de booster.

TERAPIA CELULAR EN OSTEOGENESIS IMPERFECTACONCLUSIONES

¿ Cuales son las limitantes?¿ Como asegurar que MSC lleguen a destino?

¿ Como garantizar la seguridad ?– Tumorogénesis, rechazo inmunológico, y la propagación de agentes patógenos son los problemas potenciales.

¿ Cómo mantener el potencial de diferenciación osteogenético y la eficiencia de la formación de tejidoóseo ?– Estudios sugieren que éstas habilidades desaparecerán gradualmente con el tiempo.

– Se requieren múltiples infusiones de BMMSCs para mejorar y mantener la densidad ósea.

El tiempo y el entorno de la modificación genética de las células madre deben ser adecuados, y el nivelde expresión del gen diana debe mantenerse in vivo.

Problemas éticos.

Wang C et al. Differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells in osteoblast and adipocytes and its role in treatment of osteoporosis, Med Sci Monit, 2016; 22: 226-233

Le Blanc K, Gotherstrom C, Ringden O, et al. Fetal mesenchymal stemcell engraftment in bone after in utero transplantation in a patient with severe osteogenesis imperfecta. Transplantation 2005;79:1607–14.Gotherstrom C, Westgren M, Shaw SW, et al. Pre- and postnatal transplantation of fetal mesenchymal stem cells in osteogenesis imperfecta: a two-center experience. Stem cells transl med 2014;3:255–64.

Paciente Mutación Fenotipo Trasplante prenatal Trasplante post natal

Biopsias

A COL1A2, c.3008G.A

OI tipo III 6.5 X 106 hfMSCs(∼5x106/kg)Semana 31

42x106

(∼2.8x106/kg)8 años - 2 meses

9 m: 7,4%6 a: (-)8 a 11 m: 0,003%

B COL1A2, c.659G.A OI tipo IV 40x106 hfMSCs(∼30x106/kg)Semana 31

88x106

(10x106/kg)18 meses

----

C COL1A2, c.3008G.A

OI tipo II-III ---- ---- -----

Ensayo clínico. Trasplante pre natal de MSC derivadas de tejido hepático fetal víasistémica en dosis única en niños con OI (n=3) con posterior trasplante MSC vía sistémicapost natal. Seguimiento 2-2,5 años post trasplante.

Falleció a los 5 meses ( falla respiratoria secundaria neumonia)

Le Blanc K, Gotherstrom C, Ringden O, et al. Fetal mesenchymal stemcell engraftment in bone after in utero transplantation in a patient with severe osteogenesis imperfecta. Transplantation 2005;79:1607–14.Gotherstrom C, Westgren M, Shaw SW, et al. Pre- and postnatal transplantation of fetal mesenchymal stem cells in osteogenesis imperfecta: a two-center experience. Stem cells transl med 2014;3:255–64.

B

18

Crecimiento en percentil 3 hasta los 12 meses

CURVA DE CRECIMIENTO

TASA DE FRACTURAS

• 2 años: 3 fracturas vertebralespor compresión.

• Entre los 2-8 años: 9 fracturas.( 1 x año).

• 1 año: sin fracturas

Mejoría en curva de crecimiento( mantuvo percentil 3)

• 11 años: sin nuevas fracturas

ACrecimiento en -5 DE bajo promedio

hasta los 6 años

Mejoría en curva de crecimiento ( -6,5 DE 6 DE)

Detención del crecimientoy aumento tasa de fracturas

NUEVO TRASPLANTE

Ensayo clínico. Trasplante pre natal de MSCderivadas de tejido hepático fetal vía sistémicaen dosis única en niños con OI (n=3) conposterior trasplante MSC vía sistémica postnatal. Seguimiento 2-2,5 años post trasplante.

Citometría de flujo