portadilla extra-2005 24/1/05 16:17 página 1 y hepatologia · dr. raúl andrade dr. fernando...

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GASTROENTEROLOGIAY HEPATOLOGIA

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PORTADILLA EXTRA-2005 24/1/05 16:17 Página 1

XXX Congreso de la Asociación Española para el Estudio del Hígado

Madrid, 17, 18 y 19 de febrero de 2005

JUNTA DIRECTIVA DE LA AEEH

Presidente: Dr. Jesús M. Prieto

Vicepresidentes: Dr. Vicente ArroyoDr. Ricardo Moreno

Secretario: Dr. Ramon Planas

Vicesecretaria: Dra. Maria Buti

Tesorero: Dr. Luis Ruiz del Árbol

Vocales: Dr. Agustín AlbillosDr. Raúl AndradeDr. Fernando CasafontDr. Manuel de la MataDr. José Such

COMITÉ CIENTÍFICO DE LA AEEH

Dr. Joan Carles García-PagánDr. Rafael Bañares

Dr. Manuel Romero GómezDr. Germà Soriano

Dr. Carmelo García-MonzónDr. Conrado Fernández

Comites Higado 27/1/05 15:53 Página 1

SUMARIOVolumen 28, Suplemento 1, Febrero 2005

XXX Congreso Nacional de la AsociaciónEspañola para el Estudio del HígadoMadrid, 17-19 de febrero de 2005

Curso de posgrado: Toxicidad por medicamentos: detección y tratamientoEnfermedades hepáticas R.J. Andrade y M.I. Lucena

de difícil abordaje 1diagnóstico y/o terapéutico

Patrocinado por Hemocromatosis hereditaria: cribado poblacional y tratamientoSCHERING-PLOUGH E. Quintero

12

Tratamiento del carcinoma hepatocelular de pequeño tamañoM. Sala20

Lista de espera de trasplante hepático: ¿hay que establecerprioridades?M. de la Mata, P. Barrera, E. Fraga, J.L. Montero, G. Costán, J. Muntané, P. LópezCillero, J. Briceño, R. Ruiz Morales, S. Rufián, G. Solórzano, N. Cuende y M. Alonso27

Tratamiento de la coinfección por HVC/VIH. Indicación y resultadosC. Tural, R. Planas, A. Ballesteros, D. Fuster, G. Sirera y B. Clotet 32

Hepatitis viral en la infanciaP. Jara Vega36

Contaminación sanguínea accidental: evaluación de riesgo y seguimientoM. Torres42

Comunicaciones presentadas Comunicaciones oralesen el Congreso 49

Comunicaciones seleccionadas para pósters67

Otras comunicaciones presentadas111

Índice de autores120

GASTROENTEROLOGIAY HEPATOLOGIA

0 Sumario y Contents 27/1/05 15:51 Página 1

XXX CONGRESO NACIONAL DE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA PARA EL ESTUDIO DEL HÍGADO

Gastroenterol Hepatol 2005;28(Supl 1):1-11 1

El hígado por su localización estratégica, entre la circula-ción portal y la sistémica, es un órgano clave en el desti-no de los fármacos en el organismo, participando en labiotransformación de todas las sustancias liposolubles(fármacos y otros xenobióticos) que atraviesan la mem-brana lipídica del enterocito, las cuales serán finalmenteeliminadas por el riñón o el sistema biliar. Esta circuns-tancia, aunque orientada en origen, y mayoritariamenteresultante en la desactivación de moléculas potencialmen-te dañinas (radicales libre, especies reactivas de oxígeno,etc.), predispone finalmente al hígado a fenómenos de to-xicidad química.La toxicidad hepática por medicamentos puede clasificar-se en 2 tipos principales: las reacciones predecibles (in-trínsecas) y las impredecibles (idiosincrásicas). Estas últi-mas constituyen la inmensa mayoría de las que se ven enla clínica y dependen de factores del huésped, todavíahoy escasamente conocidos. En las últimas décadas sehan producido extraordinarios avances en la comprensiónde la fisiopatología y en el diagnóstico de diversas enfer-medades hepáticas, paralelos al desarrollo de la genómi-ca, la biología molecular y el radiodiagnóstico. Si bientambién ha habido progresos en la comprensión de la pa-togénesis de la lesión hepática tóxica producida por deter-minados compuestos, tales avances han tenido un impac-to prácticamente nulo en el reconocimiento de factores desusceptibilidad individual al efecto tóxico de los fármacosy en la disponibilidad de marcadores clínicos de hepato-toxicidad, por lo que el diagnóstico de esta variedad deenfermedad hepática reside, aún en la actualidad, en eldescarte de otras causas específicas de hepatopatía. Estehecho, junto a la relativa rareza de las incidencias de he-patotoxicidad, que impide a los clínicos acumular expe-riencia, y el desconcierto ligado a la extraordinaria varie-dad en su presentación clínica y patológica, incluso con

un mismo fármaco, y a la imposibilidad en la mayoría delos casos de comprender los mecanismos de lesión handeterminado que la toxicidad por medicamentos perma-nezca como un área de la hepatología relativamente huér-fana. Para superar esta situación de relativo estancamien-to son absolutamente esenciales los esfuerzoscooperativos como el recientemente fundado Drug Indu-ced Liver Injury Network (DILIN) en los EstadosUnidos1.La información epidemiológica sobre el efecto tóxico delos fármacos en el hígado es escasa y fragmentaria. El en-foque epidemiológico ha sido tradicionalmente aplicadoal posible efecto carcinogénico de tóxicos industriales oambientales, pero tanto la capacidad de producir lesiónhepática aguda o crónica de estas sustancias como de fár-macos de uso común ha recibido una atención epidemio-lógica limitada2. No obstante, si bien la hepatotoxicidades diagnosticada con una frecuencia menor que otras va-riedades de hepatopatía, su incidencia parece estar cre-ciendo como consecuencia de la exposición a nuevosagentes3. En realidad, la proporción real de casos de en-fermedad hepática debida a fármacos es desconocida. Se-gún los datos del único estudio prospectivo poblacionalde incidencia que ha sido publicado recientemente, enuna cohorte de 81.301 sujetos franceses, se identificaron34 casos de hepatotoxicidad en 3 años, con 2 fallecimien-tos, y la tasa bruta anual de incidencia fue de 13,9 ± 2,4por 100.000 habitantes, con una incidencia estandarizadaglobal anual de 81 casos por millón de habitantes4. El12% de los pacientes tuvieron que ser hospitalizados, loque arroja una incidencia similar (10 casos por millón) ala del estudio de Ibáñez et al5, realizado en Cataluña enpacientes con hepatitis aguda grave. Por extrapolación,los autores calculan que ocurrirían más de 8.000 casosanualmente en Francia con 500 fallecimientos4. Son nece-sarios estudios de diseño similar para confirmar estos re-sultados.Se ha calculado que la enfermedad hepática de origen tó-xico supone entre 1/600 y 1/3.500 de todos los ingresoshospitalarios, aproximadamente el 3% de las hospitaliza-ciones por ictericia y el 10% de las hepatitis agudas icté-

Correspondencia: Dr. R.J. Andrade.Unidad de Hepatología. Departamento de Medicina. Facultad de Medicina.Campus Universitario de Teatinos, s/n. 29071 Málaga. España.Correo electrónico: andrade(uma.es

Toxicidad por medicamentos: detección y tratamientoR.J. Andradea y M.I. Lucenab

aUnidad de Hepatología. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga. bServicio de Farmacología Clínica. HospitalUniversitario Virgen de la Victoria. Málaga. España.

01 01-11 Suplemento 1 27/1/05 15:37 Página 1

ricas (más del 40% en los sujetos mayores de 50 años)6.Un estudio multicéntrico prospectivo del grupo cooperati-vo Acute Liver Failure Study Group (ALFSG) reciente-mente publicado muestra que la etiología tóxica ha supe-rado a la hepatitis viral como causa de insuficienciahepática aguda en EE.UU., y encabeza el ránking delconjunto de todas las causas si se suman los casos rela-cionados con intoxicación por paracetamol (39%) con losde las reacciones de naturaleza idiosincrásica (13%)7. Noobstante, todavía una proporción sustancial de casos deinsuficiencia hepática aguda grave permanece como deetiología desconocida tras una evaluación diagnóstica ex-haustiva. Evidencias circunstanciales sugerían que unaproporción no despreciable de casos de hepatitis aguda y,especialmente, de fallo hepático fulminante, que son con-siderados idiopáticos tras una evaluación etiológica ex-haustiva podría deberse a fármacos, a veces tomadoscomo automedicación8,9. Un estudio prospectivo queabarcó un período de 6 años en el área de Cataluña de-mostró que 103 (96%) de 107 pacientes con hepatitis agu-da grave idiopática habían estado expuestos a fármacosdurante el período inmediatamente anterior al inicio delcuadro5. Recientemente, estudios del ALFSG han añadidonuevas evidencias, al detectarse aductos paracetamol-pro-teína (que son un marcador subrogado de lesión hepáticapor el fármaco) por un método altamente sensible y espe-cífico de cromatografía líquida electroquímica de altapresión, en el 30% de los casos de insuficiencia hepáticaaguda grave de causa desconocida10. La ausencia de unahistoria clara de exposición al paracetamol típicamentesería la consecuencia de la negación, inocente o delibera-da del paciente, su falta de cooperación por la confusiónmental que suele acompañar a la intoxicación o la imperi-cia del médico para obtener esta información11.

PRESENTACIÓN CLÍNICA

La toxicidad hepática puede presentarse con manifesta-ciones clínicas y patológicas que virtualmente evocancada variedad de enfermedad hepática conocida y cuyaintensidad puede oscilar desde elevaciones asintomáticasde las enzimas hepáticas hasta insuficiencia hepática ful-minante. La forma de presentación más común es un cua-dro clínico que simula la hepatitis viral aguda, con icteri-cia, náuseas, astenia y malestar o dolor abdominal, peropueden ocurrir otras formas de presentación, que incluyenla hepatitis o colestasis crónica, cirrosis hepática, enfer-medad venooclusiva e incluso neoplasias. Aunque la his-tología hepática es la herramienta más apropiada para de-finir el patrón de lesión hepática, desde un punto de vistapráctico, y debido a que en muchas ocasiones no se dis-pone de esta información, la lesión hepática se clasificasobre la base de criterios de laboratorio que incluyen laactividad de la alanino aminotransferasa (ALT) sérica yde la fosfatasa alcalina (FA)12, expresadas en múltiplosdel límite superior de la normalidad (LSN) y la relación(R) entre ambas. Esta clasificación tiene una buena corre-lación, en general, con la lesión hepática subyacente13 yes útil a efectos pronósticos, aunque refleja de forma im-

perfecta algunos patrones específicos (p. ej., lesiones vas-culares, crónicas, neoplasias, etc.).La lesión hepatocelular (citolítica, citotóxica) aguda sedefine, siguiendo estos criterios, como una ALT > 2 LSNo R ≥ 512. Los pacientes con este tipo de lesión tienen ma-nifestaciones clínicas inespecíficas y valores séricos detransaminasas marcadamente elevados, pero pueden noestar ictéricos. En ocasiones coexisten manifestaciones dehipersensibilidad tales como fiebre, exantema cutáneo oeosinofilia periférica que sugieren alergia farmacológica.La biopsia hepática muestra grados variables de inflama-ción y necrosis, aunque el predominio centrolobulillar dela necrosis y la presencia de un infiltrado inflamatoriorico en eosinófilos son consistentes con la etiologíatóxica2,14-17. Esta variedad en la expresión de hepatotoxici-dad puede ocurrir con numerosos medicamentos. La ne-crosis centrolobulillar es especialmente prominente en ca-sos de intoxicación con algunas hepatotoxinas intrínsecas,tales como el paracetamol, el tetracloruro de carbono, lacocaína y amanita phalloides17. En estas circunstanciaslos valores séricos de transaminasas suelen estar extraor-dinariamente elevados (100 veces o más el LSN), y se si-túan en el rango de la hepatitis isquémica18.La lesión hepatocelular crónica ha sido definida como laelevación persistente de las transaminasas durante más de3 meses (usualmente más de 6)12,14, y presumiblemente segestaría como resultado de la continuación del tratamien-to con el fármaco hepatotóxico en pacientes que desarro-llan un daño agudo inaparente (anictéricos).La lesión colestásica aguda se define como un incrementoen los valores séricos de > 2 LSN o R ≤ 2, y se clasificaen 2 subtipos: colestasis pura, «blanda» o canalicular, yhepatitis aguda colestásica o hepatocanalicular. La pre-sentación habitual de la colestasis aguda es con ictericia yprurito. La variedad canalicular se caracteriza por un in-cremento en la bilirrubina conjugada, FA y gammagluta-mil transpeptidasa con alteración mínima o nula de lastransaminasas. La biopsia hepática muestra colestasis he-patocitaria y canalículos biliares dilatados con trombos debilis17, pero sin evidencia de necrosis o inflamación y elcurso es benigno con recuperación completa y sin secue-las. Los anticonceptivos y esteroides anabólicos caracte-rísticamente producen este tipo de lesión. Por su parte, lospacientes con la variedad hepatocanalicular pueden tenerdolor abdominal y fiebre que simula la obstrucción biliaraguda y con frecuencia manifestaciones asociadas de hi-persensibilidad. Los hallazgos histológicos incluyen in-flamación portal y ductal y necrosis hepatocitaria junto acolestasis prominente de predominio centrolobulillar2,14,17.Aunque el pronóstico de la hepatitis aguda colestásica esmejor que el de las lesiones hepatocelulares y la recupera-ción sin secuelas es la regla, en algunos pacientes que de-sarrollan colangitis destructiva puede instaurarse un sín-drome de desaparición de conductos biliares, concolestasis persistente e incluso cirrosis biliar. Los fárma-cos que han sido involucrados en este subtipo de toxici-dad hepática son numerosos, pero merecen destacarse laamoxicillina-ácido clavulánico, antibióticos macrólidos yfenotiazinas19.

2 Gastroenterol Hepatol 2005;28(Supl 1):1-11

ANDRADE RJ, ET AL. TOXICIDAD POR MEDICMAENTOS: DETECCIÓN Y TRATAMIENTO


Se utiliza la nomenclatura de daño hepático mixto cuandolas alteraciones clínicas y de laboratorio son intermedias(R > 2 y < 5) entre las del tipo hepatocelular y del coles-tásico, aunque pueden predominar las de uno u otro12. Enesta variedad de lesión hepática son más frecuentes lasmanifestaciones de alergia farmacológica, y el médicodebe conocer que el daño hepático mixto es más proba-blemente causado por tóxicos que por agentes virales2.Casi todos los fármacos que inducen hepatitis colestásicapueden causar, asimismo, una lesión mixta2,14,16.

ABORDAJE DIAGNÓSTICO

La disponibilidad de marcadores moleculares de toxici-dad hepática aplicables a la práctica clínica parece aún le-jana. Por ello, el diagnóstico de hepatotoxicidad continúasiendo un desafío para el clínico20. Rara vez se dispone deevidencias directas de hepatotoxicidad, como pueden serlos valores plasmáticos en el rango tóxico de algunas he-patotoxinas intrínsecas, como el paracetamol o la aspiri-na, o la posibilidad anteriormente mencionada de identifi-car aductos de paracetamol10. En casos aislados y confármacos que en su mayoría fueron retirados del mercadose han detectado títulos de anticuerpos circulantes, gene-ralmente contra la fracción microsomal encargada delmetabolismo del compuesto (tabla I). En cualquier caso,la determinación de anticuerpos circulantes es en el mo-mento actual una materia de investigación sin aplicabili-dad a la práctica rutinaria21. De igual modo, las pruebasde transformación linfocitaria se han utilizado en la bús-queda de evidencias de alergia farmacológica. Aunqueuna respuesta positiva ha sido considerada como una evi-dencia específica de que el fármaco es causante del dañohepático2, y estudios recientes parecen apoyar este puntode vista22, tal respuesta puede reflejar meramente una ex-posición previa al medicamento23. En última instancia, laspruebas de transformación linfocitaria in vitro son difíci-les de estandarizar, escasamente reproducibles y no hanalcanzado aceptación clínica23,24.En todos los casos restantes no es posible imputar concerteza a un medicamento un síndrome hepático y el pro-ceso reside en la pertinente exclusión de causas específi-cas25. El elemento clave para que la rentabilidad diagnós-tica sea máxima es un alto grado de sospecha de quecualquier enfermedad hepática puede estar relacionadacon la exposición a fármacos (fig. 1). El patrón oro parael diagnóstico de hepatotoxicidad es la demostración deuna recrudescencia de las alteraciones clinicobiológicastras la reexposición al agente causal. Sin embargo, por ra-zones éticas tal práctica no está justificada, salvo en cir-cunstancias excepcionales. No obstante, un cuidadoso in-terrogatorio puede descubrir en algunos casos evidenciassutiles de reexposición accidental que serían de gran utili-dad para el diagnóstico.Se han identificado diversos factores, tanto genéticoscomo adquiridos, de susceptibilidad individual a la hepa-totoxicidad con fármacos específicos (tabla II), aunque laausencia de figuras consistentes de incidencia y la recogi-da incompleta de información en muchas reacciones he-

patotóxicas han sido un importante obstáculo para su co-rrecto análisis. No obstante, el conocimiento de tales fac-tores puede ser útil para reforzar la sospecha diagnósticay de hecho algunos de ellos puntúan como factores deriesgo genéricos al desarrollo de hepatotoxicidad en lasescalas diagnósticas actualmente utilizadas para la eva-luación de causalidad (véase más adelante).En un abordaje diagnóstico «paso a paso» y tras evaluarla posible presencia de factores de susceptibilidad indivi-dual deben tenerse en cuenta los siguientes elementos26.

Evidencia de exposición a fármacos y evaluación delpotencial hepatotóxico

La anamnesis farmacológica debe ser exhaustiva e incluirposibles fármacos o medicinas alternativas proporciona-das por amigos o vecinos, o consumo de drogas de abuso.Aunque prácticamente cualquier fármaco comercializadoha sido involucrado en incidencias de hepatotoxicidad27,el potencial de producir lesión hepática no es, obviamen-te, el mismo para todos ellos. Algunos medicamentos,como la digoxina, la estreptomicina o la teofilina, entreotros, han sido utilizados durante décadas y parecen rela-tivamente seguros. La información acerca de la probabili-dad de causar lesión hepática es escasa o ambigua para



TABLA I. Polimorfismos del citocromo P450 y dianasdiagnósticas

Fármaco

AutoanticuerposAnticuerpos antimitocondriales (anti-M6) IproniazidaAnticuerpos antimicrosomales hígado-riñón Ácido tienílico

(anti-LKM2)Anti CYP 1A2 DihidralacinaAnti CYP 2E1 HalotanoAnticuerpos antimicrosomas de hígado CarbamacepinaEpóxido hidrolasa antimicrosomal GermanderValores plasmáticosParacetamolVitamina AAspirina

Enfermedad hepática

Sospecha dehepatotoxicidad

Datos de exposición y pontecial hepatotóxico

Cronología compatible

Exclusión de causas alternativas

Criterios positivosManfestaciones de hipersensibilidadEfecto de la retirada («dechallenge»)Efecto de reexposición («dechallenge»)Hallazgos histológicos y patrón de lesión compatible

Fig. 1.


otros muchos fármacos. En la ficha técnica del producto,por ejemplo, son corrientes frases del tipo de «puede pro-ducir un incremento transitorio de las transaminasas» o«puede causar hepatitis en raras ocasiones», que son depoca utilidad para el clínico. Puede recurrirse también alas bases de datos de fármacos hepatotóxicos tales comoHEPATOX27, o las listas de los textos de referencia2,14,28.Una base de datos más actualizada es Medline-PubMedde la National Library of Medicine, donde puede ser útilcruzar las palabras de la denominación común internacio-nal del agente con términos como «hepatotoxicity», «he-patitis», «drug-induced hepatotoxicity» o simplemente«liver» si los primeros no son productivos.Cuando el paciente está tomando un fármaco de recientecomercialización, los datos acerca del potencial hepatotó-xico del medicamento, de existir, se encuentran en los en-sayos clínicos previos al registro. Cada fase del desarrollode un medicamento incluye un estrecho escrutinio de lasenzimas hepáticas. Sin embargo, para detectar enferme-dad hepática clínicamente expresiva con un intervalo deconfianza del 95%, el número de pacientes expuestos alagente debe ser 3 veces superior, al menos, a la inciden-cia esperada («regla de tres»)29. Así, la identificación de

un episodio de toxicidad hepática con una incidencia de1:10.000 (la incidencia aproximada de la mayoría de lasreacciones idiosincrásicas) requeriría el tratamiento de30.000 pacientes. Si se tiene en cuenta que los ensayos enfase III incluyen, por lo general, de 1.500 a 2.500 pacien-tes, no debe sorprender que las reacciones hepatotóxicassean típicamente descubiertas tras la comercialización delproducto, cuando decenas de miles de individuos han sidoexpuestos al fármaco. No obstante, deben buscarse en losensayos clínicos señales de alerta de hepatotoxicidad demenor entidad, como son las elevaciones asintomáticasde la ALT y, especialmente, de bilirrubina. Es de particu-lar importancia la magnitud del incremento; una ALT ≥ 8por encima del LSN, sobre todo si se acompaña de un in-cremento en la bilirrubina directa (≥ 1,5 sobre el LSN)merece una atención especial, ya que tales alteracionesmuy rara vez ocurren en la población control21.

Secuencia temporal compatible

Después de evaluar la exposición a fármacos, la cuestiónes determinar si el tratamiento se instauró cuando ya ha-



TABLA II. Factores que modifican la susceptibilidad individual a presentar daño hepático

Factor de riesgo Fármacos Comentario

Edad Amoxicilina-ácido clavulánico, Isoniazida < 50 años más susceptibles, patrón colestásico más frecuente > 70 años

Ácido acetilsalicílico, ácido valproico Niños más susceptiblesSexo Metildopa, nitrofurantoína Mujeres más incidencia de FHF y hepatitis crónica tipo

Diclofenaco autoinmune

Dosis Paracetamol, ácido acetilsalicílico Riesgo hepatotoxicidad proporcional a valores plasmáticos

Tetraciclina, tacrina, isoniazida Idiosincrasia-metabólica donde existe una cierta dependencia de la dosis

Duración/dosis total intervalo Metotrexato, vitamina A Dosis total, frecuencia y duraciónDosis diaria > toxicidad que semanalMayor riesgo en embarazo

Vía de administración Tetraciclina por vía intravenosa Vía oral es raramente tóxicaHistoria previa de reacciones Eritromicina-amoxicilina/ácido clavulánico Casos aislados de reacción cruzada

a fármacos Halotano-enfluranoDiclofenaco-ibuprofeno-acecoflenacoAmoxicilina-amoxicilina/ácido clavulánico

Interacción farmacológica Ácido valproico y otros antiepilépticos ↑ riesgo hepatotoxicidadAnticonceptivos orales y trioleandromicina ↑ riesgo de colestasisParacetamol e isoniazida, difenilhidantoína ↑ riesgo hepatotoxicidadIsoniacida y rifampicina Más hepatotóxico que solos

Consumo alcohol Paracetamol No superar dosis ≥ 2 g/dMetotrexato, isoniazida ↑ riesgo hepatotoxicidad

Factores genéticos Perhexilina Déficit actividad CYP-2D6Tetrabamato, Atrium® Déficit actividad de CYP-2C19Sulfonamidas, hidralazina, isoniazida Déficit actividad N-acetiltransferasa-2D-penicilamina, clorpromazina Déficit sulfoxidaciónDifenilhidantoína, carbamacepina Déficit actividad epóxido-hidrolasaGenotipo LHA clase II Favorece patrón colestásico/mixtoAlelos DR B1*15, DQB1*06 (odds ratio = 2,31)

Enfermedad asociadaSida Trimetropim-sulfametoxazol, Dapsona Mayor riesgo de daño hepáticoSida + hepatitis C Terapia antirretroviral, antituberculosis Mayor riesgo de daño hepáticoHepatitis crónica C Ibuprofeno Mayor riesgo de daño hepáticoDiabetes y obesidad Metotrexato Mayor riesgo de fibrosis hepáticaDeterioro funcional renal Tetraciclinas, alopurinol Mayor riesgo de daño hepáticoAyuno prolongado Paracetamol Mayor riesgo de daño hepáticoTrasplante de órganos Azatioprina, Busulfan Mayor riesgo de toxicidad vascularEnfermedad de Still Ácido acetilsalicílico Mayor riesgo de daño hepático

CYP: citocromo P450; FHF: fallo hepático fulminante.


bían aparecido los síntomas de enfermedad hepática oclaramente antes de la presentación del cuadro. Este pun-to es a menudo difícil de clarificar, ya que con frecuenciaalgunos síntomas gastrointestinales inespecíficos prece-den a la ictericia o incluso a la coluria, y ocultan el autén-tico comienzo del síndrome. De hecho, el agente sospe-choso podría haber sido prescrito para aliviar lossíntomas iniciales de hepatotoxicidad26.Aclarada esta cuestión, el siguiente paso es determinar laduración del tratamiento con el agente sospechoso. El pe-ríodo entre el inicio del tratamiento y el comienzo deldaño hepático (latencia) es muy variable. Las hepatotoxi-nas intrínsecas provocan lesión hepática en unas pocashoras tras la sobredosis. En la mayoría de los casos de to-xicidad idiosincrásica, el período de latencia oscila entre1 semana y 3 meses. Aunque se ha señalado que cada fár-maco tiende a tener su particular «firma» en cuanto al pe-ríodo de latencia, este aspecto es de escasa utilidad en laevaluación de la causalidad ya que se observan notablesdiferencias entre individuos30. Períodos tan cortos como1-2 días son todavía posibles en pacientes sensibilizadospor un tratamiento previo con el fármaco (hepatitis inmu-noalérgica). A la inversa, un retraso mayor de 3 mesesocurre con algunos agentes que actúan por un mecanismode idiosincrasia metabólica consistente en la producción yprobable acumulación de metabolitos tóxicos. Si bien lahepatitis aguda tóxica rara vez ocurre tras más de 12 me-ses de exposición, este tipo de exposiciones prolongadases posible en otras variedades infrecuentes de daño hepá-tico crónico (esteatohepatitis, fibrosis y hepatitis crónica)en las cuales la expresión de la hepatotoxicidad es de es-casa expresividad clínica y permite la administración con-tinuada del fármaco tras el inicio de la lesión hepática31-37,o meramente porque el tipo de lesión (vasculares, tumo-res) requiere un tiempo de gestación considerable38,39.En ciertos casos la imputabilidad del medicamento esparticularmente difícil debido a que hay un retraso consi-derable entre su interrupción y la aparición de la enferme-dad hepática. El ejemplo típico es amoxicilina-ácido cla-

vulánico, que puede originar hepatitis varias semanas trasla interrupción del ciclo terapéutico40, pero esta particula-ridad ha sido comunicada con otros agentes41,42.

Exclusión de causas alternativas

Debido a la inexistencia de marcadores biológicos de he-patotoxicidad y a que la exposición a uno o más fármacosno es una prueba directa de toxicidad hepática, la exclu-sión de causas alternativas es un paso obligado del proce-so diagnóstico. Los estudios pertinentes se recogen en latabla III. Frecuentemente la sospecha diagnóstica emergetras un cribado negativo más o menos exhaustivo paracausas específicas (fig. 1).

Criterios positivos

Una vez excluidas las causas alternativas de enfermedadhepática, la probabilidad diagnóstica de toxicidad hepáti-ca puede reforzarse buscando la presencia de manifesta-ciones asociadas de alergia farmacológica, evaluando elcurso de las pruebas de laboratorio con la retirada del tra-tamiento sospechoso, evidencias de una eventual reexpo-sición y una particular «firma» de algunos fármacos en elpatrón biológico de lesión, así como manifestaciones his-tológicas compatibles en caso de efectuarse una biopsia.La presencia de manifestaciones extrahepáticas asociadastales como lesiones cutáneas (exantema, síndrome de Ste-ven-Johnson o de Lyell)2, fiebre, manifestaciones hema-tológicas (eosinofilia, granulocitopenia, trombopenia oanemia hemolítica) y afección de otros órganos (riñón,páncreas)43,44 son fuertemente sugestivas de hipersensibi-lidad a fármacos como causa de la lesión hepática. Noobstante, dado que estos signos ocurren en una minoríade casos de hepatotoxicidad (un 23% en el Registro Espa-ñol de Hepatotoxicidad)13, su sensibilidad es muy baja. Esimportante conocer que incluso con un mismo agente (p.



TABLA III. Principales causas de enfermedad hepática a excluir antes de considerar un diagnóstico de hepatotoxicidad

Prueba/características clínicas Enfermedades

Serología viral Hepatitis viralesIgM anti-HAVIgM anti-HBcAnti-HCV, ARN-HCV (RT-PCR)IgM-CMVIgM-EBV

Serología bacteriana: si fiebre persistente, diarrea (Salmonella, Campylobacter, Hepatitis bacterianasListeria, Coxiella)

Serología sífilis Sífilis secundariaAutoanticuerpos (ANA, ANCA, AMA, ASMA, anti-LKM-1) Hepatitis autoinmune

Cirrosis biliar primariaCeruloplasmina, cobre en orina (pacientes < 40 años) Enfermedad de WilsonAlfa-1 antitripsina Déficit de alfa-1 antitripsinaSaturación de transferrina Hemocromatosis (en daños hepatocelular anictérico)Hipotensión, shock, insuficiencia cardíaca Hepatitis isquémicaEnfermedad vascular, ancianosTécnicas de imagen: radiológicas/endoscópicas Obstrucción biliarEcografía abdominal, TC, colangiorresonancia, ERCP

Anti-HAV: anticuerpo hepatitis A; Anti-HBc: anticuerpo hepatitis B core; Anti-HCV: anticuerpo hepatitis C; anti-LKM-1: anticuerpo microsomal hígado-riñón tipo 1;AMA: anticuerpo antimitocondrial; ANA: anticuerpo antinuclear; ANCA: anticuerpo antineutrófilo citoplasmático perinuclear; ASMA: anticuerpo antimúsculo liso; CMV:citomegalovirus; EBV: virus de Epstein-Barr; ERCP: colangiografía endoscópica retrógrada; TC: tomografía computarizada.


ej., nimesulida) las manifestaciones de hipersensibilidadno aparecen de forma consistente45. Finalmente, en algu-nos casos faltan las típicas manifestaciones de alergiapero la presencia de autoanticuerpos circulantes podríaconsiderarse una evidencia más sutil de reacción inmuno-alérgica15,37. De hecho, es bastante probable que ambas, laidiosincrasia inmunológica y metabólica, operen de formasimultánea en muchos casos de toxicidad hepática pormedicamentos2,21.La rápida mejoría tras la retirada del medicamento (de-challenge) es, asimismo, sugestiva de etiología tóxica;un descenso de ALT/aspartato aminotransferasa (AST)al menos del 50% en los primeros 30 días12 (sobre todo siocurre en los primeros 8 días)2, en los casos de lesión he-patocelular es útil para reforzar la sospecha diagnóstica.No obstante, el escrutinio tras la retirada del fármacopuede ser de escaso valor en otros casos de evoluciónatípica; por ejemplo algunas reacciones colestásicas me-joran muy lentamente, con valores alterados que puedenpersistir más de 1 año46,47. En otros casos, el cuadro clini-cobiológico puede continuar empeorando tras la retirada,e incluso evolucionar a fallo hepático fulminante45. Estaforma evolutiva hace especialmente difícil la evaluaciónde causalidad. A la inversa, un fenómeno de «adapta-ción» cuya consecuencia es la mejoría a pesar de la con-tinuación del tratamiento es frecuente con algunos agen-tes (estatinas)29.En el momento actual, el único método para confirmar elpapel de un fármaco en una enfermedad hepática es de-mostrar un empeoramiento del perfil hepático al reintro-ducir el tratamiento (rechallenge). Se considera diagnós-tico de hepatotoxicidad un incremento del doble de losvalores de ALT y FA tras la reexposición para la lesiónhepatocelular y colestásica, respectivamente. Sin embar-go, la reexposición está formalmente contraindicada encasos de hepatitis aguda citolítica con manifestaciones dehipersensibilidad, ya que la reacción provocada es habi-tualmente de mayor gravedad que el episodio inicial.Además, la cantidad de fármaco requerida para provocarla reacción es desconocida. Arbitrariamente, se utilizauna única dosis del compuesto sospechoso, pero razona-blemente serían necesarias varias dosis del medicamentopara reproducir el daño hepático producido por la acumu-lación de derivados tóxicos. Tales falsos negativos a lareexposición han sido demostrados con isoniazida2 peroserían probablemente aplicables a muchos otros fárma-cos. Finalmente, una prueba de reexposición debe indi-carse sólo si el medicamento parece esencial y tras haberexplicado los riesgos al paciente y obtener su consenti-miento escrito y no basarse en razones meramente diag-nósticas. Una indicación adicional para la reexposiciónsería la evaluación de alteraciones de laboratorio en losensayos en fase-III26.Frecuentemente, no obstante, hay una historia de reexpo-sición accidental en muchos casos de hepatotoxicidad,pero se requiere una cierta pericia para reconocerla. Entales casos el primer episodio tras la administración delmedicamento no se acompañó de ictericia y los síntomashabrían sido inespecíficos (malestar abdominal, fiebre,

astenia), lo que dificultaría su identificación por parte delmédico no familiarizado con la hepatotoxicidad.Un error conceptual común es creer que el diagnóstico detoxicidad hepática por medicamentos no puede hacersesin material histológico. Sin embargo, no existen mani-festaciones histológicas que puedan ser consideradas ab-solutamente específicas de hepatotoxicidad y, en conse-cuencia, no debe practicarse una biopsia hepática deforma rutinaria con esta indicación17,48. Las indicacionesactuales de realizar una biopsia hepática en una sospechade hepatotoxicidad se circunscriben a16: a) si la etiologíatóxica es menos probable y debe excluirse otras causas al-ternativas (p. ej., paciente alcohólico que desarrolla unaenfermedad hepática durante un tratamiento con disulfi-ram o cianamida), y b) para caracterizar el patrón de le-sión con fármacos previamente no involucrados en hepa-totoxicidad15,36,42. Una tercera razón para indicar unabiopsia hepática sería, en nuestra opinión, la identifica-ción de lesiones más graves o residuales (p. ej., fibrosis)con significado pronóstico. Por ejemplo, en algunas va-riedades crónicas de hepatotoxicidad los hallazgos clíni-cos y de laboratorio son escasamente predictivos de lagravedad de la lesión35,37. En tales casos es obligado prac-ticar una biopsia hepática. Por otra parte, ciertos hallaz-gos pueden predecir un curso crónico de la hepatotoxici-dad. Así, la lesión ductular durante la hepatitis colestásicaes predictiva de evolución crónica49, y en un estudio re-trospectivo la fibrosis en la biopsia índice se asoció al de-sarrollo de enfermedad hepática crónica50.Algunos hallazgos histológicos hacen más probable lacausa tóxica. Entre ellos se encuentran: a) lesión de ma-yor intensidad de la que se esperaría teniendo en cuentalas manifestaciones clínicas o biológicas; b) infiltrado in-flamatorio rico en eosinófilos o granulomas; c) necrosisde predominio centrolobulillar (perivenular), pero tam-bién masiva o submasiva; d) lesión combinada, hepatoce-lular y colestásica; e) lesión ductular y colestasis peripor-tal; f) esteatosis microvesicular, y g) lesiones vascularesinfrecuentes (enfermedad venooclusiva y peliosis). Lapresencia de cualquiera de los hallazgos mencionadosdebe alertar sobre una causa medicamentosa26.Sin embargo, y dado que no se suele disponer de materialde biopsia, puede ser de utilidad el análisis del patrón bio-químico de lesión. Se ha sugerido que cada fármaco he-patotóxico tiene su propia «firma» en lo que se refiere alpatrón bioquímico (3, 66)29,51, y aunque ello es cierto paraalgunos compuestos (p. ej., los estrógenos inducen un pa-trón colestásico y casi nunca de otro tipo), para la mayo-ría de los fármacos la consistencia es variable. Por ejem-plo, la amoxicilina-ácido clavulánico tiende a produciruna lesión colestásica o mixta, pero el patrón hepatocelu-lar se ha comunicado hasta en un 30% de los casos13,52 ytanto la nimesulida53 como la troglitazona54,55, por citarsólo algunos ejemplos más, inducen lesión hepatocelularo colestásica mixta de forma indistinta. Se desconoce elmecanismo causante de esta falta de consistencia, pero unestudio reciente muestra que ciertos alelos HLA de la cla-se II podrían ser importantes para explicar estas diferen-cias56. Por tanto, es muy importante que el clínico afronte




una sospecha de hepatotoxicidad con el convencimientode que un mismo fármaco puede producir distintos tiposde patrones de lesión57.

MÉTODOS DE EVALUACIÓN DE CAUSALIDAD(ESCALAS DIAGNÓSTICAS)

Si bien un enfoque diagnóstico ordenado y secuencialcomo el que se ha comentado anteriormente es un primerpaso necesario en la identificación de cualquier enferme-dad hepática sospechosa de deberse a fármacos, tal ejerci-cio a menudo resulta en una conclusión del tipo de «po-dría ser»58. Diversos grupos han intentado sortear esteproblema desarrollando escalas diagnósticas para la eva-luación de causalidad que proporcionen un enfoque diag-nóstico homogéneo y, usualmente, una categoría de pro-babilidad basada en una puntuación numérica. Lascualidades que debe reunir una escala diagnóstica eficazson: validez y reproducibilidad59. Validez significa que elmétodo es capaz de distinguir entre casos en los que elfármaco es causante y casos no relacionados con medica-mentos. La reproducibilidad asegura un resultado idénti-co, con independencia de quién sea el evaluador.Existen 2 escalas generales (no específicas de órgano)para la evaluación de reacciones adversas a fármacos: lade Karch y Lasagna60 (1977), basada en una tabla de deci-sión, de limitada aplicación en clínica debido a su com-plejidad, y la de Naranjo et al61 (1981), mucho más sim-ple y fácil de usar pero cuya principal limitación es suescasa reproducibilidad62. Además, ambos métodos sonpoco específicos para la evaluación de causalidad, en he-patotoxicidad con sus particulares características clínicasy cronológicas. El primer algoritmo diagnóstico específi-co para la evaluación de causalidad en hepatotoxicidadfue el de Stricker28 en 1992, pero su complejidad, subjeti-vidad y la necesidad de actualizarlo regularmente deacuerdo con los avances en la materia han obstaculizadosu implantación.En 1992 un grupo de expertos desarrolló un nuevo méto-do de evaluación de causalidad en hepatotoxicidad, la es-cala de CIOMS (Council for International Organisationsof Medical Sciences), también denominada de RUCAM(Roussel Uclaf Causality Assessment Method)63. Estemétodo proporciona un sistema de puntuación estandari-zado, en el cual los límites y contenidos de la mayoría delos criterios fueron decididos por los expertos sobre labase de características específicas de órgano. Los pará-metros se recogen en la tabla IV. El período de latencia yla evolución de la reacción se evalúan separadamentepara las lesiones hepatocelulares y colestásicas/mixtas,debido a que estas últimas pueden ocurrir tras un períodomás largo desde la interrupción del tratamiento y se re-suelven más lentamente. La escala de CIOMS/RUCAMproporciona un sistema de puntuación para 6 apartados enla estrategia de decisión. Las respuestas corresponden avalores ponderados que se suman para proporcionar unapuntuación total. Estas puntuaciones son trasladadas a ca-tegorías de sospecha en: definida o altamente probable(puntuación > 8), probable (puntuación 6-8), posible

(puntuación 3-5), improbable (puntuación 1-2) y excluida(puntuación (≤ 0). Este método fue inicialmente validadoutilizando casos de hepatotoxicidad con reexposición po-sitiva64, y se comprobó que era igual de eficaz cuando loscasos eran evaluados basándose en datos previos a la re-exposición, o cuando se incluían tratamientos concomi-tantes65.Más recientemente Maria y Victorino66 (M&V) desarro-llaron un método simplificado de evaluación de causali-dad en hepatotoxicidad, también denominado la escalaclínica diagnóstica (CDS), que utiliza diversos paráme-tros de la escala de CIOMS/RUCAM pero omite algunosy añade otros (tabla IV). La suma de puntos de cada pará-metro puede variar de entre –6 a 20. Los 5 grados de pro-babilidad de hepatotoxicidad se establecerían de la si-guiente forma: definido (> 17), probable (14-17), posible(10-13), improbable (6-9) y excluido (< 6). La escalaCDS/M&V fue validada utilizando casos reales y ficticiosde hepatotoxicidad de mecanismo inmunoalérgico (conun elevado porcentaje de pruebas inmunológicas positi-vas en casos clasificados como definidos o probables), yfue comparada con el estándar externo o clasificación delos expertos (acuerdo en un 84% de los casos). Los auto-res han apuntado algunas limitaciones de su escala, talescomo su falta de adecuación a casos de hepatotoxicidadcon períodos de latencia inusualmente prolongados o evo-lución crónica tras la retirada. Además el apartado II de laescala que se refiere a la exclusión de causas alternativaspodría refinarse si se especificasen más claramente las si-tuaciones clínicas a excluir y se introdujesen más detallesacerca de los criterios de exclusión. No obstante lo ante-rior, la principal ventaja de la escala CDS/M&V es susencillez de aplicación en la clínica.Recientemente se han publicado los resultados de un es-tudio comparativo entre ambas escalas en una poblaciónde 215 pacientes con sospecha de toxicidad hepática pormedicamentos comunicados al Registro Español de He-patotoxicidad. La evaluación de causalidad en esta cohor-te había sido verificada por 3 expertos como «relacionadacon fármacos» (185 casos) o como «no relacionada confármacos» (30 casos)67. Se obtuvo un acuerdo absolutoentre ambas escalas sólo en 42 casos (18%). Se observa-ron discrepancias en las categorías de causalidad gene-radas por ambas escalas en 186 asignaciones (de 228 totales, debido a la ingestión de varios fármacos simultá-neamente por algunos pacientes), y en cada uno de estoscasos la escala de CIOMS/RUCAM asignó un nivel deprobabilidad más elevado que la CDS/M&V. Esta últimaclasificó como probable o definido únicamente 1 de 3 delos casos, y tendía a reducir la probabilidad de causalidad.La mejor correlación entre ambos métodos se obtuvo enlos casos de presumible mecanismo inmunoalérgico. Laescala CDS/M&V incluye cuestiones pertinentes única-mente a los casos con manifestaciones extrahepáticas y,por tanto, difícilmente genera puntuaciones elevadas enlos casos sin este tipo de manifestaciones, que como se hamencionado anteriormente son la mayoría. La peor corre-lación entre ambos métodos se obtuvo en los casos de le-sión colestásica, y no hubo ningún acuerdo entre los ca-




sos de evolución fatal o trasplante hepático. Esta particu-lar evolución continúa siendo un desafío para la atribu-ción de causalidad. La CDS/M&V generó, asimismo,muy bajas puntuaciones para las reacciones hepatotóxicascon un período prolongado (> 15 días) entre el final de laexposición al fármaco y el comienzo del daño hepático.De los resultados de este estudio parece deducirse que elmétodo de CIOMS/RUCAM se aproxima más al «sentidocomún» de los clínicos en su evaluación diagnóstica. Conindependencia de su utilidad clínica esta escala propor-ciona al médico práctico una guía útil y un recordatoriode las cuestiones que necesitan ser contestadas en los ca-sos de sospecha de hepatotoxicidad en orden a mejorar laconsistencia de los juicios67. En algunos casos puede serútil, también, para discriminar entre varios medicamentostomados de forma simultánea68.Se ha sugerido que la escala de CIOMS/RUCAM podríaoptimizarse, incorporando algún grado de flexibilidad enlos factores de riesgo relevantes, en determinados contex-

tos (p. ej., pacientes con infección por el virus de la inmu-nodeficiencia humana en tratamiento con sulfonamidas, ojóvenes que toman ácido valproico)65. Para refinar la es-cala sería deseable revaluar el peso de determinados pará-metros, con la ayuda de un análisis estadístico de grandesbases de datos de hepatotoxicidad65. Estas bases de datosactualizadas son necesarias ya que uno de los parámetrosevaluados en las escalas de causalidad es la informaciónprevia sobre la hepatotoxicidad del fármaco en cuestión.Finalmente, otra limitación de la escala CIOMS/RU-CAM, susceptible quizá de corrección, es la necesidad deseguimiento para cuantificar la probabilidad. Urge pues eldesarrollo de una escala «puente» que permitiese unaevaluación temprana de la sospecha65.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

No existe ningún tratamiento específico para revertir lasalteraciones desencadenadas en las células hepáticas por



TABLA IV. Comparación de las puntuaciones individuales que se obtienen en los diferentes apartados de las escalasdiagnósticas de CIOMS (Council for the International Organization of Medical Sciences) y Maria y Victorino

CIOMS Maria y Victorino

Criterios Puntuación Criterios Puntuación

Criterios cronológicos Criterios cronológicos(según tipo de daño: hepatocelular o colestásico/mixto)Tiempo desde inicio de la RA con inicio del tratamiento Desde la ingesta hasta inicio RA

Sugestivo + 2 4 días a 8 semanas + 3Compatible + 1 Menos de 4 días o + 1

Más de 8 semanasCon final del tratamiento Desde retirada del fármaco hasta inicio RA

Compatible + 1 0 a 7 días + 3Evolución de la RA tras retirada 8 a 15 días 0

Muy sugestivo + 3 Más de 15 días –3Sugestivo + 2 Normalización valores de laboratorioCompatible + 1 Menos de 6 meses (colestásico/mixto) o + 3En contra tipología –2 2 meses (daño hepatocelular)Inconclusivo o no disponible 0 Más de 6 o 2 meses 0

Factores de riesgoEdad(≥50 años) + 1 a 0 Otras causasAlcohol o + 1 a 0 Exclusión completa + 3Embarazo (colestásico) + 1 a 0 Exclusión parcial 0

Causa alternativa posible –1Causa alternativa probable –3

Fármaco concomitante Manifestaciones extrahepáticasAusente o desconocido 0 4 o más + 3Incompatible 0 2 o 3 + 2Compatible pero reacción desconocida –1 1 + 1Compatible y reacción conocida –2 Ninguna 0Con evidencia en este caso –3

Exclusión de causas alternativas no farmacológicas ReexposiciónExclusión todas las causas + 2 Positiva + 36 causas excluidas + 1 Negativa o no realizada 04 o 5 causas excluidas 0< 4 causas excluidas –2Etiología hepática probable –3

Información previa de hepatotoxicidad del fármac o Reacción conocidaReacción conocida + 2 Si + 2Reacción publicada pero + 1 No (fármaco comercializado < 5 años) 0No recogida en ficha técnicaReacción recogida en ficha técnica 0 No (fármaco comercializado > 5 años) – 3

ReexposiciónPositivo + 3Compatible + 1Negativo – 2No disponible o no interpretable 0

RA: reacción adversa hepatotóxica.Con CIOMS la puntuación total puede ser clasificada en 5 categorías: ≤ 0, excluido; 1-2, improbable; 3-5, posible; 6-8, probable; > 8 altamente probable o definido.Con Maria y Vitorino las categorías de probabilidad son: > 17, definido; 14-17, probable; 10-13, posible; 6-9, dudoso; < 6, excluido.


el compuesto o sus intermediarios tóxicos. El tratamientoes, por tanto, en el mejor de los casos sintomático2,14,16. Laprincipal medida terapéutica es la inmediata supresión delagente sospechoso. La hospitalización está obviamenteindicada cuando en la presentación sean evidentes los da-tos clínicos o de laboratorio de insuficiencia hepáticaaguda progresiva (encefalopatía, descenso de la actividadde la protrombina). Existen evidencias de que el factorprimordial en esta evolución desfavorable es la continua-ción del tratamiento con el agente causante una vez ini-ciada la ictericia2, de ahí la trascendencia de retirar todamedicación no esencial en cualquier paciente con un sín-drome hepático de etiología incierta.Parece prudente, asimismo, una estrecha vigilancia en lospacientes con sospecha de padecer una reacción idiosin-crásica del tipo hepatocelular, clínicamente aparente (ic-tericia), toda vez que en estos casos se ha estimado –to-mando como referencia los incidentes acaecidos en losensayos clínicos de fase III y los problemas resultantestras la comercialización– una mortalidad (o su marcadorsubrogado, la necesidad de trasplante) de aproximada-mente el 10%. De hecho esta regla (Hy’s rule o Hy’s law)ha sido validada en la cohorte de pacientes con hepatoto-xicidad idiosincrásica identificada en el Registro Españolde Hepatotoxicidad, que arrojó una mortalidad o requeri-miento de trasplante del 11,4% en pacientes ictéricos conhepatitis citolítica, frente a únicamente el 3,7% en pacien-tes sin ictericia13.La ingestión de dosis excesivas de paracetamol propor-ciona la única posibilidad de un tratamiento específico dela enfermedad hepática tóxica, la administración de N-acetilcisteína que actúa como antídoto reponiendo las re-servas hepáticas de glutatión agotadas69. Las dosis tera-péuticas diarias máximas recomendadas de paracetamolson 4 g. La toxicidad hepática aguda por paracetamol seproduce habitualmente en un escenario de ingestión masi-va con fines accidentales o suicidas70, aunque tambiénocasionalmente en un contexto de dosis terapéuticas ele-vadas por períodos prolongados o de inducción microso-mal (alcohol) y depleción de glutatión (desnutrición)71-73.Para que sea eficaz la N-acetilcisteína debe administrarsedurante las primeras horas (preferiblemente antes de quehayan transcurrido 8) tras la ingestión69.No existe tratamiento específico para la hepatopatía tóxi-ca idiosincrásica. Deben tratarse las complicaciones de laenfermedad hepática grave como la ascitis y la encefalo-patía y remitir al paciente a un centro de trasplante si noexiste contraindicación para ello y presenta un INR > 1,5o encefalopatía. Los resultados obtenidos con el trasplan-te hepático son, en términos de supervivencia, superponi-bles a los obtenidos con otras indicaciones2. Actualmen-te, el ALFSG está llevando a cabo un ensayo clínicosobre la eficacia de la N-acetilcisteína en casos de fallohepático agudo aparentemente no relacionados con para-cetamol74. El prurito puede ser una manifestación prominente en ca-sos de colestasis, por lo que deben emplearse como pri-mera alternativa las resinas de intercambio (resincolesti-ramina) y la rifampicina como segunda línea de

tratamiento14. Últimamente se ha ensayado en casos ais-lados la diálisis con albúmina (MARS). Los suplementosde vitaminas liposolubles estarían, asimismo, indicadosen la colestasis crónica. Pueden ensayarse los corticoidessi la hepatotoxicidad aparece en el contexto de un sín-drome general de hipersensibilidad, pero la validez deesta medida no ha sido rigurosamente demostrada75. Deigual modo, el ácido ursodeoxicólico ha sido utilizadocon aparente beneficio en casos de ductopenia y colesta-sis prolongada pero la experiencia no puede superar lacategoría de anecdótica14. En ambos supuestos el reduci-do número de casos susceptibles de tratamiento junto a laausencia de controles comparables impide extraer con-clusiones válidas, aunque su buena tolerancia, al menosen el caso del ácido ursodeoxicólico, y la ausencia deotras opciones de eficacia demostrada suponen una invi-tación a ensayarlos.La hepatotoxicidad idiosincrásica ocurre en un contextode muchos más pacientes que sufrirían un daño asintomá-tico, detectable únicamente por alteraciones del perfil he-pático, especialmente prominentes con algunos fármacos(isoniazida, estatinas), y que en su mayoría se resuelven apesar de la continuación del tratamiento. Este fenómenoque se conoce como tolerancia o adaptación, y cuyo me-canismo íntimo se desconoce, parece representar la capa-cidad del huésped para resolver sin secuelas la agresióniniciada. Los casos de hepatotoxicidad clínicamente ma-nifiestos podrían pues significar, al menos en parte, unaincapacidad del huésped para adaptarse29. Este hechoconstituye, también paradójicamente, la base racional dela monitorización mensual del perfil hepático, esto es,prevenir los episodios de mayor gravedad mediante la vi-gilancia estrecha del perfil hepático y la retirada tempranadel tratamiento (si ALT ≥ 3 del LSN) antes de que la le-sión progrese. La estrategia de monitorización, sin embar-go, no está exenta de problemas; En primer lugar, y dadoque muchos sujetos «se adaptan», podríamos dejar sin losbeneficios de un fármaco útil a muchos pacientes que fi-nalmente no desarrollarían episodios de significado clíni-co. Por otra parte, las elevaciones asintomáticas de lastransaminasas no siempre reflejan hepatotoxicidad porcuanto ocurren frecuentemente en sujetos no expuestos afármacos. Además, sólo sería aplicable en la práctica alos casos de toxicidad hepática de mecanismo metabóli-co, dado que el período de latencia para las reaccionesalérgicas es usualmente demasiado breve. De otro lado, lafrecuencia ideal de monitorización es desconocida; arbi-trariamente se elige la mensual pero se han documentadocasos de rápida instauración de lesión tras una monitori-zación previa negativa, pero, obviamente, un intervalomenor es escasamente práctico. En última instancia, quizáel mayor problema asociado a la estrategia de monitoriza-ción es la falta de adhesión de médicos y pacientes. Dehecho, aunque en supuestos concretos (terapia antituber-culosa) la monitorización mensual ha probado su eficaciay está perfectamente integrada en las guías de prácticaclínica, experiencias recientes con otros fármacos (trogli-tazona y bromfenaco en EE.UU.) han sido absolutamentedesalentadoras76.




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INTRODUCCIÓN

El concepto de hemocromatosis hereditaria (HH) ha evolu-cionado considerablemente desde que la enfermedad fueradescrita por Von Recklinhausen en 1889. Hasta la intro-ducción de la ferritina sérica como un marcador de sobre-carga férrica, la enfermedad se consideraba muy poco fre-cuente y el diagnóstico se circunscribía exclusivamente apacientes con manifestaciones clínicas avanzadas, princi-palmente cirrosis hepática, diabetes mellitus y miocardio-patía. A partir de 1970, se produjo un cambio gradual en elconcepto de la enfermedad y el diagnóstico se amplió a lospacientes que presentaban signos de sobrecarga de hierroen la analítica, especialmente si eran portadores del haplo-tipo A4 B14 del sistema HLA, asociado frecuentemente ala enfermedad. Posteriormente, a partir de que Feder et al1

identificaran en 1996 el gen HFE, causante de la mayoríade casos HH, el número de pacientes considerados porta-dores de la enfermedad creció de una manera significativa.La disponibilidad de una prueba genética confirmatoria(genotipo C282Y/C282Y o C282Y/H63D) para el diagnós-tico de HH desplazó a la biopsia hepática en una propor-ción importante de casos, facilitó el diagnóstico tempranode la enfermedad y ofreció la posibilidad de instaurar elcribado en poblaciones con elevada prevalencia de las mu-taciones HFE. Sin embargo, después de la euforia que si-guió al descubrimiento genético, no existe consenso en lacomunidad científica respecto de la viabilidad del cribadopoblacional de la enfermedad.En esta revisión se analiza: a) la clasificación actual de laHH; b) los factores que condicionan el cribado poblacio-nal de la HH; c) las estrategias diagnósticas aceptadaspara el diagnóstico temprano de HH en las poblaciones deriesgo alto; y d) el efecto del tratamiento con flebotomíasen las diferentes manifestaciones clínicas de la enferme-dad y otros tratamientos alternativos.

CLASIFICACIÓN DE LA HEMOCROMATOSISHEREDITARIA

El término HH en realidad no agrupa a una sola entidad,sino a un grupo de enfermedades cuya característica co-mún es el defecto en un gen regulador del metabolismodel hierro, que condiciona un depósito tisular de hierromultiorgánico y la aparición posterior de complicaciones,como cirrosis hepática, diabetes mellitus, hiperpigmenta-ción, artropatía y miocardiopatía. Durante la última déca-da se han identificado al menos 6 genes causantes de HH,y se conocen 5 tipos de HH: el tipo 1 es la forma clásicade HH, producida por las mutaciones cisteína (sustituciónde cisteína por citosina en la posición 282) e histidina(sustitución de histidina por aspartato en la posición 63)en el gen HFE (6q), que se hereda con carácter autosómi-co recesivo, y afecta predominantemente a la poblacióncaucásica. La mayoría de los pacientes con HH tipo 1 sonhomocigotos para C282Y2-9. En países de la cuenca medi-terránea esta proporción es sustancialmente inferior (50-72%)10-13. En España, sin embargo, la prevalencia de ho-mocigotos en pacientes es similar a la del norte de Europa(80-90%)14. Los 4 tipos restantes son causantes de unaminoría de casos de HH, y en algunos de ellos tan sólo sehan descrito familias aisladas (tabla I). El tipo 2, denomi-nada hemocromatosis juvenil, se hereda con carácter au-tonómico recesivo y se debe a mutaciones en el gen HJV(q1), que codifica la hemojuvelina15, o bien del genHAMP, que codifica la hepcidina16. Se caracteriza pormanifestarse antes de los 30 años de edad, con predomi-nio de la miocardiopatía y el hipogonadismo. El tipo 3 esuna forma autosómica recesiva descrita en el sur de Italia,producida por mutaciones en el gen del segundo receptorde transferrina (TFR2)17, con una expresión clínica simi-lar a la forma clásica de HH. Los tipos 4 y 5 se heredancon carácter autosómico dominante y tienen una expre-sión fenotípica diferente. El tipo 4 lo causa la mutaciónSLC11A3 del gen codificante de la ferroportina1/IREG1/MPT118, que modula el transporte intestinal de hierro y secaracteriza por el depósito de hierro en las células reticu-loendoteliales, la elevación de la ferritina sérica, el des-

Correspondencia:Dr. E. Quintero Carrión.Correo electrónico: [email protected]

Curso de posgrado, Febrero 2005.Asociación Española para el Estudio del Hígado

Hemocromatosis hereditaria: cribado poblacional y tratamientoE. Quintero Carrión

Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de Canarias. La Laguna. Tenerife. España.


censo del índice de saturación de transferrina (IST) y ane-mia. El tipo 5 está asociado a mutaciones de las subunida-des H o L del gen IRE que modulan el depósito de ferriti-na celular y da lugar al síndrome de cataratahiperferritinémica19.

CRIBADO EN POBLACIÓN GENERAL

La mutación C282Y del gen HFE es muy prevalente en lapoblación caucásica, de forma que aproximadamente el15% de la población descendiente del norte de Europa esheterocigota y 5 de cada 1.000 individuos son homoci-gotos20-22. En España 1 de cada 1.000 individuos es homo-cigoto C282Y23. Estos datos han sugerido que la enferme-dad podía ser mucho más frecuente de lo que se habíareconocido hasta el descubrimiento del gen HFE. Por ello,durante la última década se ha puesto mucha atención en laposible viabilidad del cribado poblacional de la HH.El objetivo principal del cribado en la HH es la deteccióny el tratamiento temprano de la enfermedad para evitar lascomplicaciones orgánicas relacionadas con la sobrecargade hierro. La HH tipo 1 cumple los requisitos necesariospara la implementación del cribado poblacional de una en-fermedad genética. Es una enfermedad relativamente fre-cuente que comporta una alta morbimortalidad, se conocela prevalencia de la mutación causante en la poblacióndiana, se dispone de métodos diagnósticos muy sensiblesy asequibles para su aplicación en grandes grupos de po-blación, el tratamiento con flebotomías previene las com-plicaciones orgánicas de la enfermedad y, si se inicia antesde la aparición de cirrosis, la supervivencia es similar a lade la población general24. Sin embargo, limitaciones im-portantes condicionan la falta de consenso actual para laimplementación del cribado poblacional de la HH en lapoblación caucásica: primero, existen dudas en cuanto a ladefinición del estado de enfermedad, que puede tener unaexpresión fenotípica o genética; segundo, la historia natu-ral de la enfermedad no es bien conocida, y tercero, los es-tudios de coste-efectividad son controvertidos.

Estrategias de cribado

En la reunión de consenso promovida por la AsociaciónEuropea para el Estudio del Hígado (EASL) en 199925 seacordó que el diagnóstico de HH (tipo 1) sólo puede esta-

blecerse en presencia de manifestaciones fenotípicas de laenfermedad. Es decir, en presencia al menos de sobrecar-ga férrica, caracterizada por una elevación del IST y de laferritina sérica asociada bien a un índice de hierro hepáti-co superior a 1,9 en la biopsia hepática, o a la presenciade la mutación cisteína en una muestra de ADN. Allí seacordó que la homocigosidad para la mutación cisteína ola doble heterocigosidad para cisteína e histidina, en au-sencia de sobrecarga férrica, no eran suficientes para esta-blecer el diagnóstico de HH, sino el de sujeto potencial-mente susceptible de padecer la enfermedad. Estadefinición establece diferencias entre el concepto fenotí-pico y genético de la HH pero no concreta si cualquiermanifestación fenotípica es suficiente para establecer eldiagnóstico de HH.Estudios recientes han evaluado la precisión diagnósticade los datos clínicos y bioquímicos en la predicción de fi-brosis significativa o cirrosis hepática26-28. Todos elloshan constatado que el riesgo de lesión hepática significa-tiva es prácticamente nulo en los homocigotos C282Ycon transaminasas normales, una cifra de plaquetas > 200× 109/l y ferritina sérica < 1000 µg/l26-28. La duda concep-tual se plantea en los casos de individuos que siendo por-tadores del genotipo característico de la HH sólo presen-tan elevación del IST asociada a una elevación irrelevanteo moderada (< 500 µg/l) de ferritina sérica.Una estrategia de cribado basada en el concepto fenotípi-co de la enfermedad tiene la ventaja de ser muy accesiblepara la población, es relativamente barata y tiene una ele-vada sensibilidad y especificidad para detectar pacientescon expresión bioquímica de la enfermedad. Esta estrate-gia consiste en la determinación del IST o la capacidad defijación del hierro libre (CFHL), seguidos de la determi-nación de la ferritina sérica, que son los primeros paráme-tros que se alteran en la HH. Esta estrategia evita la estig-matización de los homocigotos C282Y que nunca van aexpresar la enfermedad. Sin embargo, no identifica a to-das las personas con riesgo de padecer HH, lo que requie-re repetir anualmente la prueba en la población diana.Otra desventaja importante es que puede sobrestimar eldiagnóstico de HH en una proporción considerable de su-jetos con sobrecarga férrica, dado que en muchos casos laenfermedad no progresa a pesar de la elevación deI IST yde la ferritina sérica. Finalmente, hay otras limitacionesno resueltas que dificultan el uso del cribado basado enpruebas fenotípicas. No se conoce cuál es la prueba ideal


QUINTERO E, ET AL. HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA: CRIBADO POBLACIONAL Y TRATAMIENTO

TABLA I. Clasificación de la hemocromatosis hereditaria

Tipos Defecto Localización Mutaciones Patrón Características genético de herencia fenotípicas

Tipo 1 o hemocromatosis HFE 6q C282Y, H63D Autosómica recesiva Cirrosis, diabetes, cardiomiopatíahereditaria o HFE1

Tipo 2 o hemocromatosis HJV 1q 23 mutaciones Autosómica recesiva Juvenil (< 30 años), hipogonadismo juvenil o HFE2 HAMP 19q C70R y cardiomiopatía

Tipo 3 o HFE3 TFR2 7q Y250X, M172K, Autosómica recesiva Cirrosis, diabetes, cardiomiopatíaE60X, Q690P, R55Q, V221l, AVAQ del

Tipo 4 o HFE4 SLC40A1 2q N144H, A77D, Autosómica dominante Anemia, afectación orgánica V162del leve/moderada

Tipo 5 o HFE5 H-ferritina 11q A49U Autosómica dominante Síndrome de catarata-L-ferritina 19q hiperferritinemia


(IST o CFHL) ni el punto de corte óptimo para ambas. ElIST ha sido el más utilizado, detectándose con puntos decorte que oscilan entre el 45 y el 70% una sensibilidad yuna especificidad para la detección de homocigotosC282Y que varían entre el 75 y al 94%29,30. Esta pruebatiene el inconveniente que requiere primero la determina-ción de la sideremia y después de la capacidad total de fi-jación del hierro. Puede alterarse por variaciones diurnas,factores dietéticos, o por procesos concomitantes (p. ej.,inflamación). Por ello, la elevación puntual del IST debesiempre confirmarse con una segunda determinación enayunas. La CFHL, mucho menos utilizada, requiere unsolo paso analítico y es tan eficaz (sensibilidad > 95%) ymás coste-efectiva que el IST31,32. El punto de corte pordebajo del cual parece obtenerse la mayor sensibilidaddiagnóstica de sobrecarga férrica es de 28 µmol/l. La fe-rritina sérica se utiliza con frecuencia junto al IST en elcribado inicial de la HH, pero nunca en solitario. Este pa-rámetro determina el grado de sobrecarga férrica del or-ganismo y es útil para predecir la presencia o no de cirro-sis y para monitorizar el tratamiento con flebotomías.La otra estrategia de cribado poblacional de la HH es ladeterminación del genotipo HFE. Ésta es muy sensible yespecífica aunque más cara que la determinación del ISTo la CFHL. Tiene la ventaja adicional de poder detectar alos familiares de pacientes afectos. Sin embargo, tienebastantes inconvenientes: a) detecta sujetos asintomáticossin sobrecarga férrica, la mayoría de los cuales no desa-

rrollarán nunca la enfermedad; b) puede producir un efec-to de estigmatización y generar estrés o ansiedad personaly, eventualmente, discriminación laboral; y c) no detectaa los pacientes afectos de HH no relacionada con la muta-ción HFE. En el norte de Europa éstos representan apro-ximadamente el 5% de todos los casos de HH, pero en lospaíses de la cuenca mediterránea este porcentaje puedeelevarse hasta el 35%10-13.Actualmente, la estrategia de cribado más aceptada es laque combina pruebas bioquímicas y genéticas (fig. 1)33.La prueba inicial debe ser el IST o la CFHL. Un IST re-petido > 45% o una CFHL < 28 µmol/l indican sobrecar-ga férrica. En ese caso el paso siguiente es la determina-ción de la ferritina sérica. Si esta última es normal sedebe repetir la estrategia anualmente. Si existe hiperferri-tinemia deben descartarse otras posibles causas y análisisde ADN para la detección de las mutaciones HFE. Encaso de homocigosidad para C282Y o doble heterocigosi-dad C282Y/H63D, la estrategia varía dependiendo delgrado de hiperferritinemia, de las pruebas de función he-pática y de la existencia o no de hepatomegalia. Si la fe-rritina sérica es inferior a 1000 µg/l, las transaminasasson normales y no existe hepatomegalia, se confirma eldiagnóstico de HH tipo 1 y puede iniciarse tratamientocon flebotomías. Si por el contrario la ferritina sérica essuperior a 1000 µg/l, existe hipertransaminasemia o hepa-tomegalia, debe realizarse biopsia hepática para evaluarla existencia o no de cirrosis hepática antes del tratamien-



Índice de saturación de transferrina > 45%o capacidad de unión del hierro no saturado (UIBC) < 28 µmol/l

Ferritina sérica

Normal:< 200 µg/l mujer< 300 µg/l varón

Elevada

Repetir cada año

Descartar otras causas

Mutaciones gen HFE

C282Y/wtH63D/wt

wt/wt

Gen HFE mutado:C282Y/C282Yo C282Y/H63D

Gen HFE normalSin hepatpmegalia

Transamonasasnormales

Evaluar cada año

Evaluarotros genes

Ferroportin/TFR2Ferrerina > 1.000 µg/l

HepatomegaliaHipertransaminasemia

Ferrerina > 1.000 µg/lSin hepatomegalia

Transaminasas normales

HH tipo -1 confirmada Biopsia hepáticaFig. 1. Algoritmo para la evaluación dela hemocromatosis hereditaria tipo 1.


to con flebotomías. Si el genotipo no es característico deHH y la hiperferritinemia se acompaña de hepatomegaliao hipertransaminasemia, la prueba diagnóstica confirma-toria es la biopsia hepática. En estos casos pueden solici-tarse las mutaciones no asociadas a HFE característicasde los tipo 2 a 5 de HH. En los casos con genotipo HFEnormal y ausencia de hepatomegalia e hipertransaminase-mia debe repetirse la evaluación clínica y analítica cadaaño.

Historia natural

Estudios recientes han constatado que la enfermedad noprogresa de forma inexorable desde formas asintomáticashasta las complicaciones mayores de ella. De hecho, unaproporción considerable de los homocigotos C282Y queno se tratan no desarrollan nunca sobrecarga férrica.Se dispone de datos muy relevantes en relación con la pe-netrancia clínica de la mutación C282Y. Aproximada-mente el 70% de los varones y el 40% de las mujeres congenotipo característico de HH tipo 1 diagnosticados me-diante cribado poblacional tienen aumentado el IST y laferritina sérica34-37. Sin embargo, dos grandes estudios po-blacionales transversales han revelado que a pesar deexistir signos de sobrecarga férrica en la mayoría de loshomocigotos para C282Y, la prevalencia de síntomasavanzados de la enfermedad es muy escasa34,38. Sorpren-dentemente, ambos estudios constataron que los síntomasmás comunes atribuidos a la HH, incluidas astenia, artral-gias, arritmias, impotencia e hiperpigmentación cutánea,eran igual de prevalentes en los homocigotos para C282Yque en los controles.La penetrancia de la homocigosidad C282Y también seha evaluado en 2 estudios longitudinales39,40. El primerode ellos, realizado en Australia39, analizó retrospectiva-mente las características analíticas y clínicas de 10 homo-cigotos para la mutación C282Y, con una edad media alinicio de 30 años, durante un período de 17 años. Todoslos pacientes presentaron un aumento progresivo del ISTque se hizo evidente después de los 40 años de edad, porlo que los autores recomiendan el cribado bioquímico apartir de esa edad. La ferritina sérica se elevó en 4 casos yen el resto permaneció normal o descendió. De los 4 pa-cientes con hiperferritinemia, 3 presentaban fibrosis avan-zada en la biopsia con unos valores de ferritina sérica su-perior a los 500 µg/l. El segundo estudio, realizado enuna cohorte danesa40, analizó la evolución de 23 homoci-gotos C282Y asintomáticos seguidos durante 25 años.Los autores aparearon los casos por edad, sexo y consu-mo de alcohol con un grupo control. Al igual que en elestudio anterior, observaron una elevación progresiva delIST e hiperferritinemia fluctuante en la mayoría de los ca-sos. Sin embargo, ninguno de ellos desarrolló complica-ciones típicas de la HH. Además, la prevalencia de sínto-mas clínicos relacionados con la HH fue similar en loshomocigotos C282Y que en los controles. Curiosamente,los controles presentaron una tasa de hiperferritinemia su-perior a la observada en los homocigotos C282Y. Estos

estudios revelan que sólo una minoría de pacientes congenotipo HFE característico de HH desarrolla sobrecargaférrica relevante.La penetrancia de la mutación cisteína con respecto a lapresencia de fibrosis o cirrosis se ha evaluado en 5 estu-dios20,29,38,41,42. Los resultados muestran una gran variabili-dad, con una incidencia de fibrosis que oscila entre el 4 yel 25% (tabla II). Sin embargo, el impacto clínico de estedato histológico en pacientes con genotipo C282Y/C282Y no ha sido suficientemente evaluado. Finalmente,otro dato que apoya la baja penetrancia clínica del genHFE es el hecho de que la prevalencia de homocigotosC282Y en sujetos en edad senil es similar a la observadaen poblaciones más jóvenes, lo que indica que la mayoríade las personas con mutaciones HFE viven hasta edadesmuy avanzadas sin sufrir manifestaciones clínicas de so-brecarga férrica35,43.En resumen, hay grandes diferencias en cuanto a la pene-trancia de la mutación C2822, según se evalúen los datosbioquímicos, clínicos o histológicos. En general, la evi-dencia actual sugiere que la mayoría de los homocigotosC282Y tienen signos bioquímicos de sobrecarga férricaen el contexto de una HH subclínica, con una penetranciainferior al 5% a los 64 años de edad.

Coste-efectividad

Un aspecto clave a la hora de evaluar la implementaciónde un programa de cribado poblacional es demostrar quese trata de una acción coste-efectiva. Hasta el momentose han publicado 8 análisis de coste-efectividad para elcribado poblacional de la HH tipo 1. Cinco de ellos44-49 serealizaron antes del descubrimiento del gen HFE, por loque se basaban en estrategias con pruebas fenotípicas. Lamayoría de ellos concluyó que el cribado poblacional re-sultaba coste-efectivo. Sin embargo, estos estudios pre-sentaban importantes defectos metodológicos: los costesfueron evaluados en pacientes de atención primaria y noen población general45,48 o en poblaciones hipotéticas45,47.La mayoría incluyó en el análisis los costes directos delcribado, pero no los indirectos. La penetrancia clínica fuesólo considerada en 2 estudios46,48 y en ambos casos fuesobrestimada (> 40%). Tras la identificación del genHFE, se han publicado 3 estudios que han evaluado el ni-vel de coste-efectividad del cribado de la HH tipo 1 enpoblación general. Dos de ellos son estudios hipotéti-cos49,50 y concluyen que el cribado mediante la determina-



TABLA II. Incidencia de fibrosis hepática o cirrosis en homocigotos C282Y

Población N.º de homocigotos Fibrosis hepáticacribada (n) C282Y o cirrosis (%)

Pathak et al2 16,031 70 4Asberg et al42 65,238 269 9a

Olynyk et al44 3,011 16 25Powell et al45 209 51 10Bulaj et al46 291 214 24a

aIncidencia en varones.


ción inicial del IST y la ferritina sérica seguida de laprueba genética confirmatoria puede considerarse coste-efectivo; el coste por caso detectado oscila entre 2.700 y4.400 dólares. El tercer estudio51 es el único que ha tenidoen cuenta datos reales de base poblacional. Los autoresincluyeron la precisión diagnóstica de las pruebas y apli-caron los valores de prevalencia de HH y de penetrancia(presencia o no de cirrosis) obtenidos de una cohorte de30.509 varones, participantes en un programa de cribadopoblacional. Con estas premisas observaron que el costepor año ganado, ajustado por calidad de vida (QALY),fue de 250 dólares.Aparte de las diferencias metodológicas entre estos estu-dios, todos coinciden en que la determinación inicial delIST y la ferritina sérica seguida de la prueba genética con-firmatoria es la más coste-efectiva. Estas estrategias ga-rantizan que pueden ganarse entre 2 y 8 QUALY por cada1.000 individuos en los que se realizó la detección. Esteefecto beneficioso del cribado de la HH es superior al quese obtiene con otros programas de prevención, como lamamografía para el cáncer de mama o en el cribado delcáncer de cuello uterino. A pesar de esta evidencia, en laactualidad no existe consenso para la implementación delcribado poblacional de la HH tipo 1 en la población cau-cásica, probablemente debido a la escasa penetrancia delas mutaciones del gen HFE. Sin embargo, la baja pene-trancia clínica de la enfermedad no tiene por qué ser unfactor excluyente para el cribado poblacional, siempre quepueda demostrarse un efecto beneficioso. Por ejemplo, serecomienda el cribado para la hipertensión arterial y la hi-perlipemia, aunque sólo una minoría de personas con va-lores elevados se benefician del tratamiento52. Aunque nose puede predecir qué pacientes desarrollarán complica-ciones, el tratamiento de estos trastornos previene el ries-go global de complicaciones cardiovasculares. De estaforma, la identificación de individuos con sobrecarga fé-rrica y su tratamiento con flebotomías podría prevenir lascomplicaciones de la HH en algunos pacientes. Como enel caso de la hipertensión y la hiperlipemia, será necesariodemostrar el beneficio del cribado en estudios poblaciona-les controlados a gran escala.

CRIBADO EN POBLACIONES DE ALTO RIESGO

Los grupos de población de alto riesgo para la HH tipo 1son los familiares de primer grado de pacientes porta-dores de la enfermedad y los pacientes con hepatopatíacrónica.

Familiares de primer grado

Debido al carácter hereditario autosómico recesivo de laenfermedad, los padres, hermanos e hijos de pacientescon HH tipo 1 tienen un mayor riesgo de padecerla53. El25% de los hermanos y el 4,5% de los hijos de un pacien-te homocigoto C282Y serán portadores del mismo genoti-po, mientras que el 11,5% de los hijos de pacientes ho-mocigotos C282Y tendrán un genotipo C282Y/H63D.

Por tanto, el cribado de los familiares de primer grado delcaso índice se considera una práctica obligatoria. Previa-mente, debe informarse de las posibles estrategias y desus potenciales riesgos y beneficios. Las estrategias acep-tadas para esta población son:

1. Prueba genética del paciente y si es homocigotoC282Y, se determina el genotipo del cónyuge. Si el cón-yuge es portador de la mutación, entonces se determina elgenotipo HFE en los descendientes.2. Prueba genética del paciente y si es homocigotoC282Y se determina directamente el genotipo en los fa-miliares.3. Genotipo HFE directamente a los familiares.4. Prueba fenotípica en familiares mediante IST, ferritinasérica y transaminasas. Si están elevados, se determina elgenotipo HFE.

Los criterios para realizar biopsia hepática o no y para elinicio del tratamiento con flebotomías son los mismosque los comentados para la población general.En la actualidad no se conoce cuál de estas es la estrate-gia más eficaz. En un estudio de coste-efectividad recien-te en el que se evaluaron las 4 posibilidades resultó quetodas eran coste-efectivas al compararlas con la estrategiade no cribar, con un coste incremental de 3.665 dólarespor año de vida ganado54. La prueba genética tiene la ven-taja que basta con realizarlo una sola vez para identificara los individuos que tienen riesgo de presentar HH. Ladeterminación del genotipo del cónyuge del caso índicepermite obviar el estudio de los hijos en caso de no serportador de ninguna de las mutaciones HFE55. Los pa-cientes con genotipo característico deben someterse a unseguimiento anual para la detección temprana de la sobre-carga férrica y el tratamiento con flebotomías. Sin embar-go, la prueba genética puede generar efectos adversos,como la estigmatización con sus posibles connotacionessociales y éticas. Además, puede exponer a un familiar aun diagnóstico prematuro y un tratamiento innecesario.Por ello, no está claro que deba hacerse en primera ins-tancia y la opción que parece más razonable es determi-nar el IST y la ferritina sérica y si éstos están elevados re-alizar entonces la prueba genética.Aunque no está establecido el momento óptimo en el quese debe aconsejar el cribado, se ha sugerido que debe ini-ciarse entre los 18 y 30 años de edad y no se consideraapropiado en la edad infantil25.

Pacientes con hepatopatía crónica

La HH debe sospecharse en todo paciente con altera-ciones de la función hepática o con hepatopatía crónicaevidente. El estudio genético es especialmente útil tantoen el contexto de la cirrosis hepática, donde la ferritina/IST y el índice de hierro hepático (IHH) pierden especifi-cidad56, como en los pacientes en fases evolutivas preco-ces, en las que el IHH no ha alcanzado todavía el umbraldiagnóstico tradicional de 1,9.




La HH tipo 1 provoca el 3% de las causas de hipertransa-minasemia moderada57,58. Además, varios estudios hanconstatado que la prevalencia de HH tipo 1 en pacientesno seleccionados con hepatopatía crónica oscila ente el 2y el 5%59,60. Recientemente, se ha sugerido que el ser por-tador de la mutación C282Y aumenta el riesgo de fibrosishepática en pacientes con hepatitis C o con esteatohepati-tis no alcohólica61,62. Por ello, es aconsejable determinarlas mutaciones HFE en los portadores de estas enferme-dades con signos bioquímicos de sobrecarga férrica.

Otros potenciales grupos de riesgo

Se ha sugerido que los pacientes diabéticos o con artropa-tía, miocardiopatía o hipogonadismo pueden tener un ma-yor riesgo de presentar HH tipo 1. Sin embargo, no hayestudios concluyentes que confirmen esta hipótesis, porlo que no se recomienda en la actualidad el cribado de laHH en estas afecciones.

TRATAMIENTO

La mayoría de los pacientes con expresión fenotípica dela enfermedad tienen indicación de tratamiento, indepen-dientemente del genotipo (tabla III)63. La sangría terapéu-tica es el tratamiento de elección para la HH, facilitandola movilización del hierro depositado en los tejidos. Porcada 500 ml de sangre extraída se eliminan 200-250 mgde hierro. Deben practicarse sangrías, con periodicidadquincenal o semanal, hasta que la ferritina plasmáticadescienda por debajo de 50 ng/ml25. Posteriormente, de-ben realizarse flebotomías de mantenimiento cada 3 o 6meses. Este tratamiento es capaz de prevenir la apariciónde la mayor parte de las manifestaciones de la enferme-dad y mejora la esperanza de vida en la HH24. En la cirro-sis, ejerce un efecto beneficioso en la hipertensión portalpero no impide la aparición de hepatocarcinoma. Por tér-mino medio, se requiere realizar unas 30 sangrías (aproxi-madamente 7,5 g de hierro) para normalizar los depósitostitulares de hierro64. La Food and Drug Administration haaprobado que la sangre extraída de pacientes con HHpueda ser utilizada para transfusión sanguínea65.El tratamiento con eritropoyetina puede contemplarse enpacientes con sobrecarga férrica y anemia asociada a en-fermedad crónica. Los quelantes del hierro, como la des-feroxamina, se pueden utilizar cuando están contraindica-das las sangrías, generalmente cuando coincidensobrecarga de hierro y anemia importante. Este fármacotiene el inconveniente de tener que administrarse por víasubcutánea mediante bomba de infusión a una dosis de 50mg/kg durante 8-12 h, generalmente durante la noche. Elcoste aproximado del tratamiento es de 45.000 dólarespor año. Los potenciales efectos secundarios de la desfe-roxamina son el riesgo de mucormicosis, la pérdida de vi-sión y la sordera por neurotoxicidad. Para evitar estascomplicaciones se aconseja no sobrepasar la dosis de 2,5g por sesión.

En los últimos años se están investigando nuevos agentesquelantes administrados por vía oral. Por ejemplo, la de-feriprona, que ya se utiliza para el tratamiento de la beta-talasemia66. Es posible que alguno de ellos pueda aplicar-se para el tratamiento de la HH, si se confirma su eficaciay se disipan algunas dudas acerca de su seguridad, quepueden limitar su aplicabilidad, como es el caso del po-tencial efecto hepatotóxico de la deferiprona.El trasplante hepático es el único tratamiento eficaz cuan-do existe insuficiencia hepática avanzada o hepatocarci-noma irresecable por HH. Los pacientes trasplantadoscon HH presentan una peor supervivencia postrasplanteque los afectos de otras hepatopatías; las principales cau-sas de muerte son las infecciones fúngicas y las complica-ciones cardíacas67. La depleción de hierro mediante flebo-tomías previas al trasplante mejora significativamente lasupervivencia en estos pacientes68.Ninguna dieta puede sustituir a la sangría terapéutica. De-bido a una mayor susceptibilidad a infección por Vibriovulnificus y Yersinia enterocolitica, es aconsejable evitarla ingesta de marisco o pescado crudos. Asimismo, debenevitarse el alcohol, en pacientes con hepatopatía por so-brecarga férrica, y los suplementos de hierro.

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TABLA III. Criterios para el tratamiento con sangríasen pacientes con hemocromatosis hereditaria, inde-pendientemente del genotipo

Paciente Ferritina sérica (µg/l)

En menores de 18 años de edad ≥ 200Mujeres

No gestantes fértiles ≥ 200Gestantes ≥ 500a

Posmenopausia ≥ 200Varones ≥ 300

aSólo si presentan signos de insuficiencia cardíaca o hepática atribuibles asobrecarga férrica. Si no debe demorarse el tratamiento hasta después del parto(durante un parto normal la madre pierde aproximadamente g de hierro)


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El carcinoma hepatocelular (CHC) es el quinto tumormás frecuente en el mundo, con más de 500.000 nuevoscasos cada año y constituye la tercera causa de muertepor neoplasia1. En la mayoría de las ocasiones, este tumorse desarrolla en pacientes con cirrosis hepática y es la pri-mera causa de mortalidad en estos pacientes2-4. Por tanto,en estos pacientes está justificada la realización de un se-guimiento intencionado con el fin de diagnosticar el tu-mor en un estadio inicial y aplicar un tratamiento radical.Hay que destacar que este seguimiento debe realizarseúnicamente en los pacientes que, en el caso de que seandiagnosticados de un CHC, recibirán tratamiento poste-riormente, lo que excluye a pacientes cirróticos Child-Pugh C, en los que no se podrá realizar un trasplante, y alos pacientes con enfermedades graves asociadas quecontraindiquen cualquier tratamiento5.

DETECCIÓN TEMPRANA Y DIAGNÓSTICO

De acuerdo con el panel de expertos de la European As-sociation for the Study of the Liver (EASL) el seguimien-to de los pacientes con cirrosis hepática debe realizarsecada 6 meses mediante una ecografía de abdomen y la de-terminación de los valores plasmáticos de alfafetoproteí-na (AFP)5. Con este seguimiento intencionado, entre un40 a 80% de los pacientes presenta tumores uninodularesen el momento de su detección y es posible aplicar un tra-tamiento curativo en la mitad de ellos6,7. No obstante, eldiagnóstico de CHC en estadio inicial es difícil. De estaforma, la actitud que debe seguirse si se detecta una le-sión focal durante el seguimiento de pacientes cirróticosdependerá del tamaño de la lesión (fig. 1). Si la lesión esinferior a 1 cm se aconseja un control cada 3 meses, ya

que en más de un 50% de los casos no se trata de un CHCy desaparecerá durante el seguimiento. Si el tamaño de lalesión es de 1 a 2 cm, debe realizarse el diagnóstico me-diante citohistología teniendo en cuenta que hay hasta un40% de falsos negativos y, por tanto, una biopsia negativano descarta malignidad. Si la lesión detectada es > 2 cm,el diagnóstico de CHC puede realizarse de manera no in-vasiva, sin necesidad de citohistología, siempre y cuandose trate de un paciente cirrótico. Estos criterios no invasi-vos fueron definidos por el panel de expertos de la EASLen el año 2000 y son los siguientes: 1. Criterio radiológi-co: 2 pruebas de imagen (tomografía computarizada [TC]de abdomen, resonancia magnética [RM], ecografía, arte-riografía) que muestran, de forma coincidente, una lesión> 2 cm, hipervascular en la fase arterial y con un lavadorápido en la fase venosa. 2. Criterio combinado: lesión >2 cm, hipervascular en la fase arterial, con un lavado rápi-do en la fase venosa y AFP > 400 ng/ml5. Una vez realizado el diagnóstico de CHC, debe realizarseuna correcta estadificación que permita aplicar el trata-miento más adecuado y, de esta forma, obtener unos bue-nos resultados posteriores. La TC y la RM de abdomenson útiles para valorar la afectación intrahepática (nódu-los adicionales). Recientemente, se ha demostrado que laRM de última generación con técnica angiográfica pre-senta una mayor sensibilidad que la TC a la hora de de-tectar lesiones adicionales de 1 a 2 cm, mientras que, paralesiones de menor tamaño, ambas son poco sensibles, yen lesiones > 2 cm las 2 técnicas son igual de útiles8. Es-tos resultados favorecen la utilización de la RM de últimageneración con técnica angiográfica en tumores candida-tos a tratamiento curativo. La arteriografía y la TC con li-piodol no se aconsejan actualmente por su invasividad ysu falta de especificidad diagnóstica9. No se realizan ha-bitualmente otras pruebas para descartar una afectaciónextrahepática (TC de tórax y gammagrafía ósea) al ser in-frecuente la presencia de M1 en tumores de pequeño ta-maño y pacientes asintomáticos, aunque suelen realizarsesi el paciente se incluye en la lista de trasplante hepático(TH) o en investigaciones terapéuticas prospectivas.

Correspondencia:Dra. M. Sala Llinàs.Oncología Hepática. Unidad de Hepatología. Hospital Clínic. Universitat deBarcelona. IDIBAPS.Villarroel, 170. 08036 Barcelona. España.Correo electrónico: [email protected]

Diagnóstico y tratamiento del carcinoma hepatocelular de pequeño tamañoM. Sala Llinàs, A. Forner González, M. Varela Calvo y J. Bruix Tudó

Oncología Hepática. Unidad de Hepatología. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. IDIBAPS. Barcelona. España.



SALA M, ET AL. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR DE PEQUEÑO TAMAÑO

TRATAMIENTO

La definición de CHC inicial incluye a los pacientes contumores únicos ≤ 5 cm o bien hasta 3 lesiones ≤ 3 cmcada una de ellas. Estos pacientes podrán beneficiarse deun tratamiento radical o curativo que incluye la resecciónquirúrgica, el TH y los tratamientos percutáneos. La apli-cación de estos tratamientos permite alcanzar una super-vivencia a los 5 años del 50-75%10.

Resección quirúrgica

La resección quirúrgica es el tratamiento de elección enlos pacientes con un CHC en un hígado no cirrótico, sinembargo, únicamente se podrá realizar en un 5% de lospacientes cirróticos10. Los resultados obtenidos en losaños ochenta con este tratamiento eran muy pobres, conuna supervivencia < 50% a los 3 años, debido a la malaselección de los candidatos y a la elevada mortalidad pe-rioperatoria, que alcanzaba el 50%11. La mejor selecciónde los candidatos y los avances en las técnicas quirúrgi-cas han permitido mejorar estos resultados en los últi-mos años, y se ha obtenido una supervivencia a los 5años del 50-75% en los mejores candidatos y una morta-lidad perioperatoria < 3%12-14. La realización de unaecografía intraoperatoria permitirá reconocer un 10-15%de los nódulos adicionales que no se han visualizadopreviamente12 y la realización de una resección anatómi-ca (segmentectomía o subsegmentectomía). Los mejorescandidatos para este tratamiento son los pacientes asin-tomáticos con tumores únicos y una buena función he-pática (Child-Pugh A). Sin embargo, hay que tener encuenta que la realización de una resección hepática con-lleva una pérdida de parénquima hepático y, por tanto,es importante identificar qué subgrupo de pacientes po-see una reserva funcional hepática que permita soportaruna pérdida de parénquima hepático sin presentar des-compensaciones posteriores. En los países asiáticos estareserva funcional se valora mediante el aclaramiento delverde de indocianina a los 15 min, mientras que, ennuestro medio, se evalúa mediante la presencia de hiper-tensión portal significativa. Ésta se define por la presen-cia de un gradiente de presión portal ≥ 10 mmHg, medi-do mediante un estudio hemodinámico hepático o bienclínicamente por la presencia de varices esofágicas o es-plenomegalia y una cifra de plaquetas > 100.000 mm3 15.De esta forma, los mejores candidatos para una resec-ción quirúrgica serán los pacientes sin hipertensión por-tal significativa y con valores de bilirrubina sérica < 1mg/dl. En estos pacientes la supervivencia que se alcan-za a los 5 años es de alrededor del 70%. Dado que estacifra es comparable a la obtenida con el TH12, la resec-ción quirúrgica se indica como primer tratamiento paraestos pacientes10. El principal problema de la resecciónquirúrgica es la elevada tasa de recidiva, ya sea por di-seminación o por aparición de tumores de novo, quepuede alcanzar el 50% a los 3 años16. Diversos estudioscontrolados han evaluado diferentes tratamientos paraprevenir esta recidiva. La quimioterapia no ha demostra-

do que posea ninguna utilidad, al igual que la quimio-embolización. Por el contrario, se han descrito resulta-dos alentadores con la inyección intraarterial de I131 o lainmunoterapia adoptiva con linfocitos activados (pre-vención de la recidiva por diseminación) y los retinoideso interferón (prevención de tumores de novo), aunquecon un escaso número de pacientes, por lo que serán ne-cesarios más estudios para poder confirmar estos resul-tados17. La recidiva por diseminación suele producirse tempra-namente durante el seguimiento (menos de 2 años) y, apesar de ser intrahepática en el 80% de los casos, se tra-ta de tumores multinodulares. Este hecho implica que laaplicabilidad de tratamientos radicales (nueva resección,trasplante hepático, tratamientos percutáneos) es muybaja y tiene resultados posteriores poco alentadores18-20.A pesar de que se ha reportado, en estudios retrospecti-vos o modelos teóricos, que la tasa de aplicabilidad deun nuevo tratamiento radical que incluye el trasplantepuede alcanzar el 70%21,22, este hecho no se confirma enla práctica clínica habitual. De esta forma, si esperamosa la recidiva para indicar un TH puede existir el riesgode que ésta sea multinodular y, por tanto, excluir al pa-ciente de éste u otros tratamientos radicales. La elevadaprobabilidad de recidiva por diseminación en tumoresde pequeño tamaño se puede predecir mediante la detec-ción de nódulos satélites o adicionales y la presencia deinvasión vascular microscópica en el estudio anatomo-patológico de la pieza quirúrgica12,23-26. Teniendo encuenta este hecho, en nuestro centro se ofrece la inclu-sión en la lista de TH a pacientes operados que presen-tan alguno de estos parámetros sin esperar a la apariciónde la recidiva tumoral27.

Fig. 1. Esquema del programa de vigilancia y estrategia diagnóstica enlos pacientes cirróticos. AFP: alfafetoproteína; CHC: carcinoma hepa-tocelular; ECO: ecografía; PAAF: punción aspiración con aguja fina;RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada. Tomada deBruix et al5con permiso de la EASL.

Pacientes corróticos (ECO + AFP/6 meses

Nódulo hepático Sin nódulo

≥ 1 cm < 1 cm < 1 AFPelevada

AFPnormal

≥ 2 cm < 2 cm TC espiralECO/3 m

PAAFAFP ≥ 400 ng/mlTC/RM/arterio

No CHC

CHCSeguimientoECO + AFP/6 m


Trasplante hepático

Inicialmente, los resultados obtenidos con el TH eranmuy pobres, con una supervivencia < 40% a los 5 años yuna elevada recidiva que alcanzaba el 50%, debido a lamala selección de los pacientes que presentaban afecta-ción vascular macroscópica o diseminación extra-hepática11,28. Sin embargo, estos resultados permitieronidentificar posteriormente a los mejores candidatos (pa-cientes con tumores únicos ≤ 5 cm o hasta 3 tumores ≤ 3cm cada uno, definición que se conoce como criterios deMilán)29. En estos pacientes, la supervivencia es aproxi-madamente del 70% a los 5 años, similar a la obtenida enlos pacientes trasplantados sin CHC, y con una recidiva <15%12,29-32. Los factores predictores de recidiva más im-portantes son la presencia de invasión vascular y/o satéli-tes. Así, la recidiva puede alcanzar el 25% en los pacien-tes que presenten estos factores, frente al 5% en los queno los presenten33. El principal problema del trasplante esla escasez de donantes que causa una espera que puedesuperar el año en algunos centros. Durante este tiempo, eltumor puede progresar y causar la exclusión del pacientede la lista de espera23,34. Esta tasa de exclusión dependedel tiempo de espera. En las listas de espera de 6 mesespuede alcanzar el 10%, más del 25% si las listas de espe-ra superan el año y el 50% en las listas de espera con pa-cientes incluidos con criterios extendidos35. Este hechoimplica que la supervivencia sea inferior si se analiza se-gún intención de tratamiento12. Para solucionar este problema, se puede aumentar el nú-mero de donantes mediante la utilización de órganos mar-ginales (hígados con esteatosis, de edad avanzada, virusde la hepatitis C [VHC] positivo), la realización de tras-plante split o dominó, el trasplante hepático de donantevivo (THDV), la realización de un tratamiento adyuvantedurante el tiempo de espera o el establecimiento de unapolítica de priorización. Se consideró que el THDV podría ser una alternativa muyeficaz al trasplante de donante cadáver36 y una solución ala escasez de donantes, y se demostró que es coste-efecti-vo si la lista de espera > 7 meses37. Sin embargo, en nues-tro medio, la aplicabilidad es tan solo del 20%, a diferen-cia de lo que ocurre en los países asiáticos38. Por otraparte, la morbilidad para el donante puede alcanzar el 20-40% y la mortalidad se halla alrededor del 0,5%, a pesarde que el THDV se realiza por un equipo altamente cuali-ficado en cirugía hepática. Hay pocos datos y estudios so-bre los resultados a largo plazo. Un estudio multicéntricoreciente, realizado en Japón, que incluye un elevado nú-mero de pacientes ha mostrado que los pacientes trasplan-tados que cumplen los criterios de Milán presentan unasupervivencia a los 3 años del 79%, con una probabilidadde recidiva del 2,5% a los 3 años39. La aplicación de un tratamiento adyuvante en lista puedeser útil para disminuir la progresión tumoral durante eltiempo de espera. A pesar de realizarse de forma frecuen-te no hay ningún estudio controlado que demuestre quesea beneficioso. Se han aplicado diferentes tratamientoscomo la quimioterapia, la embolización arterial con o sin

quimioterapia asociada, los tratamientos percutáneos, so-bre todo radiofrecuencia (RF) e inyección intratumoral dealcohol etílico (IIAE), e incluso la resección quirúrgica.De todos ellos, el más extendido y utilizado es la quimio-embolización arterial. Este tratamiento produce una tasade respuestas objetivas que alcanza el 15-55%, disminuyela progresión tumoral y la probabilidad de invasión tumo-ral vascular40. Sin embargo, hay que tener en cuenta queno todos los pacientes pueden beneficiarse de este trata-miento, ya que en pacientes con cirrosis descompensadadebe considerarse contraindicado por el riesgo de insufi-ciencia hepática tras el tratamiento. Algunos autores hanindicado que la supervivencia tras el trasplante es me-jor41,42 aunque otros no han hallado ninguna diferencia29.Los tratamientos percutáneos como la RF y la IIAE sonmejor tolerados que la embolización arterial y son muyeficaces en tumores de pequeño tamaño, sobre todo ≤ 3cm. Sin embargo, hay que tener en cuenta que no debentratarse los tumores subcapsulares, porque hay riesgo dediseminación tumoral43. La resección quirúrgica puedeutilizarse como tratamiento adyuvante en los pacientescompensados, pero con discreta hipertensión portal. Noobstante, dado el riesgo que comporta de morbimortali-dad, únicamente será coste-efectiva si la lista de esperasupera los 12 meses, a diferencia de lo que ocurre con lainyección intratumoral de alcohol etílico44. Finalmente, el establecimiento de políticas de prioriza-ción puede ser útil para disminuir la tasa de exclusión, yaque su objetivo es trasplantar al enfermo más grave. Estehecho no debe quedar contrarrestado con unos peores re-sultados posteriores. Hay que tener en cuenta que el obje-tivo principal del TH y de todos los tratamientos es mejo-rar la supervivencia del paciente y no la realización deltratamiento en sí. Esta política de priorización está plena-mente instaurada en Estados Unidos desde febrero de2002 mediante el sistema de puntuación MELD (Modelfor End-Stage Liver Disease)45,46, que ha demostrado sermuy útil para calcular la probabilidad de mortalidad a los3 meses por insuficiencia hepática en los pacientes cirró-ticos. Sin embargo, este sistema de puntuación no es útilpara los pacientes incluidos en la lista de trasplante porotras causas, como por la existencia de un CHC. En estospacientes, la exclusión se debe a una progresión tumoral.Para solucionar este problema, se adjudicó una puntua-ción fija a estos pacientes. A los pacientes con tumoresúnicos < 2 cm (estadio I) se les adjudicó 24 puntos, quecorresponde a una probabilidad de muerte del 15% a los 3meses; y a los pacientes con 3 tumores ≤ 3 cm cada uno ocon tumores únicos de 2-5 cm (estadio II) se les adjudicó29 puntos (probabilidad de muerte del 30% a los 3meses)47. Tras analizar los resultados obtenidos en el pri-mer año, se observó que, si bien disminuía la tasa de ex-clusión de pacientes con CHC y aumentaba hasta el 87%la probabilidad de ser trasplantado en los 3 primeros me-ses de inclusión en la lista, disminuyó la tasa de trasplanteen pacientes sin tumor48,49. Además, un 20-30% de estospacientes, cuya indicación para el trasplante era el CHC,no presentaba tumor en el explante50,51. Debido a ello, lapuntuación se redujo a 24 puntos (estadio II) y 20 puntos




(estadio I) en el año 2003, y desde abril de este año única-mente los pacientes con tumores en estadio II recibenprioridad50, ya que se ha demostrado que, en tumores demenor tamaño, la probabilidad de una progresión tumoralque supere los criterios de Milán es prácticamente nula, yalcanza un 50% en los tumores únicos de 3-5 cm o bienen 3 tumores < 3 cm34. Sin embargo, no sólo es importan-te el estadio tumoral basal en el momento de inclusión enla lista a la hora de establecer una política de priorización.Hay otros factores que también han demostrado ser pre-dictores de exclusión, como los valores de AFP y la evo-lución tumoral durante el tiempo de espera (crecimientotumoral < 6 meses o fracaso al tratamiento adyuvante)52.Un aspecto sin resolver es la conducta que debe seguirseen pacientes con tumores en los que se obtiene una res-puesta completa con el tratamiento adyuvante aplicadodurante el tiempo de espera, es decir, si se debe manteneral paciente en la lista y su prioridad o, por el contrario,debe excluirse de la lista. En estos casos hay que tener encuenta que el trasplante era la indicación inicial de trata-miento, que existe un riesgo posterior de detectar un fra-caso en el nódulo inicialmente catalogado como curado,incluso en tumores de pequeño tamaño53, y que las prue-bas radiológicas sobrestiman la respuesta al tratamiento54.Por tanto, la indicación de trasplante debería mantenerseindependientemente de la respuesta al tratamiento.

Tratamientos percutáneos

Los tratamientos percutáneos se aplican cuando hay con-traindicaciones al tratamiento quirúrgico (resección oTH), ya que los resultados obtenidos con estos tratamien-tos son inferiores. La ablación percutánea puede realizar-se mediante agentes químicos (alcohol, ácido acético,suero salino hirviendo) o bien modificando la temperaturade las células tumorales (radiofrecuencia, microondas, la-serterapia, crioablación)6.El tratamiento percutáneo más estudiado es la IIAE. Estetratamiento es fácil de realizar, de bajo coste, se toleramuy bien, tiene un escaso número de efectos adversos yuna mortalidad inferior al 1%. La tasa de respuesta com-pleta obtenida depende del tamaño tumoral y el númerode tumores. Es muy eficaz en tumores de pequeño tama-ño, sobre todo en tumores ≤ 2 cm, cuya tasa de respuestacompleta puede superar el 95% de los casos y en tumoresde 2 a 3 cm es cercano al 80%53. Sin embargo, la eficaciadisminuye en tumores de mayor tamaño, así en tumoresde 3 a 5 cm o más la tasa de respuesta completa es del50% aproximadamente. Con este tratamiento, la super-vivencia a los 5 años oscila entre el 40-70%. Los pre-dictores de supervivencia están relacionados con el gradode insuficiencia hepatocelular53,55,56, el estadio tumoral55,57

y la respuesta al tratamiento53. Los mejores resultados seobtienen en tumores ≤ 3 cm y, sobre todo, en tumores ≤ 2cm13,53,58-63. La supervivencia en pacientes Child-Pugh Acon tumores ≤ 2 cm en los que se obtiene una respuestacompleta inicial es comparable a la resección quirúr-gica53.

La tasa de recidiva dentro del seguimiento también es si-milar a la resección quirúrgica y puede superar el 50% alos 3 años. Además, existe el riesgo de fracaso tardío(mal llamado recidiva local). En este sentido, la detecciónde un tumor viable o la aparición de nódulos satélites alos 3 años de seguimiento puede afectar a más del 50% delos pacientes. Actualmente, el tratamiento con RF es la alternativa másutilizada a la IIAE. En tumores de pequeño tamaño sueficacia es similar, pero con un número menor de sesio-nes, mientras que la eficacia es superior en lesiones > 3cm64,65. El coste de este tratamiento es superior y se aso-cia a un mayor número de efectos adversos graves. Entretodos ellos destaca la diseminación en el trayecto de laaguja en los tumores subcapsulares en los que no existetejido circundante para realizar la ablación del trayecto43.Hay diferentes aparatos para realizar este tratamiento, yasea mediante un electrodo refrigerado único o múltiple, oun electrodo único asociado a varias agujas en forma degancho en J, y no se ha demostrado que haya ventajas deunos sobre otros. Se ha indicado que, con este tratamien-to, se obtendrían unos mejores resultados en tumores demayor tamaño, sobre todo en tumores de tamaño > 3 cm,ya que este tratamiento sería capaz de romper los septosintratumorales, que impiden una buena difusión del alco-hol en el tratamiento con IIAE. Además, la RF permitiríauna necrosis peritumoral de hasta 10 mm y, por tanto, ac-tuar en posibles lesiones satélites microscópicas, causan-tes del fracaso al tratamiento y de la diseminación poste-rior. Las series iniciales mostraban una supervivencia del33-40% a los 5 años66,67. Recientemente, un estudio quecompara la RF con la IIAE68 muestra una mejor supervi-vencia en los pacientes con tumores ≤ 4 cm, tratados conRF (74 frente al 50% a los 3 años), hecho que no se habíapodido demostrar en el único estudio controlado realizadohasta hoy64. Los resultados obtenidos en tumores de pe-queño tamaño (< 3 cm) son similares y la mayor diferen-cia se alcanza en los de 3 a 4 cm68.

ESTRATEGIA TERAPÉUTICA

Una vez diagnosticado el tumor, si éste presenta criteriospara tratarse de forma curativa (pacientes asintomáticoscon tumores únicos ≤ 5 cm o hasta 3 lesiones ≤ 3 cm cadauna), la elección de realizar uno u otro depende de variosfactores, puesto que no hay ningún estudio controladoque compare el trasplante hepático, la resección quirúrgi-ca o los tratamientos percutáneos, y los resultados obteni-dos proceden de estudios de cohortes (fig. 2). En el casode pacientes con tumores únicos y una función hepáticaexcelente, sin hipertensión portal significativa (Child-Pugh hiper A), la primera opción de tratamiento sería laresección quirúrgica. En el caso de detectar parámetrosanatomopatológicos de riesgo de recidiva por disemina-ción tumoral (invasión vascular microscópica y/o satéliteso nódulos adicionales) se ofrecería al paciente el trasplan-te hepático. Los pacientes Child-Pugh A con hipertensiónportal y Child-Pugh B y C con tumores únicos ≤ 5 cm o 3tumores ≤ 3 cm cada uno, se indica trasplante hepático






siempre que sea posible, y se evalúa la opción de THDVy la aplicación de tratamiento adyuvante si el tiempo deespera supera los 6 meses. Finalmente, en el caso de queno sea posible ninguna opción quirúrgica (trasplante o re-sección) se realizará un tratamiento percutáneo, general-mente RF o IIAE.Una afección que hay que tener en cuenta separadamentees el llamado carcinoma in situ. Este tumor se definiríaanatomopatológicamente por ser un tumor muy bien dife-renciado y sin evidencias de que sea invasivo (ausenciade invasión vascular microscópica y/o satélites adyacen-tes). Se ha observado que hasta un 25% de los tumores ≤2 cm presenta invasión vascular y micrometástasis en un10% de los casos69. Actualmente, únicamente podemosidentificar estos tumores mediante un estudio anatomopa-tológico de la pieza, por lo que el esquema terapéuticopara este tipo de tumores es el mismo. En el futuro, cuan-do sea posible identificar estos tumores por técnicas deimagen o marcadores moleculares, probablemente deberárevaluarse el primer tratamiento que se deba aplicar.

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Fig. 2: Esquema terapéutico del CHC de pequeño tamaño. CHC: carci-noma hepatocelular. *Presencia de invasión vascular microscópica y/onódulos adicionales y/o satélites.

CHC inicial: Nódulo único/3 ≥ 3 cm

Nódulo único 3 ≥ 3 cm

Presión portal/bilirrubina Enfermedades asociedas

Aumentada

Normal

No Sí

Resecciónquirúrgica

Trasplante hepático

Trasplante percutáneo


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INTRODUCCIÓN

A pesar de un incremento continuado de la actividad detrasplante hepático, la lista de espera ha aumentado demodo progresivo, debido a una mayor indicación de esteprocedimiento y a la supresión de la mayor parte de lascontraindicaciones. Los pacientes en lista de espera debenafrontar un riesgo de mortalidad que en España se sitúaen torno al 10%1. Pero este porcentaje puede aumentar enun 5-10% si se añaden las exclusiones por gravedad ex-trema y los pacientes con hepatocarcinoma (HC) que pro-gresan y rebasan los límites de extensión aceptados.Los factores que determinan la mortalidad en lista de es-pera son múltiples e incluyen, entre otros, la tasa de do-nantes, el número de pacientes incluidos y el modo enque se adjudican los órganos. Existe una amplia variabili-dad en la gestión de la lista de espera, consecuencia de di-ferentes puntos de vista sobre la cuestión de si deben o noestablecerse prioridades en la elección de los receptores.Frente al modelo de priorizar a los pacientes más graves,que podría reducir la mortalidad pretrasplante, se ha de-fendido trasplantar a pacientes de riesgo bajo con mayo-res probabilidades de supervivencia. Pero es importantetener en cuenta que la supervivencia de un paciente deter-minado es la suma de su expectativa de vida pretrasplantey la que tiene tras ser trasplantado. Por ello, buenos resul-tados postrasplante en pacientes de riesgo bajo no necesa-riamente implican ganancia de vida. En algunas unidadeslos pacientes son trasplantados siguiendo el orden de in-clusión, de tal modo que se asiste a una selección natural,en la que llegan al trasplante los pacientes que mejor re-sisten el paso del tiempo, con mayor o menor ayuda delazar. Aun admitiendo la dificultad de hacer objetiva y re-producible la adjudicación de donantes, parece razonableinstaurar un sistema de prioridades que conceda mayor

probabilidad de acceder al trasplante a los pacientes másgraves, siempre que esto no se traduzca en una reducciónde la supervivencia global del paciente.

PREDICCIÓN DE LA SUPERVIVENCIA

La puntuación de Child-Pugh ha sido utilizada con efica-cia desde hace 30 años para establecer el pronóstico delos pacientes con cirrosis hepática. Uno de los factores li-mitantes de esta clasificación es que introduce variablescon un componente subjetivo, como el grado de la ascitiso de la encefalopatía2.En fechas recientes se ha difundido un nuevo modelo pre-dictivo de mortalidad. El baremo MELD (Mayo modelfor End-Stage Liver Disease) está basado en una fórmulaque reúne 3 variables objetivas y de fácil obtención (crea-tinina, bilirrubina, índice internacional normalizado[INR])3. Esta puntuación ha demostrado un alto poderpredictivo de la mortalidad a corto plazo (3 meses), quepuede ser de gran utilidad para estimar el pronóstico delpaciente incluido en lista de espera. Se ha reclamado tam-bién el valor predictivo de su variación temporal y su po-tencial para informar sobre la supervivencia posoperato-ria4-8. Sin embargo, se han obtenido algunos resultadosdiscordantes y se ha reconocido una serie de limitacionesque son discutidas posteriormente9-11.

PRIORIZACIÓN DE LA LISTA DE ESPERA

Consideraciones generales

La distribución de donantes entre los pacientes en lista deespera no ha encontrado hasta la fecha un modelo perfec-to. La controversia generada en torno de este problemaestá inmersa en un variado entramado de argumentos deíndole científica, ética o de gestión sanitaria12-15. Es alta-mente probable que esta situación se mantenga en tantopersista el desequilibrio creciente entre necesidad y dis-ponibilidad de donantes. Parece razonable destinar es-

Correspondencia: Dr. M. de la MataUnidad de Trasplante Hepático. Hospital Universitario Reina Sofía.Avda. Menéndez Pidal, s/n. 14004 Córdoba. España.Correo electrónico: [email protected]

Lista de espera de trasplante hepático: ¿hay que establecerprioridades?M. de la Mataa, P. Barreraa, E. Fragaa, J.L. Monteroa, G. Costána, J. Muntanéa, P. López-Cilleroa, J. Briceñoa, R. Ruiz Moralesa, S. Rufiána, G. Solórzanoa, N. Cuendea y M. Alonsob

aUnidad de Trasplante Hepático. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. España.bCoordinación Autonómica de Trasplantes.


fuerzos de modo paralelo a reducir este desequilibrio y amejorar la utilización de los recursos disponibles.La mayoría de los equipos de trasplante son favorables ala gestión de la lista de espera basada en criterios de gra-vedad, aunque en grado variable comparten las reservasde aquellas otras que mantienen un sistema de distribu-ción regido por el orden de inclusión en lista de espera.Estas reservas son, en esencia, el temor a un aumento dela mortalidad postrasplante y la imperfección de los mo-delos predictivos disponibles11.

Condiciones básicas para el establecimiento deprioridades en la gestión de la lista de espera

El establecimiento de prioridades en la adjudicación dedonantes, además de reducir la mortalidad en lista de es-pera, persigue disminuir la variabilidad en la práctica clí-nica. Esto implica que debe realizarse un gran esfuerzo enhomogeneizar las listas de espera, atendiendo a una seriede aspectos cualitativos y cuantitativos que se resumen acontinuación:1. La equidad en el acceso al trasplante supone que lospacientes tienen una probabilidad similar de ser trasplan-tados, con independencia de la comunidad de residencia ydel momento en que se establece la indicación de tras-plante. Para ello, la tasa de indicación de trasplante pormillón de población debería ser homogénea y los tamañosde las listas de espera entre diferentes centros no deberíandiferir ostensiblemente. Sólo así puede facilitarse el dise-ño de un plan de distribución de donantes que garantice laigualdad entre pacientes y equipos de trasplante.2. Además de la tasa de indicaciones de trasplante, debe-ría abordarse de modo reglado el contenido cualitativo delas listas de espera:a. Debería evitarse la inclusión temprana de receptores,en previsión de un tiempo de espera prolongado. Para elloes necesario alcanzar un acuerdo sobre los criterios míni-mos para el acceso a la lista de espera. En este sentidopuede ser de gran relevancia los datos de la UNOS (Uni-ted Network for Organ Sharing), de los que se desprendeuna mayor mortalidad postrasplante en relación con la es-perada en lista de espera, para los pacientes con puntua-ciones MELD bajas (< 10-15)16,17.b. Es de gran trascendencia impulsar análisis y consensossobre la inclusión en la lista de espera de algunos pacien-tes, pertenecientes a grupos de muy alto riesgo (retras-plante, fallo hepático fulminante, cirrosis en fase muyavanzada, con malnutrición grave o disfunción renal). Es-tos pacientes deben ser seleccionados cuidadosamente, enla medida de lo posible sobre la base de protocolos homo-géneos, que puedan posteriormente ser revisados con ga-rantías de uniformidad. En esta misma línea, se impone laestructuración de las contraindicaciones absolutas, en lasque aún se mantiene divergencias entre centros de difíciljustificación, como es el caso del límite máximo de edadpara ser trasplantado16.c. A pesar de la evidente dificultad, debería definirse tam-bién las circunstancias que conducen a la decisión de ex-

cluir de la lista de espera a un candidato a trasplante. Lascausas más comunes son la acumulación excesiva de fac-tores de riesgo o contraindicaciones relativas, y la consta-tación de que un tumor hepático se ha hecho invasivo oha desarrollado metástasis.

BAREMO MELD Y GRUPOS DE PRIORIDAD

En España sólo los pacientes con fallo hepático fulminan-te o sin función primaria del injerto tienen prioridad na-cional para recibir un órgano (es el denominado código0). El resto de los pacientes en espera de ser trasplantadosson considerados receptores electivos, cuya prioridad esdeterminada en cada centro14. Los intentos de establecercriterios de prioridad en la lista activa han delimitado conclaridad 3 escenarios con perfiles diferentes: a) el grupomayoritario de pacientes con cirrosis hepática en insufi-ciencia hepatocelular; b) los pacientes con hepatocarcino-ma, y c) un grupo compuesto por variadas situaciones depreferencia.

Cirrosis hepática

En estudios recientes se ha demostrado que es la grave-dad de la enfermedad hepática en el momento de inclu-sión, y no el tiempo de permanencia en lista, lo que con-tribuye más a la mortalidad pretrasplante18,19. Con esteantecedente, la disponibilidad de un método para calcularde modo preciso y objetivo el riesgo de muerte ha facili-tado una tendencia a priorizar la adjudicación de donantesen función de la gravedad del enfermo en cada momen-to20. Diferentes estudios han coincidido en la capacidadde la puntuación MELD para estimar el pronóstico a cor-to plazo de los pacientes incluidos en lista de espera, conindependencia de su etiología y con mayor precisión queotros modelos predictivos11,21. Sobre esta base, estaría jus-tificado priorizar a los pacientes con menor expectativade vida sin temor a interpretaciones subjetivas ni argu-mentos de competitividad entre grupos de trasplante. Laequidad en el acceso al trasplante, basada en criterios degravedad, elimina la disparidad existente en el momentode la historia natural de la cirrosis en que cada paciente esidentificado como potencial candidato al trasplante.Se han realizado importantes críticas al modelo MELD enrelación con la trascendencia en la puntuación final de va-riaciones en la creatinina sérica, que pueden ser favoreci-das por modificaciones en el tratamiento diurético o unamultiplicidad de circunstancias intercurrentes. Asimismo,se reconoce la limitación de este baremo en la identifica-ción de pacientes de mal pronóstico con hiponatremia yascitis de difícil control, que sin embargo tienen puntua-ciones MELD en rango bajo22. Se ha comunicado que lahiponatremia inferior a 126 mEq/ml en el momento de lainclusión en la lista de espera aumenta en un factor de 7,8el riesgo de muerte y mejora el poder predictivo de lapuntuación MELD23. Es posible, por lo tanto, que el mo-delo MELD actual deba perfeccionarse mediante la inclu-sión de alguna variable más, como puede ser el valor del


DE LA MATA M, ET AL. LISTA DE ESPERA DE TRASPLANTE HEPÁTICO: ¿HAY QUE ESTABLECER PRIORIDADES?


sodio plasmático. Sin embargo, existe acuerdo en que esun instrumento potente de predicción del pronóstico conamplias potencialidades de aplicación.

Hepatocarcinoma

Los pacientes con HC en lista de espera suelen tener unafunción hepática mejor conservada que los que acceden aella por cirrosis en insuficiencia hepática. Su probabilidadde muerte en lista es, por lo tanto, menor y es el riesgo deprogresión del HC, y en consecuencia de ser excluidos, loque determina su pronóstico. Algunos equipos de trasplan-te conceden prioridad a estos pacientes, mientras que enotros se les asigna el turno que les corresponde según suorden cronológico de inclusión. El riesgo de exclusión dela lista de espera por HC avanzado es mal conocido, y de-pende de una multiplicidad de factores, como la prioridadque reciben en lista, el estadio en que fueron incluidos, o laaplicación o no de alguna terapia mientras permanecen enlista. Se ha calculado que la pérdida de pacientes con HCpor exclusión oscila entre un 7% y un 25%, cuando eltiempo de espera es superior a 6 meses24-27 y se acumulasobre todo en los HC uninodulares de más de 3 cm y en losmultinodulares. En un estudio reciente se han identificadocomo factores predictivos de exclusión por progresión tu-moral un aumento del 50% del tamaño basal del nódulo alos 6 meses, el fracaso del tratamiento adyuvante y valoresbasales de AFP superiores a 200 ng/ml28.La puntuación MELD adecuada a la prioridad que se pre-tende adjudicar al HC no tiene hasta la fecha bases sóli-das. Las primeras estimaciones realizadas por la UNOSparecen haber favorecido en exceso a estos pacientes, quehan visto incrementadas sus probabilidades de trasplanteen detrimento de los pacientes cirróticos sin HC29-32. Enun estudio reciente se ha evaluado el riesgo de mortalidadde una cohorte de pacientes cirróticos incluidos en listade espera, en comparación con el riesgo de progresión ha-cia fases avanzadas de otro grupo de pacientes con HCsometidos a terapia paliativa (quimioembolización tran-sarterial o alcoholización percutánea). De este análisis sedesprende que para los tumores en estadio T2 la probabi-lidad de progresión a los 6 y 12 meses es del 5,3 y el13,8%, respectivamente. Estas cifras se corresponderíancon la mortalidad esperada para los pacientes cirróticosen el subgrupo con puntuaciones MELD entre 10 y 1433.Con la información disponible, aún escasa, parece razo-nable establecer un grado de prioridad para el pacientecon HC, limitada a los tumores de más de 3 cm y los mul-tinodulares. No obstante, permanece sin respuesta sólidala estimación de la puntuación MELD adecuada a cadaestadio tumoral. Asimismo, deberá obtenerse confirma-ción de que la priorización de estos pacientes se traduceen una mejor evolución postrasplante y será imprescindi-ble fijar criterios claros de exclusión de la lista de espera,basados en protocolos homogéneos de seguimiento34. Esposible que en un futuro próximo, los avances en biologíamolecular resulten de ayuda para seleccionar los pacien-tes con HC y mayor probabilidad de progresión35.

Otras indicaciones de trasplante

Además de los pacientes con HC, hay otros candidatos atrasplante con procesos cuya gravedad no queda bien re-flejada por el baremo MELD, como es el caso del síndro-me hepatopulmonar, la hiperoxaliuria primaria o la poli-neuropatía amiloidótica familiar. Será difícil obtenermodelos que integren estos procesos en una escala de tipoMELD, por lo que su prioridad sólo podrá determinarsemediante la revisión de los casos individuales por un co-mité a tal efecto36,37.

EVALUACIÓN DE LA GESTIÓN DE LA LISTA DE ESPERA

En un análisis reciente se han descrito diferentes gradosde acceso al trasplante en España en función, entre otrasvariables, del número de pacientes en lista activa38. Lamortalidad en lista de espera está determinada por unamultiplicidad de variables que dificulta la evaluación decualquier modelo de distribución de donantes. Los gruposque favorecen el trasplante por orden de inclusión recla-man mejores resultados ya que seleccionan pacientes debajo riesgo, que han sobrevivido al tiempo de espera. Losgrupos que priorizan la gravedad clínica aducen razonesde necesidad clínica y justicia, pero debe establecerse unlímite mínimo para la supervivencia postrasplante, pararespetar el principio de utilidad de las donaciones, que demodo tentativo podría cifrarse en un 50% a los 5 años17.En el año 2002 el baremo MELD (con la variante PELDpara la población pediátrica) fue introducido para estable-cer la prioridad de acceso al trasplante hepático en laUNOS en EE.UU. De acuerdo con este sistema, los pa-cientes con puntuaciones más elevadas y mayor riesgo demortalidad son trasplantados antes. Los primeros resulta-dos de la gestión de la lista de espera según los principiosde esta nueva política distributiva han sido prometedo-res17,39-41. Se ha observado una reducción en la tasa de in-clusiones en lista de espera y una reducción discreta de lamortalidad pretrasplante, que debe matizarse desde elanálisis de la gravedad de los pacientes incluidos, mayoren esta nueva etapa. Es importante añadir que estos cam-bios no se han asociado con un descenso de la supervi-vencia postrasplante a corto plazo. A partir de esta expe-riencia, se ha considerado imprescindible continuar larecogida sistemática de datos y se ha recomendado limi-tar el acceso a las listas de espera a los pacientes con pun-tuaciones MELD de al menos 10 puntos16,17.En Andalucía se ha instaurado un modelo de gestión de lalista de espera, por el que los 4 centros trasplantadores deesta comunidad confieren preferencia local, en sus res-pectivas listas, a los pacientes con insuficiencia hepáticay una puntuación MELD igual o superior a 18. Tambiénse concede prioridad local a los receptores con HC unino-dular de más de 3 cm o multinodulares (un máximo detres nódulos no superiores a 3 cm), a los que se les asignatambién 18 puntos. Cuando después de 3 meses para lospacientes cirróticos con insuficiencia hepática, o despuésde 6 meses para los pacientes con HC, no se ha realizado




el trasplante en la lista de espera local, el paciente es in-cluido en una lista común de prioridad regional, en la querecibirá el primer donante compatible. Los resultados pre-liminares de este sistema de distribución de donantes sonalentadores. Se ha impulsado la equidad en el acceso altrasplante para todos los pacientes de nuestra comunidad,se ha reducido la variabilidad en la práctica clínica y nose ha gravado de modo significativo la supervivencia pos-trasplante42,43.Para que nuevos estudios prospectivos puedan llevarse acabo es necesario que previamente se definan con clari-dad los criterios que regulan el acceso a las listas de espe-ra y la distribución de los donantes. La transparencia en lagestión de la lista de espera y el acceso equitativo al tras-plante son demandas de los enfermos, de su familia y dela sociedad de legitimidad incuestionable44.La aplicación del modelo MELD en la distribución de do-nantes entre los pacientes en lista de espera ha permitidoobtener en los últimos 2 años un gran caudal de informa-ción sobre el perfil evolutivo de estos pacientes, con datosobjetivos y susceptibles de validación. Deberán refinarselos sistemas de puntuación de la gravedad y adaptarlos adiferentes grupos de pacientes, pero es poco discutible queéste es el buen camino, el dirigido a reducir la variabilidaden la práctica clínica y a optimizar el equilibrio entre justi-cia y utilidad en la adjudicación de un bien, que siempreserá escaso, como es el donante hepático.

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INTRODUCCIÓN

El aumento de la supervivencia de los pacientes infecta-dos por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)desde la introducción del tratamiento antirretroviral degran actividad (TARGA)1, la alta prevalencia de la coin-fección por el virus de la hepatitis C (VHC)2, el mayorriesgo de hepatotoxicidad secundaria al TARGA en lospacientes coinfectados por el VHC3 y el hecho de que laenfermedad hepática terminal es la principal causa demuerte de los pacientes infectados por el VIH en los paí-ses industrializados4,5 justifican la incorporación del ma-nejo de la infección por el VHC en el algoritmo clínico yterapéutico de los pacientes infectados por el VIH.

Prevalencia de la coinfección por el VHC en los pacientes infectados por el VIH

Datos recientes procedentes del la cohorte EUROSIDA1

señalan que prevalencia global de la coinfección por elVHC en Europa es del 34%, y es más alta en los paísesdel este y sur de Europa (el 47,7 y el 44,9%, respectiva-mente). Estudios transversales realizados en nuestro país(datos no publicados) muestran una prevalencia de lacoinfección del 60%.

Impacto recíproco de las dos infecciones sobre la evolución del paciente coinfectado por VIH/VHC

El impacto recíproco de las dos infecciones se ha analiza-do en diversos estudios6-10 que han mostrado, en ocasio-nes, resultados contradictorios debido, en gran parte, a lasdiferentes características de las poblaciones analizadas ylos distintos parámetros evaluados. La mayoría de los tra-bajos concluye que la infección por el VIH, así como elconsumo de alcohol, entre otros, acelera la progresión acirrosis y a muerte6. Los factores más uniformemente ha-llados asociados a estadios avanzados de fibrosis hepática,

así como a un mayor riesgo de progresión histológica o amuerte de causa hepática en la población de pacientescoinfectados por el VHC, son el grado de inmunosupre-sión, el consumo de alcohol, la edad en el momento de laadquisición de la infección por el VHC y su tiempo deevolución. Sin embargo, el estudio de la historia natural dela infección del VHC en esta población encuentra su má-xima dificultad en la evaluación del impacto del trata-miento antirretroviral en la evolución clínica e histológicade esta infección. Es importante destacar, respecto de laasociación del tratamiento antirretroviral a la progresiónhistológica, que los datos disponibles en la actualidad es-tán basados en estudios transversales, en ocasiones reali-zados con índices de valoración histológica que asumenuna progresión histológica lineal a lo largo del tiempo,como el índice Metavir, y no de estudios longitudinalesrealizados con biopsias hepáticas pareadas. En un estudiopublicado por Benhamou y al7 se observó que los pacien-tes que recibían tratamiento antirretroviral con inhibidoresde proteasas (IP) presentaban una progresión más lenta acirrosis que los que no los recibían. En un estudio realiza-do por nuestro grupo8 en una población de 126 pacientescoinfectados con fecha conocida de adquisición de la in-fección por el VHC, el tiempo de tratamiento antirretrovi-ral resultó también ser un factor independiente, protectorde fibrosis hepática. Recientemente, otro grupo español9

ha demostrado también que el tratamiento con un esquematerapéutico que incluye IP tiene una menor probabilidadde presentar estados avanzados de fibrosis, mientras queuna cifra de CD4 ≤ 250 células/mm3 en el momento de larealización de la biopsia hepática y el tratamiento con ne-virapina están asociados a una progresión más rápida de lafibrosis hepática. Por el contrario, un estudio multicéntricoque evalúa a más de 800 biopsias hepáticas10 no encuentraninguna asociación independiente entre el TARGA y lapresencia de estados avanzados de fibrosis. Desde el puntode vista clínico, un estudio realizado por la cohorte deBonn11 ha puesto de manifiesto que los pacientes coinfec-tados que reciben TARGA presentan una mayor supervi-vencia y una menor mortalidad por enfermedad hepáticaterminal. Este último estudio se ha criticado ampliamentedebido a un probable sesgo de selección.Mucho más controvertidos son los resultados de los estu-dios que pretenden dilucidar el impacto de la infección

Correspondencia:Dra. C. Tural i Llàcher.Unitat Clínica de VIH. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol.Carretera del Canyet, s/n. 08916 Badalona. Barcelona. España.Correo electrónico: [email protected]

Tratamiento de la coinfección por VIH/VHC. Indicación y resultadosC. Tural, R. Planas, A. Ballesteros, D. Fuster, G. Sirera y B. Clotet

Servicio de Medicina Interna. Unidad Clínica de VIH. Unidad de Hepatología. Hospital Universitari Germans Trías i Pujol. Barcelona. España.


por el VHC en la evolución clínica, inmunológica y viro-lógica de la infección por el VIH. Si bien los primeros es-tudios publicados12 señalaban un impacto negativo de lacoinfección por VHC en la supervivencia del paciente in-fectado por el VIH y en la respuesta inmunológica alTARGA, estos resultados no han sido confirmados en es-tudios posteriores1,13.

GENERALIDADES DEL TRATAMIENTO DE LAINFECCIÓN POR EL VHC EN LOS PACIENTESCOINFECTADOS POR EL VIH

El desconocimiento de la evolución de la infección por elVHC en los pacientes coinfectados en la época del TAR-GA es el principal obstáculo para la toma de decisionesrelacionadas con el tratamiento de la infección por elVHC en esta población.Ciertas características, como las peculiaridades de algu-nos pacientes coinfectados, la evolución más rápida a ci-rrosis, las interacciones del TARGA con el tratamiento dela hepatitis C y la menor tasa de respuesta al tratamientocon interferón (IFN) y ribavirina (RBV), transforman alconjunto de los pacientes coinfectados en una verdaderapoblación especial para la que no son válidas algunas pre-misas aplicadas a la población monoinfectada por elVHC. A todo ello se añade la ausencia de documentos deconsenso basados en evidencias científicas sólidas, queapoyen la práctica clínica diaria.

Pacientes coinfectados por VIH/VHC candidatos a recibir tratamiento para la infección por el VHC

Debe realizarse el cribado de la infección por el VHC atodos los pacientes infectados por el VIH mediante la téc-nica de ELISA, y realizar una determinación de la cargaviral del VHC y el genotipo a los candidatos a recibir tra-tamiento con IFN. En esta población, la decisión de ofre-cer tratamiento se basa fundamentalmente en la mayor ra-pidez de progresión de la afección hepática, siempre ycuando el paciente no presente contraindicaciones pararecibir tratamiento contra el VHC. No existen datos en laliteratura médica que apoyen el tratamiento de pacientescoinfectados con transaminasas normales, por lo tanto eltratamiento de la infección por el VHC debe restringirse,en la práctica clínica, a los que presenten una elevaciónpersistente de los valores de transaminasas. Entre las contraindicaciones inherentes a la infección porel VIH, hay que destacar la cifra de CD4, la inestabilidaddel tratamiento antirretroviral y el tratamiento antirretro-viral con esquemas terapéuticos que incluyan didanosina.El resto de las contraindicaciones son comunes a las de lapoblación monoinfectada por el VHC.El tratamiento con IFN provoca una linfopenia relativatransitoria que repercute en el recuento de la cifra absolutade CD414. La limitación del tratamiento a aquellos pacien-tes con más de 200 células/mm3, se basa en el incrementodel riesgo de padecer infecciones oportunistas por debajode este valor. En dos de los principales estudios aleatoriza-

dos multicéntricos en pacientes coinfectados que comparanla seguridad y la eficacia de esquemas con IFN estándar ypeginterferón15,16, la disminución media de la cifra de CD4durante el tratamiento con peginterferón alfa-2a peginter-ferón alfa-2b y RBV fue de 121-157 células/mm3.La inestabilidad del tratamiento antirretroviral es unacontraindicación relativa. Sin embargo, es más probableque un paciente adherente al tratamiento antirretroviral ysin efectos adversos asociados finalice el tratamiento anti-VHC que si en el curso de éste aparecen nuevos procesosque llevan a reducciones de dosis o interrupciones prema-turas, que comprometerán las posibilidades de conseguiruna respuesta virológica sostenida.La acidosis láctica y la hiperlactatemia sintomática duranteel tratamiento con peginterferón y RBV se han asociado altratamiento con didanosina (ddI)17. A pesar de que su inci-dencia es baja (2-6%)15,16,18,19, la gravedad de sus manifes-taciones y la ausencia de factores predictores de su apari-ción hacen prudente evitar este fármaco si es posible. Eltratamiento con ddI debe evitarse especialmente en pacien-tes cirróticos que reciben peginterferón ya que es un factorque aumenta el riesgo de descompensación hepática20.Es importante destacar que el valor de ARN del VIH enel plasma no es una contraindicación para recibir trata-miento anti-VHC, principalmente si el paciente no estásometido a TARGA y tiene un buen control inmunológi-co. Los resultados del estudio APRICOT15 sobre la segu-ridad muestran que los pacientes que recibieron peginter-ferón alfa-2a y presentaban una carga viral del VIHdetectable en el momento basal, presentaron un descensode la carga viral del VIH de más de 0,5 log10.

La biopsia hepática como herramienta para la decisión detratar a un paciente coinfectado es controvertida. En estecontexto, su práctica ayudará a detectar la presencia decirrosis en pacientes asintomáticos que pueden comportaruna mayor frecuencia de efectos adversos. Los principa-les estudios en la población coinfectada15,16 han demostra-do que la gravedad de la histología hepática no está aso-ciada a una respuesta virológica sostenida.

Tratamiento de la infección por el VHC en pacientescoinfectados por VIH/VHC con peginterferón y ribavirina

El estándar de oro del tratamiento de la infección por elVHC en el paciente coinfectado es la combinación de pe-ginterferón y RBV. Dos estudios multicéntricos, aleatori-zados publicados recientemente, constituyen el máximogrado de evidencia15,16. En las tablas I a IV se recogen lasprincipales características de los estudios aleatorizadospublicados hasta la fecha con peginterferón alfa-2a o 2ben la población de pacientes coinfectados. Como puedeobservarse, las tasas de respuesta viral sostenida varíansegún el estudio evaluado y se sitúan entre el 27 y el 44%en global, entre el 14 y el 38% en el genotipo 1 y entre el44 y el 73% en el genotipo 3. Estas diferencias podríanexplicarse por las distintas características de la poblaciónincluida en cada estudio, así como por los distintos tama-


TURAL C, ET AL. TRATAMIENTO DE LA COINFECCIÓN VIH/VHC. INDICACIÓN Y RESULTADOS


TABLA III. Porcentajes de interrupciones prematuras y modificcaiones de dosis de los cuatro estudios aleatorizados en eltratamiento de la infección por el VHC en los pacientes coinfectados por VIH/VHC (únicamente de los bazos con peg-IFN + RBV)

Torriani et al Carrat et al Chung et al Laguno et al (n = 868, (n = 412, (n = 166, (n = 95,

multicéntrico)15 multicéntrico)16 multicéntrico)18 único centro)19

Interrupciones prematuras (%) 39 39 12a 23Efectos adversos o anomalías de laboratorio 14 17 12 17

Modificación de dosis (%) –Peg-IFN 34b 33 37 (Peg-IFN y/o RBV)

RBV 23 18b

aEl diseño del estudio permitía la retirada del paciente si no se había obtenido respuesta virológica al final del tratamiento o histológica. bIncluye también pacientes queomitieron al menos una dosis.Peg-IFN: peginterferón; RBV: ribavirina; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodficiencia humana.

TABLA I. Diseño de los cuatro estudios aleatorizados sobre el tratamiento de la infección por el VHC en los pacientescoinfectados por VIH/VHC

Torriani et al Carrat et al Chung et al Laguno et al (n = 868, multicéntrico)15 (n = 412, multicéntrico)16 (n = 166, multicéntrico)18 (n = 95, único centro)19

Diseño Peg-IFN alfa-2a + placebo Peg-IFN alfa-2b + RBV Peg-IFN alfa-2a + RBV Peg-IFN alfa-2b + RBVPeg-IFN alfa-2a+ RBV IFN alfa-2b + RBV IFN alfa-2a + RBV IFN alfa-2b + RBVIFN alfa-2a + RBV

Dosis IFN 3 MU/3 por semana 3 MU/3 por semana 6 MU/3 por semana durante 12 semanas 3 MU/3 por semana3 MU/3 por semana durante 36 semanas

Dosis peg-IFN 180 µg/1 semana 1,5 µg/kg/1 semana 180 µg/1 semana < 75 kg: 100 µg/1 semana> 75 kg: 150 µg/1 semana

Dosis de RBV 800 mg/día 800 mg/día 600 mg la primera semana 800-1.200 mg/día800 mg la segunda semana1.000 mg a partir de la tercera semana

Semanas de 48 semanas 48 semanas 24 semanas si no RVF / 48 semanastratamiento no respuesta histológica G 1

48 semanas si RVF/respuesta G4histológica a la semana 24 G3 + RNA VHC >

800.000 U/ml24 semanas G3 + RNA

VHC < 800.000 U/mlObjetivos Eficacia (RVS) y seguridad Eficacia (RVS) y seguridad Eficacia y seguridad a las 24 Eficacia (RVS) y seguridad

al final del tratamiento al final del tratamiento y 48 semanas al final del tratamientoImpacto en la histología Impacto en la histología hepática

hepática (biopsia hepática (biopsia hepática a las 24 semanas al final del tratamiento) de tratamiento)

Peg-IFN: peginterferón; IFN: interferón; RBV: ribavirina; MU: millones de unidades; RVF: respuesta virológica al final del tratamiento; RVS: respuesta virológicasostenida; G: genotipos.

TABLA II. Principales características basales de los cuatro estudios aleatorizados en el tratamiento de la infección por el VHCen los pacientes coinfectados por VIH/VHC



Raza (%)Blanca 79 93 48 100Negra 11 – 33 Y

Sexo (%, varones) 80 74 82 68Edad (media, años) 40 40 40 40Peso (kg) 73,6 66,6 – 63Relacionadas con el VIH

Porcentaje de pacientes con TAR 84 83 86 87Porcentaje ARN del VIH indetectable 60a 67b 60a –Recuento de CD4 (media) 530 482 474 560

Relacionadas con el VHCDistribución de genotipos G 1, 4 (%) 61,7 48,14 78, – 49,14ARN del VHC (log10) 5,8 (media) 889,5 (mediana, 6,2 (media) 46% > 800.000 U/ml

UI × 106)Histología hepática

Porcentaje de puentes de fibrosis o cirrosis 15 39 10 (cirrosis) 30

aLímite de detección: 50 copias/ml. bLímite de detección: 400 copias/ml.TAR: tratamiento antirretroviral; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VHC: virus de la hepatitis C

ños muestrales y las diferencias en el diseño. Sin embar-go, existen factores difícilmente mesurables en la mayo-ría de los ensayos clínicos, como por ejemplo la experien-cia y el entrenamiento del equipo investigador en laadministración de los medicamentos, que sin duda de-

sempeñan un papel importante. En este aspecto los ensa-yos multicéntricos y con un número importante de pa-cientes diluyen las diferencias que podrían existir entrelos centros participantes, y sitúan los resultados en un es-cenario algo más fiel a la práctica clínica diaria.




TABLA IV. Resultados de eficacia de los los cuatro estudios aleatorizados en el tratamiento de la infección por el VHC en lospacients coinfectados por VIH/VHC (únicamente de los brazos con peg-IFN + RBV)



RVF global (%) 47 35 41 52G1 38 23 29 41a

G2,3 64 50 80a 68RVS (%)

Global 40 28 27 44G1 global 29 17 14 38a

G2,3 global 62 44 73a 53VHC ARN > 800.000b 33 25 30VHC ARN ≤ 800.000b 61 34 60VHC ARN > 800.000b/G1 18 – – –VHC ARN ≤ 800.000b/G1 61 – – –VHC ARNA > 800.000b/G2,3 61 – – –VHC ARN ≤ 800.000b/G2,3 63 – – –Cirrosis o puentes de fibrosis – 28 29

aIncluye a pacientes con genotipo 1 y 4. bU/ml.VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia adquirida; peg-IFN: peginterferäon; RBV: ribavirina; RVF: respuesta al final del tratamiento; RVS:respuesta virológica sostenida; G: genotipos.

La duración del tratamiento con peginterferón y RBV parael genotipo 1 es, sin duda, de 48 semanas, al igual que en lapoblación monoinfectada por el VHC. En los genotipos 2 y3 únicamente existen datos de eficacia cuando se tratan 48semanas, por lo que éste debe ser el tiempo de tratamiento.Algunos estudios observacionales han demostrado un por-centaje elevado de recidivas en los genotipos 3 cuando setratan únicamente durante 6 meses21; sin embargo, este as-pecto debería ser evaluado en ensayos clínicos aleatoriza-dos, ya que desconoce la eficacia de prolongar el trata-miento con peginterferón y RBV en los pacientes que nohan conseguido una respuesta virológica temprana.

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Las hepatitis virales son las hepatopatías más frecuentesen los niños. La incidencia está influida por aspectos so-cioeconómicos, higiene, costumbres y por la disponibili-dad de medidas de prevención. Estas últimas han reduci-do notablemente los casos nuevos en España; la hepatitisB se detecta en niños que provienen de otros países, lahepatitis C en un 3,5% de hijos de madre positivas frenteal virus de la hepatitis C (VHC).La severidad de estas infecciones difiere entre países ocomunidades, dependiendo probablemente de la existen-cia de diferencias en el genotipo viral, del estado nutricio-nal, de la coexistencia de otras infecciones, de tóxicosambientales o de otras enfermedades en esos niños.

HEPATITIS B

En los niños la fuente de infección más frecuente es unmiembro de la familia. En muchos países persiste aún elriesgo de infección por vía «sanitaria» mediante materialno desechable y hemoderivados1.

Enfermedad por el virus de la hepatitis B

En la hepatitis autolimitada los síntomas afectan a un por-centaje creciente de pacientes, según su edad. En menoresde 1 año ocurren en menos de un 5%, en niños de 1 a 5años, en un 5-15%, y en los mayores de 5 años afectan aun 33-50%.La hepatitis B puede tener un «curso fulminante». En ni-ños se describe especialmente tras la infección vertical apartir de una madre portadora en fase anti-HBe positiva.En los niños con hepatitis fulminante vertical se ha de-mostrado virus B con mutación precore, mientras que ensus madres esta mutación existe en una proporción mino-ritaria frente al virus de la hepatitis B (VHB) salvaje2. El

VHB con mutante precore podría ser determinante de unaenfermedad más severa, o aparecer en el proceso acelera-do de eliminación de la replicación típico del curso fulmi-nante.El principal problema de la hepatitis B es la posibilidadde infección crónica. Los principales factores de riesgoson la infección en la infancia y la hepatitis asintomática.Los motivos de la elevada tasa de cronicidad en niños sondesconocidos. En niños infectados por vía horizontal ocu-rre infección por el VHB crónica en un 50% de los lac-tantes, un 25% de los menores de 5 años y un 5-10% delos mayores de 5 años. Adquirida por vía vertical a partirde una madre positiva frente a HBeAg, la tasa de evolu-ción crónica de los niños infectados es del 90%, si la ma-dre es negativa frente al HBeAg el riesgo se reduce a un10-30%.

Hepatitis crónica B

Clínica y evolución en niños

La mayoría de los niños con hepatitis crónica B son de-tectados sin tener síntomas. Cuando existen son inespecí-ficos, como anorexia o dolor abdominal transitorios. Enla primera consulta, más del 80% de los niños se encuen-tran en la fase replicativa HBeAg positiva.En un conjunto de 286 niños procedentes de Europa yAmérica valorados para ser tratados, las características dela infección en fase replicativa fueron de alteración fun-cional (alanino aminotransferasa [ALT] mediana 2,3 ve-ces lo normal), ADN-VHB sérico alto (más de 800 pg/mlen el 51%), y biopsia hepática con necroinflamación(puntuación Knodell mediana 3, rango 0 a 13) y fibrosis(mediana 1, rango 0 a 4). Los pacientes con índice deKnodell más alto, de 10 a 14, representaron un 4%3.En 169 pacientes españoles e italianos, en la fase replicati-va la biopsia detectó lesiones inflamatorias hepáticas con-sistentes en una hepatitis crónica mínima en el 39% de loscasos, o con actividad leve o moderada (en un 54%). Un3% tuvo cirrosis desde estas etapas iniciales4. En la expe-riencia más reciente en España, con niños de procedencia

Correspondencia: Dra. P. Jara Vega.Servicio de Hepatología y Trasplantes. Hospital Infantil Universitario La Paz.Paseo de la Castellana, 261. 28046 Madrid. España.Correo electrónico: [email protected]

Hepatitis viral en la infanciaP. Jara Vega

Servicio de Hepatología y Trasplantes. Hospital Infantil Universitario La Paz. Madrid. España.


extranjera, las características clínicas e histológicas no sediferencian de las observadas en niños españoles de laépoca anterior a la implantación de vacuna universal. Du-rante la fase HBeAg positiva la puntuación de lesión his-tológica guarda correlación con la cifra de ALT, mientrasque no hay correlación entre la disfunción y la carga viral,ni entre la viremia y la lesión histológica5.En el seguimiento de los niños se observa el paso espon-táneo a fase anti-HBe con una tasa anual global de un 10-13%. En niños con transaminasas altas (ALT > 100) ocu-rre en un 23%, mientras que es casi nula en niños contransaminasas normales5.En el caso de casuísticas de hospitales, que seleccionan encierta manera a los individuos con síntomas y/o disfunciónmás llamativa, la seroconversión acumulada antes de los18 años de edad es cercana al 85%4. Como media la fasereplicativa dura 7 años. En los niños detectados en progra-mas de cribado en una población hay muchos con nula omínima disfunción y la seroconversión anti-HBe acumula-da en toda la infancia es de un 70%. En los niños que ad-quieren la infección vía vertical, como es el modelo pre-dominante en los países con alta endemia, más del 50%alcanza la edad adulta aún en fase replicativa. En Taiwanse observó una influencia del genotipo viral en el procesode seroconversión, los niños con genotipo B (> 75% delos casos en ese país) seroconvierten más lentamente quelos infectados por genotipo C6.Una vez en la fase anti-HBe, la mayoría de los niños ob-tiene en un plazo de 1 año una normalidad mantenida delas transaminasas.

Complicaciones de la hepatitis crónica B en niños

Un estudio longitudinal con 10 a 20 años de seguimiento,en muchos casos hasta la edad de adulto joven, detectódiferentes problemas asociados a la hepatitis crónica Badquirida en la infancia en España e Italia4. Un 6% de loscasos llegó a eliminar el HBsAg. La mayoría de los enfer-mos, un 84%, tuvo una evolución sin incidencias, y al-canzó una función normal sostenida con anti-HBe. Un6% de los niños seroconvirtieron pero tuvieron luego unadisfunción hepática crónica. Hubo un 3% con cirrosis ini-cial; estos pacientes seroconvirtieron y evolucionaron contransaminasas normales, sin presentar descompensación,pero en un 40% de ellos apareció hepatocarcinoma. Laincidencia total de hepatocarcinoma fue del 1,1%.En una serie de 52 niños japoneses que en el 77% de loscasos eran hijos de madres portadoras, el seguimiento has-ta una edad mayor de 15 años apreció hepatocarcinoma enun 4%, los afectados tenían entre 13 y 21 años de edad7.En el seguimiento prospectivo de 426 niños en Taiwan,hubo 2 pacientes con hepatocarcinoma, ambos en niños ci-rróticos con seroconversión anti-HBe temprana; la inci-dencia de carcinoma fue de 32 por 100.000 personas/año8.Otras series de seguimiento a corto y medio plazo no hanreferido complicaciones serias en niños con hepatitis cróni-ca B9,10. En Nueva Zelanda en un programa de cribado nose detectó ningún hepatocarcinoma en 314 niños diagnosti-cados de hepatitis B que fueron seguidos entre 2 y 4 años11.

En niños italianos se ha observado que todos los casos decirrosis en la fase no replicativa corresponden a pacientesque ya tenían esta lesión en la valoración inicial realizadacuando se encontraban en la fase HBeAg positiva. Pareceque en los niños las lesiones graves responden en su ma-yoría a una peculiar relación virus-huésped apreciabledesde el comienzo que indica una respuesta inmunitariamás intensa que en el resto de los niños portadores.En definitiva, entre el 0 y el 15% de los pacientes obser-vados a lo largo de la infancia tienen alguna característicaque hace temer riesgos posteriores.

Tratamiento de la hepatitis crónica B

La terapia tiene un objetivo parcial, sólo excepcionalmen-te curativo. Se aplica a niños en fase HBeAg positiva y vadirigido a acelerar el paso a fase anti-HBe positiva res-pecto de lo que ocurriría en la evolución natural. Los fár-macos disponibles son el interferón alfa y la lamivudina.El adefovir está actualmente en los comienzos de estudioclínico en niños.

Interferón alfa

El tratamiento con interferón alfa, un agente inmunomo-dulador y antiviral, consiste en la administración por víasubcutánea de 5 MU/m2 3 veces a la semana durante 4 a 6meses. En niños con elevación de ALT se logra un 30%de seroconversión anti-HBe al año de comenzar el trata-miento; en sujetos no tratados ocurre en el 10%12. La se-roconversión tiene lugar de una manera parecida a la na-tural, precedida por un pico de ALT en la mayoría de lospacientes respondedores. El 14% de los respondedoreseliminan también el HBsAg en los 5 años siguientes13, unhecho que rara vez se aprecia en los pacientes controles.Los más proclives a respuesta son aquellos con mayorelevación de ALT (> 2 veces el valor normal), valores deADN-VHB medios o bajos y lesiones histológicas con in-flamación periportal12. Actualmente, se emplea interferónen sujetos seleccionados y así se logra una respuesta enun 50%, pero esos sujetos tendrían al menos un 25% deseroconversión si no hubieran sido tratados. Los niñoscon transaminasas normales, o con valores de viremiamuy elevados, responden muy poco más que en su evolu-ción espontánea.Los efectos adversos del interferón son frecuentes e in-cluyen fiebre y mialgias en un 80% de los casos. De for-ma excepcional (< 2%) aparecen efectos severos comocrisis febriles, trombopenia o enfermedades autoinmu-nes12,14. En los pacientes que no responden al interferón elcurso posterior de la enfermedad no sufre cambios. En losrespondedores se logra la misma mejoría funcional e his-tológica que acompaña a la seroconversión natural13,15.

Lamivudina

La lamivudina es un análogo de nucleósido que impide laformación de nuevos virus interrumpiendo la síntesis de


JARA VEGA P. HEPATITIS VIRAL EN LA INFANCIA


ADN-VHB por parte de la ADN-polimerasa viral. Se uti-liza la vía oral en una administración única diaria de 3mg/kg, con una dosis máxima de 100 mg/día. Todos lospacientes tratados experimentan un brusco descenso enlos valores de viremia, que se negativiza (por hibridación)en la mayoría. Pocas semanas después las transaminasasse normalizan o disminuyen significativamente. Al cabode 1 año, un 23% de niños ha logrado la seroconversión(frente al 13% en los niños controles), muchos sin habersufrido el empeoramiento funcional transitorio típico dela evolución espontánea o de la respuesta mediada por in-terferón. La lamivudina debe mantenerse durante 3 a 6meses después de obtener la seroconversión para evitaruna reactivación.Se realizó un estudio internacional de 1998 a 2000 paravalorar el efecto de la lamivudina en niños3. La adminis-tración de lamivudina durante 12 meses en niños conALT normal no logró más seroconversión que la que ocu-rre en ausencia de tratamiento (el 12 y el 14%, respectiva-mente). En niños con ALT alterada pero menor de 2 ve-ces el límite superior de lo normal se obtuvo laseroconversión en el 12% de los tratados frente al 7% enlos controles. El grupo con ALT entre 2 y 5 veces mayorde lo normal tuvo seroconversión en el 31% (frente al12% en controles). La eficacia sube a un 50% en niñosque parten de ALT mayor de 5 veces el valor normal(frente al 24% en controles).Los niños que reciben lamivudina y no llegan a serocon-vertir se benefician del menor nivel de viremia (habitual-mente < 105 partículas/ml en reacción en cadena de la po-limerasa [PCR]) y de la mejoría funcional que produceeste fármaco durante el primer año. Si el fármaco se sus-pende vuelve a existir alta replicación viral y su reapari-ción puede determinar un pico de ALT.La administración continuada de lamivudina por períodosde hasta 3 años se asocia a tasas más altas de seroconver-sión anti-HBe pero tiene la limitación de la aparición demutantes virales resistentes. Se detectan en un 19% de ni-ños tras 1 año y en un 30% al cabo de 2 años. En la expe-riencia de tratamiento en 24 niños españoles, la tasa de se-roconversión fue del 20% y la de mutación resistente alamivudina alcanzó el 80% tras 30 meses de tratamiento16.Otra experiencia en niños turcos obtuvo resultados simila-res17. Unos meses después, o coincidiendo con la detec-ción de reaparición de ADN-VHB elevado, reaparece ladisfunción hepática. Si la disfunción o viremia alcanza va-lores semejantes a los que tenía antes de ser tratado estáindicada la retirada del fármaco. La retirada causa la rea-parición del virus salvaje y la aparente desaparición del vi-rus mutante, que tiene una capacidad replicativa menoseficaz. El curso de la enfermedad a largo plazo de estospacientes aún es desconocido.

Adefovir

La investigación del efecto de adefovir en niños se en-cuentra en sus comienzos; la dosis en niños es 0,3mg/kg/día (2 a 6 años de edad), 0,25 mg/kg/día (7 a 11años de edad) o 10 mg/día (> 12 años edad)18.

Elección del tratamiento

En conjunto se considera que 1 año de tratamiento con la-mivudina tiene una eficacia igual al interferón en pacien-tes con hepatitis B en fase replicativa HBeAg positiva, entérminos de seroconversión, con la ventaja de su menorcoste, los nulos efectos adversos y el beneficio transitorioen los no respondedores. La ventaja del interferón es sucapacidad para erradicar totalmente la infección en algu-nos pacientes, que no origina mutaciones en el VHB yque el tiempo de tratamiento es corto y definido. Ningunode ellos está indicado cuando la cifra de ALT es normal omuy poco alterada por su falta de eficacia.

Prevención de la hepatitis B

La inmunización universal es la clave para conseguir unadisminución notable de la prevalencia de portadores cróni-cos en una sociedad19,20. En muchos países la vacuna contrala hepatitis B se ha introducido en el calendario vacunal delos niños pequeños y en los adolescentes no vacunadospreviamente. Después de 3 dosis la vacuna induce en el 95-98% de los sujetos una respuesta con producción de anti-HBs, eficaz para impedir la infección si los valores son su-periores a 10 MU/ml. En los individuos respondedores a lavacuna que con el paso de los años tienen concentracionesde anti-HBs < 10 MU/ml se cree que el contacto con el vi-rus B induciría una respuesta a sus linfocitos de memoria yno requieren nuevas dosis de vacuna21. En el caso de niñosque conviven con un portador se prefiere administrar unadosis de recuerdo si bajan los valores de anti-HBs por de-bajo de lo que se establece como protector.En los hijos de madre portadora se indica la administra-ción de la primera dosis de vacuna HB en las primeras24-48 h de vida, asociada a 0,5 ml de inmunoglobulinaespecífica anti-HBs, y las siguientes dosis de vacuna seadministran al mes y 6 meses de edad. Esta profilaxis evi-ta la infección en casi el 100% de los nacidos de madreportadora en anti-HBe o en fase HBeAg con un bajoADN-VHB. En los hijos de madre portadora HBeAg po-sitiva con alta replicación viral el niño se infecta en un30% de los casos a pesar de esas medidas. La administra-ción de globulina asociada a la vacuna es importante entodos los casos; se han observado casos de hepatitis ful-minante B en hijos de madres anti-HBe positiva que sola-mente recibieron la vacuna22.En niños vacunados con vacuna recombinante no se hadetectado ningún caso de infección por el VHB debida amutantes en el determinante «a» 23.

Hepatitis C

En los niños la transmisión del VHC tiene unas vías níti-das: parenteral o vertical. Con el inicio de la detecciónobligatoria de la infección en donantes de sangre, se ob-servó un cambio en la epidemiología de la hepatitis C enniños. En niños nacidos desde 1990, tanto en Italia comoen España, la infección vertical justifica el 85-93% de los




casos de hepatitis C. La hepatitis C vertical es actualmentela casi única vía de adquisición de hepatitis C en niños24.Alrededor del 1% de las mujeres embarazadas tienenanti-VHC positivo. De ellas, el 70% tiene infección acti-va, con viremia detectable mediante PCR. La transmisiónprobablemente ocurre en el momento del parto.Tras el análisis de la literatura médica de 1990 a 2000,Yeung et al25 estimaron que un 3,5% de niños nacidos demadres con viremia VHC positiva (negativas frente al vi-rus de la inmunodeficiencia humana[VIH]) resultan in-fectados. Los valores altos de viremia materna se impli-can como favorecedores de transmisión. Resti et al26

demostraron un aumento del riesgo de transmisión ma-dre-hijo si la madre tiene antecedentes de consumo dedrogas o consumo durante la gestación. La coinfeccióncon el VIH en la madre duplica o triplica el riesgo de in-fección por el VHC en el niño27.La realización de una cesárea por criterio obstétrico tieneel mismo riesgo de transmisión que el parto vaginal. Nohay datos que justifiquen la aplicación de cesárea electivapara prevenir la transmisión del VHC. El virus está pre-sente en la leche materna, pero no se asocia a la transmi-sión de la infección. La tasa de infectados es igual en losniños alimentados con leche materna o comercial28. Laposibilidad de infección ocurrida después del nacimiento,por convivencia íntima con la madre, se considera nula.En los niños no infectados se detecta anti-VHC positivotransferido de la madre hasta una edad máxima de 16 me-ses. La positividad anti-VHC a partir de los 18 meses in-dica que el niño ha sido infectado. Antes de esa edad lainfección debe diagnosticarse mediante la determinaciónde viremia (ARN-VHC).

La enfermedad por VHC

Hepatitis C vertical: evolución aguda y crónica

En una casuística multicéntrica de 70 niños con hepatitisC vertical, ninguno tuvo ictericia ni otros síntomas29. El90% tuvo a lo largo del primer año elevación de transa-minasas. En el 30% de los niños la cifra de ALT máximaen el primer año fue superior a 5 veces lo normal, el má-ximo fue 21 veces lo normal. Un 37% de los niños tienelas cifras más elevadas en los primeros 6 meses de vida yun 63% las presentan en el segundo semestre. Con un se-guimiento de 1 a 10 años solamente un 19% de los niñostuvo negativización sostenida de la viremia y una funciónhepática normal. La negativización del ARN-VHC ocu-rrió fundamentalmente en el segundo año de vida, y nin-gún niño negativizó tras los 3 años de edad. Los niños in-fectados por genotipo 3 y los que presentan una mayorelevación de transaminasas tienen más probabilidades deaclaramiento espontáneo de la infección, del 36%.

Hepatitis crónica C

El patrón de niños con infección vertical sugiere que eldiagnóstico de hepatitis crónica C debe realizarse cuando

un individuo es virémico y han transcurrido al menos 3años desde el inóculo de riesgo.La cronicidad ocurre globalmente en un 70-85% de losinfectados30. La frecuencia no es diferente entre niños yadultos, ni siquiera entre sujetos con enfermedades debase o sanos, ni depende de la fuente de infección.El contexto en que se diagnostica una hepatitis C crónicaen niños suele ser en programas de cribado, en sujetos deriesgo por tener antecedentes de exposición parenteral otras el descubrimiento de un familiar afectado. Solamenteun 13% de niños con hepatitis crónica C han referido sín-tomas, como dolor abdominal o anorexia31.De 224 niños españoles e italianos con hepatitis C, queno padecían otras enfermedades asociadas, la primeraconsulta observó en el 90% una elevación de la ALT enalguna medida, en el 50% la cifra es menor de 2 veces lonormal31. En un seguimiento medio de 5 años, solamenteel 4,5% evolucionó con transaminasas normales manteni-das. El patrón más frecuente fue la disfunción continuaday el 40% tuvo fluctuaciones con valores normales. Enadultos se describen muchos individuos con infeccióncrónica que tienen transaminasas normales; esa circuns-tancia en niños es rara. Sin embargo, globalmente la ten-dencia con el paso del tiempo en los niños es hacia undescenso de las transaminasas, quedando mantenidamen-te normal en algunos aunque la infección persiste. La vi-remia tiene fluctuaciones en su cuantificación que noguardan relación con la alteración funcional ni con eldaño histológico.La biopsia hepática en el 75% de los casos infantilesmuestra inflamación muy leve, en el 22% moderada y enel 2% severa. Un 2% de los casos detectados en la infan-cia tienen cirrosis32,33.La puntuación de fibrosis en una escala METAVIR en112 niños mostró: el 22,3% sin fibrosis, el 51% con esta-dio 1, el 21,4% en estadio 2, el 4,5% en estadio 3 y el0,9% estadio 4. La severidad de la fibrosis depende deltiempo de infección. El 92% de los niños sin fibrosis te-nía menos de 10 años de duración de la enfermedad. Encontraste, el 83% de los que tuvieron puntuación de 3 o 4tenían la infección durante períodos superiores a 10 años.La puntuación dividida por los años de duración de la en-fermedad en cada caso indica que la progresión es comomedia 0,22 ± 0,37 puntos/año (mediana 0,14puntos/año)34. La estimación matemática es que la pro-gresión con la edad conduciría a cirrosis tras un tiempode 28 años como mediana. No obstante, hay individuosfibrosantes lentos, intermedios o rápidos. Además, la fi-brosis no avanza de una manera constante en el mismoindividuo. En 13 niños con biopsias secuenciales, la fi-brosis progresó en 7 casos, y en ninguno resultó exacta lapredicción estimada de 0,14 puntos/año.En niños han sido reportados muy pocos casos de hepati-tis C con manifestaciones extrahepáticas. El rasgo más re-ferido en niños, y que afecta a un 7%, es la coexistenciade infección por el VHC con anti-LKM1 positivo35. En el39% tiene la misma reactividad anti-CYPIID6 que el quese detecta en niños con hepatitis autoinmune. La mayoríatiene unas características indistinguibles desde el punto




de vista clínico y funcional con los niños sin ese autoanti-cuerpo. En una casuística de 21 casos infantiles, una pun-tuación de fibrosis > 3 fue observada en un 27%, signifi-cativamente más que en niños anti-LKM negativos35.

Complicaciones de la hepatitis crónica C en niños

En conjunto, la evolución de la hepatitis C a lo largo de lainfancia es clínicamente buena. Sin embargo, la trascen-dencia de la hepatitis crónica C y el resultado de la pro-gresión de la fibrosis puede no apreciarse salvo con unseguimiento muy largo, superior al de observación porparte del pediatra.

Tratamiento de la hepatitis C

La justificación de tratar se basa en que ninguna infeccióncrónica cura espontáneamente y la progresión de las le-siones es la norma, aunque con diferente rapidez en eltiempo según el individuo. Además, el tratamiento de lahepatitis C puede obtener la curación en muchos casos.La mayor parte de la experiencia publicada en niños esdel tratamiento con interferón alfa en monoterapia duran-te 12 meses. Una revisión de Jacobson et al36 reúne 366casos tratados en 19 estudios, en los que se obtuvo res-puesta en el 36% del total, el 27% en el caso de los infec-tados por el genotipo 1. La dosis de interferón alfa en losniños fue de 3 a 5 MU/m2, 3 veces por semana.El tratamiento aceptado actualmente consiste en la com-binación de interferón alfa por vía subcutánea (3 MU/m2,3 veces a la semana) y ribavirina oral (15 mg/kg divididoen 2 dosis).Un estudio multicéntrico en EE.UU. y Reino Unido tratóa 61 niños con 3 MU/m2 de interferón alfa 3 veces por se-mana y 8,12 o 15 mg/kg/día de ribavirina durante 12 me-ses37. El aclaramiento del interferón y la ribavirina fue si-milar al de los adultos, y se identificó la dosis deribavirina de 15 mg/kg/día como la más eficaz, que llevóa la curación de un 45% de los niños, mientras que las do-sis menores, de 8 o 12 mg/kg, consiguieron un 33-35% derespuesta37. La experiencia reportada en 41 niños alema-nes, en los que se obtuvo respuesta en el 61%, apoya quelos niños puedan responder al tratamiento combinado conal menos la misma tasa que los adultos38.La aplicación de interferón pegilado combinado con riba-virina en niños ha conseguido buenos resultados. En ni-ños alemanes y niños españoles se obtuvo una respuestasostenida en el 50% de los pacientes de genotipo 1 y el100% en los pacientes con genotipo 2 o 339,40. La pauta detratamiento fue de 48 semanas en caso de genotipo 1 y de24 semanas en el genotipo 2 o 3. La dosis de ribavirinafue 15 mg/kg/día, la de interferón pegilado (alfa-2b) de1,5 µg/kg/semana en niños alemanes y de 1 µg/kg/sema-na en niños españoles.Los niños tienen un curso en tratamiento y unos factorespredictivos de respuesta semejantes a los descritos en pa-cientes adultos. Obtener una viremia negativa (< 50

U/ml) al tercer mes de tratamiento fue el mejor factorpredictivo de respuesta.En la actualidad solamente pueden ser tratados niños den-tro de ensayos, o con la autorización individualizada delas autoridades sanitarias. La edad mínima del pacientepara considerar el tratamiento es de 3 años. Está contrain-dicado en pacientes con enfermedades de base autoinmu-ne y en niños o adolescentes con trastornos depresivos opsiquiátricos. Los principales efectos adversos a vigilarmediante pruebas analíticas son los trastornos tiroideos yun descenso de neutrófilos pronunciado. Pequeñas altera-ciones en las pruebas de la función tiroidea son frecuen-tes, pero son significativas en el 7% de los niños.

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lLas exposiciones accidentales con sangre o líquidos bio-lógicos de pacientes infectados por virus transmisiblespor la sangre constituyen un riesgo de infección. El per-sonal sanitario que trabaja en contacto directo o indirectocon pacientes portadores de los virus de la hepatitis B(VHB), C (VHC) y el virus de la inmunodeficiencia hu-mana (VIH) está en riesgo de infectarse por exposiciónparenteral a material biológico contaminado. También sehan descrito contaminaciones derivadas de actos sanita-rios que han provocado la transmisión de hepatitis viralsérica a pacientes. En este artículo revisaremos estos ries-gos, las principales medidas de prevención primaria y elseguimiento a realizar cuando un profesional sanitario de-tecta una exposición accidental.

EXPOSICIONES ACCIDENTALES EN PERSONALSANITARIO

Riesgo de infección por los principales virus detransmisión sérica

Cuando un trabajador sanitario sufre un pinchazo acci-dental o cortes con un objeto punzante contaminado consangre u otro líquido biológico, o sufre una salpicaduraen las mucosas, o entra en contacto con piel no intacta,está en riesgo de infectarse. El riesgo de infección para elVHB se estima entre el 2 y el 40%, para el VIH entre el0,2 y 0,5% y para el VHC alrededor del 1% de las exposi-ciones, respectivamente1,2.Un estudio publicado recientemente que recoge 16.374accidentes biológicos parenterales notificados al sistemaEPINETAC3 (Exposure Prevention Information NetworkAccidents) por 160 hospitales españoles, entre los años1996 y 2000, muestra que los pinchazos con aguja canu-lada fueron la causa más frecuente (87% de los casos), se-

guida por los de aguja de sutura y los cortes con bisturí.La sangre fue el fluido biológico implicado en el 82,9%de los casos. La zona anatómica más afectada por las ex-posiciones percutáneas fueron las manos (el 93,5% de lospinchazos), con predominio de la izquierda (el 53,8%).En el 2,3% de las exposiciones el paciente tenía una in-fección activa o era portador del VHB, en el 12,9% esta-ba infectado por el VHC y en el 4,4% por el VIH. El 36%de los trabajadores expuestos refería no usar ningún mé-todo de barrera en el momento de la exposición y un58,4% llevaba guantes simples de látex o de vinilo. El re-encapuchado de la aguja ya usada fue la circunstancia queconstituyó el mayor riesgo de pinchazo accidental (oddsratio [OR] = 28,8; intervalo de confianza [IC] del 95%,16,5-50,6), seguido de trabajar en el área de extracciones(OR = 3,3; IC del 95%, 1,2-9,5) o en la hemodiálisis (OR= 2,5; IC del 95%, 4-4,3). Se confirmó la transmisiónocupacional del VHC en un trabajador expuesto a un pa-ciente coinfectado por el VIH y el VHC. No se detectaroncasos de infección ocupacional por el VHB o por el VIH.La incidencia de exposiciones percutáneas ocupacionalesnotificadas en este estudio ha sido de 11,8 por 100 camas,similar a la de países como Francia e Italia, que utilizansistemas de vigilancia similares al nuestro. En este estu-dio también se evidencia que el riesgo de exposición ocu-pacional se relaciona principalmente con la categoría la-boral, la experiencia profesional, el área de trabajo y laactividad realizada. Aunque las matronas fueron el colec-tivo con mayor riesgo, el mayor número de exposicioneslas presentaron los diplomados de enfermería, personal enformación (estudiantes de enfermería, médicos residentesy estudiantes de medicina) y médicos. Los servicios decirugía general y plantas de hospitalización concentraronel mayor número de exposiciones, por encima de los ser-vicios de urgencias y unidades de cuidados intensivos. Seha sugerido que la categoría profesional y el área especí-fica de trabajo son los mejores indicadores para monitori-zar la efectividad de las intervenciones que buscan la pre-vención y el control de este tipo de accidentes4.Durante muchos años la hepatitis viral ha constituido unade las enfermedades profesionales más comunes del per-

Correspondencia: Dr. M. Torres-Servicio de Medicina Interna: Hospital L´Esperit Sant.C/Mossèn Pons i Rabadà, s/n. 08923 Santa Coloma de Gramenet. Barcelona. España.Correo electrónico: [email protected]

Contaminación sanguínea accidental: evaluación de riesgo y seguimientoM. Torres

Servei de Medicina Interna. Hospital l´Esperit Sant. Santa Coloma de Gramenet. Barcelona. Departament de Medicina. Universitat de Barcelona.


narse con otros servicios hospitalarios en especial, servi-cios de infecciones, microbiología y urgencias. La decla-ración del accidente por el trabajador expuesto es impres-cindible para que la enfermedad pueda ser consideradacomo accidente laboral si se produce transmisión de la in-fección.3. Efectuar un examen serológico del sanitario accidenta-do (receptor) y del paciente que ha sido el origen del acci-dente (fuente) para decidir las medidas de profilaxis pos-texposición en caso de positividad de la fuente al VHB,VHC o VIH:

– Fuente HBsAg positiva: en el caso de que la fuente seapositiva para el VHB se administrará gammaglobulina hi-perinmune (0,06 ml/kg, por vía intramuscular) y se indi-cará vacunación antihepatitis B en los casos en que noexista evidencia de inmunidad natural o respuesta a la va-cuna antihepatitis B, y cuando el sanitario accidentadoesté vacunado pero desconozca la respuesta y el título deanti-HBs no se pueda conocer antes de 12 h. Posterior-mente, y de acuerdo con los resultados de los marcadoresdel virus B realizados en la muestra basal, deberá con-cluirse si existe necesidad de proseguir la vacunaciónhasta completar las 3 dosis; si se evidencia que los marca-dores del virus B no indican protección (anti-HBc y anti-HBs negativos) o se aprecia falta de respuesta a la vacuna(anti-HBs negativo). Si hay evidencia de inmunidad natu-ral o títulos de anti-HBs que indican respuesta a la vacu-na, no debe realizarse seguimiento o debe suspenderse enel momento en que se tenga esta información. En los sa-nitarios que cuando, en su día, fueron vacunados no res-pondieron a la vacuna (después de 2 tandas completas de3 dosis de vacuna), se les administrarán 2 dosis de gam-maglobulina hiperimmune por vía intramuscular; la pri-


TORRES M. CONTAMINACIÓN SANGUÍNEA ACCIDENTAL: EVALUACIÓN DE RIESGO Y SEGUIMIENTO

sonal que trabaja en el medio sanitario5-7. La mayoría delos episodios de hepatitis se debían al VHB y se asocia-ban con cortes y pinchazos involuntarios con materialcontaminado por sangre de pacientes infectados8-10. La in-troducción de la gammaglobulina específica antihepatitisB y de la vacuna de la hepatitis B, a principios de losaños ochenta, ha permitido diseñar protocolos de preven-ción postexposición en el personal sanitario11 y poner enmarcha programas de vacunación sistemática en este co-lectivo, que han conducido a una reducción drástica de laincidencia de hepatitis B entre las enfermeras y los médi-cos españoles.Los episodios de hepatitis viral que se producen actual-mente en los sanitarios son mayoritariamente debidos alVHC. Su incidencia, cuando se valora mediante la sero-conversión a anti-VHC no es muy elevada, inferior al 1%de las exposiciones con fuentes VHC positivas. La expre-sividad clínica de la hepatitis C aguda es con cierta fre-cuencia nula o escasa, por lo que muchos casos puedenpasar inadvertidos si no se hace un seguimiento serológi-co después de una exposición accidental. Un estudio rea-lizado en 22 hospitales catalanes con un total de 443 ex-posiciones accidentales de fuentes anti-VHC positivasidentificó la seroconversión al VHC en 3 casos (0,7%)2.Estos 3 casos formaban parte de los 106 sanitarios del es-tudio que estuvieron expuestos a una fuente coinfectadapor el VHC y el VIH, observándose un incremento delriesgo de seroconversión que llegó al 2,8%. Ninguno delos restantes 314 casos con exposición exclusiva al VHCseroconvirtió.La descripción del primer caso de sida de transmisiónocupacional en 198412 fue motivo de sensibilización porparte del personal sanitario, y fue un punto de inflexiónpara valorar los riesgos biológicos en la profesión. Se handescrito más de 100 casos de transmisión ocupacional entodo el mundo13,14 y aunque la quimioprofilaxis con anti-rretrovirales se ha mostrado efectiva en la prevencióndespués de una exposición accidental, no por ello debendescuidarse las medidas de prevención primaria para evi-tar el riesgo de exposición.

Actitud a seguir después de una exposiciónaccidental

Cuando un profesional sanitario sufre una exposición acci-dental percutánea o una contaminación de mucosas es re-comendable seguir la siguiente serie de medidas15 (fig. 1):

1. Lavar bien la herida con agua y jabón, y posteriormen-te con alcohol de 70º o povidona yodada al 10%. En casode contaminación de mucosas, lavarlas con agua abun-dante o solución salina isotónica.2. Declarar el accidente al Servicio de Prevención deRiesgos Laborales de su hospital o equivalente, en cadacentro que aplique el protocolo. La necesidad de actua-ción inmediata precisa tener implementado en cada centroun sistema de funcionamiento del mismo durante las 24 hdel día, circunstancia que obliga muchas veces a coordi-

Lavado adecuado de la zona expuesta

Notificación al Servicio de Prevención de RiesgosLaborales o equivalente, las 24 horas del día

Extracción de una muestra de sangre de la fuentey el receptor

Determinación en la fuente: HBsAg, anti-VHC y anti-VIH

Si alguno es positivo,determinarlo en el

receptor

Si son negativos y sedispone de

seroteca*, guardar elsuero del receptor

Fig. 1. Actuación clínica después de una exposición accidental a sangreo líquidos biológicos en un sanitario.*Si no se dispone de seroteca esrecomendable determinar en el receptor, en todos los casos, el HBsAg,anti-VHC y anti-VIH.


mera en el momento del accidente y la segunda 4 sema-nas después. La profilaxis aplicada adecuadamente ofreceuna protección suficiente y, por tanto, no es necesario ha-cer un seguimiento por una eventual infección del recep-tor. Sí es recomendable realizar un anti-HBs titulado 2meses después de finalizar una pauta de vacunación y po-der conocer así el grado de protección después de la in-munización.– Fuente anti-VIH positiva: si la fuente es positiva para elVIH es recomendable realizar quimioprofilaxis postexpo-sición lo antes posible, idealmente en las dos primerashoras después de la exposición, y no se aconseja si hantranscurrido más de 7216.En general, se aconseja la administración de zidovudina(AZT)/lamivudina (3TC) en las exposiciones de riesgobajo-moderado y de AZT/3TC/indinavir o nelfinavir enlas de riesgo elevado, durante 4 semanas, y un seguimien-to durante un mínimo de 6 meses y un máximo de 12,mediante la determinación periódica de anti-VIH (p. ej., 6semanas, 3, 6 y 12 meses)15-18. El control al año está espe-cialmente indicado cuando existe coinfección por VIH-VHC, ya que en estos casos puede retrasarse la serocon-versión anti-VIH19. Si se sospecha que el paciente fuentepuede ser resistente a alguno de estos fármacos se ha deadecuar la pauta de quimioprofilaxis a cada situación par-ticular. Se considerarán exposiciones de riesgo elevado lamayoría de exposiciones percutáneas debidas a pincha-zos, especialmente con aguja canulada, previamente utili-zada en punción arterial o venosa, lesiones profundas ysangre visible en los objetos, y también en casos de corteso exposiciones a mucosas o piel no intacta con gran volu-men de sangre o fluidos manchados con sangre (p. ej.,orina), o líquidos biológicos potencialmente infecciososcomo semen, secreciones vaginales, líquido cefalorrraquí-deo, líquido sinovial, pleural, peritoneal, pericárdico oamniótico. Asimismo se consideran de riesgo elevado, ypor tanto tributarias de tratamiento con 3 fármacos, lasexposiciones con sangre que contengan un elevado títulode virus procedentes de un paciente con primoinfección oen fases avanzadas de la enfermedad.Se consideran exposiciones de riesgo bajo-moderado y,por tanto, candidatas a profilaxis postexposición con 2fármacos, los contactos con sangre en una zona con pielno intacta o en mucosas, o cuando se trate de exposicio-nes a fluidos corporales manchados con sangre (p. ej.,orina) u otros potencialmente infecciosos, de menor volu-men. También punciones con aguja no canulada y lesiónpoco profunda, siempre que el paciente (fuente) se consi-dere poco infeccioso.– Fuente anti-VHC positiva: si la fuente es anti-VHC po-sitiva se realizará, en los días siguientes al accidente, unadeterminación de ARN del VHC para confirmar la verda-dera infectividad de la fuente. Si el ARN de la fuente esnegativo y el anti-VHC positivo, indica una infección pa-sada. En los casos de positividad de la fuente se realizaráun seguimiento mediante la determinación de transamina-sas y anti-VHC durante 6 meses (p. ej., 6 semanas, 3 y 6meses). El seguimiento se alargará a 12 meses en los ca-sos de coinfección con el VIH19,20.

No disponemos de vacuna frente al VHC, ni tampoco demedidas de inmuno o quimioprofilaxis efectivas contraeste virus21. Si durante el seguimiento aparece una hepati-tis aguda C, deberá valorarse el tratamiento con interferónque ha demostrado ser muy eficaz, en la fase aguda de lahepatitis C, con una buena tolerancia incluso en los pa-cientes ictéricos22.Existen múltiples estudios que se han basado en el trata-miento con interferón alfa en monoterapia en los pacientescon hepatitis aguda C. Diferentes metaanálisis23-25 evalúanlos resultados de diversas investigaciones que utilizan 3MU/3 veces por semana durante 3 meses y observan unriesgo de evolución a la cronicidad menor en los tratadosque en los no tratados. Un amplio estudio más reciente26 uti-liza terapia de inducción diaria con 5 MU de interferón alfaen monoterapia durante el primer mes, seguido de 5 MU 3veces por semana hasta completar 6 meses de tratamiento, yha obtenido tasas de respuesta virológica sostenida a los 6meses de finalizar el tratamiento del 98%. El interferón pe-gilado que se utiliza en la actualidad para el tratamiento dela hepatitis crónica por el VHC tiene una administraciónmás cómoda (semanal), mantiene concentraciones del fár-maco más estables y es más eficaz. Es lógico pensar que elinterferón pegilado a dosis semanales puede ser una buenaalternativa para tratar a estos pacientes27.Uno de los puntos más controvertidos actualmente es si eltratamiento debe iniciarse en el momento que se estableceel diagnóstico o bien puede esperarse unas semanas. Estu-dios a principios de los años noventa mostraban una evolu-ción a la cronicidad en las tres cuartas partes de los casos dehepatitis agudas postransfusionales28. Existen datos recien-tes que ponen de manifiesto que los pacientes que aclaranespontáneamente el virus lo hacen en los 3 meses siguientesal inicio de los síntomas. Se ha sugerido que sería apropiadotratarlos si a las 12 semanas del inicio de la ictericia persis-tiera el ARN del VHC positivo29. Gerlach et al30, en un estu-dio reciente, algo heterogéneo, que incluye a 60 pacientescon hepatitis aguda C observa que el 52% de los que pre-sentaban síntomas en el momento del diagnóstico, especial-mente ictericia, habían aclarado el virus en las primeras 12semanas, mientras que los 9 únicos pacientes asintomáticosdesarrollaron una hepatitis crónica C. Este autor tambiéndescribe que iniciar el tratamiento pasados 3 meses deldiagnóstico, con interferón en monoterapia o asociado a ri-bavirina comportó una respuesta virológica sostenida en el80% de los casos. A la vista de los resultados el autor sugie-re que cuando el paciente esté sintomático es razonable es-perar 3 meses antes de iniciar el tratamiento, mientras queen los casos en que la hepatitis aguda se presente sin sínto-mas es mejor iniciar el tratamiento cuanto antes. El estudiode Jaeckel26 que evidencia una excelente respuesta virológi-ca sostenida a los 6 meses de finalizar el tratamiento, tam-bién revela que los profesionales accidentados que presen-tan una hepatitis aguda tardan una media de 89 días eniniciar el tratamiento desde la infección. Estos mismos auto-res intentan confirmar si el retraso en el inicio del trata-miento perjudica o no la respuesta y para ello han diseñadoun nuevo estudio, actualmente en curso, prospectivo y alea-torizado, con interferón pegilado en monoterapia31.




Otro aspecto controvertido es si a los pacientes con hepa-titis aguda C que reciben tratamiento con interferón debeañadírsele ribavirina, ya que en la hepatitis crónica C laadición de rivabirina llega a triplicar el número de pacien-tes que obtienen una respuesta virológica sostenida. Sehan comunicado casos aislados22,27 en los que se ha utili-zado con éxito el tratamiento combinado con interferón yribavirina. No obstante, los buenos resultados que actual-mente se han obtenido en los últimos estudios con interfe-rón en monoterapia26 posibilitan, como se ha sugerido32,iniciar el tratamiento con interferón y añadir la ribavirinasi a los 3 meses de iniciado el tratamiento no se ha conse-guido una respuesta adecuada.– Fuente desconocida: si se trata de una fuente desconoci-da o no accesible después de la exposición se actuará ini-cialmente como si fuera positiva para el VHB, VHC y elVIH y debe ofrecerse al accidentado las mismas posibili-dades de profilaxis postexposición y seguimiento paraevitar una eventual infección por estos virus, siempre des-pués de haber valorado junto con el profesional expuestolos riesgos y beneficios potenciales de estas medidas.– Fuente negativa: cuando los marcadores del VHB, elVHC y el VIH en la fuente sean negativos, no es necesariodeterminarlos en el receptor ni realizar un seguimiento.

MEDIDAS DE PREVENCIÓN PRIMARIA

Estas medidas son en realidad las más eficaces para evitarel riesgo de una exposición accidental. Las más importan-tes son las medidas de precaución universal33,34, denomi-nadas actualmente precauciones estándar35,36, que son unconjunto de medidas orientadas a reducir al mínimo elriesgo de infección por microorganismos de transmisiónsérica de pacientes a profesionales sanitarios. Las precau-ciones estándar, resumidas en la tabla I, se han de aplicarcuando existe la posibilidad de contacto parenteral (pun-ciones o cortes, contacto con piel no intacta o salpicadu-ras a mucosas) con sangre, fluidos corporales, secrecionesy excreciones (excepto sudor), independientemente de sicontienen o no sangre visible. La correcta utilización delas precauciones estándar por parte de personal sanitario,como por ejemplo cambiarse los guantes después de aten-der a un paciente y antes de pasar a atender a otro, y tam-bién el cumplimiento de otros aspectos de prevención pri-maria, como la vacunación antihepatitis B del personalsanitario, la correcta desinfección y esterilización del ma-terial, la no reutilización de material de un solo uso ni lautilización de viales multidosis, son medidas que puedencontribuir de una forma eficaz a reducir la transmisión demicroorganismos de personal sanitario a pacientes y entrepacientes a través de sanitarios.

TRANSMISIÓN DEL VHB O DEL VHC A PACIENTESEN RELACIÓN CON ACTOS SANITARIOS

La transmisión de la hepatitis B a pacientes atendidos porsanitarios infectados por este virus ha sido documentadadesde 1972. En un estudio reciente se contabilizaron 45

brotes publicados, en todo el mundo, relacionados con latransmisión del VHB de profesionales sanitarios que in-fectaron a más de 400 pacientes37. La mayoría de estasexposiciones tuvieron su origen en trabajadores sanitariosque realizaban procedimientos quirúrgicos invasivos, conun riesgo de transmisión entre el 6-15%. La mayoría su-cedió antes de 1991. Posteriormente, como resultado dela implantación de las precauciones universales33,34 en1987, sustituidas en 1996 por las precauciones están-dar35,36 y la masiva vacunación antihepatitis B del perso-nal sanitario, se ha reducido de una forma drástica el ries-go de infección por el VHB. Desde 1991 se han reportado11 casos de transmisión del VHB de cirujanos infectadosa pacientes, 9 en Gran Bretaña, 1 en EE.UU. y otro enHolanda37.En los últimos años se han descrito casos de hepatitis porvirus C en pacientes que tenían como único antecedenteuna intervención quirúrgica38-45, la práctica de una pruebainvasiva como una colonoscopia46, estar tratado en unaunidad de hemodiálisis47-49, o únicamente tener el antece-dente de haber estado hospitalizado50-52 o haber sido visi-tado en un servicio de urgencias53. La mayoría de estasexposiciones accidentales suceden en el hospital y se in-cluyen en el término de infección nosocomial.En la tabla II se resumen los principales resultados de 8publicaciones que incluyen casos documentados de trans-misión del VHC a pacientes en relación con actos quirúr-gicos. En 3 de estos trabajos la infección es transmitidapor un cirujano38-40, en otros 2, por un ginecólogo41 o un



Lavado correcto de las manos antes y después de la manipulación deun paciente y sus secreciones

Utilización de precauciones de barrera adecuadasGuantes (si hay posibilidad de contaminación de las manos con

sangre o secreciones, o si riesgo de pinchazos o cortes)Mascarillas (si hay posibilidad de salpicadura en mucosa oral)Gafas o protectores oculares o faciales (si hay posibilidad de

salpicadura en conjuntiva)Batas protectoras (si hay posibilidad de contaminación de la ropa

de trabajo normal)Eliminación cuidadosa de residuos (desechar objetos punzantes y

cortantes en contenedores especiales)No recapuchar las agujasLimpieza adecuada de superficies y objetos contaminados con

sangre o fluidos corporalesDesinfección y/o esterilización del material reutilizable (que no sea

de un solo uso)Evitar el contacto directo con pacientes si el profesional tiene

lesiones exudativas o dermatitis cutáneas

TABLA I. Principales medidas de precaución estándar

TABLA II. Transmisión del VHC de sanitarios a pacientes enrelación con actos quirúrgicos. Casos documentados

Primer autor (año) Especialidad Pacientesinfectados (n)

Esteban (1996)38 Cirujano cardíaco 5Bosch (1998)43 Anestesista 217Duckworth (1999)39 Cirujano cardíaco 1Brown (1999)40 Cirujano 1Ross (2000)45 Asistente de anestesia 5Ross (2002)41 Ginecólogo 1Ross (2002)42 Traumatólogo 1Cody (2002)44 Anestesista 1

VHC: virus de la hepatitis C.


traumatólogo42, en 2 por un anestesista43,44 y otro por unasistente de anestesia45. En estos trabajos los principalesmecanismos de transmisión a pacientes son el incumpli-miento o fallo de las medidas de precaución estándar uotros mecanismos de prevención primaria de la infección,que en algunos casos se vulneran de forma muy eviden-te43,45.En otros actos sanitarios la insuficiente desinfección delcanal de biopsia de un colonoscopio46 o la utilización deviales multidosis53-55 han sido la causa de transmisión dela infección. En ocasiones la contaminación a pacientesse produce en zonas hospitalarias en donde existe concen-tración de pacientes infectados de forma crónica por losvirus de la hepatitis47,48,51. Esta observación y la evidenciade que el fallo o el incumplimiento de las precaucionesestándar u otras medidas de prevención primaria han fa-vorecido la infección de unos pacientes a otros han lleva-do a plantearse la necesidad de extremar las medidas deprevención por parte de los profesionales sanitarios o in-cluso plantearse aislamientos51. También las hospitaliza-ciones prolongadas se han detectado como un factor deriesgo para los pacientes51,56, o el hecho de compartir úti-les personales como maquinillas de afeitar51,57, que pue-den contener sangre muchas veces de forma no visible.Cuando un sanitario presenta infección por los virus de lahepatitis B, C o el VIH debe extremar las medidas de pre-vención, especialmente si utiliza procedimientos invasi-vos que predispongan a infecciones a los pacientes queatiende. Se engloban en este término los procedimientosen los que hay riesgo de contacto entre la sangre del pro-fesional y los tejidos o herida abierta de un paciente,como sucede en aquellas maniobras que se realizan den-tro de una cavidad abierta, herida o espacio con poca visi-bilidad, y en los que las manos del cirujano están en con-tacto con instrumental punzante o cortante, incluidas lasespículas de huesos y dientes. Las especialidades quirúr-gicas más afectadas por este tipo de procedimientos sonla ginecología y obstetricia, la cirugía abdominal, la ciru-gía cardiovascular, la traumatología y la cirugía de la ca-vidad oral58. No existe una postura uniforme a seguircuando se detecta que un trabajador sanitario está infecta-do por el VHB, pero el mayor consenso se centra en quelos profesionales con un valor de ADN del VHB en san-gre superior a 104 copias/ml no realicen procedimientosinvasivos y sean controlados periódicamente por un hepa-tólogo, que ante todo valorará también las posibilidadesde tratamiento antiviral37.Tampoco existe uniformidad respecto de la conducta aseguir en los casos de infectados por el VHC. En la ma-yoría de los países la prevalencia de infección por elVHC en el personal sanitario es muy similar a la de la po-blación general37. Por otro lado, el riesgo de transmisiónde profesionales a pacientes es muy bajo, de un 0,20%37

(8 de 3.893 casos infectados por el VHC, en actos quirúr-gicos realizados por cirujanos infectados por el VHC).Basándose en todas estas consideraciones, algunas autori-dades sanitarias como las de EE.UU. y Gran Bretaña noconsideran que deban aplicarse medidas restrictivas a loscirujanos, a excepción de que se documente algún caso de

transmisión. En otros países como Francia, Italia, Alema-nia o Canadá sí consideran que, aunque el riesgo de trans-misión a pacientes sea bajo, deben aplicarse medidas res-trictivas a los cirujanos infectados para proteger a lospacientes. Actualmente disponemos de antivirales efica-ces como el interferón pegilado y la ribavirina, y parecerazonable que si un sanitario descubre que está infectadopor el VHC se valore su situación por un hepatólogo queevaluará la indicación de tratamiento. En el caso de ciru-janos que realicen procedimientos invasivos es lógicopensar en la modificación de su actividad profesional ypasar a realizar procedimientos de menor riesgo, como lacirugía endoscópica, mientras dure la fase de replicaciónviral37,58.No se han descrito casos de enfermeras infectadas por elVHC que hayan transmitido la infección a pacientes, porlo que en estos casos deben extremarse las medidas depreventivas, pero no es necesaria la aplicación de medi-das que limiten la actividad profesional.En resumen, la mejor medida para evitar la contamina-ción sanguínea accidental, tanto por exposición accidentalocupacional de un profesional sanitario como la transmi-sión de hepatitis sérica por el VHB o VHC a pacientes,después de actos sanitarios, se fundamenta en el cumpli-miento de las medidas de prevención primaria por los tra-bajadores de la salud. De esta forma se reduce el riesgode contaminación de virus transmitidos por la sangre yotros fluidos corporales de pacientes a profesionales, deestos a pacientes y de unos pacientes a otros a través delos propios sanitarios. En caso de exposición accidental eltrabajador expuesto debe declarar el accidente y realizarel tratamiento o seguimiento adecuados en caso que lafuente sea positiva para alguno de los 3 virus (VHB,VHC, VIH), o ante una exposición accidental con unafuente desconocida. Para el virus de la hepatitis B dispo-nemos de inmunoprofilaxis pre y postexposición y para elVIH disponemos de quimioprofilaxis postexposición,mientras que para el virus C no existe ninguna medida deprofilaxis pre ni postexposición. En estos casos valorare-mos la indicación de tratamiento antiviral si durante elperíodo de seguimiento aparece una hepatitis aguda C. Elseguimiento de los profesionales expuestos incluye un pe-ríodo recomendado de 6 meses si la fuente es VHC posi-tiva y de 6-12 meses si es positiva para el VIH. En casode que un sanitario presente positividad para alguno delos virus de la hepatitis B, C o VIH y realice procedi-mientos invasivos predisponentes a exposiciones, debevalorarse la adecuación del puesto de trabajo mientrasdure la replicación viral.

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PREVALENCIA Y FACTORES DE RIESGO DE RECHAZO CELULARAGUDO EN TRASPLANTE HEPÁTICO: RESULTADOS DEL MOST,UN ESTUDIO OBSERVACIONAL INTERNACIONALA. Rimola1, F. Villamil2, J. Figueras3, A. Otero4, J. Berenguer5,V. Cuervas-Mons6 y G. Clemente7

1Unidad de Trasplante Hepático Hospital Clinic i Provincial.Barcelona, 2Unidad de Trasplante Hepático Fundación Favaloro.Buenos Aires, Argentina, 3Unidad de Trasplante Hepático Hospital deBellvitge. Barcelona, 4Unidad de Trasplante Hepático Hospital JuanCanalejo. La Coruña, 5Servicio de Digestivo Hospital La Fe. Valencia,6Unidad de Trasplante Hepático Clínica Puerta de Hierro. Madrid,7Unidad de Trasplante Hepático Hospital Gregorio-Marañón. Madrid.Grupo de Estudio MOST-LIVER.

Introducción: Información sobre los predictores de rechazo celularagudo (RCA) tras trasplante hepático (THO) es limitada. Este análi-sis pretende evaluar la incidencia, factores de riesgo y manejo delRCA en una gran población multicéntrica de receptores de THOcon ciclosporina.Métodos: El estudio MOST recoge datos basales y prospectivos dereceptores de TH con régimen inmunosupresor basado en ciclospo-rina. Fueron incluidos 2.304 pacientes trasplantados en 12 países(1985-2003). Este análisis se basa en 711 pacientes con documenta-ción detallada del 1er año post-TH.Resultados: Incidencia de RCA: 17%, 22%, 25% y 27% a 1, 3, 6 y12 M. De 180 pacientes con RCA, 151 tuvieron uno y 29 (16%) > 1episodio. RCA probado por biopsia fue leve: 35%, moderado: 56%y severo: 9%. Variables significativamente asociadas con RCA(univariante): fallo hepático fulminante (FHF) (presente: 49%, au-sente: 24% RCA), indicación para THO (cirrosis: 28%, cáncer:12%, otra: 32% RCA), estatus CMV del receptor (pos: 30%, neg:18% RCA), género donante/receptor (pareado: 22%, no-pareado:29% RCA) y edad del donante (< 30: 31%, 30-< 60: 26%, ≥ 60:17% RCA). RCA menos frecuente en donante vivo (16%) que ca-davérico (26%) (p = 0,07, n.s.). Análisis multivariante confirmómayor riesgo de RCA en receptores con FHF (Odds ratio (OR) =2,55, p = 0,009) or CMV-positivos (OR = 2,57, p = 0,002) y menorriesgo en pacientes con cáncer (OR 0,37, p < 0,001) o receptores dedonantes con edad ≥ 60 (OR 0,55, p =0,014). Tratamiento de recha-zo en 85%: un bolus de esteroides con o sin cambios en la inmuno-supresión de mantenimiento en 73%, un aumento aislado de la dosisde CsA en 6%, y otros o cambios combinados en la inmunosupre-sión de mantenimiento en 12%. Se utilizaron anticuerpos en 2%, y7% de los rechazos no se trataron.Conclusiones: Los resultados de este análisis sugieren que pacien-tes con cáncer, receptores CMV-negativos y receptores de donantesañosos presentan riesgo reducido de RCA y se podrían beneficiar deuna inmunosupresión reducida. A la inversa, pacientes trasplanta-dos por FHF son un grupo de alto riesgo de RCA y podrían requeriruna inmunosupresión más intensa.

INHIBICIÓN DE LA ESFINGOMIELINASA ÁCIDA PROTEGEFRENTE AL DAÑO HEPATOCELULAR PORISQUEMIA/REPERFUSIÓNA. Morales, L. Llacuna, M. Mari, C. García-Ruiz y J.C. Fernández-ChecaUnidad de Hepatología, Instituto Malalties Digestives, Hospital Clínic,IDIBAPS, Departamento Patología Experimental, IIBB, CSIC.Barcelona.

El factor de necrosis tumoral (TNF) y la generación de especies re-activas del oxígeno (ROS) son mediadores críticos del daño hepa-tocelular por isquemia/reperfusión (IR). La ceramida es un lípidoque actúa como segundo mensajero que es responsable de algunosde los procesos regulados por TNF y capaz de estimular la genera-ción mitocondrial de ROS. La activación de esfingomielinasas(SMasa) constituye una vía rápida y eficaz de formación de cera-mida en respuesta a múltiples estímulos incluyendo el TNF. Por lotanto, el objetivo del presente trabajo fue analizar el papel de la ce-ramida en el daño hepatocelular inducido por IR y el mecanismode su generación.Métodos: Isquemia parcial (70%) se indujo en el hígado de rato-nes de la cepa C57BL/6 seguido de la reperfusión durante 0-16horas. Las actividades de SMasa neutra (NSMasa) o ácida (AS-Masa), así como las de la esfingomielina sintetasa o glucosilcera-mida sintetasa se determinaron por cromatografía de capa fina apartir de esfingolípidos marcados con el fluorocromo NBD. Losniveles de ceramida se determinaron por el ensayo de la diacilgli-cerol quinasa, y los de TNF por ELISA. La liberación mitocon-drial de Smac/DIABLO y citocromo c por western blot y la acti-vación de caspasa 3 por fluorimetría a partir de Ac-DEVD-AMC.El daño hepático se valoró por histología, TUNEL y actividadesAST y ALT en suero.Resultados: La máxima generación de ceramida ocurrió 10-30minutos después de la reperfusión (30-50%) debido a la activaciónde la ASMasa (25-40%). Esta observación se acompañó se la dis-minución de enzimas que metabolizan ceramida como la glucosil-ceramida sintetasa (40-60%) y esfingomielinasa sintetasa (30-50%). La actividad de la NSMasa disminuyó tras la reperfusióndescartando esta vía en la generación de ceramida. Coincidiendocon la generación de ceramida, se observó la liberación deSmac/DIABLO y citocromo c de la mitocondria al citosol, prece-diendo a la activación de caspasa 3 y marcaje in situ con TUNELen muestras hepáticas. La inhibición de la ASMasa por desiprami-na (50 mg/kg, i.p.) antes de la isquemia disminuyó el daño hepato-celular por IR reflejado mediante actividades AST/ALT en suero(50-70% disminución), actividad caspasa 3 (40-60% disminución)y TUNEL.Conclusiones: La ceramida generada por la ASMasa participa en eldaño hepático inducido por IR, y su inhibición farmacológica puedeconstituir una diana terapéutica en el daño hepatocelular por IR.

COMUNICACIONES ORALES

Sesión general 1:Trasplante hepáticoModeradores: Dra. Magdalena Salcedo (Madrid). Dr. Juan Manuel Pascasio (Sevilla)

049-123 Comunicaciones 31/5/05 15:22 Página 49

DESARROLLO DE UN NUEVO MODELO NO INVASIVO PARAPREDECIR LA FIBROSIS EN PACIENTES TRASPLANTADOS PORCIRROSIS VHCS. Benlloch Pérez*, M. Berenguer Haym*, J.M. RayónMartínez**, M. Prieto Castillo*, V. Aguilera Sancho-Tello* y J. Berenguer Lapuerta**Servicio de Medicina Digestiva, **Servicio de Anatomía PatológicaHospital Universitario La Fe. Valencia.

La recurrencia de la infección VHC en el receptor de un trasplantehepático (TH) por cirrosis secundaria a este virus es prácticamenteuniversal, con un curso más agresivo que en la población no tras-plantada. Las biopsias periódicas siguen siendo consideradas comola mejor forma de monitorizar la evolución de la hepatitis C recu-rrente, así como evaluar tratamiento antiviral y/o retrasplante siprocede. Debido a que se trata de una técnica invasiva, existe uninterés creciente en investigar marcadores no invasivos de fibrosishepática.Objetivos: Construir un modelo matemático simple basado en da-tos analíticos habituales capaz de predecir la fibrosis en receptoresde un TH por cirrosis VHC.Métodos: Se practicaron un total de 510 biopsias hepáticas anualespor protocolo en 188 receptores de un TH (67% varones, medianade edad 54 años). Fueron divididas en dos grupos: grupo de estudio(n = 414) y grupo de validación (n = 96). Se recogieron las varia-bles analíticas de las extracciones practicadas dentro de los dos me-ses previos o posteriores a cada biopsia, así como el tiempo transcu-rrido desde el TH (TDTH), y se correlacionaron con el estadio defibrosis y el índice de Knodell de cada biopsia.Resultados: El análisis multivariante identificó 4 variables que secorrelacionaron con el grado de fibrosis: tiempo de protrombina,GOT, relación albúmina/proteínas totales y TDTH. El área bajo lacurva ROC fue de 0,8 para el grupo de estudio y de 0,84 para elgrupo de validación. Para predecir fibrosis importante (estadios 3-4frente a estadios 0-1) y para un valor de corte de 0,2, el modelo tie-ne una sensibilidad y valor predictivo negativo de 74% y 90% res-pectivamente, valores que mejoran en el grupo de validación (87%y 95%, respectivamente). Si aplicamos el modelo a 100 pacienteshipotéticos de nuestra cohorte, para un punto de corte de 0,2, el mo-delo detectaría 54 verdaderos negativos, en los cuales la biopsia deprotocolo se podría evitar.Conclusiones: En receptores de un TH por cirrosis VHC es posiblecon un modelo predictivo no invasivo identificar pacientes con bajaprobabilidad de fibrosis importante, en los cuales se podría evitar labiopsia hepática por protocolo.

LA TRANSFERENCIA GÉNICA DE UN MUTANTECONSTITUTIVAMENTE ACTIVO DE AKT (MYR-AKT) PREVIENEAPOPTOSIS Y DISMINUYE LA LESIÓN DEL INJERTO EN UNMODELO EXPERIMENTAL DE TRANSPLANTE HEPÁTICO ENCERDOSM. Morales Ruiz*, C. Fondevila**, J. Muñoz Luque*, G. Rodríguez Laiz**, S. Tugues*, P. Cejudo Martín*, E. Bombuy**, J. Fuster**, V. Arroyo***, J. Rodés***, J.C. García Valdecasas** y W. Jiménez**Laboratorio de Hormonal, **Unidad de Cirugía Hepática yTransplante, ***Unidad de Hepatología-Institut de Malaties DigestivesHospital Clínic. IDIBAPS. Universitat de Barcelona. Barcelona.

Introducción y objetivos: La lesión tisular causada por el síndro-me de isquemia/reperfusión (IR) es una de las causas principales dedisfunción del injerto después del transplante hepático. Varios me-diadores están implicados en este fenómeno como el estrés oxidati-vo, la deficiente activación de la sintasa endotelial del óxido nítrico(eNOS) y la aparición de apoptosis. En este contexto, Akt podríaser un candidato idóneo para tratar el síndrome de IR debido a suspropiedades antiapoptóticas y a su capacidad de fosforilar y, portanto, de activar el enzima eNOS. Por lo tanto, el objetivo de esteestudio fue el de determinar la eficacia de myr-Akt en la reduccióndel daño tisular en un modelo experimental de transplante hepático

ortotópico en cerdos. Además, se analizó cual fue la contribucióndel óxido nítrico en los efectos mediados por Akt. Para ello, se utili-zó un mutante de eNOS (S-DeNOS) que simula la fosforilaciónconstitutiva de su secuencia en el residuo de serina que es reconoci-do y fosforilado por Akt.Metodología: Los cerdos donantes se trataron con solución salina(n = 5) o con adenovirus codificantes para myr-Akt (n = 5), S-De-NOS (n = 5) o beta-galactosidasa (n = 5) (1x 1011 unidades forma-doras de placas) mediante inoculación intravenosa y 24 horas antesde la extracción hepática. El hígado fue preservados en solución dela Universidad de Wisconsin a 4º C durante 6 horas momento enque fueron implantados en animales receptores. Los animales su-pervivientes fueron sacrificados al 4 día post-operatorio y la lesiónhepática se determinó analizando cambios en los parámetros bioquí-micos y cuantificando las células apoptóticas mediante la técnica deTUNEL.Resultados: La supervivencia en los grupos tratados fue del 80%para salino, 80% para myr-Akt, 60% para S-DeNOS y del 40% parabeta-galactosidasa. Los niveles en plasma de la aspartato amino-transferasa (AST), alanino aminotransferasa (ALT) y de la lactatodeshidrogenasa (LDH) aumentaron en todos los receptores 24 horasdespués del transplante. No obstante, los niveles de AST y LDHfueron significativamente menores en el grupo tratado con myr-Akten comparación con el grupo tratado con salino (793,5 ± 124,7 vs.2132,7 ± 506,4 U/L, p < 0,01 para AST y 2745,0 ± 245,4 vs. 5666,5± 297,9 U/L, p < 0,05 para LDH). Por otra parte, el porcentaje decélulas que presentó tinción positiva en el ensayo de TUNEL fuesignificativamente menor en el grupo tratado con myr-Akt despuésde 4 días post-transplante en comparación con los grupos tratadoscon salino y S-DeNOS (8,82 ± 2,8 vs. 63,2 ± 10,6 y 74,0 ± 17,9 cé-lulas TUNEL+/ campo, p < 0,001).Conclusión: La terapia génica con myr-Akt es efectiva reduciendoel daño tisular ocasionado por el síndrome de IR y este beneficio esindependiente de las propiedades antioxidativas de eNOS.

EL GRADIENTE DE PRESIÓN VENOSA HEPÁTICA MEJORA LAESTIMACIÓN HISTOLÓGICA DEL DAÑO HEPÁTICO EN LAHEPATITIS C RECURRENTE DESPUÉS DE TRASPLANTEC. Ripoll Noiseaux*, O. Nogales Rincón*, D. RincónRodríguez*, M. Salcedo Plaza*, M. Catalina Rodríguez*, O. Lo Iacono**, I. Beceiro Pedreño*, O. Núñez Martínez*, A. Matilla Peña*, C. García-Monzón***, G. Clemente Ricote*y R. Bañares Cañizares**Aparato Digestivo. Hepatología Hospital General UniversitarioGregorio Marañon. Madrid, **Aparato Digestivo Universidad dePalermo. Palermo, ***Unidad de Investigación Hospital SantaCristina. Madrid.

Fundamento: La hepatitis C grave después de trasplante hepático(TH) se define por la presencia de fibrosis avanzada en la biopsiahepática o por la aparición de manifestaciones clínicas de enferme-dad hepática avanzada. El gradiente de presión venosa hepática(GPVH) puede ser un indicador más preciso de lesión hepática porel carácter dinámico de su medición y porque representa los cam-bios de un área más amplia de parénquima.Objetivo: Determinar la posible influencia del GPVH en la evalua-ción del grado de lesión hepática en la hepatitis C recurrente des-pués de TH y evaluar la historia natural de la hipertensión portaldespués de la reinfección del injerto hepático.Enfermos y métodos: Cincuenta y dos pacientes recibieron medi-ciones repetidas del GPVH después de TH (mediana entre TH y pri-mer estudio hemodinámico 10,8 (rango: 1-130) meses). Se obtuvopor vía transyugular o percutánea una biopsia hepática simultánea-mente o en un periodo máximo de quince días antes o después de lamedición del GPVH en 42 casos. El grado de fibrosis hepática seevaluó de acuerdo a la clasificación METAVIR y fue evaluado sinconocimiento de los valores del GPVH.Resultados: Veintisiete pacientes (53%) presentaron hipertensiónportal grave (GPVH ≥ 10 mmHg). La probabilidad acumulada de

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presentar hipertensión portal grave fue de 11%, 35% y 45% a uno,dos y tres años respectivamente. En 23 pacientes con hipertensiónportal grave (GPVH medio 15,2 (5,1) mmHg) se disponía de unabiopsia hepática simultánea; en 11 casos (47,8%) la biopsia presen-taba un grado de fibrosis inferior a 3. En 4 casos (GPVH medio 11(1,4) mmHg), no existía fibrosis en la biopsia. Trece pacientes(56,5%) presentaban manifestaciones clínicas de hipertensión por-tal. La complicación más frecuente fue la ascitis (10 casos; 43,5%).El GPVH fue significativamente mayor en los pacientes con mani-festaciones clínicas de hipertensión portal (17,2 (5,7) mmHg vs12,6 (2,9) mmHg; p = 0,02). Cuatro pacientes sin fibrosis avanzada(estadio 0-2) presentaron manifestaciones clínicas de hipertensiónportal grave (3 ascitis, una hemorragia por varices).Conclusión: La biopsia hepática puede infraestimar el grado de le-sión hepática en la hepatitis C recurrente después de trasplante. Esposible la aparición de manifestaciones clínicas de hipertensiónportal en ausencia de fibrosis avanzada. La medida del GPVH pue-de contribuir a la evaluación de la gravedad de la hepatitis C recu-rrente.

EFICACIA Y SEGURIDAD DEL TRATAMIENTO ANTIVIRAL CONINTERFERÓN PEGLIADO Y RIBAVIRINA EN PACIENTES CONHEPATITIS CRÓNICA C TRAS EL TRASPLANTE HEPÁTICOJ.A. Carrión*, M. García-Retortillo*, M. Navasa*, A. Rimola*,J.C. García-Valdecasas** y X. Forns**Hepatología, **Cirugía Hepática y Trasplante Hospital Clinic,IDIBAPS. Barcelona.

La recurrencia de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC)en el injerto es un problema mayor tras el trasplante hepático (TH).El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia y seguridad deltratamiento antiviral en receptores de TH. Se trata de un estudiocontrolado, en el que se han incluido 52 pacientes con hepatitiscrónica C (ARN-VHC positivo y biopsia compatible). El trata-miento se inició tras un mínimo de 6 meses del TH y los pacientesse aleatorizaron en dos grupos: A-interferón pegilado alfa 2b (1,5µg/Kg/sem) y ribavirina (800-1000 mg/d) 48 sem; B- grupo con-trol. Los pacientes con recurrencia grave (grupo C: necrosis con-fluentes, estadio 3-4, hepatitis colestásica) se trataron como el gru-po A. La eficacia terapéutica se evaluó a los 6 meses de lafinalización del tratamiento y se definió como negativización per-sistente del ARN del VHC (RVS). Todos los pacientes se sometie-ron a una biopsia hepática al finalizar el seguimiento. La edad me-dia de los pacientes fue de 57 años, 45 (86,5%) estaban infectadospor el genotipo 1b y la carga viral (CV) basal fue de 3,5 x 106

UI/ml. De los 37 pacientes que han finalizado el seguimiento se haproducido RVS en 5/12 (41,6%) en el grupo A, 0/10 en el grupo By 4/15 (26,6%) en el grupo C (p < 0,05). Se observó una respuestavirológica precoz (descenso de la CV > 2 log10 a la semana 4 deltratamiento) en 7 (78%) de los 9 pacientes con RVS frente a 3(17%) de 18 que no obtuvieron RVS (p = 0,004). Aunque datospreliminares no demuestran una mejoría histológica significativaen pacientes que obtuvieron RVS, resulta importante recalcar quesólo se produjo progresión de la enfermedad con pérdida de injertoen individuos no respondedores del grupo C (6/11, 55%). Los efec-tos adversos en pacientes tratados fueron: leucopenia y anemia conrequerimientos de factores estimulantes en 11 (41%) y 22 (81%)casos, respectivamente, depresión en 2 (7%) y rechazo confirmadohistológicamente en 2 (7%). Fue necesaria la reducción de interfe-

rón o ribavirina en 10 (37%) y 21 (78%) casos, respectivamente yla suspensión definitiva del tratamiento en 11 (41%). El tratamien-to antiviral tras el TH es eficaz sólo en una tercera parte de los pa-cientes. La mala tolerancia y los efectos adversos aconsejan su uti-lización únicamente en individuos con recurrencia grave oevidencias de progresión de la enfermedad.

LA ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA MÍNIMA INCLUYE UNTRASTORNO DE APRENDIZAJE QUE PERSISTE TRAS ELTRASPLANTE HEPÁTICOM. Ortiz*, J. Cordoba*, C. Jacas**, M. Flavia*, R. Esteban* y J. Guardia**Medicina Interna-Hepatología, **Unidad de NeuropsicologíaHospital Vall d´Hebron. Barcelona.

Introducción: La encefalopatía hepática mínima (EHM) consisteen un trastorno neurocognitivo que afecta la atención y la actividadpsicomotora. Se desconoce si la EHM presenta trastornos de memo-ria, lo que sería muy importante para conocer los efectos de la EHMen la vida cotidiana.Objetivos: Investigar la presencia de alteraciones de la memoria enla EHM, su evolución después del trasplante hepático y su relacióncon parámetros clínicos.Métodos: Batería de pruebas neuropsicológicas (20 tests, 90 minu-tos) que incluye un test de memoria (AVL: Auditory Verbal Lear-ning Memory test).Estudio basal: A) Cirrosis hepática no alcohólica y exploraciónneurológica normal (n = 97), Child A: 59 y B-C: 38. B) Grupo con-trol de sujetos sanos (n = 75) de igual edad (56), sexo (65% varo-nes) y años de educación (7,5).Estudio longitudinal (1 año): A) Cirrosis hepática sometida a tras-plante hepático (n = 23), B) Cirrosis hepática sin trasplante hepático(n = 33) C) Controles sanos (n = 19).Resultados: Los enfermos con cirrosis hepática mostraron trastor-nos de la atención y psicomotores compatibles con EHM, que se co-rrelacionaron con la bilirrubina y albúmina (R de 0,2 a 0,4, P <0,01). Estas alteraciones neuropsicológicas se mantuvieron establessin trasplante y se normalizaron después del trasplante hepático.Además, en la cirrosis hepática se observó un trastorno de la memo-ria (tabla). Mientras que la memoria a corto y largo plazo se norma-lizó con el trasplante, después del mismo persistió un trastorno deaprendizaje.

AVL Controles Cirrosis Pretrasplante Postrasplante

Corto plazo 4 (3-4) 4 (3-5) 4 (2-5) 5 (3-6)**Largo plazo 9 (7-11) 8(6-10)* 7 (5-10)* 9 (7-11)**Aprendizaje 20 (14-24) 15 (11-21)* 15 (11-20)* 14 (11-19)*

Número de palabras retenidas (medianas + rango intercuartil). *P < 0,05vs controles **P < 0,05 vs pre-trasplante

Conclusión: La encefalopatía hepática mínima se caracteriza portrastornos de atención, psicomotores y de la memoria, que puedentener efectos importantes en la calidad de vida. La corrección deldeterioro psicomotor y de la atención con el trasplante hepáticosugiere que estos dependen de un componente metabólico. Encambio, la persistencia del trastorno de aprendizaje apoya la exis-tencia de un componente estructural irreversible, posiblemente re-lacionado con la progresión a demencia de la encefalopatía hepáti-ca crónica.




ESTUDIO PROSPECTIVO DEL PRONÓSTICO DE LOS DISTINTOSTIPOS DE INSUFICIENCIA RENAL EN PACIENTES CON CIRROSISA. Torre, M. Guevara, T. Restuccia, M.E. Baccaro, M. Martín,C. Terra, R. Gilabert, J. Rodés, V. Arroyo y P. GinèsUnidad de Hepatología Hospital Clínic. Barcelona.

La insuficiencia renal (IR) es una complicación frecuente de lospacientes con cirrosis hepática. Existen tres mecanismos patogé-nicos básicos de insuficiencia renal en la cirrosis: 1) vasodilata-ción arterial con reducción del volumen arterial efectivo, queocasiona vasoconstricción renal mediada por factores vasocons-trictores; 2) disminución de volumen intravascular (hemorragiadigestiva, diuresis excesiva o pérdidas gastrointestinales); y 3)enfermedad renal intrínseca (p.e. glomerulonefritis). Está demos-trado que la IR ensombrece el pronóstico de la cirrosis. No obs-tante, se desconoce si la evolución de los pacientes es distinta enfunción del mecanismo patogénico que conduce a la IR. El obje-tivo del presente estudio fue investigar de forma prospectiva elpronóstico de los distintos tipos de IR en una serie amplia de pa-cientes con cirrosis. Se incluyeron 311 pacientes consecutivoscon cirrosis hepática e IR atendidos en nuestro centro durante unperíodo de 3 años. El objetivo principal del estudio fue la super-vivencia a los 3 meses. Se excluyeron del análisis 32 pacientes(10%), 21 con IR de causa mixta y 11 con IR debida a fármacos.De los 279 pacientes analizados, 151 (54%) presentaron IR porvasodilatación arterial (en 115 casos asociada a infección bacte-riana y en 36 debida a síndrome hepatorrenal), 86 (31%) IR pordisminución de volumen intravascular y 42 (15%) IR por enfer-medad renal intrínseca (confirmada en 23 casos por biopsia renaly en los 19 restantes por presencia de proteinuria, hematuria y/oalteración ecográfica renal). La supervivencia a los 3 meses delos pacientes con IR por vasodilatación arterial fue muy baja(26%) y significativamente inferior (p = 0,0005) a la observadaen los pacientes con IR de causa renal intrínseca o por disminu-ción del volumen intravascular (62% y 47%, respectivamente, pNS). En el grupo de IR por vasodilatación arterial, los pacientescon infección bacteriana asociada tuvieron una supervivencia si-milar a la de los pacientes con síndrome hepatorrenal (28% vs.18%, pNS). En un análisis multivariado, los factores predictivosindependientes de supervivencia a los 3 meses fueron el tipo deIR, el sodio sérico y el MELD. Estos resultados demuestran queel pronóstico de los pacientes con cirrosis e insuficiencia renal sehalla condicionado por el mecanismo patogénico responsable dela insuficiencia renal. La insuficiencia renal por vasodilataciónarterial comporta un pronóstico extremadamente grave, mientrasque el pronóstico es mejor en los casos debidos a disminución devolumen intravascular o enfermedad renal intrínseca. El motivodel peor pronóstico de la insuficiencia renal por vasodilataciónarterial es desconocido pero puede ser debido, al menos en parte,al impacto de la alteración circulatoria sobre otros órganos, enparticular el hígado. Por último, estos resultados deberían ser te-nidos en cuenta al utilizar la puntuación de MELD para dar prio-ridad al trasplante hepático.

INCIDENCIA Y PRONÓSTICO DE LOS DIFERENTES TIPOS DEINSUFICIENCIA RENAL NO ORGÁNICA EN 263 PACIENTESCIRRÓTICOS CON ASCITISB. Ballesté*, S. Montoliu**, M.A. Álvarez**, M. Rivera*, M. Miquel**, H. Masnou**, I. Cirera*, J. Galeras*, R.M. Morillas**, S. Coll*, R. Solà* y R. Planas***Sección de Hepatología H. del Mar. Barcelona, **Unidad deHepatología, Servicio de Digestivo H. Germans Trias i Pujol. Badalona.

Aunque el síndrome hepatorenal (SHR) es un tipo de insuficienciarenal (IR) bien caracterizado en pacientes cirróticos con ascitis, lainformación sobre otros tipos de IR no orgánica en estos pacienteses escasa.Objetivos: Evaluar la incidencia y el pronóstico de los diferentes ti-pos de IR no orgánica que pueden complicar la historia natural de laascitis, así como identificar los factores pronósticos que intervienenen su desarrollo.Pacientes y métodos: Cohorte de 263 pacientes cirróticos consecu-tivos (61,2 ± 11,4 años), seguidos durante 41 ± 3 meses después desu primera descompensación ascítica. Se consideraron 3 tipos de IRno orgánica: IR-pre cuando la IR se asoció a la depleción del volu-men intravascular, IR inducida por infección (IR-infección) sin de-sarrollo de SHR (Hepatology 1994; 20:1495-501) y SHR de acuer-do con los criterios preestablecidos (Hepatology 1996;23:164-76).En el momento de la inclusión 28 (10,6%) pacientes eran Child-Pugh A, 175 (66,5%) B y 60 (22,8%) C.Resultados: Durante el seguimiento 129 (49%) pacientes desarro-llaron algún tipo de IR no orgánica, siendo la IR-pre la más fre-cuente (72 pacientes: 27,4%), seguida por la IR-infección (37:14,1%) y el SHR (20: 7,6%; tipo 1: 7, tipo 2: 13). Setenta y dos pa-cientes presentaron un total de 121 episodios de IR-pre, que fuerondebidos sobre todo a la pérdida renal de líquido debido a tratamien-to diurético intensivo (59 episodios), hipovolemia y hemorragia di-gestiva (33) y encefalopatía (29). Treinta y siete pacientes presenta-ron 47 episodios de IR-infección asociados con PBE (18), sepsis(15), neumonía (6), pielonefritis (6) y otras (2). La probabilidad a 1año de desarrollar el primer episodio de cualquier IR no orgánicafue del 23,6% y los factores predictivos independientes de tal desa-rrollo fueron la edad, la puntación de Child-Pugh y la creatinina sé-rica basales. La probabilidad de supervivencia al año fue del 91%en los pacientes sin IR y descendió al 46,9% en los pacientes quedesarrollaron cualquier tipo de IR no orgánica (p = 0,0001). La pro-babilidad de supervivencia fue menor en la IR-infección que en laIR-pre (38,9 y 62,3% al año; p = 0,004). La supervivencia mediadespués de un episodio de IR-pre, IR-infección, SHR tipo 2 y SHRtipo 1 fue de 18,9 ± 2,4, 13,2 ± 3,2, 9,8 ± 2 meses y 7 ± 3 días, res-pectivamente.Conclusiones: 1) Alrededor de la mitad de los pacientes cirróticoscon ascitis desarrollan algún tipo de IR no orgánica durante el se-guimiento, lo que se asocia a un empeoramiento pronóstico signifi-cativo. 2) Dado que la IR-pre presenta un impacto negativo mayorde lo esperado en la historia natural de la cirrosis con ascitis deberíaprocurarse prevenir este tipo de IR.



Sesión general 2Moderadores: Dra. Blanca Figueruela (Huelva). Dr. Ramón Bataller (Barcelona)


ANÁLISIS POR MICROARRAYS DE LA EXPRESIÓN GÉNICADIFERENCIAL DEL ENDOTELIO HEPÁTICO EN RATAS CIRRÓTICASM. Morales Ruiz*, S. Tugues*, L. Fina*, G. Fernández Varo*,J. Ros*, D. Arteta**, V. Arroyo***, J. Rodés*** y W. Jiménez**Hormonal H. Clínic. IDIBAPS. Universitat de Barcelona. Barcelona,**Departamento de I+D Progenika-Biopharma. Derio, ***Unidad deHepatología-Institut de Malalties Digestives H. Clínic. Barcelona.

El endotelio hepático desempeña una función fundamental en el desa-rrollo y el mantenimiento de la hipertensión portal en la cirrosis. Poreste motivo, existe un especial interés en la identificación de posiblesdianas terapéuticas dirigidas al tratamiento de la disfunción endotelialasociada a esta enfermedad. Sin embargo, las limitaciones asociadas alas técnicas moleculares convencionales no han permitido la apari-ción de nuevas dianas ni, por tanto, de nuevas alternativas terapéuti-cas. Consecuentemente, el objetivo de este estudio consistió en eva-luar si las células endoteliales del hígado (LECs) de ratas controles yde ratas cirróticas presentaban una expresión génica diferencial. LasLECs fueron aisladas a partir de hígados mediante la técnica de dobleperfusión con colagenasa, centrifugación en gradiente de densidad yla posterior purificación con bolas magnéticas recubiertas con anti-cuerpos específicos. A continuación se analizó la pureza celular contécnicas de citometría de flujo e inmunofluorescencia. Después de laextracción y amplificación del RNA de las LECs, se llevó a cabo lahibridación del cRNA con oligonucleótidos en un microarray de altadensidad (Rat 230A; Affymetrix). Los resultados fueron analizadoscon los programas MAS 5 (Affymetrix) y GeneSpring v6.1 y los ge-nes que presentaron una expresión diferencial entre los dos gruposexperimentales (p < 0,005) fueron seleccionados. Los resultados ob-tenidos revelaron la presencia de 260 genes sobreexpresados en cirro-sis. El análisis funcional permitió la identificación de genes relaciona-dos con fibrosis y remodelado de la matriz extracelular (colágeno tipoXVIII, procolágeno tipo I, metaloproteinasas 2 y 23 y lisil oxidasa),procesos inflamatorios (Olr1, Il1rl1, IL-6, Tnfrsf4, P-Selectina y E-Selectina), adhesión intercelular (cadherina 1 y 2 y claudina 3 y 5),transducción de señal/proliferación (Wnt4, Igfbp 5 y 1, IGFR2,VEGF-D) y estrés oxidativo. Asimismo, se obtuvieron 230 genes quemostraron una expresión significativamente reducida en comparacióncon las LECs de animales control. Estos genes fueron clasificadosdentro de las siguientes categorías funcionales: regulación del tonovascular (el receptor 2 de cannabinoides, y los receptores de adreno-medulina y del péptido natriurético atrial), factores de crecimiento yvías de señalización (Flk-1, c-kit, BMP2 y BMP6) y genes relaciona-dos con la señalización intracelular de calcio (proteína quinasa II de-pendiente de Ca2+-calmodulina y calmodulina 1). Estos resultadosfueron validados utilizando técnicas de PCR en tiempo real e inmu-nohistoquímica. En conclusión, la cirrosis hepática está asociada aimportantes cambios en el perfil de expresión de las LECs. Estas mo-dificaciones podrían contribuir a: 1) el aumento de la fibrogénesis yde los procesos inflamatorios, 2) las alteraciones en las estructuras deunión intercelular en el endotelio, 3) la regulación del tono vascularintrahepático y 4) la aparición de linfoangiogénesis.

HEPATOTOXICIDAD AGUDA GRAVE: RESULTADOS DE UNESTUDIO CASO-POBLACIÓNM. Sabaté Gallego1, X. Xiol2, X. Vidal3, R. Solà4, J. Rigau5, E. Pérez Esquirol3, A. Mas6, L. Ibáñez3, C. Guarner7, M. Forné8,J. Castellote2 y M. Buti9

1Fundación Instituto Catalán de Farmacología H. Vall d’Hebron.Barcelona, 2Servicio de Digestivo H. Universitari de Bellvitge. Hospitaletde Llobregat, 3Servei de Farmacología Clínica H. Vall d’Hebron.Barcelona, 4Servicio de Digestivo H. del Mar. Barcelona, 5Servicio deDigestivo Fundació H. Asil de Granollers. Granollers, 6Unitat de CuresIntensives H. Clínic. Barcelona, 7Servicio de Digestivo H. de la SantaCreu i Sant Pau. Barcelona, 8Servicio de Digestivo H. Mútua de Terrassa.Terrassa, 9Unidad de Hepatología H. Vall d’Hebron. Barcelona. Dra.Mònica Sabaté Gallego en representación de “GEMHAB”.

Objetivo: Estimar el riesgo de hepatotoxicidad aguda grave asociadoa diferentes medicamentos a partir de una serie prospectiva de casos.

Métodos: Desde enero de 1993 hasta diciembre de 1999 se incluye-ron, de manera prospectiva, los pacientes de un área definida de laprovincia de Barcelona con independencia del uso de fármacos yque cumplieran los siguientes criterios: elevaciones de la enzimaalaninoaminotransferasa (ALT) de > = 5 veces y/o de las fosfatasasalcalinas (FA) de > = 2 veces el límite superior de la normalidad,bilirrubina > = 3 mg/dl y marcadores víricos y ecografía abdominalnegativos. Se realizó una entrevista a los pacientes mediante uncuestionario estructurado que incluía datos sobre sintomatología clí-nica, analíticos y de exposición detallada a medicamentos en los 3meses previos al inicio del cuadro. Se estimó el riesgo relativo (RR)mediante una metodología caso-población que relacionó la inciden-cia de lesión hepática entre la población expuesta al fármaco de in-terés con su incidencia entre la población no expuesta. Para la esti-mación de la población expuesta se utilizaron datos de consumo delSistema Nacional de Salud y de IMS.Resultados: Se incluyeron 126 casos de lesión hepática aguda gra-ve. La mediana de edad fue de 61 años (min 17, máx 91), y 63(50%) fueron mujeres. La incidencia de lesión hepática aguda gravefue de 7,15 x millón de habitantes de > = 15 años y por año (95%IC 5,96-8,52). El patrón de lesión fue hepatocelular en el 54% delos casos, colestásico en el 28% y mixto en el 18%. La letalidad alos 3 meses fue del 12,70% (95% IC 7,26-20,62) y la mortalidad1,08 por millón de personas-año (95% IC 0,65-1,68), no se observa-ron diferencias según los diversos patrones de lesión hepática. Losfármacos con una estimación de RR más elevado fueron la terapiatriple con isoniazida, rifampicina y pirazinamida y la clorpromazina(828 y 359 respectivamente). Los fármacos con un RR superior a 25fueron droxicam, isoniazida en profilaxis, ticlopidina, ebrotidina,ácido clavulánico, eritromicina y nimesulida. Los fármacos con RR< 25 y > 10 fueron ranitidina, fenitoína, amiodarona, alopurinol,amitriptilina, indometacina y diclofenac.Conclusiones: La incidencia de lesión hepática aguda grave deetiología no viral, metabólica ni obstructiva es baja en nuestra área.Los fármacos con un riesgo relativo más elevado son los antituber-culosos, eritromicina, ácido clavulánico, droxicam, nimesulida,clorpromazina, ticlopidina y ebrotidina. La letalidad a los 3 meseses similar en el patrón hepatocelular y colestásico.

PAPEL DE LA TRANS-INHIBICIÓN DE LA BOMBA CANALICULARDE SALES BILIARES EN LA ETIOLOGÍA DE LA COLESTASISGESTACIONALM. Vallejo, O. Briz, M.A. Serrano, M.J. Monte, R.I.R. Macias,M.J. Pérez, M. Vicens, A.G. Blázquez y J.J.G. MarínLaboratorio de Hepatología Experimental y Vectorización de FármacosUniversidad de Salamanca. Salamanca.

Antecedentes: El transporte canalicular de ácidos biliares (ABs)está mediado por la bomba exportadora de sales biliares (BSEP, genABCB11). Su inhibición reduce la secreción de ABs y disminuye elflujo biliar. Algunas embarazadas sufren colestasis transitoria du-rante el último tercio de la gestación, y otras presentan hipercolane-mia asintomática, lo que recientemente se ha asociado a la presen-cia de elevados niveles séricos de metabolitos de progesterona.Objetivo: Desarrollar un modelo experimental adecuado para eva-luar el efecto inhibidor de metabolitos de progesterona sobre la fun-ción de la BSEP y su posible implicación en la etiología de la coles-tasis gestacional.Métodos: Se sintetizaron los ésteres metílicos marcados radiactiva-mente de los ácidos cólico (MC) y quenodesoxicólico (MQDC)para facilitar la carga por difusión simple de estos ABs en oocitosde ranas Xenopus laevis. Los oocitos se co-inyectaron con RNAmde las proteínas carboxilesterasa 1 humana (hCE1) y BSEP de rata.Se determinó la hidrólisis intracelular de MC y MQDC mediada porhCE1 y el eflujo de AC o AQDC mediado por BSEP. La funciónmitocondrial se determinó mediante una adaptación del test de for-mazán.Resultados: La metilación de los ABs aumentó significativamentela carga de estos compuestos en los oocitos, lo que se acompañó deun aumento de la toxicidad sobre la función mitocondrial. La expre-




sión de hCE1 aumentó significativamente (p < 0,05) la hidrólisis deMC y MQDC, mientras que la de BSEP potenció (p < 0,05) la ex-pulsión fuera del oocito de AC y AQDC. Esto redujo significativa-mente (p < 0,05) la toxicidad mitocondrial de estos ABs. La inclu-sión de rifampicina y ciclosporina A en el medio extracelular noafectó al eflujo de ABs mediado por BSEP. Por el contrario, el17beta-D-glucuronosil-estradiol, la progesterona y los metabolitosde progesterona mayoritarios en el suero de gestantes con hipercola-nemia asintomática redujeron el eflujo de ABs mediado por BSEP,además de afectar negativamente a la función mitocondrial. El análi-sis cinético de esta trans-inhibición reveló que se trataba de un efectono-competitivo con un valor de Ki en el rango de 20-60 micromolar.Conclusión: La elevada eliminación de ciertos estrógenos y meta-bolitos de progesterona por vía biliar durante la gestación causa unatrans-inhibición de la secreción de ABs mediada por BSEP que pue-de alcanzar relevancia etiopatogénica en situaciones en las que losniveles de estas hormonas y/o sus metabolitos estén anormalmenteaumentados.

VALOR PRONÓSTICO DE LA FERRITINA SÉRICA EN PACIENTESCIRRÓTICOSA. Pardo*, M. Carrillo*, N. Hernández*, A. Jiménez** y E. Quintero**Digestivo, **Unidad de Investigación Hospital Universitario deCanarias. La Laguna.

La sobrecarga intrahepática de hierro se ha descrito como un factorpredictivo independiente de muerte en la cirrosis alcohólica. La de-terminación de la ferritina sérica es un método sencillo y asequibleque ha mostrado una correlación significativa con el grado de so-brecarga férrica intrahepática.Objetivo: Evaluar el valor de la ferritina sérica como un factor pre-dictivo de supervivencia en pacientes con cirrosis no debida a he-mocromatosis.Pacientes: Se incluyó de forma consecutiva, tras primer ingresohospitalario o primera visita en consultas externas, a 407 pacientescirróticos (edad media 58 ± 12 años) que fueron seguidos prospec-tivamente (supervivencia media 82,8 meses). En el momento de laprimera valoración 202 pacientes (50%) eran Child-Pugh A, 156(38%) Child-Pugh B y 49 (12%) Child-Pugh C. La etiología de lacirrosis fue alcohólica en 285 casos (70%). Se determinó la ferriti-na sérica en la primera valoración y semestralmente durante el se-guimiento.Resultados: 176 pacientes (43%) presentaban ferritina sérica eleva-da (> 200 ng/ml en mujeres y > 300 ng/ml en hombres) en el mo-mento de la inclusión. Su puntuación media de Child-Pugh fue sig-nificativamente superior a la obtenida en pacientes con ferritinanormal (7,56 ± .16 vs. 6,51 ± .11, p < 0,01). La supervivencia en elgrupo con hiperferritinemia (56 meses) fue significativamente infe-rior a la observada en los pacientes con ferritina normal (91 meses,p < 0,001), incluso tras estratificar por el estadio de Child-Pugh (41frente a 63 meses en Child-Pugh B con y sin hiperferritinemia [p =0,009]; 32 frente a 61 meses en Child-Pugh C con y sin hiperferriti-nemia [p = 0,03]) y por la persistencia en el consumo de alcohol (44frente 68 meses en consumidores activos persistentes con y sin hi-perferritinemia, p = 0,01). Las diferencias en supervivencia con res-pecto a los pacientes con ferritina normal mostraban una correla-ción significativa con los niveles de ferritina sérica y alcanzaronsignificación estadística para valores de ferritina superiores a 500ng/ml. Asimismo, la supervivencia de aquellos pacientes en los quela hiperferritinemia persistió durante el seguimiento fue significati-vamente inferior a la de aquellos en los que la hiperferritinemia fue

transitoria (44 frente a 68 meses respectivamente, p < 0,001). En elanálisis de regresión multivariado la ferritina sérica se mantuvocomo un factor predictivo independiente de supervivencia junto conla edad, estadio de Child-Pugh, presencia de hepatocarcinoma ycreatinina plasmática.Conclusiones: La hiperferritinemia se asocia a una peor funciónhepática y empeora de forma independiente el pronóstico de los pa-cientes cirróticos. Estos resultados apoyan la hipótesis de que la so-brecarga férrica actúa como un cofactor clínicamente relevante en elcurso evolutivo de la cirrosis.

ESTUDIO ALEATORIZADO, MULTICÉNTRICO Y CONTROLADOCOMPARANDO NORFLOXACINO ORAL VS CEFTRIAXONAINTRAVENOSA EN LA PREVENCIÓN DE LAS INFECCIONESBACTERIANAS EN PACIENTES CIRRÓTICOS CON HEMORRAGIADIGESTIVA ALTA E INSUFICIENCIA HEPÁTICA AVANZADAJ. Fernández1, L. Ruiz del Arbol2, R. Serradilla2, C. Gómez3, C. Guarner3, R. Durandez4, R. Planas4, E. Quintero5, J. Such6, C. Vila7, V. Arroyo1 y M. Navasa1

1IMD Hospital Clínic. Barcelona, 2Servicio de Digestivo HospitalRamón y Cajal. Madrid, 3Servicio de Digestivo Hospital Santa Creu iSant Pau. Barcelona, 4Unidad de Hepatología. Servicio de DigestivoHospital Germans Trias i Pujol. Barcelona, 5Servicio de DigestivoHospital Universitario de Canarias. Tenerife, 6Servicio de DigestivoHospital Universitario de Alicante. Alicante, 7Servivio de DigestivoHospital del Mar. Barcelona.

La administración de antibióticos orales poco absorbibles y de anti-bióticos intravenosos es eficaz en la prevención de las infeccionesbacterianas en pacientes cirróticos con hemorragia digestiva alta(HDA). Sin embargo, no existen estudios que comparen estas dosestrategias profilácticas.Objetivo y métodos: Comparar la administración oral de norfloxa-cino (400 mg dos veces al día durante 7 días; n = 55), con la de cef-triaxona endovenosa (1 gr día durante 7 días; n = 53) en la profila-xis de las infecciones bacterianas producidas durante los 10primeros días tras la inclusión, en 108 pacientes cirróticos con HDA(variceal = 71%) e insuficiencia hepática avanzada (definida por lapresencia de al menos dos de los siguientes factores: ascitis, encefa-lopatía, ictericia y desnutrición).Resultados: Las características basales de ambos grupos fueron simi-lares a excepción de la etiología enólica, más frecuente en el gruponorfloxacino y la prevalencia de insuficiencia renal, mayor en el gru-po ceftriaxona. La probabilidad de desarrollar infecciones bacterianasdurante el periodo del estudio fue inferior en los pacientes que reci-bieron ceftriaxona (11% vs 27% p = 0,02). Todas las infecciones fue-ron menos frecuentes en los pacientes tratados con ceftriaxona a ex-cepción de la neumonía (infección de tracto urinario: 5,7% vs 14,5%;bacteriemia espontánea: 0% vs 7,3%; peritonitis bacteriana espontá-nea: 1,9% vs 3,6%; peritonitis secundaria: 0% vs 1,8%; neumonía:3,8% vs 1,8%). Tras la realización del análisis univariado y multiva-riado, únicamente se identificaron como factores predictores indepen-dientes de infección bacteriana parámetros relacionados con la grave-dad de la HDA en el momento de la inclusión [frecuencia cardiaca >100 latidos/min (OR: 2,5, p = 0,04) y requerimientos transfusionales> 2 unidades de sangre (OR: 3,1, p = 0,01)], el fallo en el control dela hemorragia durante las primeras 24h tras la inclusión (OR: 3,1, p =0,02) y la profilaxis con norfloxacino (OR: 2,9, p = 0,03). Conclusiones: La administración intravenosa de ceftriaxona es máseficaz que la de norfloxacino oral en la profilaxis de las infeccionesbacterianas en pacientes cirróticos con HDA e insuficiencia hepáti-ca avanzada.




TRATAMIENTO CON SEOCALCITOL (ANÁLOGO DE LA VITAMINAD) EN EL CARCINOMA HEPATOCELULAR AVANZADO: ESTUDIOMULTICÉNTRICO INTERNACIONAL, CONTROLADO,ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO SEOCALCITOL VS. PLACEBO EN747 PACIENTESM. Sala Llinàs1, M. Beaugrand2, F. Degos3, M. Sherman4, L. Bolondi5, T. Evans6, J.C. Trinchet2, G. N’Kontchou2, J.M. Llovet Bayer1, K. Hedegaard7, H. Hvidberg7 y J. Bruix Tudó1

1Oncología Hepática, U. de Hepatología, IMD IDIBAPS. H. Clínic.Universidad de Barcelona. Barcelona, 2U. de Hepatología. H. J. Verdier.Bondy. Francia, 3U. de Hepatología. H. Beaujon. Clichy. Francia, 4U. de Hepatología. H. de Toronto. Toronto. Canadá, 5Medicina Interna.H. Malpighi de Bolonia. Bolonia. Italia, 6S. de Oncología. H. Glasgow.Glasgow, 7Estadística y Coordinación estudio Leo Pharma. Dinamarca.

El tratamiento médico del carcinoma hepatocelular (CHC) avanzadoconstituye un problema en la práctica clínica habitual. El Seocalcitol,análogo de la vitamina D, presenta un potente efecto antiproliferati-vo y sobre la diferenciación celular en modelos animales y diversaslíneas celulares de CHC. Por otra parte, un estudio en fase II demos-tró que presentaba un efecto estabilizador en el crecimiento del CHChumano, enlenteciendo la progresión tumoral y potencialmente au-mentando la supervivencia. Estos datos constituyen el fundamentode este estudio controlado, aleatorizado, doble ciego Seocalcitol vsplacebo. El objetivo principal del estudio era evaluar el impacto enla supervivencia del Seocalcitol en pacientes con CHC avanzado. Elprincipal criterio de inclusión fue la presencia de CHC no tributariode tratamiento curativo y diagnosticado por punción biopsia. Se ex-cluyeron los pacientes en estadio terminal. Antes de aleatorizar a lospacientes se estratificaron de acuerdo a la clasificación BCLC en es-tadio B (pacientes asintomáticos, sin invasión vascular o disemina-ción extrahepática) o estadio C (pacientes sintomáticos, con invasiónvascular o diseminación extrahepática). Los pacientes recibieron tra-tamiento con placebo o Seocalcitol 15 µg/día v.o. La dosis se ajustóen función de los niveles de calcemia. Se aleatorizaron un total de747 pacientes: 370 pertenecientes al estadio B y 377 al estadio C. Nose observaron diferencias entre ambos grupos de tratamiento en rela-ción al sexo, edad, presencia de cirrosis (90%) o estadio Okuda, nitampoco en cuanto al estadio tumoral o grado de diferenciación celu-lar. El único efecto adverso importante fue la hipercalcemia inclusoleve (35% de los pacientes tratados). La respuesta al tratamiento enambos grupos fue baja (10%). No se hallaron diferencias en la super-vivencia entre los pacientes tratados con Seocalcitol y los que reci-bieron placebo, incluso cuando se analizó en función de la estratifi-cación (estadio BCLC B y BCLC C). La mediana de supervivenciaen los pacientes en estadio B fue de 15 meses en ambos grupo de tra-tamiento y la supervivencia a 1 y 2 años fue idéntica: 80% y 33%respectivamente, [HR 0,96 (IC 0,73-1,26) p = 0,76]. De igual forma,la mediana de supervivencia en los pacientes en estadio C fue de 5meses con una supervivencia al año del 27% (Seocalcitol) y 23%(placebo) [HR 1,09 (95% IC 0,88-1,34) p = 0,37].Conclusión: El tratamiento con Seocalcitol no produce una mejoraen la supervivencia en pacientes con CHC avanzado a pesar de losresultados beneficiosos que se habían obtenido previamente en estu-dios experimentales y en fase II.

EFECTO CITOPROTECTOR DE LA IL-6 EN LA PROGRESIÓN DEESTEATOSIS Y LESIÓN HEPATOCELULAR EN UN MODELOEXPERIMENTAL DE ESTEATOHEPATITISM.A. Sánchez-Garrido, M. García, I. Espejo, T. Marchal, R. González, J. Muñoz y J. MuntanéUnidad Clínica Aparato Digestivo Hospital Universitario Reina Sofía.Córdoba.

Antecedentes: La esteatohepatitis (SH) es una enfermedad con altaprevalencia en los países desarrollados debido al alto contenido gra-so de la dieta. Se ha observado que la interleuquina-6 (IL-6) podríajugar un papel relevante en la SH.Objetivos: Evaluar la relación entre IL-6 y la inducción de esteato-sis (ST) y muerte celular en un modelo experimental de SH y en he-patocitos con ST en cultivo.Métodos: Se realizó un estudio cinético de inducción de SH enratas macho Wistar alimentadas con una dieta deficiente en coli-na (CDD) con medición del grado de ST (oil-red y hematoxilina-eosina), apoptosis (TUNEL), triglicéridos (TAG) y colesterol(CT) en hígado, así como del contenido de IL-6, enzimas hepáti-cos, TAG y CT en suero. Asimismo, se aislaron hepatocitos deratas control y ST (3 días), determinándose el efecto del suero(5%) de los animales control o ST en la muerte celular en los he-patocitos procedentes de ratas control o ST. La apoptosis en loshepatocitos se evaluó por la activación de caspasa-3 y fragmenta-ción del DNA, y la necrosis mediante le porcentaje de liberaciónde LDH celular. Se determinaron los niveles de IL-6 en el mediode cultivo.Resultados: La CDD indujo ST del 25 al 90% en el tejido hepáti-co en animales tratados durante 3 y 42 días, respectivamente. Enninguno de los tiempos se observó una tinción nuclear positivapara el TUNEL en los hepatocitos de los animales alimentadoscon CDD. La CDD indujo un incremento progresivo de TAG yCT en hígado a lo largo del estudio, sin embargo la deficiencia decolina en la CDD indujo una disminución de TAG, CT y HDL sé-rico a partir del 7º día coincidiendo con una elevación de la necro-sis hepática. Los niveles de IL-6 sérica se reducen en los primerosdías de inducción de SH, observándose un incremento a lo largode los siguientes tiempos de estudio. In vitro se observó que loshepatocitos con ST presentaban unos niveles de apoptosis y necro-sis inferiores, y una capacidad de incorporación de IL-6 del mediode cultivo superior comparado con lo observado en los hepatocitoscontrol. La adición de suero procedente de ratas con ST disminu-yó la apoptosis e incrementó la capacidad de incorporación de IL-6 comparado con el efecto del suero procedente de los animalescontrol.Conclusiones: 1) La CDD genera una progresiva acumulación delípidos en el hígado no acompañada de inducción de apoptosis. 2)El incremento de la necrosis hepática por CDD coincide con losdescensos séricos de TAG, CT y HDL, así como con el incrementode IL-6 en suero. 3) Los hepatocitos y el suero procedente de ratascon SH inducen un cuadro de citoprotección frente a la muerte celu-lar. 4) Este efecto citoprotector está relacionado con una mayor ca-pacidad de captación de IL-6 inducida por el suero y por los hepato-citos ST en cultivo.



Sesión general 3Moderadores: Dra. María Trapero (Madrid). Dr. Lluis Castells (Barcelona)


LA PENTOXIFILINA MEJORA LA FUNCIÓN VENTRICULAR Y LAHEMODINAMICA SISTEMICA EN LA CIRROSIS ALCOHÓLICAC.M. Fernández Rodríguez*, J.L. Lledó Navarro*, M.L. Gutiérrez Garcia*, P. López Serrano*, S. Alonso López* y J.M. Gasalla Herraiz***Aparato Digestivo, **Bioquímica Fundación Hospital Alcorcón.Alcorcón. Madrid.

Los pacientes cirróticos manifiestan alteraciones cardíacas subclíni-cas. La pentoxifilina es un potente inhibidor de la síntesis de TNF-acon propiedades antioxidantes y antifibrogénicas, que mejora lafunción ventricular y la supervivencia en pacientes con miocardio-patía dilatada.Objetivos y métodos: Conocer el efecto de la pentoxifilina sobre lafunción ventricular y la hemodinámica sistémica en pacientes concirrosis alcohólica descompensada. Se determinaron mediante ecoDoppler bidimensional los diámetros sistólicos y diastólicos ventri-culares izquierdos y auricular izquierda y los volúmenes ventricula-res (Teichholz). La función diastólica se estimó mediante el pico develocidad de llenado de las ondas E y A (Cociente E/A).Intervención: Estudio aleatorizado, doble ciego, unicéntrico, degrupos paralelos y controlado con placebo. Se incluyeron 20 pa-cientes con cirrosis alcohólica descompensada. Se administró pen-toxifilina 400 mg tres veces al día (n: 9) o placebo (n: 11) durantecuatro semanas.Resultados: La pentoxifilina aumentó el índice de resistencia vas-cular sistémica y disminuyó el índice cardiaco (1582 ± 564 a 2083± 685 Din.seg-1.cm-5.m-2 y 4,17 ± 1,39 a 3,4 ± 1 l.m-2, respectiva-mente; p: 0,01) y produjo una disminución de los diámetros y volú-menes telediastólicos (p < 0,03) y de la frecuencia cardiaca (85 ± 14a 75 ± 10; p: 0,07). No se observó variación significativa en el gra-diente de presión venosa portal.Conclusiones: La pentoxifilina atenúa la vasodilatación periférica ymejora la función ventricular en la cirrosis alcohólica descompensada.

EL ÁCIDO ASCÓRBICO MEJORA LA DISFUNCIÓN ENDOTELIALINTRAHEPÁTICA ATENUANDO EL INCREMENTO POSTPRANDIALDE PRESIÓN PORTAL EN PACIENTES CIRRÓTICOSM. Hernández-Guerra*, J. Turnes*, P. Bellot*, R. Deulofeu**,J.G. Abraldes*, J.C. Garcia-Pagan*** y J. Bosch**Laboratorio de Hemodinámica Hepática. IDIBAPS, **Bioquímica.IDIBAPS, ***Hepatología Hospital Clínic. Barcelona.

Introducción: Los pacientes cirróticos presentan disfunción endo-telial, estado patológico que se caracteriza por una regulación anor-mal del tono vascular intrahepático y la pérdida de capacidad de va-sodilatación flujo dependiente, que se ha atribuido a un déficit deóxido nítrico (ON). Esta situación anómala condiciona un aumentode la presión portal después de una comida. El ácido ascórbico(AA), es un potente antioxidante que ha demostrado ser capaz decorregir la disfunción endotelial, presente en la circulación periféri-ca, de individuos con factores de riesgo cardiovascular. Este efectose debe a su capacidad de interaccionar con radicales libres de supe-róxido (O.), disminuyendo así el secuestro de ON activo por partedel O., y aumentado de esta forma la biodisponibilidad de ON.Objetivo: Investigar si el AA administrado de forma aguda mejorala disfunción endotelial que presentan los enfermos cirróticos, ate-nuando el aumento de presión portal tras la ingesta de una comida.Método: Se estudió la hemodinámica sistémica y hepática, niveles deAA y metabolitos de ON (ONx) en 33 pacientes cirróticos con hiper-tensión portal. Posteriormente los pacientes fueron distribuidos deforma aleatoria a doble ciego para recibir AA (3 gr, v.e, n = 13) o pla-cebo (n = 10) previo a la ingesta de una comida de prueba (400 ml,613 kcal). Un tercer grupo de pacientes recibió AA y agua (400 ml, n= 10). Pasados 30 minutos se realizaron nuevas determinaciones.Resultados: Los pacientes cirróticos presentaron niveles plasmáti-cos de AA inferiores respecto a una muestra de población sana(37,6 ± 16,7 µmol/L vs. 49,4 ± 18,1 µmol/L, n = 33; p = 0,01). Noexistieron diferencias en las características clínicas ni hemodinámi-cas basales entre ambos grupos. Los pacientes que recibieron AA

presentaron un menor incremento del gradiente de presión venosohepático tras la comida comparado con el grupo placebo (5% ± 7%vs. 18% ± 10%, p = 0,001), debido a una disminución de la resis-tencia sinusoidal hepática estimada (-2% ± 16% vs. 7% ± 16%, p =0,1) con similar incremento de flujo sanguíneo hepático en ambosgrupos (11% ± 21% vs. 12% ± 15%, p = 0,8). No se produjeroncambios sobre la hemodinámica sistémica. En el grupo que recibióAA y agua no se observaron efectos hemodinámicos sistémicos nihepáticos.Conclusiones: Los pacientes cirróticos con hipertensión portal pre-sentan niveles bajos de AA. En este medio deficitario de antioxi-dantes, la administración aguda de AA mejora eficazmente la dis-función endotelial intrahepática, probablemente mediante sucapacidad de neutralizar radicales libres y previniendo así la degra-dación de ON. Estos resultados sugieren un posible beneficio de losantioxidantes como adyuvante a otras terapias en el tratamiento dela HTP.

COMPARACIÓN DE LA SUPERVIVENCIA DE LA CIRROSISHEPÁTICA POR EL VHC DESCOMPENSADA EN PACIENTES CON Y SIN COINFECCIÓN POR EL VIHJ.A. García García1, N. Merchante1, M. Romero Gómez2, F. Díaz García3, J.A. Girón González4, J.L. Montero5, J. de la Torre Cisneros6, R.J. Andrade7, M. González Serrano8,J. Ruiz Morales8, J. Aguilar9, M. Aguilar Guisado10, J.M. Navarro11, J. Salmerón12, F.J. Caballero Granado13, J. Macías1 y J.A. Pineda14

1Servicio de Medicina Interna, 2Unidad de Hepatología HospitalUniversitario de Valme. Sevilla, 3Sección de Hepatología. Servicio deAparato Digestivo. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz,4Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna,5Unidad de Transplante Hepático, 6Unidad de EnfermedadesInfecciosas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario ReinaSofía. Córdoba, 7Unidad de Hepatología, 8Unidad de EnfermedadesInfecciosas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgen de laVictoria. Málaga, 9Servicio de Aparato Digestivo, 10Unidad deEnfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna HospitalUniversitario Virgen del Rocío. Sevilla, 11Unidad de Digestivo HospitalCosta del Sol. Marbella, Málaga, 12Servicio de Aparato DigestivoHospital Universitario San Cecilio. Granada, 13Unidad deEnfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna Hospital Puntade Europa. Algeciras, Cádiz, 14Servicio de Medicina Interna. Unidad deEnfermedades Infecciosas. Hospital Universitario de Valme. Sevilla,Grupo Andaluz para el Estudio de las Enfermedades Infecciosas(GAEI) y Grupo Andaluz para el Estudio del Hígado (GAEH).

Introducción: La infección por el VIH acelera la aparición de ci-rrosis hepática descompensada en los pacientes con hepatitis cróni-ca C. Sin embargo, se desconoce si la infección por VIH tambiéndisminuye la supervivencia de los pacientes con cirrosis hepáticapor virus de la hepatitis C (VHC) descompensada. Dado que la in-fección por VIH ha dejado de constituir una contraindicación abso-luta para el transplante hepático, se ha convertido en una prioridadaclarar este aspecto.Objetivo: Comparar la supervivencia de pacientes con y sin coin-fección por VIH con cirrosis hepática por VHC descompensada.Material y métodos: En un análisis multicéntrico retrospectivo decohortes se comparó la supervivencia de 1037 pacientes monoinfec-tados por VHC y de 180 pacientes coinfectados por VIH/VHC concirrosis hepática después de la primera descompensación.Resultados: Durante el seguimiento fallecieron 386 (37%) pacien-tes monoinfectados por VHC y 100 (56%) pacientes coinfectadospor VIH/VHC. El tiempo mediano de supervivencia de los pacien-tes coinfectados por VIH/VHC fue 16 meses, mientras que en losmonoinfectados por VHC fue 48 meses (p < 0,001). La probabili-dad estimada de supervivencia de los pacientes monoinfectados porVHC al año y a los 5 años a partir de la primera descompensaciónfue del 74% y 44% respectivamente, mientras que en los pacientescoinfectados por VIH fue del 54% y 25%. El riesgo relativo (95%IC) de fallecer para los pacientes coinfectados por VIH fue 1,9 (1,3-




2,8). Otras variables que predijeron de forma independiente la su-pervivencia fueron una edad > 63 años [1,8 (1,4-2,3)], el estadio deChild Pugh B comparado con A [1,7 (1,3-2,3)] y C comparado conA [3,5 (2,5-4,9)], la infección por el virus de la hepatitis delta [2,2(1,1-4,4)], el índice MELD -con un riesgo relativo de 1,08 (1,05-1,11) por cada unidad que aumenta dicho índice-, el tener más deuna complicación de la cirrosis simultáneamente en el momento dela primera descompensación [1,7 (1,1-3,3] y el tipo de primera des-compensación hepática, con un pronóstico peor asociado a la ence-falopatía hepática en comparación con la hemorragia digestiva [1,9(1,3-2,9)].Conclusiones: La coinfección por el VIH disminuye considerable-mente la supervivencia de los pacientes con cirrosis por VHC des-pués de la primera descompensación. Este efecto es independientede otros marcadores de mal pronóstico. Este hallazgo debe tenerseen consideración para establecer el momento adecuado en el que lospacientes con infección por VIH y cirrosis hepática descompensadapor VHC deben ser considerados candidatos para el transplante he-pático.

LA CONCENTRACIÓN INTRAHEPÁTICA Y SÉRICA DEENDOGLINA, UN CO-RECEPTOR DE TGF-BETA1, ESTÁAUMENTADA EN PACIENTES CON HEPATITIS CRÓNICA C:RELACIÓN CON TGF-BETA1 Y CON LA FIBROSIS HEPÁTICAM. Clemente*, O. Núñez**, R. Lorente*, D. Rincón**, A. Matilla**, M. Salcedo**, M.V. Catalina**, C. Ripoll**, O. Lo Iacono***, R. Bañares**, G. Clemente** y C. GarcíaMonzón**Unidad de Investigación Hospital Universitario Santa Cristina.Madrid, **Unidad de Hepatología Hospital Universitario GregorioMarañón. Madrid, ***Departamento de Gastroenterología Universidadde Palermo. Palermo.

Introducción: Endoglina es un co-receptor de TGF-beta1 que mo-dula su acción profibrogénica en células humanas.Objetivo: Analizar el papel de endoglina en la fibrosis hepática.Métodos: En 52 pacientes naïve con infección crónica por el virusde la hepatitis C (VHC) se determinaron por ELISA las concentra-ciones de endoglina y ácido hialurónico en muestras de suero con-geladas obtenidas en el momento de la biopsia hepática diagnóstica.Parte del tejido hepático se congeló y se utilizó para la cuantifica-ción de TGF-beta1 y endoglina por Western blot e inmunohistoquí-mica. Como controles, se estudiaron 27 muestras de suero de suje-tos sanos y 5 biopsias hepáticas histológicamente normales. Elestadio fibrótico de los pacientes se determinó por el sistema ME-TAVIR (0-4), definiendo fibrosis leve ≤ 2 y fibrosis avanzada > 2.Resultados: y endoglina por Western . La cuantificación intrahepá-tica de TGF-beta1 blot evidenció que el nivel medio de expresión deestas proteínas fue, respectivamente, 5,8 y 3 veces más alto en lospacientes con fibrosis avanzada que en aquellos con fibrosis leve (P= 0,015), así como 12 y 3,9 veces superior, respectivamente, al híga-do normal (P < 0,001). El cociente medio TGF-beta1/endoglina era2,35 en los pacientes con fibrosis avanzada, 1 en aquellos con fibro-sis leve y 0,72 en los casos de hígado normal. Los experimentos deinmunohistoquímica mostraron que las células estrelladas activadas(anti-actina de músculo liso positivas) expresaban endoglina. Porotro lado, las concentraciones séricas de endoglina fueron significati-vamente más altas en los pacientes con fibrosis avanzada (55,5 ± 1,6ng/ml) que en aquellos con fibrosis leve (47,5 ± 0,9 ng/ml, P <0,001), mostrando una significativa correlación con las concentracio-nes séricas de ácido hialurónico (r = 0,571, P = 0,01).Conclusiones: En pacientes con hepatitis crónica por VHC, la con-centración intrahepática y sérica de endoglina está aumentada, mos-trando una significativa correlación con el estadio fibrótico de la en-fermedad hepática. Los pacientes con fibrosis avanzada secaracterizaron por un cociente intrahepático TGF-beta1/endoglinasuperior a 1, lo que sugiere que una alteración del equilibrio entre lacitocina profibrogénica (TGF-beta1) y su receptor inhibidor (endo-glina) podría jugar un importante papel en la progresión de la fibro-sis hepática en la infección crónica por el VHC.

TRATAMIENTO PROLONGADO CON PEGINTERFERON ALFA-2A(40KD) (PEGASYS®) Y RIBAVIRINA (COPEGUS®) EN PACIENTESCON HEPATITIS CRÓNICA C Y RNA-VHC DETECTABLE EN LASEMANA 4: RESPUESTA EN LA SEMANA 96 DEL ESTUDIOMULTICÉNTRICO RANDOMIZADO CONTROLADO TERAVIC-4J.M. Sánchez Tapias1, M. Diago Madrid2, P. Escartín3, J. Enríquez Paradela4, R. Moreno Otero5, M. Romero Gómez6,R. Bárcena Marugán7, J. Crespo García8, R. Andrade9, E. Martínez Bauer1, R. Pérez Alvarez10, M.J. Suárez11, R. PlanasVila12, R. Solá Lamoglia13, M. García Bengoechea14, J. GarcíaSamaniego15, M. Berenguer16, M. Montoro Huguet17, J. del OlmoPuichalt18, G. López Alonso19 y S. Tomé Martínez Rituerto20

1Hepatología H. Clínic i Provincial. Barcelona, 2Patología Digestiva H.General. Valencia, 3Digestivo Clínica Puerta de Hierro. Madrid, 4DigestivoH. Sant Pau i la Santa Creu. Barcelona, 5Hepatología H. de la Princesa.Madrid, 6Digestivo H. de Valme. Sevilla, 7Digestivo H. Ramón y Cajal.Madrid, 8Digestivo H. Marques de Valdecilla. Santander, 9Digestivo H.Virgen de la Victoria. Málaga, 10Digestivo H. Central de Asturias. Oviedo,11Digestivo H. de Cruces. Vizcaya, 12Digestivo H. Germans Trias i Pujol.Badalona, 13Digestivo H. del Mar. Barcelona, 14Digestivo H. Nuestra Señorade Aránzazu. San Sebastián, 15Digestivo H. Carlos III. Madrid, 16DigestivoH. la Fe. Valencia, 17Digestivo H. San Jorge. Huesca, 18Hepatología H.Clínico. Valencia, 19Digestivo H. Clínico San Carlos. Madrid, 20MedicinaInterna H. Xeral Galicia. Santiago de Compostela, Dr. Miguel MuñozSánchez en representación del Grupo de Estudio TeraViC-4.

Los datos de cinética viral y de los estudios pilotos sugieren queuna duración de tratamiento superior a 48 semanas podría incre-mentar la tasa de respuesta viral sostenida (RVS) en aquellos pa-cientes que no obtengan una rápida disminución en la titulación delRNA-VHC tras iniciar el tratamiento.Métodos: Estudio fase III con grupos paralelos que incluye pacien-tes no tratados previamente, con RNA-VHC detectable y ALT eleva-da, que reciben PEGASYS 180 mg/s y COPEGUS 800 mg/d durante4 semanas. En la semana 4 se evaluó la respuesta viral rápida (RVR)con PCR cualitativa (COBAS AMPLICOR HCV® Test v2.0, nivelde detección 50 IU/ml). Los pacientes sin RVR (ie los que era detec-table el RNA-VHC) fueron aleatoriamente asignados (1:1) a conti-nuar el tratamiento hasta 48 (grupo A) o 72 semanas (grupo B). Seevaluaron las carga viral y la tasa de RNA-VHC indetectable porgrupo de tratamiento en las semanas 12, 24, final de tratamiento y fi-nal del período de seguimiento de 24 semanas. Se define RVS comoPCR cualitativa negativa al final del período de seguimiento de 24semanas (grupo A: semana 72, grupo B: semana 96).Resultados (análisis ITT): Se incluyeron 517 pacientes. 327 no tu-vieron RVR en la semana 4. 165 fueron aleatoriamente asignados algrupo A y 161 al grupo B. Las características basales de ambos gruposson comparables (por grupo A/B respectivamente: % varones 69/63,edad media 43/43, peso medio 76/75 Kg, RNA-VHC > 800.000IU/mL – 39/46%, genotipo 1 90/88%). La tasa de RVS fue superior enlos pacientes del grupo B vs grupo A (46 vs 32%, p = 0,0144 diferen-cia estadísticamente significativa). Los pacientes del grupo B con ge-notipo-1 también se vieron beneficiados vs los del grupo A con geno-tipo-1 (44 vs 28%, p < 0,001 diferencia estadísticamente significativa).Las tasas de respuesta según la carga viral basal fueron siempre supe-riores en el grupo B vs el grupo A; carga viral basal baja (52 vs 34%)o alta (37 vs 30%). El tipo y la incidencia de acontecimientos adversos(AA) fueron en general similares entre grupos. La incidencia de neu-tropenia y de trombocitopenia fue similar entre grupos. Las proporcio-nes de pacientes que abandonaron por AA o por anomalía de laborato-rio fue similar entre grupos. El análisis de la predicción de la RVS através de la Respuesta Viral Temprana (i.e. descenso de la carga viralbasal igual o superior a 2log durante el tratamiento) mostró un ValorPredictivo Negativo (VPN) diferente en la semana 12 (grupo A 92%,grupo B 85%) y 24 (grupo A 94%, grupo B 95%).Conclusiones: Extender la duración del tratamiento PEGASYSmás COPEGUS de 48 a 72 semanas en pacientes sin RVR en la se-mana 4 reduce significativamente la tasa de recaídas e incrementasignificativamente la tasa de RVS. La mayoría de los pacientes sinRVR estaban infectados por el VHC genotipo 1 y/o tenían carga vi-ral basal elevada. La extensión del tratamiento no aumenta la inci-dencia de acontecimientos adversos.




DESARROLLO Y VALIDACIÓN DE UN MODELO SIMPLE PARAPREDECIR LA RESPUESTA A INTERFERON PEGILADO YRIBAVIRINA EN LA HEPATITIS CRÓNICA C POR GENOTIPO 1E. Martínez Bauer1, J. Crespo García2, M. Romero Gómez3, R. Moreno Otero4, R. Solá Lamoglia5, N. Tesey1, X. FornsBernhardt1 y J.M. Sánchez Tapias1

1Hepatología Hospital Clínic. Barcelona, 2Aparato Digestivo HospitalValdecilla. Santander, 3Aparato Digestivo Hospital de Valme. Sevilla,4Aparato Digestivo Hospital de la Princesa. Madrid, 5Aparato DigestivoHospital de Nª. Sª. del Mar. Barcelona.

El objetivo de este estudio fue desarrollar y validar índices simplespara predecir precozmente la respuesta al tratamiento con interferónpegilado y ribavirina de pacientes con hepatitis crónica por VHCcon genotipo 1. Con los datos de una cohorte de 104 pacientes naï-ve que fueron tratados de forma consecutiva con interferón pegiladoalfa 2b y ribavirina en un solo Hospital (grupo de estimación) seconstruyeron un índice pronóstico basal (IPB) y un índice pronósti-co en la semana 4 de tratamiento (IP4). La posible validez de ambosíndices se estudió en una cohorte externa formada por 141 pacientescon similares características basales que recibieron idéntico trata-miento en cuatro hospitales independientes (grupo de validación).La respuesta virológica se basó en la determinación cualitativa deRNA-VHC (Amplicor 2.0, sensibilidad de 50 UI/mL) al final deltratamiento y tras 24 semanas de seguimiento. La viremia, el co-ciente AST: ALT, el colesterol sérico y el índice de fibrosis hepáti-ca (1) basales fueron identificados como factores asociados inde-pendientemente a la respuesta virológica sostenida y con suscoeficientes de regresión se calculó el IPB. El valor de IPB y la au-sencia o presencia de viremia en la semana 4 se identificaron comofactores asociados independientemente a la respuesta virológicasostenida tras 4 semanas de tratamiento y con los coeficientes de re-gresión de estas variables se calculó el IP4. La capacidad IPB y deIP4 para predecir la respuesta virológica sostenida o su ausencia seexaminó mediante curvas ROC. El área bajo la curva de IPB fue de0,856 en el grupo de estimación y de 0,847 en el grupo de valida-ción. El área bajo la curva de IP4 fue de 0,908 y de 0,907 en losgrupos de estimación y validación respectivamente. En el grupo deestimación, un IPB igual o inferior a 6.60 tuvo una sensibilidad del97% y un valor predictivo negativo del 92% mientras que un IPBigual o mayor a 9,70 tuvo una especificidad del 96% y un valor pre-dictivo positivo del 91%. Asimismo, un IP4 igual o menor de 1,35tuvo una sensibilidad del 97% y un valor predictivo negativo del93% mientras que un IP4 igual o mayor de 6.02 tuvo una especifici-dad del 98% y una valor predictivo positivo del 96%. Los valorespredictivos de IPB y de IP4 el grupo de validación fueron muy si-milares. En conclusión, mediante la utilización de datos de fácil ob-tención en la práctica clínica es posible calcular unos índices fiablespara predecir la respuesta al tratamiento en pacientes con hepatitiscrónica C infectados por genotipo 1. Estos índices pueden ser útilestanto para adoptar decisiones terapéuticas como para evaluar pros-pectivamente nuevas estrategias terapéuticas en estos enfermos.1. Forns et al. Hepatology 2002;36:986-92.

PAPEL DE LAS PROTEÍNAS NS5A Y CORE DEL VIRUS DE LAHEPATITIS C EN LA APARICIÓN DE ESTRÉS OXIDATIVO EN UNMODELO IN VITRO: EFECTO SOBRE LA EXPRESIÓN DE LAENZIMA ÓXIDO NÍTRICO SINTETASA INDUCIBLE (INOS) Y LACAPACIDAD DE DEFENSA ANTIOXIDANTE CELULARV. García Mediavilla*, S. Sánchez Campos*, P. GonzálezPérez*, M. López Cabrera**, C. García Monzón*** y J. González Gallego**Departamento de Fisiología Universidad de León. León, **Unidad deBiología Molecular Hospital Universitario de la Princesa. Madrid,***Unidad de Hepatología y Unidad de Investigación HospitalUniversitario Gregorio Marañón-Santa Cristina. Madrid.

El mecanismo mediante el cual el virus de la hepatitis C (VHC)causa daño hepático no está totalmente establecido, si bien estudiosprevios indican la implicación de estrés oxidativo en la patogenia dela enfermedad en la que podrían participar proteínas del VHC. Dehecho, en un estudio reciente hemos establecido la contribución delas proteínas NS5A y core en la formación de especies reactivas deoxígeno y nitrógeno que pueden originar daño oxidativo celular.Objetivos: Determinar la contribución de la proteína estructuralcore y de la no estructural NS5A del VHC en la aparición de estrésoxidativo en un modelo in vitro, en aspectos tales como sus efectossobre la expresión de la enzima iNOS y sobre la capacidad antioxi-dante celular enzimática y no enzimática.Metodología: Se transfectaron establemente células Chang livercon las proteínas NS5A o core y se estimularon con una mezcla decitoquinas proinflamatorias. Como control se han utilizado célulastransfectadas con el plásmido vacío y estimuladas de igual manera.La expresión génica de la enzima iNOS se estudió mediante PCRcuantitativa a tiempo real (ARNm) y western blot (proteína). Para lamedida de la capacidad antioxidante no enzimática se llevó a cabola determinación de la concentración intracelular de glutatión total(GSH+GSSG) mediante un método colorimétrico. La expresión gé-nica de las enzimas antioxidantes superóxido dismutasas depen-dientes de manganeso (MnSOD) y cobre/zinc (Cu-ZnSOD), catala-sa (CAT) y glutatión peroxidasa (GPx) se determinó mediante PCRcuantitativa a tiempo real y western blot.Resultados: La proteína NS5A indujo la expresión de la enzimaiNOS, incrementando tanto el ARNm (+35%) como la proteína(+45%) respecto a control, mientras que la proteína estructural coreno modificó la expresión de dicha enzima. Respecto a la capacidadde defensa antioxidante no enzimática, ambas proteínas provocaronuna depleción en la concentración intracelular de glutatión total(NS5A: -27%; core: -47%), respecto a control. El estudio de la ca-pacidad antioxidante enzimática revela un mecanismo de acción di-ferente entre ambas proteínas ya que si bien NS5A induce la expre-sión del ARNm de las enzimas antioxidantes (MnSOD: +63%;CuZnSOD: +53%; CAT: +129%; GPx: +53%, respecto a control),la proteína core la inhibe (MnSOD: -42%; CuZnSOD: -58%; CAT:-72%; GPx: -85%, respecto a control), sin que se modifique la con-centración de proteína de dichas enzimas por acción de las proteínasvíricas.



Sesión general 4Moderadores: Dra. Marina Berenguer (Valencia). Dr. Xavier Torres (Barcelona)


Conclusiones: Si bien tanto la expresión de las proteínas NS5Acomo core del VHC están relacionadas con la formación de espe-cies reactivas de oxígeno y nitrógeno, la contribución de la enzimaiNOS en la aparición de estrés oxidativo parece depender de NS5A.Nuestros datos indican que la capacidad de defensa antioxidante ce-lular seguiría un patrón de respuesta distinto para cada proteína.Financiado: Red Temática de Investigación Cooperativa G03/015

INFLUENCIA DE LA RESPUESTA HEMODINÁMICA ESPONTÁNEAEN LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO ENDOSCÓPICO PARA LAPREVENCIÓN DE RECIDIVA HEMORRÁGICA POR VARICESC. Aracil, A. Colomo, D. Monfort, M. Piqueras, C. Loras, J. López, B. González, J. Miñana, A. Gallego, X. Torras, C. Villanueva y J. BalanzóPatología Digestiva Hospital de Sant Pau. Barcelona.

La monitorización de la respuesta hemodinámica al tratamiento far-macológico de la hipertensión portal proporciona información pro-nostica importante. Se considera buena respuesta cuando el GPSHdisminuye a < 12 mmHg o > 20% respecto al valor basal, lo que de-termina un bajo riesgo de recidiva hemorrágica. Después de un epi-sodio de hemorragia variceal se ha observado un descenso espontá-neo del GPSH en un subgrupo de pacientes tratados conprocedimientos endoscópicos, aunque se desconoce la influencia deesta respuesta hemodinámica en la evolución de estos pacientes. Elobjetivo del presente estudio fue evaluar la influencia de esta res-puesta espontánea en pacientes tratados con métodos endoscópicospara la prevención de recidiva hemorrágica.Métodos: Se incluyeron únicamente pacientes tratados con méto-dos endoscópicos (esclerosis o ligadura) como profilaxis de recidivahemorrágica por varices. Se determinó el GPSH basal (una vez con-trolado el episodio agudo de hemorragia) y nuevamente, 1-3 mesesdespués (una vez erradicadas las varices). Las sesiones de endosco-pia se realizaron a intervalos de 2-3 semanas, hasta la erradicación.Resultados: Se han incluido un total de 99 pacientes (69 de ellostratados con ligadura electiva). La recidiva global de la serie fue del48%, y debida a varices esofágicas del 38%, con una mortalidad del36% tras un seguimiento de 41 ± 29 meses. El GPSH no varió en elglobal de la serie. En el 22% de los pacientes se observó un descen-so espontáneo del GPSH > 10%, mientras que se observó una buenarespuesta hemodinámica (descenso del GPSH > 20% o a < 12mmHg) en el 16% de casos. No hubo diferencias significativas encuanto a las características basales entre respondedores y no-res-pondedores espontáneos. Las varices fueron erradicadas más fre-cuentemente en los respondedores que en los no-respondedores(94% vs 58%, P < 0,01) y la probabilidad de recidiva hemorrágicafue significativamente inferior en los respondedores (20% vs 42% a2 años, P = 0,04). La probabilidad de desarrollar ascitis también fuemenor en los respondedores (13% vs 46% a 2a, P < 0,001), mien-tras que la supervivencia fue mejor (93% vs 71% a 2a, P = 0,05).Conclusiones: Entre los pacientes con tratamiento endoscópicopara la prevención de recidiva hemorrágica, aquellos con respuestahemodinámica espontánea presentan una mayor tasa de erradica-ción variceal y una probabilidad inferior de presentar recidiva he-morrágica y de desarrollar ascitis, mientras que su supervivencia esmejor. Esto sugiere que una respuesta hemodinámica espontánea in-fluye en la eficacia del tratamiento endoscópico.

EXCELENTE SUPERVIVENCIA DE LA CIRROSIS BILIAR PRIMARIATRATADA CON ÁCIDO URSODESOXICÓLICO QUE MANIFIESTAUNA BUENA RESPUESTA BIOQUÍMICA AL CABO DE UN AÑOA. Parés, L. Caballería y J. RodésUnidad de Hepatología, Institut de Malalties Digestives Hospital Clínic,IDIBAPS. Barcelona.

El ácido ursodesoxicólico (AUDC) mejora la colestasis y retrasa laprogresión histológica de la cirrosis biliar primaria (CBP), pero sueficacia sobre la supervivencia a largo plazo no está totalmente es-tablecida. Además existe una variabilidad en la respuesta bioquími-ca que puede influir sobre el curso de la enfermedad.

Objetivos: Determinar el curso y la supervivencia de los pacientescon CBP tratados con AUDC y compararla con la tasa de supervi-vencia según el índice de riesgo de la clínica Mayo y con la super-vivencia estándar de la población española.Pacientes y métodos: Se ha evaluado el curso clínico de una seriede 192 pacientes (181 mujeres) con una CBP según criterios histo-lógicos y tratados con AUDC (15 mg/kg/d), desde el inicio del tra-tamiento hasta el fallecimiento, trasplante o última visita (edad me-dia al inicio 54,1 ± 0,8 años, intervalo de seguimiento: de 1 a 14años). El criterio de respuesta al tratamiento ha sido la normaliza-ción o el descenso de los niveles de fosfatasa alcalina superiores al40% de los basales al año de tratamiento. Para cada paciente secalculó la supervivencia previsible aplicando el índice de Mayo, yla supervivencia estimada según la población española de la mismaedad y sexo de acuerdo con los datos del Instituto Nacional de Es-tadística.Resultados: Diecisiete pacientes (8,9%) fallecieron o cumplieroncriterios de trasplante. La supervivencia observada de los pacientescon CBP tratados con AUDC fue significativamente superior a lapredicha por el modelo de la Clínica Mayo, pero inferior a la de lapoblación control (p < 0,001). 117 pacientes (61%) respondieron altratamiento, mientras que en el grupo restante no se observaroncambios marcados de la fosfatasa alcalina al cabo de un año de tra-tamiento. La supervivencia de los respondedores fue significativa-mente superior a la predicha por el modelo de Mayo y similar a laestimada para la población española de la misma edad y sexo (p =0,15).Por el contrario la supervivencia del grupo sin respuesta bio-química fue significativamente inferior a la estimada para la pobla-ción española de la misma edad y sexo (p < 0,001), aunque mejorque la predicha por el modelo de Mayo. Los pacientes con buenarespuesta bioquímica tenían unos niveles de bilirrubina basal infe-riores y de albúmina superiores a los que no expresaron esta buenarespuesta.Conclusiones: La supervivencia observada de los pacientes conCBP tratados con AUDC que tienen una buena respuesta bioquími-ca al año de tratamiento es similar a la estimada para la poblacióncontrol, y en consecuencia apoyan los efectos favorables de este tra-tamiento en esta enfermedad. La respuesta subóptima observada enlos no respondedores selecciona un grupo de pacientes para ensayarotros tratamientos.

EL TRATAMIENTO CON IGF-I RESTAURA LA FUNCIÓN DEBARRERA INTESTINAL EN LAS RATAS CIRRÓTICASM.L. Martínez Chantar1, C. Rodríguez Ortigosa1, A. Pardo1, V. Lorenzo Zuñiga2, R. Bartoli2, J. Quiroga1, R. Planas2 y J. Prieto1

1Hepatologia CIMA. Universidad de Navarra. Pamplona, 2Unidad de Hepatología, Servicio de Digestivo. Hospital Germans Triasi Pujol. Badalona.

Introducción: La disrupción de la barrera intestinal en la cirrosishepática es causa de endotoxemia, traslocación bacteriana e infec-ción del líquido ascético. La COX-2 y el TNFalfa afectan a la fun-ción de barrera intestinal con un efecto protectivo y deletereo res-pectivamente. La IGF-I es una hormona producida preferentementeen el hígado que ejerce efectos tróficos en una diversidad de órga-nos. Sus niveles plasmáticos descienden acusadamente en la cirrosisavanzada. En el presente trabajo hemos analizado el efecto del trata-miento con IGF-I sobre la función de barrera intestinal (IBF) en lacirrosis experimental.Métodos: Se indujo cirrosis hepática en ratas mediante inhalaciónde CCl4. Las ratas cirróticas fueron tratadas con IGF-I (2 µg/100g/24 h) o vehículo durante 3 semanas y se analizó el nivel de endoto-xemia, y la expresión de COX-2 (por western blot) y del UNAM deTNFalfa (por PCR cuantitativo a tiempo real) en la pared intestinalal final del periodo de estudio. Además se cultivaron células de epi-telio intestinal (IEC-6) en cámaras transwell Costar y tras alcanzar laconfluencia se determinó la resistencia eléctrica transepitelial (TER),como medida de la IBF, utilizando para ello el Millicell ElectricalResistance System tras 24 horas en cultivo en presencia de IGF-1 yLPS en las camaras basolateral y apical respectivamente.




Resultados: Los niveles de endotoxemia fueron significativamentemenores en las ratas cirróticas tratadas con IGF-I que en las que re-cibieron placebo. Este hecho se asocio a una menor expresión deTNFalfa y unos niveles mayores de COX-2 en la pared intestinal delas ratas cirróticas tratadas con IGF-I que en las que recibieron vehí-culo. Se observó que la LPS aplicada al polo apical del las IEC-6inducía un descenso significativo de la TER. Este descenso se abo-lía con la aplicación de IGF-I al polo basolateral de las células encultivo. Además se comprobó que la adición de IGF-I a la vertientebasolateral celular inducía un marcado aumento de los niveles deCOX-2 en las células IPC-6 expuestas apicalmente a LPS.Conclusión: El tratamiento con IGF-I aumenta la función de barre-ra intestinal. Este efecto está asociado a un descenso de TNFalfajunto con un aumento de COX-2. La IGF-I actúa directamente so-bre las células del epitelio intestinal aumentando la TER y estimu-lando la expresión de COX-2. La IGF-I puede representar una tera-péutica útil para prevenir la peritonitis bacteriana espontánea delcirrótico.

VALORACIÓN DE LA FIBROSIS MEDIANTE ANÁLISIS ÓPTICO DEIMÁGENES DE TAC DE HÍGADO EN HEPATITIS C: UN MÉTODOÚTIL Y NO INVASIVOM. Romero Gómez1, E. Gómez González2, M. Vera Valencia2,L. Rodrigo3, R. Pérez3, R. Solá4, J.M. Pérez Moreno5, J.M. Navarro6, R. Andrade7, J.C. Alcón8, R. Córpas1, M. Romera1,V.M. Castellano9, J. Salmerón10 y M. Fernández López8

1Hepatología H.U. Valme. Sevilla, 2Departamento de Física AplicadaIII. Universidad de Sevilla. Sevilla, 3Digestivo Hospital central deAsturias. Oviedo, 4Hepatología Hospital del Mar. Barcelona, 5DigestivoHospital de Puerto Real. Cádiz, 6Hepatología H. Costa del Sol. Málaga,7Hepatología H. Virgen de la Victoria. Málaga, 8Radiología, 9AnatomíaPatológica Hospital Universitario de Valme. Sevilla, 10Hepatología H.Clínico San Cecilio. Granada.

Introducción: El análisis óptico de imágenes de TC de hígado permi-te conocer el estadio de fibrosis hepática en pacientes con hepatitis C.Propósito: Validar este método no invasivo de valoración de la fi-brosis en una cohorte de 90 pacientes con hepatitis crónica C.Material y métodos: Incluimos 90 pacientes con hepatitis C(VHC), antiVIH y AgHBs negativo, nunca tratados con fármacosantivirales. De acuerdo con la fibrosis histológica valorada segúnScheuer: F0-F1 = 45 (50%), F2 = 19 (21,1%) y F3-F4 = 26(29,8%). Se practicó TC de hígado helicoidal, sin contraste oral niintravenoso (Toshiba Asteion, 120kV, 190-205mAs) con cortesaxiales de 5 mm. Los niveles de ventana se mantuvieron constantesy las imágenes fueron digitalizadas (Microtek 9800XL+TMA 1600,300 dpi, 8 bpp). El análisis digital permitió conocer la distribuciónde la fibrosis y el cálculo de la fibrosis media ponderada (FMP)como una media de la combinación de las muestras de fibrosis cal-culada en cada cuadro de cada uno de los seis cortes. Todas lasbiopsias fueron revisadas por dos patólogos expertos que descono-cían los datos del paciente.Resultados: La FMP correlaciona bien con la fibrosis histológica(FH) (r = 0,67; p < 0,001), de forma que aumenta con la progresiónde la fibrosis (F0 = 0,77 ± 1,08; F1 = 1,19 ± 1,14; F2 = 1,64 ± 1,99;F3 = 2,88 ± 0,61; F4 = 3,34 ± 0,36, ANOVA: p < 0,0001)). La FHmedia en esta serie fue de 1,7 ± 1,3 frente a 1,8 ± 1,3 de FMP, p =ns. La FMP fue de 1,27 ± 1,13 en pacientes con F0-F2 y 3,09 ± 0,55en F3-F4, p < 0,0001, lo que permite discriminar a los pacientes conF3-F4. El área bajo la curva (AUC) en la curva ROC para separarF3-F4 del resto fue de 0,92. El valor predictivo negativo de F3-F4en pacientes con FMP < 2 fue del 97,9%, así también, en pacientescon FMP > 3 el VPP de F3-F4 fue del 90%. Sin embargo, un terciode los pacientes con F0-F1 presentaron una FMP > 2.Conclusiones: El análisis óptico digital de imágenes de TC de híga-do en pacientes con hepatitis C permite conocer el estadio y la dis-

tribución de la fibrosis. Este método predice correctamente la pre-sencia de fibrosis avanzada (F3-F4), aunque detectamos discrepan-cias en los pacientes con fibrosis leve (F0-F2), queda por dilucidarsi esto se debe a un defecto de la técnica o a una infravaloración dela fibrosis histológica por error de muestra.Agradecimientos: Método y programas de procesado por E.G.G.,patentados por la Universidad de Sevilla. Se agradece financiaciónparcial del III Plan Andaluz de Investigación, proyecto 43/03 de laConsejería de Salud de la Junta de Andalucía y de la AyudaG03/155-2002 del Ministerio de Sanidad).

MUTACIONES EN EL GEN DE CORE Y CINÉTICAS DE HCV COREAG DURANTE LA FASE AGUDA DE LA INFECCIÓN INFLUYEN ENLA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDADC. Soguero1, I. Furcic2, J.M. Barrera3, M.A. Pavón3, J.C. Saíz4,R. Solà1 y M. Bruguera3

1Sección de Hepatología Hospital del Mar. Barcelona, 2Facultad deCiencias Universidad de Zagreb. Croatia, 3Servicio de HepatologíaHospital Clínic. Barcelona, 4Departamento de Biotecnología INIA.Madrid.

La proteína core del VHC forma la nucleocápside del virus perotambién ejerce multitud de efectos sobre el sistema inmune del pa-ciente y el parénquima hepático. La interacción de core con el re-ceptor del complemento gC1qR inhibe la respuesta inmune adapta-tiva e innata del huésped. Además, la unión de core con gC1qR delas células estelladas del hígado induce efectos fibrogénicos. En pa-cientes con infección crónica por VHC la respuesta inmune periféri-ca es de tipo Th2 y la expresión de gC1qR se correlaciona con elgrado de fibrosis hepática. Recientemente hemos comprobado quemutaciones en la región de unión de core a gC1qR afecta a la inte-racción con el receptor. Por lo tanto, mutaciones en dicha área po-drían ser un factor clave durante la fase aguda para el control de lainfección.Objetivos: Determinar si la secuencia de core y la carga total decore recibida tras una transfusión influyen en el onset de la hepati-tis, en la replicación viral y en la progresión de la enfermedad.Pacientes y métodos: Sueros de 17 pacientes durante la fase agudade la infección del VHC: 5 con infección autolimitante, 7 con pro-gresión lenta y 5 con evolución rápida a cirrosis en menos de 10años. Total HCV core Ag se cuantificó con Ortho Trak-CTM ELISAAssay, y seroconversión se determinó por HCV-RIBA 3.0. RNA-VHC se amplificó por RT-PCR y el gen completo de core se clonóy secuenció.Resultados: Los pacientes se separaron en dos grupos en funcióndel onset de la hepatitis y se analizó la secuencia de core. Pacientescon onset temprano estaba preferencialmente asociado a autolimi-tantes (p < 0,02), mientras que los pacientes con onset tardío croni-ficaron todos la infección. La secuencia de core mostró una muta-ción diferencial entre ambos grupos de pacientes: onset tempranoestaba correlacionado con una glutamina (Q) en la posición 70,zona central de unión a gC1qR, mientras que una respuesta tardíatenía una arginina (R), (p < 0,001). Las cinéticas de core Ag tam-bién dependía del onset. Respuesta temprana permitía el control dela infección con un único pico de core y ALT, independientementedel inóculo recibido. Por contra, una respuesta tardía mostraba doscinéticas completamente dependientes de la carga viral desarrolladaen la fase aguda. Elevada carga de core Ag conllevaba a una rápidaprogresión a cirrosis (p < 0,05) con altos valores fluctuantes deALT y core Ag. En cambio, una progresión lenta de la enfermedadcomenzaba con valores mínimos de core Ag durante toda la faseaguda de la infección y unas fluctuaciones de ALT independientesde los de core Ag.Conclusión: Mutaciones dentro de la región de interacción de corecon gC1qR influye en la resolución y progresión de la infección porel VHC.x




CARCINOMA HEPATOCELULAR (CHC) DETECTADO DURANTEUN PROGRAMA DE VIGILANCIA EN PACIENTES CON CIRROSIS.COMPARACIÓN DE DOS INTERVALOS DE TIEMPO ENTRE LOSCONTROLESM. Rodríguez, A. Linares, L. Diéguez, R. Velázquez, R. Pérez,N. Sotorríos, I. Martínez y L. RodrigoDigestivo H. Universitario Central de Asturias. Oviedo

Introducción: La vigilancia de los pacientes con cirrosis para la de-tección precoz del CHC se ha instaurado como práctica clínica habi-tual. Basándose en la velocidad de crecimiento tumoral, se recomiendala realización de controles semestrales. Se desconoce si un intervalomenor entre los controles permitiría un diagnóstico más precoz.Objetivo: Analizar las características del tumor, los tratamientosaplicados y la supervivencia en pacientes diagnosticados de CHCdurante un programa en el que se comparan controles trimestrales ysemestrales.Pacientes y métodos: Entre oct/92 y dic/99, 371 pacientes con cirro-sis, en estadios A o B de Child y con edades entre 40 y 65 años fueronaleatoriamente incluidos en uno de los dos grupos de un programa devigilancia: grupo A (n = 187), controles con ECO y AFP cada 6 mesesy grupo B (n = 184), controles cada 3 meses. El diagnóstico y estadia-je del CHC se basó en los criterios universalmente aceptados.Resultados: Hasta oct/03 se diagnosticaron 68 CHC, con una inci-dencia anual de 3,8% y 4,1% en cada grupo (p = 0,8).La edad mediafue de 60 ± 7 años, sin diferencias entre A y B (p = 0,2). De los 68CHC, 35 (51%) ocurrieron en cirrosis alcohólica, 15 (22%) por VHC,12 (18%) por VHC y alcohol, 5 (7%) por VHB y 1 (1,5%) por hemo-cromatosis. Al diagnóstico, 42 (62%) estaban en estadío A de Child,24 (35%) en B y 2 (3%) en C, sin diferencias entre los grupos A y B(p = 0,2). Los valores de AFP fueron < 20 ng/ml en el 65% de los pa-cientes del grupo A y en el 73% de los del B (p = 0,6). No hubo dife-rencias en la proporción de tumores uninodulares en cada grupo(73,5% vs 79,4%; p = 0,7) ni en el diámetro de los mismos (29,7 vs27,9 mm; p = 0,4).La proporción de pacientes en cada grupo diagnos-ticados en estadios BCLC 0-A (67% vs 73%; p = 0,7), Okuda I (62%vs. 59%; p = 1), CLIP 0-1 (85% vs 82%; p = 1) y TNM 1-2 (73% vs79%; p = 0,7) fue similar. 24 (35%) pacientes fueron trasplantados, 4(6%) resecados, 22 (32%) etanolizados, 7 (10%) quimioembolizadosy 11 (16%) tratados sintomáticamente (76% del grupo A vs 70% delB recibieron tratamiento radical; p = 0,7). Durante el seguimiento (79± 70 meses) fallecieron 40 pacientes, 20 por progresión tumoral (10en cada grupo). La supervivencia al año y a los 5 años desde el diag-nóstico fue de 73 y 30%, sin diferencias entre A y B (p = 0,4; log-rank). Desde la inclusión en el programa, la supervivencia a los años1, 5 y 10 fue del 97, 60 y 38%, similar en ambos grupos (p = 0,6; log-rank). Tampoco se observaron diferencias en la supervivencia del to-tal de pacientes asignados a los grupos A y B (p = 0,9).Conclusiones: El acortamiento del intervalo entre los controles conECO y AFP de 6 a 3 meses no ofrece ventajas en cuanto al estadiode los tumores diagnosticados, a la posibilidad de realizar trata-mientos curativos ni en lo que se refiere a la mortalidad por el tu-mor ni a la supervivencia. Deben plantearse otras estrategias paraintentar mejorar la eficacia de los programas de vigilancia del CHCen pacientes con cirrosis.

LA RESISTENCIA A LA INSULINA PROMUEVE LA PROGRESIÓNDE LA FIBROSIS Y PREDICE LA EXISTENCIA DE ACTIVIDADINFLAMATORIA EN PACIENTES CON ENFERMEDAD GRASAHEPÁTICA NO ALCOHÓLICAM. Galán*, D. Sánchez Muñoz*, E. Suárez*, G. Muñoz**, L. Grande* y M. Romero Gómez**Hepatología, **Patología H.U. Valme. Sevilla.

Objetivo: Determinar en pacientes con enfermedad grasa del híga-do no alcohólica (EGHNA) la existencia de síndrome metabólico yresistencia a la insulina. Analizar su relación con la gravedad de lalesión histológica.Pacientes y métodos: Incluimos 35 pacientes, 25 hombres y 10mujeres, con edad media de 45,7 ± 12,7 años (rango: 24-76) diag-nosticados de EGHNA. La biopsia hepática se realizó al persistir al-terada la analítica hepática tras, al menos 6 meses, de dieta hipoca-lórica y ejercicio físico. La lesión histológica se valoró según loscriterios de Brunt (Brunt EM. NASH: definition and pathology. Se-min Liver Dis 2001;21:3-16). Calculamos el índice de masa corpo-ral (IMC). Se diagnosticó síndrome metabólico (SM) según los cri-terios de ATP III. Determinamos el índice de resistencia a lainsulina mediante HOMA = [Glucosa (mmol/L) x Insulina(UI/ml)]/22,5.Resultados: Un paciente (2,5%) tenían peso normal; 17/35(48,6%) mostraban sobrepeso y 17/35 (48,6%) eran obesos. Pre-sentaron SM 42,5% de los pacientes (14/35); obesidad central:65,7%, triglicéridos elevados: 62,9%, glucemia alterada: 28,6%,HTA: 31,4% y colesterol-HDL bajo: 24%. Presentaban resistenciainsulínica (HOMA IR > 2) el 74,3% (23/33). El diagnóstico histo-lógico fue esteatosis simple (EST) en 8/35 (22,9%) y esteatohepa-titis (EHNA) en 27/35 (77,1%): 13 sin fibrosis, 6 con fibrosis leve(F1-F2), 7 con puentes de fibrosis (F3) y 1 con cirrosis (F4). Lospacientes con EST tenían valores más bajos de triglicéridos (99 ±43 vs 169 ± 85 mg/dL; p = 0,034) y de HOMA-IR (2,54 ± 0,9 vs4,5 ± 2,5; p = 0,002) que los pacientes con EHNA. La presenciade triglicéridos > 180 mg/dl o un HOMA > 4,5 presentó una espe-cificidad del 100% y una sensibilidad del 54,3% en el diagnósticode EHNA. El estadio de fibrosis correlacionó con la edad (r =0,37; p = 0,027), las cifras de AST (r = 0,5; p = 0,002), y elHOMA-IR (r = 0,45; p = 0,007). En el análisis multivariante (re-gresión lineal múltiple) el único factor predictivo de fibrosis fue elíndice HOMA IR (R = 0,60; p = 0,0001). Todos los pacientes confibrosis avanzada (F3-F4) presentaban un HOMA-IR > 4,5 frentea 8/26 (30%) de los pacientes sin fibrosis o con fibrosis leve (F0-F2); p < 0,001.Conclusiones: La resistencia a la insulina está presente en la ma-yoría de los pacientes con enfermedad grasa del hígado no alcohó-lica, de forma que su nivel se relaciona directamente con la grave-dad de la lesión histológica. Niveles de HOMA-IR > 4,5 otriglicéridos > 180 mg/dl, predicen indefectiblemente la existenciade lesión histológica de esteatohepatitis. La resistencia insulínicapuede jugar un papel etiopatogénico en la progresión de la fibrosisen pacientes con EGHNA, por ello, el uso de fármacos que reduz-can la resistencia a la insulina puede ser útil en el tratamiento deesta enfermedad.



Sesión general 5Moderadores: Dr. José Luis lledó (Madrid). Dr. Jordi Muntané (Cordoba)


AUMENTOS LEVES DE PRESIÓN PORTAL ACTIVAN VEGF Y ENOSEN LA MICROCIRCULACIÓN INTESTINAL, Y CONDUCEN ALDESARROLLO DE CIRCULACIÓN HIPERDINÁMICAJ.G. Abraldes*, Y. Iwakiri*, M. Loureiro-Silva*, O. Haq*,W.C. Sessa** y R.J. Groszmann**Hepatic Hemodynamic Lab, VAHS, **Deparment of PharmacologyYale University. New Haven, Connecticut, USA.

Introducción: El síndrome de hipertensión portal (HP) se asociacon un estado de circulación hiperdinámica (CHD). El principalfactor responsable del desarrollo de la CHD es un aumento en laproducción de óxido nítrico (NO), sin embargo los mecanismos queinician la hiperproducción de NO no están claros. En el modelo dehipertensión portal por ligadura parcial de la vena porta (LVP) elaumento agudo de presión portal causa una vasoconstricción reflejade la arteria mesentérica superior (AMS) que activa a la sintasa en-dotelial de NO (eNOS). Sin embargo si el aumento de presión por-tal es menor (calibrando la ligadura de la vena porta sobre una agujamás gruesa) no se produce constricción refleja de la AMS y tampo-co activación de eNOS. No se sabe si en este caso, más parecido alo que ocurre en enfermedades crónicas del hígado donde el aumen-to inicial de presión portal es leve, otras señales localizadas en áreasmás sensibles activan la producción de NO y conducen a la CHD.Objetivo: Evaluar si en ratas con HP leve, en las que no ocurre va-soconstricción refleja de la AMS, se desarrolla la CHD, y en esecaso, qué otras señales pueden iniciar en esta situación la vasodila-tación y la CHD.Métodos: Se realizaron estudios de hemodinámica esplácnica y sis-témica, de expresión de eNOS y VEGF en un modelo en el que seindujeron diferentes grados de hipertensión portal realizando LVPsobre agujas de 3 calibres diferentes (16G, 18G y 20G).Resultados: La LVP realizada sobre agujas de 16, 18 y 20G indujogrados diferentes de hipertensión portal (Fig A) y de shunting por-to-sistémico a los 4 días de la cirugía. En los tres grupos de LVPaumentó significativamente el índice cardíaco (Fig B), y disminuye-ron la presión arterial y las resistencias periféricas, de forma propor-cional al grado de hipertensión portal (todas las tendencias linealesp < 0,00005). 24 horas después de la cirugía, las ratas con hiperten-sión portal leve (16G) mostraron un aumento en la expresión deVEGF y eNOS en yeyuno (Fig C), pero no en la AMS o vena me-sentérica superior. La immunofluorescencia para VEGF y PECAMmostró que el aumento de la expresión de VEGF estaba localizadoen zonas altamente vascularizadas de la mucosa yeyunal. El trata-miento con el inhibidor del receptor tipo 2 de VEGF atenuó de for-ma marcada el aumento de expresión de eNOS (p = 0,003).

Conclusión: Aumentos leves de presión portal son suficientes para ac-tivar la cascada de eventos que conducen al desarrollo de CHD y shun-ting porto-sistémico. Las señales moleculares que inician la angiogéne-sis y la vasodilatación se localizan en la microcirculación intestinal, eincluyen un aumento de la expresión de eNOS dependiente de VEGF,sugiriendo que VEGF es el factor inicial que activa eNOS en la HP.

APresión portal

BÍndice cardíaco

**

50

40

30

20

10

0

*p < 0,05 frente a Sham

*

*

50

40

30

20

10

0

*

C

eNOS

VEGF

Beta-actin

EL TRATAMIENTO CON EL INMUNOMODULADOR AM3 REDUCEEL ESTADO PROINFLAMATORIO SISTÉMICO Y LA CIRCULACIÓNHIPERDINÁMICA DE RATAS CON CIRROSISM. Nieto1, A. Albillos2, L. Muñoz1, E. Reyes1, L. Lledó3, M. Ubeda1, E. Sanz1, A. de la Hera1 y M. Álvarez-Mon4

1Unidad I+D Asociada CNB (CSIC). Dpto. Medicina., 2Hospital Ramóny Cajal. Unidad I+D Asociada CNB (CSIC). Dpto. Medicina., 3Dpto.Microbiología., 4Hospital Príncipe de Asturias. Unidad I+D AsociadaCNB (CSIC). Dpto. Medicina. Universidad de Alcalá. Madrid.

La cirrosis avanzada se asocia a un estado de disfunción inmunoló-gica con aumento de citoquinas proinflamatorias, como TNFalfa(TNF). En su patogenia son determinantes la traslocación de bacte-rias entéricas o sus productos como endotoxina (LPS). El aumentoen el nivel circulante de TNF contribuye al deterioro hemodinámicoen la cirrosis. AM3 es un inmunomodulador que inhibe la produc-ción de TNF por monocitos estimulados por LPS, y los monocitosson la fuente principal de TNF en la cirrosis.Objetivos: 1) caracterizar las alteraciones de las células inmunita-rias circulantes en ratas con cirrosis por ligadura del colédoco (pro-tocolo I), 2) estudiar el efecto de la administración de AM3 sobre elsistema inmune (protocolo II) y el estado circulatorio hiperdinámicoen este modelo (protocolo III). En el protocolo I, se compararon ra-tas controles y cirróticas estudiadas 6 semanas después de la cirugíasimulada (n = 12) o la ligadura de colédoco (n = 12).En protocolosII (n = 24) y III (n = 25) se estudiaron ratas con cirrosis tratadas du-rante 3 semanas con AM3 (3 mg/kg día VO) o placebo, iniciados la4ª semana después de la ligadura de colédoco. Se estudiaron: 1) dis-tribución, estado de activación y producción de citoquinas (TNF;interferón-gamma, IFN), subpoblaciones de células T y monocitoscirculantes por citometría de flujo, y 2) presión portal, presión arte-rial media (PAM), e índice cardíaco (IC, termodilución), calculán-dose la resistencia vascular sistémica (RVS = PAM/IC).Resultados (media ± ES): Comparadas con las controles, las ratascirróticas presentaban marcada expansión de monocitos (5617 ±1254 vs. 45 ± 12 cel/µl, p < 0,01), especialmente los activados aproducir TNF (3370 ± 960 vs 21 ± 6 cel/µl, p < 0,01). En el com-partimento T el cambio más significativo fue una marcada expan-sión de linfocitos T cooperadores activados (CD4+CD134+, 92 ±26 vs 3 ± 0,9 cel/µl, p < 0,01), particularmente aquellos con polari-zación Th1 productores de IFN, linfocitos T activadores de monoci-tos (35 ± 9 vs. 4,2 ± 0,02 cel/µl, p < 0,01). AM3 disminuyó 10 ve-ces la expansión de monocitos (a 552 ± 139 cel/µl, p < 0,01) y suproducción de TNF (a 249 ± 86 cel/µl, p < 0,01). AM3 redujo el nú-mero de células T cooperadoras activadas (a 43 ± 14 cel/µl, p <0,01) y su producción de IFN (a 10,7 ± 3, p < 0,01). Además, AM3disminuyó la concentración sérica de TNF (65 ± 12 vs. 38 ± 9pg/ml, p < 0,05). AM3 atenuó el estado circulatorio hiperdinámicosistémico, al reducir el IC (46 ± 11 vs. 52 ± 13 ml/min. 100 g, p <0,01) e incrementar la PAM (104 ± 7 vs 89 ± 8 mmHg, p < 0,01) yRVS (2,3 ± 0,5 vs. 1,7 ± 0,3 mmHg. min 100g/ml, p < 0,01), perosin modificar la presión portal (14,6 ± 4 vs. 15,1 ± 2 mmHg).Conclusión: En ratas con cirrosis establecida, el tratamiento conAM3 reduce la expansión y activación de los monocitos y linfocitosT con disminución de la producción de TNF e IFN. Este efecto in-munomodulador se asocia con una reducción significativa del esta-do circulatorio hiperdinámico.

INFLUENCIA DE LOS POLIMORFISMOS GENÉTICOS DELRECEPTOR BETA-2 ADRENÉRGICO (B2AR) SOBRE LA RESPUESTAHEMODINÁMICA AL PROPRANOLOL EN PACIENTES CIRRÓTICOSJ. Turnes*, M. Hernández-Guerra*, J.G. Abraldes*, L. Ratti*,A. Dell’Era*, R. Oliva**, J.C. García-Pagán* y J. Bosch*Servicio de Hepatología* y Genética** Hospital Clínic. Barcelona.

La respuesta hemodinámica al propranolol es impredecible. Sólo el30-60% de los pacientes presentan una adecuada disminución del gra-diente de presión venosa hepática (GPVH) (> 20% o < 12 mmHg). Sehan identificado varios polimorfismos del gen del receptor adrenérgicobeta-2 (B2AR) que afectan la respuesta al estimulo adrenérgico. Los




genotipos homocigotos para Gly16 y Glu27 o Gly16 y Gln27 se aso-cian a una respuesta adrenérgica aumentada (haplotipo ↑), mientrasque los genotipos homocigotos para Arg16 y Gln27 presentan una res-puesta disminuida (haplotipo ↓). La hipótesis del estudio es que lospolimorfismos genéticos del B2AR pueden modular la respuesta he-modinámica al propranolol en pacientes con cirrosis.Métodos: Los polimorfismos genéticos se determinaron mediantesecuenciación directa de los productos de PCR en 48 pacientes ci-rróticos con varices esofágicas y 94 sujetos control. En los pacien-tes cirróticos se realizó un estudio hemodinámico hepático y sisté-mico en condiciones basales y tras la administración de propranolol(0,2 mg/kg i.v.).Resultados: No se encontraron diferencias significativas en la distri-bución de los polimorfismos genéticos del B2AR entre los sujetoscontrol y los pacientes cirróticos (haplotipo ↑ 23,4% vs 29,1%, haplo-tipo ↓ 17,0% vs 16,7% y haplotipos heterocigotos 59,6% vs 54,2%respectivamente). Tras la administración de propranolol los pacientescirróticos con haplotipo ↑ mostraron una mayor disminución de la fre-cuencia cardíaca e índice cardíaco que el haplotipo ↓ (-20,4 ± 6,9% vs–13,4 ± 6,9%, P = 0,035; -27,2 ± 9,6% vs –16,6 ± 8,9%, P = 0,018,respectivamente). La reducción del flujo sanguíneo hepático (FSH)fue significativamente mayor en el haplotipo ↑ que en el haplotipo ↓(-23,8 ± 26,3% vs. +11,9 ± 29,5%, P = 0,019). Sin embargo, la reduc-ción del GPVH fue similar en los dos grupos (-14,0 ± 7,8% vs. –14,6± 9,1%, NS), reflejando un efecto diferente sobre la resistencia intra-hepática. De hecho, la resistencia sinusoidal hepática (determinadacomo GPVH/FSH) se incrementó en el haplotipo ↑ pero no en el ha-plotipo ↓ (+27,1 ± 58,9% vs. –17,9 ± 33,9%, P = 0,05), sugiriendoque en el haplotipo ↑ el beta-bloqueo permite una mayor expresión deltono vasoconstrictor alfa-adrenérgico en la circulación intrahepática.Conclusiones: Los polimorfismos genéticos del receptor adrenérgi-co beta-2 influencian la respuesta al beta-bloqueo. Sin embargo, nose puede predecir la reducción del GPVH por el análisis de estospolimorfismos. A pesar de una mayor reducción en el FSH, el ha-plotipo ↑ no presentó una mayor reducción en el GPVH debido a unaumento en la resistencia sinusoidal hepática. En consecuencia, lospacientes con el haplotipo ↑ (presente en 1/3 de los casos) podríanbeneficiarse del tratamiento con carvedilol, el cual combina un mo-derado efecto beta-bloqueante no selectivo con el bloqueo alfa-1.

DESCENSO DE LA ACTIVIDAD DE LA CADENA RESPIRATORIAMITOCONDRIAL EN RATONES OBESOS OB/OBI. García Ruiz1, T. Díaz Sanjuan1, P. del Hoyo1, F. ColinaRuizdelgado2, T. Muñoz Yagüe3 y J.A. Solís Herruzo3

1Centro de Investigación, 2Departamento de Anatomía Patológica,3Gastroenterología Hospital Universitario. Madrid.

En un estudio previo (Hepatology 2003;38:999-1007) mostramosque en los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)existe un descenso de la actividad de la cadena respiratoria mito-condrial (CRM). La causa de este trastorno es desconocida, pero serelaciona con los índices de masa muscular, de resistencia a la insu-lina y con las tasas en sangre de TNFa.Objetivos: conocer la causa de esa disfunción en ratones obesosOb/Ob, carentes de expresión de leptina.Material y métodos: En ratones normales (n = 6) y en ratonesOb/Ob tratados (n = 6) o no tratados (n = 6) por vía intragástricacon rosiglitazona (Rg) (Ob/Ob-Rg) (1 mg/Kg/día) durante 2 meses,analizamos las lesiones histológicas, la actividad de la CRM, la b-oxidación mitocondrial y peroxisomal de los ácidos grasos, la ex-presión de la óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS), la Mn supe-róxido dismutasa, los lipoperóxidos y la presencia de proteínasmitocondriales tironitradas.Resultados: Los ratones Ob/Ob, tanto tratados como no tratadoscon Rg, presentaban intensa esteatosis hepática, preferentementemicrovacuolar, degeneración hidrópica y algunos infiltrados infla-matorios. No había diferencias significativas entre ambos grupos deratones Ob/Ob. La actividad de los cinco complejos de la CRM es-taba descendida al 40-70% de la de los ratones normales. En los ra-tones Ob/Ob-Rg, este trastorno era mayor: la actividad del complejo

I descendió al 35,7 ± 9,6% de lo normal. En los ratones Ob/Ob, lab-oxidación mitocondrial y peroxisomal estaban muy disminuidas[42,9 ± 9,3%; (p < 0,0001) y 61,1 ± 15% (p < 0,01) de lo normal,respectivamente] y éstas no mejoraron en los Ob/Ob-Rg [56,9 ±5,4% (p < 0,001) y 70,2 + 55 8 (p < 0,001)]. En todos los ratonesOb/Ob, los lipoperóxidos estaban aumentados (1,61 ± 0,2 vs. 0,8 ±0,06 nmol/mg prot; p < 0,001), especialmente en los Ob/Ob-Rg (2,7± 0,5 nmol/mg prot; p < 0,0001). En ambos grupos de ratonesOb/Ob comprobamos un ascenso de la iNOS, de las proteínas mito-condriales tironitradas y un descenso de la MnSOD.Conclusiones: En los ratones Ob/Ob demostramos la misma dis-función mitocondrial hallada en los enfermos con EHNA. En estosratones comprobamos un marcado descenso de la actividad de laCRM, que la b-oxidación mitocondrial y peroxisomal de los ácidosgrasos están muy descendidas, que las peroxidaciones de los lípidosestán aumentadas y que las proteínas mitocondriales están tironitra-das. Sugerimos que la disfunción de la CRM sea originada por lanitración de las proteínas mitocondriales por el peroxinitrito, peroesto último requiere nuevas investigaciones.

LA ACTIVIDAD GLUTAMINASA ESTÁ IMPLICADA EN LAPATOGÉNESIS DE LA HIPERAMONIEMIA EN RATAS CONDERIVACIÓN PORTO-CAVAM. Jover1, D. Díaz2, L. Collantes de Terán1, R. Corpas3, E. Fontiveros1, J. Parrado1, J.D. Bautista1 y M. Romero Gómez3

1Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla. Sevilla, 2Cirugía,3Unidad de Hepatología Hospital Universitario de Valme. Sevilla.

Objetivo: Medir la actividad específica de la glutaminasa activadapor fosfato (PAG) en mitocondrias de riñón y duodeno. Así tam-bién, conocer la actividad PAG en las mitocondrias no sinápticasdel córtex, ganglios basales y cerebelo en ratas sometidas a deriva-ción porto-cava (DPC) y ratas control.Materiales y métodos: Fueron intervenidas 16 ratas Wistar macho(250–300 g). 9 sometidas a DPC y 7 intervenidas mediante operaciónsham. Las muestras de cerebro, duodeno y riñón fueron tomadas lomás rápido posible y congeladas a -80ºC. Las mitocondrias de duode-no y riñón se obtuvieron por homogenización y tras centrifugación a1.000 g durante 5 minutos se obtuvo una primera separación, con laposterior centrifugación a 12.000 g durante 30 min con el fin de obte-ner el pelet mitocondrial. Las mitocondrias no sinápticas cerebrales seobtuvieron mediante centrifugación en gradiente (12.000 g durante30 min usando Ficoll al 6% y 3%) descrito por Kosenko et al. La acti-vidad PAG fue determinada mediante OPA (O-Ftalaldehido) midien-do la producción de amonio tras incubación durante una hora a 37ºC.Resultados: La actividad PAG se encontró incrementada en las tresáreas cerebrales de ratas DPC respecto ratas control sham. La acti-vidad duodenal y de riñón también fue significativamente superioren el grupo DPC frente a ratas control. La mayor actividad se ha en-contrado en el córtex.

PAG Ratas DPC 1 Ratas control1 P

Duodeno 58,5 ± 16,1 5,7 ± 1,6 0,01Riñón 75,4 ± 13,7 40,1 ± 24,5 0,04Córtex 398,7 ± 112,2 214,8 ± 122,1 0,007Ganglios basales 219,5 ± 88.1 136,1 ± 23,4 0,034Cerebelo 148,9 ± 41,9 87,4 ± 34,5 0,0421Actividad PAG expresada en mU/mg de proteína.

Conclusiones: El incremento de la actividad PAG en riñón y duo-deno contribuye significativamente a la hiperamonemia en ratas so-metidas a DPC. La actividad PAG se encuentra elevada en el cór-tex, ganglios basales y cerebelo de ratas sometidas a DPC frente aratas sham. Este incremento de actividad PAG podría estar implica-do en el mantenimiento de los niveles de amonio intracerebrales,evitando una detoxificación correcta por parte de la enzima gluta-mina-sintetasa. La PAG surge como una futura diana terapéuticapara el control de la hiperamoniemia y la encefalopatía hepática.(G03/155) de la Red Nacional de Investigación en EncefalopatíaHepática.




LA DISFUNCIÓN CARDÍACA DIASTÓLICA ES UN FACTORIMPORTANTE EN EL DESARROLLO DEL SÍNDROMEHEPATORRENAL EN LOS ENFERMOS CON CIRROSIS AVANZADAM.P. Valer*, J.L. Moya**, B. Blanco**, G. Plaza-Palacios*, V. Moreira*, J.M. Milicua* y L. Ruiz-del-Árbol**Gastroenterología Hospital Ramón y Cajal. Universidad de Alcalá.Madrid, **Cardiología Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

El mecanismo de desarrollo de Síndrome Hepatorrenal (SHR) noestá bien establecido. Las alteraciones cardíacas estructurales y fun-cionales descritas en cirrosis como cardiomiopatía cursan de formasubclínica y se detectan por ecocardiografía. La cardiomiopatía ci-rrótica podría tener relevancia clínica en la evolución de los pacien-tes con cirrosis avanzada ya que puede agravarse por la retención desodio.Objetivo: Investigar la relación entre la disfunción cardíaca diastó-lica y el desarrollo de SHR.Material y métodos. En 32 pacientes con cirrosis y ascitis modera-da, sin síntomas cardíacos y 12 voluntarios sanos, se realizó ecocar-diograma Bi-dimensional con Doppler transtorácico y determina-ción de hormonas vasoactivas. En los enfermos, sin SHR (n = 21) ycon SHR Tipo-2, (n = 11), además se efectuó estudio hemodinámi-co sistémico y hepático.Resultados: Los cirróticos comparados con los controles, presenta-ban circulación hiperdinámica sin alteraciones en la función sistóli-ca (fracción de eyección > 60%). La función diastólica estaba signi-ficativamente alterada en los cirróticos (p < 0,01). Los pacientescon ascitis sin SHR comparados con los controles tenían un tiempode deceleración (TD) más prolongado indicando una reducción enla relajación ventricular. Los enfermos con SHR tipo-2 comparadoscon los pacientes sin SHR tenían significativamente mayor grado deinsuficiencia hepática (Child-Pugh; p < 0,05) y de deterioro circula-torio manifestado por menor presión arterial y gasto cardíaco (p <0,05) sin diferencias en las resistencias vasculares sistémicas perocon significativa mayor actividad de renina plasmática, aldosteronay concentración de norepinefrina (p < 0,05) sugiriendo una mayorvasodilatación arterial. Una grave disfunción diastólica se observóen los enfermos con SHR tipo-2 ya que comparados con los contro-les y los cirróticos con ascitis sin SHR (independientemente de laetiología) presentaban un TD más prolongado (p < 0,05) y una alte-ración en el llenado diastólico ventricular izquierdo, caracterizadopor una disminuida relación E/A (velocidad de llenado ventricularmáxima precoz/velocidad de flujo diastólico final) (p < 0,05) debi-do a un incremento en el pico de velocidad A (p < 0,05). No se de-mostraron diferencias en el pico de velocidad E entre los 3 gruposde estudio. Los índices de precarga: volumen auricular izquierdo yvolumen ventricular izquierdo diastólico final, estaban incrementa-dos en los pacientes con SHR tipo-2 comparados con los controles(p < 0,01) pero no había diferencias con los pacientes sin SHR.Tampoco hubo diferencias entre ambos grupos de cirróticos en laspresiones cardiopulmonares, ni en el gradiente de presión portal.Ningún parámetro de función diastólica se relacionaba con el gradode hipertensión portal.Conclusión: En los pacientes con cirrosis y ascitis, el desarrollo deSHR tipo-2 se asocia a una progresiva disfunción diastólica del ven-trículo izquierdo en el contexto de una vasodilatación arterial.

ESTUDIO LONGITUDINAL DE LOS CAMBIOS EN EL PERFIL DEEXPRESIÓN GÉNICA EN EL RIÑÓN DURANTE EL PROCESO DEINDUCCIÓN A LA CIRROSIS EXPERIMENTALM. López-Parra*, J. Clària*, N. Telleria**, E. Titos*, A. Planagumà*, A. González-Périz*, V. Arroyo*** y J. Rodés****Unidad de DNA Hospital Clínic, IDIBAPS, Universidad de Barcelona.Barcelona, **Dominion-Pharmakine Parque Tecnológico de Bizkaia.Bizkaia, ***Unidad de Hepatología Hospital Clínic, IDIBAPS,Universidad de Barcelona. Barcelona.

La patogenia de las alteraciones renales constituye uno de los obje-tivos de mayor interés en el estudio de las complicaciones de la ci-rrosis. Hasta el momento actual, la identificación de los mecanis-mos implicados en el desarrollo de las alteraciones renales en estaenfermedad se ha abordado mediante métodos convencionales a tra-vés del estudio de sistemas y genes candidatos concretos, pero nun-ca de forma global. Es por esta razón que el objetivo del presenteproyecto es el análisis mediante microarrays de los cambios en elperfil de expresión génica en el riñón durante la evolución de la en-fermedad hepática en un modelo experimental de cirrosis inducidapor inhalación de tetracloruro de carbono (CCl4).Métodos: El estudio se llevó a cabo en 12 ratas Wistar macho trata-das con CCl4 y 12 ratas control. Los animales se sacrificaron de for-ma secuencial a las 4, 6, 8 y 10 semanas de tratamiento y se obtuvouna muestra de riñón para la extracción del RNA total mediante elmétodo del Trizol. La concentración y la pureza del RNA se deter-minó mediante un RNA6000 LabChip en un 2100 Bioanalyzer.Cada una de las muestras de RNA, tanto del grupo cirrótico comodel grupo control, se marcó con Cy5 y se hibridó con una muestrade RNA de referencia, un “pool” de RNA de riñón de rata marcadocon Cy3, en un microarray de oligonucleótidos (50-mer) representa-tivos de 5.535 genes de rata. La intensidad de la fluorescencia emi-tida se detectó mediante un escáner Genepix 4000B (Axon Instru-ments) y el análisis bioinformático se llevó a cabo con losprogramas Acuity 3.1 y Luminator v2.0.Resultados: A nivel renal, los cambios más relevantes en la ex-presión génica se produjeron en la 6ª semana de tratamiento, coin-cidiendo con la aparición de hipertensión portal y de circulaciónhiperdinámica en los animales cirróticos. En concreto, en la 6ª se-mana se observaron cambios significativos (P < 0,05) en la expre-sión de más del 30% de los genes analizados (1.163 sobreexpresa-dos y 748 inhibidos respecto al control). En las semanasposteriores, cuando la cirrosis está bien establecida y los animalespresentan marcada hipotensión arterial y retención renal de sodio,los cambios en la expresión génica apenas afectaron a un 6% delos genes analizados. De entre los cambios observados destacaría-mos la sobreexpresión del receptor de la prostaglandina F2alfa, elreceptor del neuropéptido Y, los receptores alfa-2-adrenérgicos, laPAF acetilhidrolasa, la fosfolipasa A2, la 5-lipooxigenasa y laacuoporina-2, y la inhibición de PPARdelta y el receptor B1 de labradicinina.Conclusión: Estos resultados aportan nuevos datos sobre los meca-nismos implicados en el desarrollo de las complicaciones renales enla cirrosis y establecen la base para posibles estrategias de preven-ción o tratamiento.



Sesión general 6Moderadores: Dra. María Jesús Tuñón (León). Dr. Francisco Javier García-Samaniego (Madrid)


PROGRESIÓN A LARGO PLAZO DE LA FIBROSIS EN PACIENTESCON HEPATITIS CRÓNICA C NO RESPONDEDORES AINTERFERÓN: ESTUDIO HISTOLÓGICO PROSPECTIVO CONBIOPSIAS PAREADASI. Cirera1, I. Ojanguren3, D. Giménez1, M. Rivera1, M. Gimeno2,C. Barranco2, R. Planas4 y R. Solà1

1Sección de Hepatología, 2Anatomía Patológica, Hospital del Mar.Barcelona, 3Servicio Anatomía Patológica, 4Unidad de Hepatología,Servicio de Digestivo, Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona.

Se desconoce cuál es el grado de progresión de la fibrosis en los pa-cientes con hepatitis crónica C que no han respondido al tratamientocon interferón estándar en monoterapia (IFN).Objetivo: Evaluar la progresión de la fibrosis y la incidencia de ci-rrosis y hepatocarcinoma en los pacientes con hepatitis crónica Cque no han respondido al tratamiento con IFN, así como identificarlos factores que influyen en dicha progresión.Material y métodos: Cohorte de 84 pacientes sin cirrosis en labiopsia inicial seguidos durante 8,1 ± 0,2 años. En 67 de ellos se re-alizó una nueva biopsia al cabo de 8,6 ± 1,7 años, no efectuándoseen los 17 casos restantes por establecerse el diagnóstico de cirrosistras presentar una descompensación (10) o desarrollar hepatocarci-noma (7). En las biopsias iniciales y finales un patólogo que desco-nocía todos los datos de los pacientes y el orden de las biopsias,evaluó el grado de fibrosis (METAVIR) y de esteatosis.Resultados: La edad media de los pacientes fue 50,5 ± 1,3 años, el51,2% eran varones y la hepatitis era debida al genotipo 1 en el96% de los casos. En la biopsia inicial el grado de fibrosis fue 0 en19 casos, 1 en 19, 2 en 10 y 3 en 36. No existía esteatosis significa-tiva en 40 casos, era grado I en 36 y grado II en los 8 restantes. Latasa global de progresión de la fibrosis fue de 0,104 grado META-VIR/año. Se produjo progresión de la fibrosis en 52 (62%) casos(en 13/19 pacientes con F0 en la biopsia inicial, en 11/19 con F1, en6/10 con F2 y en 22/36 con F3). Los factores que se asociaron sig-nificativamente con la progresión de la fibrosis fueron la edad,ARN-VHC sérico, GGTP, FA, cociente AST/ALT, plaquetas, co-lesterol y esteatosis en la biopsia inicial. Sin embargo, en el análisismultivariante el recuento de plaquetas (OR 0,09; IC95% 0,01-0,67;p = 0,02) y la esteatosis (OR 4,96; IC95% 1,11-25,5; p = 0,03) fue-ron las únicas variables con valor pronóstico independiente para laprogresión de la fibrosis. Desarrollaron cirrosis 27/84 (32%) pa-cientes (1 con F0 inicial, 3 con F1, 1 con F2 y 22 con F3). En los 10pacientes en los que la cirrosis sin descompensación se diagnosticóen la segunda biopsia las variables asociadas con la existencia de ci-rrosis fueron AST, ALT, gammaglobulinas, plaquetas y tasa de pro-trombina. Once (13%) pacientes desarrollaron hepatocarcinoma.Conclusiones: 1) Después de un seguimiento medio de unos 8años, en algo más de la mitad de los pacientes con hepatitis crónicaC no respondedores a IFN progresa la fibrosis y en una tercera y dé-cima parte de los casos se produce cirrosis y hepatocarcinoma, res-pectivamente. 2) Los factores asociados con la progresión de la fi-brosis son la plaquetopenia y la existencia de esteatosis hepática enla biopsia inicial. 3) El retratamiento está especialmente indicado eneste subgrupo de pacientes con elevado riesgo de progresión de lafibrosis y cirrosis.

LA BRADIQUININA MODULA LA ACTIVIDAD FIBROGÉNICA DELAS CÉLULAS ESTRELLADAS HEPÁTICASP. Sancho Bru, R. Bataller, J. Colmenero, V. Kurdayan, M. Moreno, V. Arroyo y P. GinèsHepatologia Hospital Clínic, IDIBAPS. Barcelona.

Antecedentes: La Bradikinina (BK) es un péptido vasoactivo conpropiedades antifibrogénicas que media parcialmente los efectosbeneficiosos de los inhibidores del enzima convertidor de la angio-tensina en la fibrosis renal. La BK actúa por el receptor ubicuo B2 ypor su unión al receptor B1, el cual se expresa en situaciones de in-flamación. No obstante, se desconoce si estos receptores están ex-presados en el hígado y si la BK actúa sobre las células estrelladashepáticas (CEH) y regula la fibrosis hepática.

Objetivos: Investigar la expresión de los receptores de la BK en hí-gados normales y cirróticos y estudiar los efectos de la BK sobre lasCEH.Métodos y resultados: Los receptores B1 y B2 fueron estudiadosen hígados de ratas control y ratas con ligadura del conducto biliarmediante inmunohistoquímica. Los receptores B1 presentaban unaumento de expresión en hígados fibróticos comparados con loscontroles. La expresión del receptor B1 colocalizaba con las CEH.Los receptores B2 se encontraron expresados en los hígados contro-les y fibróticos. A continuación se estudió la acción de la BK sobreles CEH. Mediante western blot se observó que las CEH en cultivopresentaban receptors B1 y B2 de la BK. La BK indujo un aumentode calcio intracelular en las CEHs cargadas con fluo-4. El incre-mento de calcio fue bloqueado por el antagonista del receptor B2,HOE 140. Por western blot se observó que la estimulación por BKindujo un aumento de la activación de ERK y c-jun. La BK estimu-ló el factor de trascripción NF-kB como fue observado por estudiosde reporter gene assay. Finalmente se estudió si la BK era capaz demodular la capacidad fibrogénica de las CEH. Mediante PCR cuan-titativa se observó que la BK reduce la expresión del colágeno-alfa1y TGF-beta1 pero no modifica la expresión de TIMP-1. Además, laBK indujo un aumento de la capacidad gelatinolítica de las CEHdeterminada por zimografia.Conclusiones: Los receptores de la BK se encuentran expresadosen hígados fibróticos. La BK modula las propiedades fibrogénicasde las CEH mediante la reducción de la expresión de colágeno-I yTGF-beta1 y aumentando la fibrinolisis. Estos resultados sugierenque la BK puede participar en la fisiopatología de las CEH en hepa-topatías crónicas.

PAPEL DE LAS ADIPOCINAS (LEPTINA Y ADIPONECTINA) EN LAPATOGENIA DE LA ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA(EHNA)A. Cayón1, J. Crespo1, A. Guerra1, S. Kasser2, H. Tilg2

y F. Pons-Romero1

1Servicio Aparato Digestivo. Hospital Universitario. Santander,2Universidad de Innsbruck. Austria.

En los sujetos obesos se ha demostrado un aumento de la secreciónde adipocinas proinflamatorias (particularmente TNF-a) y la dismi-nución de una adipocina “protectora”, la adiponectina. Estudios pre-vios sugieren una conexión entre otra adipocina, la leptina, y la fi-brosis hepática. Por estas razones, pretendemos estudiar el potencialpapel de estas adipocinas en la patogenia de la EHNA.Objetivos: 1) Investigar la implicación del sistema de la adiponec-tina en los fenómenos inflamatorios asociados a la EHNA. 2) Anali-zar el papel patogénico del sistema de la leptina en el desarrollo dela fibrosis hepática de los pacientes con EHNA.Materiales y métodos: Se estudiaron 90 pacientes con obesidadmórbida y un grupo control (25 sujetos sanos). Se analizaron: 1) Laexpresión del ARNm de la adiponectina y sus receptores (adipoR1,adipoR2) y leptina y su receptor (Ob-Rb) en tejido hepático me-diante PCR en tiempo real. 2) La expresión de la adiponectina, adi-poR1 y adipoR2 en biopsias hepáticas por inmunohistoquímica. 3)Los niveles séricos de adiponectina, adipoR1, adipoR2 y leptina(RIA y ELISA) y, 4) La relación entre estas adipocinas y dos citoci-nas claves en la patogenia de la EHNA estudiadas con anterioridad:TNF-a y TGF-b1.Resultados: En tejido hepático, mediante inmunohistoquímica sedemostró la presencia de adipoR2 en los hepatocitos y de adiponec-tina en las células endoteliales. Asimismo, por PCR en tiempo real,se observó una marcada disminución de la expresión de la adipo-nectina (0,15 ± 0,07 vs 0,66 ± 0,62, p = 0,01) y del adipoR2 (3,9 ±0,3 vs 7,9 ± 2,3, p = 0,04) en los pacientes con EHNA, existiendouna correlación inversa entre la expresión de adiponectina y la delreceptor I del TNF-a (r = -0,5, p = 0,01). No observamos diferenciassignificativas entre los niveles séricos de la adiponectina de los pa-cientes obesos con o sin EHNA (p = 0,18). En los pacientes conEHNA y fibrosis, se objetivo una marcada sobreexpresión del re-ceptor Ob-Rb (2,1 ± 1,9 vs 1,3 ± 1,0; p < 0,0016), que se correla-




cionó con la expresión génica del TGF-β1 (p = 0,023). Sin embar-go, no pudimos demostrar expresión de leptina en tejido hepático.En todos los pacientes se demostró una marcada hiperleptinemia in-dependiente de la presencia de EHNA y/o fibrosis.Conclusiones: 1) El descenso de la expresión de la adiponectina ydel adipoR2 en el tejido hepático probablemente contribuya al desa-rrollo de EHNA facilitando la acción proinflamatoria del TNF-a. 2)La demostración de un incremento en la expresión del Ob-Rb en lospacientes con EHNA y fibrosis permite explicar de forma simultá-nea la ausencia de diferencias en las concentraciones plasmáticas deleptina y el papel de la misma en la fibrosis hepática. 3) Estos resul-tados sugieren que las adipocinas juegan un papel clave en el desa-rrollo de la EHNA.Becas: SAF 2001–0876, FIS (PI 020858) y Red Temática de Inves-tigación Cooperativa Esteatohepatitis (G03/15).

INYECCIÓN INTRATUMORAL DE CÉLULAS DENDRÍTICASAUTÓLOGAS INGENIERIZADAS PARA PRODUCIR INTERLEUKINA-12 MEDIANTE ADENOVIRUS EN PACIENTES CONTUMORES HEPÁTICOS PRIMARIOS Y SECUNDARIOSMETASTÁSICOS: RESULTADOS DE UN ENSAYO CLÍNICO EN FASE IG. Mazzolini1, C. Alfaro2, B. Sangro1, E. Feijoó2, J. Ruiz2, A. Benito3, J. Larrache3, I. Tirapu2, A. Arina2, J. Sola4, M. Herraiz5, F. Lucena1, C. Olague2, J. Subtil5, J. Quiroga1, I. Herrero1, B. Sádaba6, M. Bendandi7, C. Qian2, J. Prieto1

y I. Melero2

1Unidad de Hepatología. Dept. Medicina Interna, 2Dept. MedicinaInterna Laboratorio de Medicina Interna. CIMA, 3Servicio deRadiología, 4Anatomía patológica, 5Digestivo, 6Farmacología, 7Servicio de Hematología Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona.

Introducción: En la actualidad no existe un tratamiento eficaz paralos pacientes con tumores hepáticos primarios o secundarios metas-tásicos. Es necesario, por tanto, avanzar en la búsqueda de nuevasopciones terapéuticas. Numerosos estudios han demostrado que elempleo de células dendríticas (CD) como inmunoterapia contra elcáncer es segura y que es posible inducir respuestas inmunitarias es-pecíficas.Objetivo: El objetivo principal del estudio fue estudiar la factibili-dad y la seguridad del empleo de CD autólogas transducidas con unvector adenoviral que expresa los genes de la Interleukina-12(AFIL-12) en pacientes con tumores hepáticos primarios y secunda-rios metastásicos. Los objetivos secundarios fueron la valoracióndel efecto biológico y antitumoral de esta estrategia terapéutica.Pacientes y métodos: Se incluyeron 17 pacientes con enfermedadtumoral metastásica hepática (3 de origen pancreático, 5 de origenen colon, y 9 primarios de hígado). Las CD se generaron de aféresisa partir de monocitos de sangre periférica (células CD14+). Tras 7días de cultivo in vitro, en presencia de Interleukina-4 (IL-4) y fac-tor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), fueron infectadas con AFIL-12 antes de su administración alos pacientes por vía intratumoral directa. Los pacientes fueron in-cluidos de forma escalonada en 3 cohortes de dosis de CD (10 x106, 25 x 106 y 50 x 106). Se administraron hasta 3 dosis de CD se-paradas por 21 días entre sí.Resultados: 15 pacientes (88%) fueron evaluables para toxicidad y11 (65%) para respuesta antitumoral. La inyección intratumoral deCD fue guiada ecográficamente en la mayoría de los pacientes. Entratamiento fue bien tolerado en líneas generales. Los efectos secun-darios más frecuentes fueron linfopenia, fiebre y astenia. En 15 pa-cientes se observó un incremento en la producción sérica de IFN-

gamma y de IL-6. En 5 pacientes se observó un aumento de la acti-vidad citotóxica en células NK de sangre periférica. La administra-ción intratumoral de CD tranducidas con AFIL-12 indujo una po-tente respuesta de anticuerpos anti-adenovirus. De maneraimportante, en 3 de 11 pacientes se observó un incremento signifi-cativo del infiltrado tumoral de linfocitos T CD8+ tras el tratamien-to. Respecto de la eficacia antitumoral, un paciente presentó unarespuesta parcial, dos pacientes mostraron estabilización tumoral yen el resto de los pacientes no se observó ningún efecto. Dos deellos mostraron un crecimiento acelerado durante el período de tra-tamiento sin poder establecerse relación alguna con el tratamiento.Conclusión: La inyección intratumoral de CD transducidas con IL-12 en pacientes con tumores hepáticos primarios y secundarios me-tastásicos es factible y bien tolerada. Se necesitan más estudios paradeterminar la eficacia terapéutica de esta estrategia.

CARACTERIZACIÓN DE UN NUEVO MODELO EXPERIMENTAL DEENCEFALOPATÍA HEPÁTICA EN CIRROSIS: LA RATA CIRRÓTICAPOR OBSTRUCCIÓN DEL CONDUCTO BILIAR EHIPERAMONIEMIA INDUCIDA POR DIETAR. Jover1, V. Felipo2, R. Insausti3, J. Sáez-Valero4, R. Rodrigo2,M.S. García-Ayllón4, A. Candela5, A. Compañ5, A. Esteban6, P. Berbel4, A. Gutiérrez1, E. Girona7, E. Ausó4, I. Suárez8

y M. Pérez-Mateo1

1Gastroenterología Hospital General Universitario. Alicante,2Laboratorio Neurobiología FVIB. Valencia, 3Dpto Ciencias de la SaludUniversidad de Castilla-La Mancha. Albacete, 4Instituto deNeurociencias Universidad Miguel Hernández. San Juan, 5CirugíaUniversidad Miguel Hernández. San Juan, 6Análisis Clínicos HospitalGeneral Universitario. Alicante, 7Gastroenterología Hospital GeneralUniversitario. Elche, 8Dpto Biología Celular y Genética Universidad deAlcalá. Madrid.

No se dispone de un modelo experimental adecuado para el estudiode la encefalopatía hepática (EH) que ocurre en la cirrosis. El obje-tivo de nuestro estudio es caracterizar un nuevo modelo de EH.Métodos: Se realizó ligadura del conducto biliar principal (LCB)en ratas Wistar macho. Dos semanas después, se sustituyó la dietade un grupo de animales por galletas con acetato de amonio. Fueronestudiados 3 grupos de ratas: control, LCB y LCB más dieta hipera-moniémica (LCB+DH). A las 3 semanas, los animales fueron sacri-ficados. Se midió, por HPLC, la concentración cerebral de glutami-na y mio-inositol. El contenido de agua cerebral fue medidoutilizando el método gravimétrico.Resultados: Sólo las ratas del grupo LCB+DH fueron hiperamonié-micas: (control 113 ± 30 micromol/L; LCB 120 ± 40; LCB+DH170 ± 39; p < 0,05), y tenían incremento en el amonio cerebral(control 0,22 ± 0,08 mmol/Kg; LCB 0,20 ± 0,07; LCB+DH 0,36 ±0,09; p < 0,05). Sólo las ratas del grupo LCB+DH mostraron hallaz-gos neuropatológicos característicos de EH: presencia de astrocitostipo II de Alzheimer y disminución de la expresión de GFAP y glu-tamina sintetasa. Las ratas del grupo LCB+DH mostraron un incre-mento significativo en la glutamina cerebral (control 6,0 ± 0,6mmol/Kg; LCB 7,4 ± 1,4; LCB+DH 12,4 ± 4,0; p < 0,0001), undescenso significativo de la cifra de mio-inositol cerebral (control6,0 ± 0,4 mmol/Kg; LCB 5,3 ± 0,8; LCB+DH 4,1 ± 0,8; p = 0,002)y un incremento en el contenido de agua cerebral (Control 79,71 ±0,28%; LCB 79,52 ± 0,30%; LCB+DH 80,11 ± 0,48%; p = 0,01).Conclusión: El modelo de rata con LCB+DH reproduce las princi-pales características neuroanatómicas y neuroquímicas de la encefa-lopatía hepática de los pacientes con cirrosis.




Investigación básica

ACTIVACIÓN DE LA MAP-KINASA P42/P44 EN CÉLULASMUSCULARES LISAS DE RATAS CON LIGADURA CRÓNICA DELCONDUCTO BILIAR: PAPEL DEL ÓXIDO NÍTRICO Y DEL ESTRÉSOXIDATIVOA. Alcaraz García*, D. Iyu*, N. Marín Atucha*, P. MartínezMontiel**, A. Rodríguez Barbero***, J. García-Estañ López* y M.C. Ortiz Ruiz**Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina Universidad deMurcia. Murcia, **Medicina Interna Hospital General UniversitarioMorales Meseguer. Murcia, ***Departamento de Fisiología, Facultadde Medicina Universidad de Salamanca. Salamanca.

Introducción: Dentro de las alteraciones hemodinámicas de la ci-rrosis hepática hay una hiporrespuesta vascular a vasoconstrictoresque contribuye al descenso de las resistencias vasculares periféricascaracterístico de esta enfermedad. Hasta la fecha, muchas sustanciashan sido implicadas en esta alteración de la función vascular, si bienlos mecanismos que la causan no han sido del todo aclarados. Nues-tros estudios previos han demostrado una participación tanto delóxido nítrico (NO) como de sustancias derivadas del estrés oxidati-vo (EO) en las alteraciones vasculares y renales de la cirrosis, sus-tancias que están siendo reconocidas como moléculas reguladorasde vías de señalización intracelular que a su vez influyen en la fun-ción contráctil de las células musculares lisas vasculares (CMLV).Una de las vías de señalización intracelular activada y dependientede la concentración de radicales libres es la vía de la MAPK (mito-gen-activated protein kinase) o ERK (extracellular signal-regulatedkinase). Esta vía, además, estaría implicada en la regulación intrace-lular de los niveles de NO por su interconexión a otras vías como lade la PKB (protein kinase B) o Akt y la del factor de transcripciónnuclear NF-kB.Métodos: Así, en este estudio evaluamos la expresión de la MAPKp44/42 fosforilada (activada) en cultivos primarios de CMLV (3er y5º pase) de ratas cirróticas por ligadura del conducto biliar (LCB; 3ªsemana) y en sus respectivos controles. Para evaluar el papel delNO y del EO en la activación de la MAPK se administraron tantoinhibidores de su formación, L-NAME y vitamina E (300-1000µM), respectivamente, como dadores o estimulantes de su produc-ción, nitroprusiato sódico (NPS; 200-1000 µM) y ácido deoxicólico(DOXCA; 50-200 µM), respectivamente.Resultados: Los resultados que se obtuvieron fueron que lasCMLV de los animales cirróticos presentaron una mayor expresiónde la fosfo-MAPK p44/42 que las células de animales controles. Laadministración de L-NAME y vitamina E a dosis de 300 y 1000 µMdescendió de forma muy significativa y dependiente de la dosis ydel tiempo de incubación (1-24 horas) esta expresión. Por otra par-te, la administración de NPS y DOXCA aumentó la activación de laMAPK de forma dosis-dependiente en las CMLV tanto de las ratascon LCB como de las controles, si bien la activación se manifestóen las controles con dosis inferiores que en las cirróticas.Conclusiones: En resumen, estos resultados sugieren la existenciade una activación de la MAPK p44/42 en CMLV de ratas con LCBque es sensible tanto al NO como al EO, ambos elevados en estemodelo de cirrosis. Esta alteración en la señalización intracelular

podría contribuir a cambios funcionales específicos en las CMLV yparticipar en las alteraciones vasculares vistas en pacientes y ratasde experimentación con cirrosis.

ACTIVIDAD DE LA ENZIMA DOPAMINA BETA HIDROXILASA(DBH) EN LA HIPERTENSIÓN PORTALP. Zapater Hernández*, F.T. Hernández Rocamora*, J. Such Ronda**, F. Uceda Porta**, M.Á. de La Hoz Rosa**, S. Pascual Bartolomé**, J.F. Horga de La Parte* y J.M. PalazónAzorín***Farmacología Clínica, **Unidad Hepática Hospital GeneralUniversitario. Alicante.

Introducción: La DBH es una de las enzimas participantes en lasíntesis de catecolaminas y se almacena y libera junto a la noradre-nalina de las vesículas sinápticas de las neuronas simpáticas post-ganglionares. Debido a su relativa larga vida media sus niveles tien-den a permanecer estables. Se ha descrito que los niveles de DBHestán reducidos en situaciones clínicas en las que los niveles de ca-tecolaminas están elevados, pero no hay información disponible enpacientes con cirrosis.Pacientes y métodos: Se determinó la actividad de la DBH enmuestras de suero de 21 controles (edad 18-25 años), 14 pacientescon hepatitis C sin cirrosis no tratados (edad 43 ± 9 años) [F1 (N =7), F2 (N = 2), F3 (N = 5)], y 29 pacientes cirróticos con hiperten-sión portal (57 ± 11 años; Child-Pugh 8,9 ± 2,1) (17 con ascitis y 12estables tras HDA por varices esofágicas). La actividad de la DBHse determinó en suero mediante el método espectofotométrico deNagatsu y Udenfriend. Los resultados se expresan como media ±DS. La significación de las diferencias entre grupos se evaluó usan-do el test de Mann-Whitney. Se consideraron significativos valoresp < 0,05.Resultados: La actividad de la DBH observada fue la siguiente:controles 29,3 ± 10,9 UI, similar a la de los pacientes con hepatitisC 28,4 ± 17,4 UI (p NS) y sin diferencias de acuerdo al grado defibrosis; cirrosis con hipertensión portal 12,2 ± 12,1 UI (pacientescon ascitis 13,2 ± 13,4 UI; pacientes con HDA previa 10,8 ± 10,3UI; p NS entre ellos). Apreciamos diferencias estadísticamente sig-nificativas entre los controles y los pacientes con VHC frente a lospacientes con cirrosis e hipertensión portal (p = 0,001). Estas dife-rencias se mantuvieron cuando se corrigió el valor de la actividadde la DBH sérica por el sodio sérico para descartar un posible efec-to de hemodilución. En el subgrupo de pacientes con ascitis se de-terminó la actividad de DBH en el líquido ascítico que fue de 3,6 ±4,3 UI (un 27% de los valores encontrados en suero), con una co-rrelación directa significativa con los valores de suero (r = 0,85;r2 = 0,72).Conclusión: La actividad de la DBH sérica de los pacientes cirróti-cos con HTP está reducida de forma similar a lo que acontece enotras situaciones crónicas en las que se produce un deterioro hemo-dinámico. Esta reducción puede indicar que en estos pacientes exis-te un excesivo recambio vesicular simpático, con menor DBH solu-ble/liberable en las vesículas sinápticas o bien que existe unareducción de la actividad sináptica adrenérgica, quizá por efecto deun feed-back negativo. En todo caso estos datos sugieren que la ac-tividad sérica de la DBH podría servir como indicador de los cam-bios hemodinámicos y de actividad simpática que tiene lugar en laevolución temporal de los pacientes cirróticos.



COMUNICACIONES SELECCIONADAS PARA PÓSTER


ANÁLISIS PROTEÓMICO DURANTE LA MUERTE CELULARINDUCIDA POR D-GALACTOSAMINA EN HEPATOCITOSHUMANOS: PAPEL DEL ESTRÉS OXIDATIVO Y NITROSATIVOA. Rodríguez-Ariza1, L.M. López-Sánchez1, R. González1, C.M. Navarrete1, F.J. Corrales2, P. López3, J. Serrano4, A. Bernardos4 y J. Muntané1

1Unidad Clínica de Aparato Digestivo Hospital Universitario ReinaSofía. Córdoba, 2Unidad de Hepatología y Terapia Génica Universidadde Navarra. Pamplona, 3Departamento de Cirugía HospitalUniversitario Reina Sofía. Córdoba, 4Unidad de Cirugia HBP yTransplante Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

Antecedentes: La muerte celular inducida por D-galactosamina (D-GalN) es un modelo experimental de daño hepatocelular. Estudiosprevios indican que el estrés oxidativo y la síntesis de óxido nítricoparticipan en la inducción de apoptosis y necrosis por D-GalN en elcultivo primario de hepatocitos de rata.Objetivos: Para comprender mejor estos mecanismos se utilizó unaaproximación proteómica para identificar proteínas con una expre-sión alterada durante la muerte celular por D-GalN en hepatocitoshumanos e identificar las modificaciones postraduccionales relacio-nadas con el estrés oxidativo y nitrosativo.Métodos: Los hepatocitos se aislaron de tejido sano en reseccioneshepáticas realizadas a pacientes con tumor hepático, mediante cola-genasa. La necrosis y apoptosis se valoraron mediante la liberaciónde LDH y fragmentación de DNA, respectivamente. Después de se-parar las proteínas mediante electroforesis bidimensional se analiza-ron los cambios en los perfiles de expresión proteica. Las proteínasnitradas en tirosina se detectaron con un anticuerpo anti-nitrotirosi-na en blots obtenidos a partir de geles bidimensionales y las protei-nas nitrosiladas se detectaron utilizando el método “biotin-switch”.La identificación de las proteínas se llevó a cabo mediante espectro-metría de masas.Resultados: La inducción de apoptosis se asoció con un aumento enla expresión de la forma microsomal del citocromo b5, de la superó-xido dismutasa mitocondrial (MnSOD) y de la proteína de hígadoque une ácidos grasos (FABPL). También se identificaron cambiosen la degradación de las anexinas 5 y 6. Asímismo, D-GalN indujoun incremento en proteínas nitradas en tirosina, identificándose sieteproteínas, tres de ellas con localización mitocondrial. Además, losestudios realizados utilizando el método biotin-switch demostraronque los hepatocitos humanos tratados con D-GalN muestran una ma-yor abundancia de proteínas nitrosiladas en cisteína.Conclusiones. Los cambios observados en el análisis proteómicosugieren su implicación en los mecanismos de muerte celular y tam-bién indican un importante papel para las modificaciones de proteí-nas derivadas de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno en estemodelo experimental.

EFECTO DE LA MELATONINA SOBRE LA APOPTOSIS HEPÁTICAY EL ESTRÉS OXIDATIVO EN UN MODELO IN VIVO DEENVEJECIMIENTO EN RATASV. Molpeceres*, J.L. Mauriz*, J.P. Barrio*, P. Calvo**, A. Villafañe** y J. González Gallego**Dpto. Fisiología, **Dpto. Bioquímica y Biología MolecularUniversidad de León. León.

Introducción: El proceso de envejecimiento lleva asociado una se-rie de cambios fisiológicos, con incremento en la generación de ra-dicales libres, que puede conducir a la muerte celular por apoptosis.La mitocondria, principal fuente de radicales libres de la célula, par-ticipa en la liberación de diferentes factores pro-apoptóticos, comoel citocromo c, o anti-apoptóticos, como la proteína bax, que indu-cen la cascada de eventos que conducen a la muerte de las células.La hormona melatonina, entre sus múltiples efectos, puede actuarcomo molécula antioxidante. Su potencial capacidad para disminuirel estrés oxidativo celular podría favorecer la reducción de la apop-tosis desencadenada durante el envejecimiento.Objetivos: Estudiar los efectos del envejecimiento y de la suple-mentación oral con melatonina sobre el estrés oxidativo hepático y

algunos de los mecanismos moleculares implicados en la apoptosisen un modelo en rata.Metodología: Se utilizaron ratas macho de raza Wistar de 3 mesesde edad (jóvenes adultas) y 18 meses de edad (ancianas) que reci-bieron melatonina (1 mg/kg peso corporal/día) en agua de bebidadurante 8 semanas, tras las cuales fueron sacrificadas. Los hígadosde las mismas fueron extraídos y congelados rápidamente en nitró-geno líquido hasta su posterior análisis.Resultados: En el estudio ultraestructural de los hepatocitos de las ra-tas ancianas se apreciaron grandes masas de cromatina condensada enla periferia nuclear y citoplasma desintegrado con un alto grado de es-teatosis. Las mitocondrias de estos hepatocitos estaban dispuestas enracimos, con rupturas en su membrana externa. Por el contrario, lasratas ancianas suplementadas con melatonina presentaron un aspectoultraestructural más preservado. Las ratas ancianas mostraron un in-cremento del estrés oxidativo mitocondrial con aumento en la produc-ción de TBARS (+60%). En cuanto a los marcadores moleculares dela apoptosis, los estudios por western blot manifestaron una reducciónen el contenido de citocromo c y un incremento del nivel de bax mito-condriales (-56% y +70% respectivamente) en ratas ancianas frente aratas jóvenes. La suplementación con melatonina restauró los nivelesde citocromo c y de la proteína bax hasta valores control.Conclusión: En nuestro modelo de envejecimiento, la melatoninaes capaz de minimizar los cambios ultraestructurales causados porla apoptosis en el hígado. La recuperación observada en los diferen-tes parámetros marcadores de apoptosis podría estar relacionadacon la reducción del estrés oxidativo inducida por la suplementa-ción con melatonina.

EFECTO DE LOS FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES EN LAFUNCIÓN DE LOS HEPATOCITOS HUMANOS AISLADOSM.T. Serrano*, R. Mitry**, C. Terry**, S. Lehec**, A. Dhawan** y R. Hughes***Ap. Digestivo H. Clínico Universitario. Zaragoza, **Institute of LiverStudies Guy’s. King’s & St Thoma’s School of Medicine. Londres.

Introducción: La utilización de inmunosupresores es necesaria enel trasplante de células alogénicas. Los inhibidores de la calcineuri-na pueden tener efectos adversos en la función hepática y los este-roides alteran la proliferación de los hepatocitos.Objetivo: Investigar si el proceso de aislamiento hace a los hepato-citos vulnerables a la toxicidad de estos agentes y asimismo investi-gar sus efectos en la secreción de VEGF, un factor de permeabili-dad vascular que podría estar implicado en el proceso de injertaciónde las células en el hígado receptor.Métodos: Los hepatocitos humanos han sido aislados dedonantes/segmentos rechazados para trasplante hepático utilizandoun método de perfusión con colagenasa (viabilidad media 63%, n =13). Posteriormente se han cultivado con Ciclosporina (0-500ng/ml), FK-506 (0-50 ng/ml) y metilprednisolona (0-500 ng/ml) du-rante 24 horas. La actividad metabólica celular se ha medido con el“MTT assay”, la adhesión celular mediante el contenido total deproteínas y la síntesis proteica con la incorporación de [14C]-leuci-na. Los niveles de VEGF fueron medidos mediante ELISAResultados: Los inmunosupresores no tienen efectos inhibitoriossignificativos en la actividad MTT, en la adhesión celular ni en lasíntesis proteica a las dosis estudiadas. No hubo diferencias en lasrespuestas obtenidas en los hepatocitos recién aislados o en los so-metidos a crió preservación. La cantidad de VEGF secretada en loshepatocitos no tratados fue altamente variable (0-1400 pg/106

cels/24 h) y fue significativamente mayor en el sobrenadante de loshepatocitos aislados de donantes £ 20años (687 ± 167 pg/106

cels/24 h) que en el donantes mas mayores (61 ± 17 pg/106 cels/24h; p = 0,003). Ninguna de las drogas estudiadas alteraron significa-tivamente la secreción de VEGF.Conclusiones: Los agentes inmunosupresores no tienen efectosperjudiciales en la función metabólica, adhesión celular ni en la se-creción de VEGF de los hepatocitos humanos aislados. Estudiosposteriores son necesarios para determinar la importancia de unamayor producción de VEGF en los hepatocitos de donantes jóvenes.




EFECTO DE N-ACETILCISTEÍNA EN LA INDUCCIÓN DE LAMUERTE CELULAR POR D-GALACTOSAMINA EN EL CULTIVOPRIMARIO DE HEPATOCITOS HUMANOSR. González*, F.J. Caballero*, C.M. Navarrete*, M.A. Gómez**, P. López***, A. Bernardos** y J. Muntané**Unidad Clínica Aparato Digestivo Hospital Universitario Reina Sofía.Córdoba, **Unidad Cirugía HBP y Trasplante Hospital UniversitarioVirgen del Rocío. Sevilla, ***Departamento de Cirugía HospitalUniversitario Reina Sofía. Córdoba.

Antecedentes: La D-galactosamina (D-GalN) induce estrés oxidati-vo y muerte celular en el cultivo primario de hepatocitos de rata. N-acetilcisteina (NAC) reduce la muerte celular inducida por etanol enhepatocitos de rata en cultivo.Objetivos: Evaluar el potencial efecto citoprotector de NAC en lamuerte celular inducida por D-GalN en el cultivo primario de hepa-tocitos humanos.Material y métodos: Los hepatocitos fueron aislados de reseccio-nes hepáticas procedentes de pacientes ingresados en el Hospitalmediante colagenasa. Se determinó el efecto de NAC (5 y 25 mM)durante la muerte celular por D-GalN (40mM) en el cultivo prima-rio de hepatocitos humanos. La apoptosis y necrosis fue analizadapor la fragmentación de DNA, actividad caspasa-3, -9 y calpaína, yla liberación de LDH, respectivamente. Se evaluó la producción deperóxido de hidrógeno (H2O2), alteración del potencial mitocon-drial, y el contenido de ATP y GSH. La activación de NF-kB fuerealizada por ELISA y EMSA radioactivo.Resultados: D-GalN incrementa (2 h) la actividad calpaína, H2O2 yapoptosis, y reduce la actividad caspasa-3 y ATP. La necrosis porD-GalN es un evento más tardío (12 h) que se acompaña de una re-ducción de la apoptosis y GSH. NAC disminuyó el estrés oxidativoy la activación de NF-κB en función de la concentración, pero noincremento los niveles de GSH celular. NAC (5 mM) redujo los pa-rámetros de apoptosis hasta el período de inducción de necrosis porD-GalN (12 horas), observándose posteriormente un incremento dela actividad caspasa-3, calpaína y fragmentación del DNA. NAC(25 mM) exacerbó la apoptosis y necrosis por D-GalN asociado aun incremento de la actividad caspasa-3 y calpaína. La utilizaciónde inhibidores mostró que la muerte celular por D-GalN con o sinNAC está mediada mayoritariamente por la calpaína. Sin embargo,en condiciones de máxima muerte celular por D-GalN y NAC (25mM), la inhibición de la actividad caspasa-3 reduce la actividad cal-paína y la apoptosis.Conclusiones: 1) La apoptosis por D-GalN se asocia a un incre-mento del estrés oxidativo y una reducción de ATP, y la necrosiscon una disminución de GSH. 2) La muerte celular por D-GalN serelaciona principalmente con la inducción de la actividad calpaína ydisminución de caspasa-3. 3) La administración de NAC (5 y 25mM) reduce la producción de H2O2 y la activación de NF-κB. 4) Sinembargo, la baja dosis de NAC solo redujo la apoptosis durante losprimeros estadios de muerte celular por D-GalN. 5) La administra-ción de elevadas concentraciones de NAC (25 mM) exacerba lamuerte celular por D-GalN debido al incremento de la actividadcaspasa-3 y calpaína. 6) En condiciones de máxima muerte celularpor D-GalN y NAC (25 mM) se observa que la actividad caspasa-3incrementa la actividad calpaína.

EFECTO DEL TNP-470 SOBRE LA EXPRESIÓN DE P21, CDK-2 YCICLINA-E EN UN MODELO DE HEPATOCARCINOMA IN VIVOJ.L. Mauriz*, P. González*, V. Molpeceres*, J.M. Culebras** y J. González Gallego**Dpto. Fisiología Universidad de León, **Servicio de Cirugía Hospitalde León. León.

La angiogénesis es un proceso complejo que involucra a diferentescélulas, componentes solubles y factores de la matriz extracelular ytiene gran importancia en una gran variedad de procesos fisiológi-cos y patológicos del organismo, particularmente en el crecimientoe invasión tumoral y en la metástasis. El TNP-470 es un análogo se-misintético de la fumagilina, un metabolito de Aspergillus fumiga-

tus, que posee efectos antiangiogénicos y antineoplásicos tanto invitro como in vivo. Objetivo: El objetivo de nuestro experimento fue estudiar si elefecto antineoplásico del TNP-470 esta relacionado con algún tipode mecanismo citostático en un modelo in vivo de hepatocarcinomaen ratas.Metodología: Se utilizaron ratas macho de raza Wistar que pesaban120 g al principio del experimento. La hepatocarcinogénesis fue in-ducida según el protocolo de Solt y Farber, para ello se administró(i.p.) dietilnitrosamina (200 mg/kg peso) como potente iniciador dela carcinogénesis, entre los días 14 al 35 se inyectó 2-acetilamino-fluero (5 mg/kg peso) para inhibir la proliferación de los hepatoci-tos normales. Además, se realizó una hepatectomía parcial (2/3) enel día 21 como estímulo de la proliferación. El TNP-470 se admi-nistró tres veces por semana (semana 20 a la 28) a una dosis de 30mg/kg /peso (s.c.). Los animales fueron sacrificados 28 semanasdespués de iniciado el experimento.Resultados: El tejido hepático, en el grupo con inducción de la he-patocarcinogénesis, presentó áreas de displasia de células claras,nódulos cirróticos, abundante fibrosis y focos de hepatocarcinoma,con incremento en el número de vasos. Todos estos hallazgos histo-lógicos fueron reducidos en el grupo tratado con TNP-470. La ex-presión de GST-P, un marcador de células neoplásicas y preneoplá-sicas, estaba incrementada en las ratas con hepatocarcinoma,reduciéndose en las tratadas con TNP-470 (-51%). El Hepatocarci-noma indujo incrementos en la concentración plasmática de VEGFy en la expresión de FGFb (+25% y +183% respectivamente), quefueron totalmente revertidos por el TNP-470. Además, la carcinogé-nesis redujo la expresión hepática de la proteína pro-apoptótica p21(-63%) e incrementó la expresión de la ciclina E y de CDK-2(+115% y +187% respectivamente), cambios todos ellos revertidospor el tratamiento con TNP-470.Conclusiones: Los resultados obtenidos confirman los efectos anti-neoplásicos del TNP-470 en un modelo in vivo de hepatocarcinogé-nesis. En nuestro experimento, el TNP-470 muestra además efectoscitostáticos, mediados al menos en parte por la inhibición de la ci-clina E y de CDK-2. Por todo ello, el TNP-470 podría constituir unelemento de utilidad en el tratamiento quimioterapéutico del hepa-tocarcinoma.

EL INTERCAMBIADOR DE LA MEMBRANA PLASMÁTICASODIO/CALCIO (NCX) CONTRIBUYE A LA HOMEOSTASIS DELCALCIO EN PLAQUETAS DE RATAS CON LIGADURA DELCONDUCTO BILIARN. Marín Atucha, E. García Navarro, F. Ramírez Tovar, D. Iyú Espinosa, A. Alcaraz García, M.C. Ortiz Ruiz y J. García-Estañ LópezDpto. Fisiología, Fac. Medicina Universidad de Murcia. Murcia.

Introducción: En diversos tipos celulares, se ha descrito que el in-tercambiador NCX interviene en el mantenimiento de la concentra-ción intracelular de calcio ([Ca2+]i) en condiciones basales. Se sabeque en plaquetas humanas existen dos tipos de almacenes intracelu-lares de Ca2+, estando uno de ellos (el más periférico) relacionadocon el intercambiador NCX. Estudios previos de nuestro laboratoriosugieren que las plaquetas de ratas con ligadura del conducto biliar(LCB) contienen una mayor cantidad de Ca2+ en los almacenes in-tracelulares. En este trabajo nos propusimos estudiar, en plaquetasde ratas LCB, el efecto de la inhibición del intercambiador NCX enlos almacenes de Ca2+ y en el mantenimiento de la [Ca2+]i basal o surecuperación tras un estímulo.Métodos y resultados: los experimentos se realizaron con plaque-tas lavadas y cargadas con fura-2 y la medida de la fluorescencia serealizó en un fluorímetro, siguiendo un método establecido. En pre-sencia de un tampón extracelular con sodio y sin calcio, los nivelesbasales de Ca2+ fueron ligeramente superiores en plaquetas LCB. Laliberación de Ca2+ desde los almacenes intracelulares, medida por elincremento máximo tras un estímulo (trombina o tapsigargina+io-nomicina), fue mayor en plaquetas de ratas LCB. La recuperaciónde la [Ca2+]i tras el estímulo fue más rápida en plaquetas LCB, lo




que sugiere una mayor actividad en uno o varios de los transporta-dores de calcio (ATP-asas de retículo -SERCA- o de membranaplasmática -PMCA- o NCX). Para inhibir el intercambiador NCXse reemplazó de forma isoosmolar el Na+ del medio extracelular porN-metil-D-glucamina. Este procedimiento inhibe el intercambiadoren ambos sentidos. En un medio sin Ca2+, la inhibición del inter-cambiador NCX aumentó la [Ca2+]i basal en plaquetas de ratas con-troles y LCB, siendo este aumento mayor en las controles, lo queindicaría que la actividad basal del NCX (modo salida de calcio) esmenor en plaquetas LCB. En este medio sin sodio, la liberación deCa2+ desde los almacenes intracelulares fue similar en controles yLCB, lo que sugiere un papel del NCX en el mayor almacenamientode calcio de las plaquetas LCB. La recuperación de la [Ca2+]i tras elestímulo fue más lenta en ausencia de sodio extracelular y similaren controles y LCB, lo que indica la importancia del intercambiadorNCX en la extrusión de calcio tras su aumento intracelular.Conclusiones: Estos resultados sugieren que en plaquetas de ratasLCB, el intercambiador NCX contribuye al aumento de la [Ca2+]i

basal y a un mayor llenado de los almacenes intracelulares.

EL MODELO DE LIGADURA BILIAR EN RATA COMBINADO CONLA INDUCCIÓN DE HIPERAMONEMIA REPRODUCE LASALTERACIONES EN LA MODULACIÓN DE LA GUANILATOCICLASA SOLUBLE POR ÓXIDO NÍTRICO PRESENTES EN ELCEREBRO DE PACIENTES CIRRÓTICOSR. Rodrigo1, R. Jover2, A. Candela3, A. Compañ3, J. Sáez Valero4,M.S. García Ayllon4, S. Erceg1 y V. Felipo1

1Lab. Neurobiología FVIB. Valencia, 2Gastroenterología Hosp. GeneralUniversitario. Alicante, 3Dept. Patología y Cirugía, 4Instituto deNeurociencias Univ. Miguel Hernández. Alicante.

La hiperamonemia se considera el principal factor responsable dealgunas alteraciones neurológicas que presentan los pacientes cirró-ticos con encefalopatía hepática (EH). La hiperamonemia altera laneurotransmisión glutamatérgica a distintos niveles. La activaciónde los receptores ionotrópicos de glutamato (principalmente tipoNMDA) aumenta el calcio intracelular, que se une a la calmodulinay activa la óxido nítrico sintasa (NOS) aumentando la formación deóxido nítrico (NO). El óxido nítrico activa la guanilato ciclasa solu-ble (GCs) aumentando la formación de GMP cíclico. Esta vía gluta-mato-NO-GMPc modula procesos cerebrales importantes como losritmos circadianos, el ciclo de sueño-vigilia, y algunas formas dememoria y aprendizaje. En pacientes con EH estos procesos estánalterados. La modulación de la guanilato ciclasa soluble por NOestá alterada en cerebro de pacientes cirróticos. Hemos demostradoque la activación de la GCs por NO está disminuida en el cerebelo yaumentada en la corteza cerebral de pacientes cirróticos fallecidosen coma hepático comparada con la activación en las mismas áreasde controles sin enfermedad hepática. El objetivo de este trabajo eradeterminar si un modelo animal de cirrosis, la ligadura del conductobiliar, sola o combinada con hiperamonemia inducida mediante die-ta es capaz de reproducir las alteraciones en la modulación de laGCs por NO encontradas en cerebelo y corteza cerebral de pacien-tes cirróticos. La actividad de la GCs se midió en condiciones basa-les y en presencia de NO en cerebelo y corteza de los siguientes 4grupos de ratas: control, con hiperamonemia inducida por la dieta,con ligadura biliar y, con ligadura biliar e hiperamonemia inducidapor la dieta. La activación de la GCs por NO fue significativamentemenor en cerebelo de ratas con ligadura biliar sin hiperamonemia(14 ± 6 veces) o con hiperamonemia (12 ± 5 veces) que en ratascontrol (23 ± 7 veces). La activación de la GCs por NO fue signifi-cativamente mayor en la corteza de ratas con ligadura biliar e hipe-ramonemia (124 ± 30 veces) pero no en ratas con ligadura biliar sinhiperamonemia (59 ± 15 veces) que en ratas control (66 ± 11 ve-ces). Estos resultados indican que la combinación de la ligadura delconducto biliar y la hiperamonemia inducida por la dieta reproducelas alteraciones en la modulación de la GCs por NO encontradas enla corteza y el cerebelo de los pacientes cirróticos, mientras que laligadura biliar per se reproduce solo los efectos en cerebelo pero nolos observados en la corteza cerebral.

EL ÓXIDO NÍTRICO MEDIA EL EFECTO CITOPROTECTOR DE LAPGE1 FRENTE A LA MUERTE CELULAR INDUCIDA POR D-GALACTOSAMINA A TRAVÉS DE LA REDUCCIÓN DE LAACTIVACIÓN DE NF-KB Y DE LA EXPRESIÓN DE LA INOS:ESTUDIOS IN VIVO E IN VITROJ. Muntané1, F.J. Rodríguez2, A. Quintero3, A.M. Kamal El-Said4,E. Siendones3, D. Fouad4, J.L. Montero1 y M. de la Mata1

1Unidad Clínica Aparato Digestivo Hospital Universitario Reina Sofía.Córdoba, 2Servicio Aparato Digestivo Hospital Alto Guadalquivir.Andujar, 3Unidad de Investigación Hospital Universitario Reina Sofía.Córdoba, 4Research Unit Atomic Energy Authority. El Cairo.

Antecedentes: La prostaglandina E1 (PGE1) reduce la lesión hepa-tocelular en ratas. El oxido nítrico (NO) reduce o incrementa la le-sión hepática según el modelo experimental. Objetivo: Determinar el papel del NO durante la muerte celular in-ducida por D-galactosamina (D-GalN) y su citoprotección por PGE1

en ratas y en hepatocitos en cultivo.Métodos: La PGE1 se administró a ratas macho Wistar tratadas conD-GalN. El papel del NO o TNF-alfa se evaluó con un inhibidor delóxido nítrico sintasa inducible (iNOS) (MT) o anticuerpos anti-TNF-alfa. El efecto de la PGE1 sobre la muerte celular por D-GalNtambién se evaluó en el cultivo primario de hepatocitos. La produc-ción de NO se reguló con un inhibidor de la iNOS (L-NAME) o undonador de NO (SNAP). Diversas construcciones del promotor dela iNOS con los sitios NF-κB, funcionales o mutados, fueron trans-fectadas a hepatocitos en cultivo. La apoptosis y la necrosis se eva-luaron mediante la activación de caspasa-3 y la fragmentación delDNA, y la liberación de LDH, respectivamente. La producción deNO se midió por sus productos finales, nitrito+nitrato, mediante elreactivo de Griess. La expresión de la iNOS fue valorada por Wes-tern-blot y RT-PCR. La activación de NF-κB fue evaluada porEMSA.Resultados: PGE1 incrementó la expresión de iNOS en hepatocitos,y redujo la apoptosis y necrosis en hígado de ratas tratadas con D-GalN. Los anticuerpos anti-TNF-alfa bloquearon el efecto de PGE1

sobre la expresión de iNOS y la lesión hepatocelular por D-GalN.MT abolió el efecto citoprotector de la PGE1. La inhibición de laiNOS bloqueo la inducción de apoptosis por D-GalN y su citopro-tección por PGE1 en el cultivo primario de hepatocitos. La pre-ad-ministración de PGE1 redujo el incremento de la activación de NF-κB, la expresión de iNOS, la producción de NO y la apoptosisinducida por D-GalN en hepatocitos. PGE1 y L-NAME incrementa-ron, y SNAP redujo, la actividad del promotor de la iNOS transfec-tado a hepatocitos en cultivo.Conclusiones: 1) PGE1 reduce la muerte celular inducida por D-GalN en hígado y hepatocitos en cultivo. 2) El efecto citoprotectorde la PGE1 frente a la apoptosis por D-GalN se relaciona con la ca-pacidad del prostanoide de incrementar rápidamente la activaciónde NF-κB, la expresión de iNOS y la producción de NO en hepato-citos. 3) El NO producido por la PGE1 reduce el posterior incremen-to de NF-κB, iNOS, NO y la apoptosis inducida por D-GalN en he-patocitos.

EL SUERO DE PACIENTES CON ESTEATOHEPATITIS REDUCE ELESTRÉS OXIDATIVO, OXIDO NÍTRICO Y MUERTE CELULAR ENEL CULTIVO PRIMARIO DE HEPATOCITOS HUMANOSM. García1, M.A. Sánchez-Garrido1, F. Pareja2, A. Bernardos2,E. Arévalo3, P. López4, J. Muñoz1 y J. Muntané1

1Unidad Clínica de Aparato Digestivo Hospital Universitario ReinaSofía. Córdoba, 2Unidad de Cirugía HBP y Transplantes HospitalUniversitario Virgen del Rocío. Sevilla, 3Cirugía Digestiva, 4Dpto.Cirugía II Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

Antecedentes: La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es una delas hepatopatías crónicas más prevalentes en los países desarrolla-dos debido al elevado contenido graso de la dieta. En los pacientescon EHNA es frecuente observar que la esteatosis masiva presenteen el tejido hepático no se corresponde con unos niveles elevadosde enzimas de lesión hepatocelular en suero.




Objetivos: El objetivo del estudio fue determinar la existencia dealgún factor en el suero de pacientes con EHNA que regule diversosparámetros relacionados con la muerte celular como el estrés oxida-tivo y la producción de óxido nítrico (NO) en el cultivo primario dehepatocitos humanos.Material y métodos: Los hepatocitos humanos fueron aisladosde hepatectomias realizadas a pacientes ingresados en el Hospi-tal. Se determinó el efecto del suero de sujetos sanos y conEHNA en la muerte celular, estrés oxidativo, producción de NOpor los hepatocitos control o tratados con TNF-alfa+actinomici-na. Los pacientes con EHNA presentaban una esteatosis hepáticasuperior al 80% confirmada por histología (hematoxilina-eosina yoil-red) y bioquímica, sin signos de apoptosis evaluada por TU-NEL. En el estudio in vitro se evaluó la apoptosis mediante lafragmentación de DNA y activación de caspasa-3, y la necrosismediante el porcentaje de liberación de LDH celular. Asimismo,se determinó la alteración del potencial mitocondrial y la produc-ción de peróxido de hidrógeno (H2O2) mediante la utilización defluorocromos. La producción de NO se valoró por fluorescencia(NOA 2801, Sievers).Resultados: La adición de suero perteneciente a pacientes conEHNA reduce la fragmentación de DNA, la activación de la caspa-sa-3, la liberación de LDH, la producción de NO y la producción deH2O2 en comparación con lo obtenido con el suero de sujetos sanosen el cultivo primario de hepatocitos humanos.Conclusiones: 1) En la histología hepática y bioquímica de pacien-tes con EHNA con esteatosis superior al 80% con infiltración de cé-lulas inflamatorias se han detectado signos de lesión necrótica perono de apoptosis celular. 2) La adición de suero de pacientes conEHNA reduce más eficientemente la apoptosis y necrosis que elsuero de los sujetos control. 3) Las propiedades citoprotectoras delsuero de pacientes con EHNA se asocia a una mayor capacidad parareducir el estrés oxidativo intracelular y la producción de NO.Este trabajo se ha realizado con financiación de la RTIC G03/015.

EVIDENCIA DE NEOANGIOGÉNESIS EN LA HEPATITIS CRÓNICAC (HCC) EVALUADA POR LA EXPRESIÓN TISULAR DEANGIOPOYETINA-2P. Sanz Cameno*, S. Martín Vílchez*, L. García Buey*, J. Medina*, M. López Cabrera**, M.J. Borque** y R. MorenoOtero**Unidad de Hepatología, **Unidad de Biología Molecular HospitalUniversitario de La Princesa. Madrid.

Antecedentes: Hemos descrito en pacientes con hepatopatías cróni-cas la existencia intrahepática de moléculas directamente implica-das en procesos neoangiogénicos como la expresión de iNOS (Ma-jano, JCI 1998), el acúmulo de nitrotyrosinas (Sanz-Cameno, J.Hepatol. 2002) y la síntesis de VEGF (Medina, J Hepatol 2003). Pa-ralelamente, observamos que pacientes con cirrosis biliar primariaexpresaban angiopoietina 2 (Ang-2) (Sanz-Cameno, J.Hepatol.2005), una proteína relevante para el desarrollo e integridad vascu-lar, cuya presencia en tejidos adultos contribuye a la formación yprogresión tumoral (Tanaka, JCI 1999). Adicionalmente, Kim et al.(JCB 2000) caracterizaron una variante de Ang-2 (Ang-2443), conse-cuencia de un splicing alternativo, relacionada con procesos tumo-rales e inflamatorios.Objetivo: Analizar la expresión de las distintas isoformas de laAng-2 en muestras de pacientes con HCC para progresar en el en-tendimiento de la implicación patogénica del proceso neoangiogéni-co en este tipo de enfermedad hepática progresiva.Métodos: La expresión de la Ang-2 fue determinada en biopsiashepáticas de pacientes con HCC (n = 20), colestasis de causa no-au-toinmune (n = 7) e hígado control (n = 3), mediante Western Blot einmunohistoquímica. El análisis de ambas isoformas fue determina-da por RT-PCR con oligonucleótidos específicos diseñados paracomprender la zona del splicing.Resultados: La inmunohistoquímica reveló una expresión débil oausente de Ang-2 en las muestras de hígado control y colestásicofrente a la observada en HCC, donde existía mayor reactividad en

los espacios porta más infiltrados. Estos resultados se confirmaronpor Western Blot, donde observamos mayor expresión de Ang-2en las muestras de HCC. En las muestras procedentes de pacientescon mayor índice de actividad inflamatoria advertimos la existen-cia de una banda de 50 KDa que podría corresponder a la isoformaAng-2443. Los experimentos de RT-PCR demostraron la expresiónespecífica Ang-2 en las muestras del 35% de los pacientes conCHC y en el 15% los colestasicos; sin embargo, la variante Ang-2443 sólo se pudo observar en el 15% de las biopsias con HCC ana-lizadas.Conclusiones: La expresión de Ang-2 y de Ang-2443 en las mues-tras de hígado de pacientes con HCC, junto a otros factores proan-giogénicos, indica la existencia de remodelación vascular asociadaa esta enfermedad hepática crónica y progresiva. Otros estudios sonnecesarios para determinar la identidad de la banda de 50KDa yevaluar sus implicaciones fisiopatológicas y su posible valor pro-nóstico.

IMPLICACIÓN DE LA PROTEÍNA X (HBX) DEL VIRUS DE LAHEPATITIS B (VHB) EN LA ACTIVACIÓN DE LAS CÉLULASESTRELLADAS HEPÁTICAS (CEH)S. Martín Vílchez*, P. Sanz Cameno*, M. López Cabrera**, L. García Buey*, M.J. Borque**, R. Moreno Otero* y E. Lara Pezzi***Unidad de Hepatología, **Unidad de Biología Molecular HospitalUniversitario de La Princesa. Madrid.

Introducción: La infección crónica por el VHB está estrechamenteligada al desarrollo de cirrosis y hepatocarcinoma. Los mecanismosresponsables se atribuyen, tanto a la respuesta inmune del huésped,como a la presencia de la proteína viral HBx, muy ligada a la apari-ción tumoral. HBx es un transactivador viral capaz de interferir ennumerosos procesos celulares. La activación de las CEH es un fenó-meno clave para el inicio y progresión de la fibrosis hepática, carac-terizado por una intensa proliferación de las mismas, la expresiónde α-actina de músculo liso (α-SMA), síntesis de componentes dematriz extracelular como colágeno tipo I (COL-I) y factor de creci-miento de tejido conectivo (CTGF). Objetivo: Determinar si la presencia del VHB o de su transactiva-dor viral HBx es capaz de inducir la activación de las CEH. Métodos: La línea de células estrelladas CSF fue incubada con me-dios condicionados (0% suero) de diferentes líneas hepáticas: a) cé-lulas CMX, originadas por transfección de la línea Chang Liver(CHL), expresan HBx de forma inducible por dexametasona (DX),aunque poseen una determinada expresión basal de la misma; b) cé-lulas 2.2.15, derivadas de la línea HepG2, contienen dos copias delgenoma del VHB. Las líneas parentales CHL y HepG2 fueron utili-zadas como controles. Las CEH fueron recogidas tras 24h de incu-bación con los distintos medios condicionados para luego analizarla expresión de los marcadores de activación (COL-I, CTGF, α-SMA) por Western Blot y FACS. Resultados: Las CEH expuestas a medios de CMX y 2.2.15 mos-traron una mayor expresión de los marcadores fibrogénicos que lasexpuestas a medios control. La densitometría de los Western Blotmostró un aumento de CTGF en CHE expuestas a medios de CMX,estimuladas o no con DX y de 2.2.15 dos y tres veces mayor, res-pectivamente en comparación con CHE incubadas con medios con-trol. La expresión de COL-I también estaba aumentada al doble enCHE incubadas con medios de CMX y 2.2.15, respecto a las incu-badas con medios de CHL y HepG2. Los ensayos de FACS mostra-ron cómo existe aumento de expresión de α-SMA en CHE someti-das a medios de CMX y CMXdx, comparadas con CHE incubadascon medios de CHL y de CMX sin estimular. Conclusiones: Estos resultados sugieren que los hepatocitos capa-ces de expresar la proteína viral X activan las CEH, como lo de-muestra la sobreexpresión de las distintas moléculas fibrogénicasestudiadas. Las diferencias de expresión de α-SMA y COL-I enCEH con medios condicionados de células que expresan la proteínaX, sugiere que una mayor concentración de HBx es necesaria paraaumentar la expresión de α-SMA que de COL-I.




IMPRONTA POLIMÓRFICA DEL GEN PEG1/MEST: ¿FACTOR DESUSCEPTIBILIDAD PARA EL DESARROLLO DE ENFERMEDADHEPÁTICA?A. Calvo-Ferrer*, E. Petri*, J. Castillo*, M.A. Avila*, D.C. Lee** y C. Berasain**División de Hepatología y Terapia Génica CIMA. Universidad deNavarra. Pamplona, **Department of Biochemistry and Biophysics.University of North Carolina. School of Medicine. Chapel Hill, Nc, Usa.

Introducción: La impronta genómica es una forma de regulaciónepigenética que supone la expresión diferencial de los alelos de ungen atendiendo a su origen parental. Resultados recientes demues-tran que la impronta es un carácter polimórfico en la población queparece estar asociado con una diferente susceptibilidad al desarrollode tumores, como se ha demostrado para el gen IGF2 y el cáncer decolon. Muchos trabajos que hacen referencia a una pérdida de im-pronta (LOI) en tumores, en realidad describen la existencia de ungrupo de individuos con expresión bialélica del gen tanto en el teji-do tumoral como en el normal. En el caso del gen PEG1/MEST(una posible a/b hidrolasa) se ha descrito su LOI en tumores demama, colon y pulmón. Sin embargo, datos recientes sugieren queesta LOI es el resultado de la inducción de la expresión de una iso-forma de PEG1/MEST no o recíprocamente improntada. En el pre-sente estudio hemos analizado el uso alélico de cada una de las dosisoformas de PEG1/MEST en hígado normal y cirrótico.Material y Métodos: Genotipamos 89 hígados normales y 92 híga-dos procedentes de pacientes cirróticos para el polimorfismo(RFLP) AflIII del gen PEG1/MEST. Utilizando cebadores específi-cos de cada isoforma y una RT-PCR anidada flanqueando este poli-morfismo, analizamos la expresión alélica de cada una de las dosisoformas en las muestras informativas (heterocigotas). Resultados: La distribución genotípica fue la misma en ambos gru-pos obteniéndose un 18% de muestras informativas. Se detectó laexpresión constitutiva de ambas isoformas de PEG1/MEST en híga-do: la isoforma 1 presenta una expresión improntada, mientras laisoforma 2 se expresa de forma polimórfica, encontrándose diferen-cias significativas (p < 0,05) en su uso alélico entre controles y ci-rrosis. El 12,5% de los controles expresaban las isoformas 1 y 2 deforma monoalélica desde el mismo alelo. Sin embargo, este patrónde expresión no se detectó en ninguno de los pacientes cirróticos. El12,5% de los controles expresaban las isoformas 1 y 2 de formamonoalélica desde alelos opuestos y este porcentaje fue del 44% enlos pacientes cirróticos.Conclusiones: La impronta polimórfica de la isoforma 2 dePEG1/MEST podría estar asociada a una diferente susceptibilidad aldesarrollo de enfermedad hepática.

LA ADMINISTRACIÓN DEL COFACTOR DE LA ENOS,TETRAHIDROBIOPTERINA, REVIERTE LA DISFUNCIÓNENDOTELIAL DE LOS HÍGADOS CIRRÓTICOS POR CL4CV. Mattei*, R. Deulofeu**, A. Rodríguez-Vilarupla*, J. Bosch*y J.C. Garcia-Pagán****Hepatología, **Bioquímica, ***Laboratorio de HemodinámicaHepática. IDIBAPS. Hospital Clínic. Barcelona.

Introducción/objetivos: En los hígados cirróticos, el aumento de laresistencia intrahepática es debido, en parte, a una inadecuada res-puesta vasodilatadora dependiente de endotelio o disfunción endo-telial. Esta se ha atribuido a un déficit de óxido nítrico (ON) a pesarde que la expresión de la enzima responsable de su síntesis (eNOS)no se encuentra reducida. Estudios realizados en la disfunción endo-telial de enfermos con diabetes o hipertensión arterial han mostradoque un déficit en el cofactor de la eNOS, tetrahidrobiopterina(H4B), da lugar a una disminución en su capacidad de síntesis deON. La administración de H4B mejoraba la función endotelial alcorregir la actividad de eNOS aumentando la producción de ON. Elobjetivo del presente estudio fue evaluar el papel de la H4B en ladisfunción endotelial de los hígados cirróticos. Métodos: El estudio se realizó en grupos de ratas controles (CTR)y cirróticas por CL4C (CH) tratadas con H4B (8 mg/kg/h) o su ve-

hículo por vía intraportal. La función endotelial se evaluó determi-nando la respuesta, en hígados aislados y perfundidos, del gradientede perfusión hepático a dosis crecientes de acetilcolina (Ach: vaso-dilatador endotelio-dependiente). La actividad de la enzima respon-sable de la síntesis de H4B, GTPciclohidrolasa, y los niveles deH4B, se determinaron en homogenizados hepáticos (HPLC) de ra-tas CTR y CH. Los niveles de H4B se determinaron también en ra-tas CH y CTR tratadas con H4B (n = 15).Resultados: Los hígados CH mostraron una respuesta vasodilata-dora a Ach menor que los CTR: 10-8 (-7,1 ± 4 vs. -14,7 ± 6%; p =0,009), 10-7 (-10,8 ± 7 vs. -22,5 ± 7%; p = 0,008) y 10-6mol/L (-7,6± 15 vs. -28,9 ± 8%; p = 0,008). La actividad de la GTPc y los nive-les de H4B fueron más bajos en los hígados CH que en los CTR(0,07 ± 0,01 vs. 0,04 ± 0,01 pmol/mg proteina. min-1, p < 0,01, y0,02 ± 0,01 vs. 0,008 ± 0,006 nMol/mg proteína; p = 0,0011). Losniveles hepáticos de H4B aumentaron de forma significativa tras suadministración intraportal tanto en CTR como en CH (0,05 ± 0,01;p = 0,0019; 0,07 ± 0,02 nMol/mg proteína; p = 0,002). El tratamien-to con H4B no modificó la respuesta a Ach de los hígados CTR. Sinembargo, en CH, la administración de H4B normalizó la respuestavasodilatadora a Ach: 10-8M (-12 ± 6%), 10-7M (-19,4 ± 9%) y 10-

6M (-21,3 ± 12%) no existiendo ya diferencias significativas respec-to a la observada en los hígados CTR.Conclusión: Un déficit de H4B (debido a la disminución en la ac-tividad de GTPciclohidrolasa) contribuye a provocar la deficientevasodilatación endotelio-dependiente observada en los hígadosCH. El tratamiento con H4B podría ser una nueva alternativa tera-péutica para disminuir el aumento de resistencia intrahepática en lacirrosis.

LA ANFIREGULINA: UN NUEVO FACTOR IMPLICADO EN LAREGENERACIÓN HEPÁTICAC. Berasain*, E. Ruiz García-Trevijano*, J. Castillo*, E. Erroba*, D.C. Lee**, J. Prieto* y M.A. Ávila**División de Hepatología y Terapia Génica CIMA. Universidad deNavarra. Pamplona. España, **Department of Biochemistry andBiophysics. University of North Carolina. School of Medicine. ChapelHill, Nc, USA.

Introducción: La regeneración hepática es una respuesta única delhígado dirigida a restaurar la masa hepática tras una resección o undaño. Una compleja red de citoquinas y factores de crecimiento queactúan de una forma ordenada, es la responsable de dirigir las seña-les de supervivencia y proliferación necesarias. Entre ellas, la acti-vación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) pa-rece jugar un papel importante. La anfiregulina (AR) es un factor decrecimiento de la familia del EGF cuya expresión no se detecta enhígado sano. En el presente trabajo hemos estudiado la expresión dela AR durante el daño hepático y su papel en la regeneración hepáti-ca tras hepatectomía parcial. Material y métodos: Se estudió la expresión de la AR en hígadonormal y cirrótico humano y de rata, en regeneración tras hepatec-tomía parcial y en hepatocitos primarios de rata y ratón. Se estudiótambién los efectos proliferativos y las señales intracelulares activa-das por la AR en hepatocitos aislados. Para estudiar el papel in vivode la AR en regeneración se utilizaron ratones nulos para el gen dela AR. Resultados: Se detectó la expresión de la AR tanto en hígado ci-rrótico humano como en hígado de rata tras daño crónico. Trashepatectomía parcial se detectó una rápida inducción de la AR.En hepatocitos en cultivo la AR se indujo tras tratamiento coninterleucina-1b y prostaglandina E2 pero no con factor de creci-miento hepático, interleucina-6 o factor de necrosis tumoral alp-ha, además se comportó como un mitógeno, actuando a travésdel receptor del EGF. In vivo, los ratones nulos para la AR pre-sentaron una respuesta proliferativa alterada tras hepatectomíaparcial. Conclusiones: Nuestros resultados indican que la AR es un factorde crecimiento de respuesta temprana cuya contribución parece serimportante en las fases iniciales de la regeneración hepática.




LA PROTEÍNA X (HBX) DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B (VHB)PROMUEVE LA EXPRESIÓN DE ANGIOPOYETINA-2 (ANG-2) ENLAS CÉLULAS ESTRELLADAS HEPÁTICAS (CEH)P. Sanz Cameno*, S. Martín Vílchez*, E. Lara Pezzi**, L. García Buey*, M.J. Borque**, M. López Cabrera** y R. Moreno Otero**Unidad de Hepatología, **Unidad de Biología Molecular HospitalUniversitario de La Princesa. Madrid.

Antecedentes: La infección por el VHB es una de las principalescausas de enfermedad hepática crónica y está relacionada con laprogresión a fibrosis y cirrosis; además representa un elevadoriesgo para el desarrollo de hepatocarcinoma. La proteína HBxtiene múltiples efectos biológicos como transactivator viral y seha asociado con la progresión e invasión tumoral. La demanda deoxígeno y factores de crecimiento por el tejido tumoral emergenterequiere la formación y remodelado vascular, donde la Ang-2 jue-ga un papel relevante (Tanaka et al., 1999). Además de su impli-cación tumoral, la Ang-2 puede mediar procesos inflamatorioscomo indica la activación de su expresión en la línea monocíticaTHP1 estimulada (Kim et al.2000). Las CEH son pericitos hepáti-cos especiales cuya activación es fundamental para el desarrollode la fibrosis.Objetivo: El estudio de la contribución de proteína HBx en la libe-ración de Ang-2 por una línea de CEH y su posible mediación en laneoangiogenesis intrahepática asociada a hepatitis crónica porVHB.Métodos: La expresión de Ang-2 fue evaluada por RT-PCR a partirde extractos de ARN de las líneas derivadas de hepatocitos CHL yCMX; esta última expresa el transactivador viral HBx de forma in-ducible con dexametasona (DX). Asimismo, la inducción de Ang-2fue analizada por RT-PCR en la línea de células estrelladas hepáti-cas CFSC, estimuladas o no previamente con medios condicionadosobtenidos de las líneas CHL y CMX. Además, evaluamos la expre-sión del ARN de Ang-2 en la línea monocítica THP1 tras ser esti-mulada 24 o 48 horas con PMA e IL-4.Resultados: De forma semejante a lo acontecido en la línea THP1tras el estímulo con IL-4 y PMA, se observó claramente que el tran-sactivador viral HBx inducía la expresión del ARN de la Ang-2 enla línea de celular CMX y en las CEH activadas por la exposición almedio condicionado procedente de la línea CMX, frente a la ausen-cia de expresión en CHL y en las CEH expuestas al medio condi-cionado de CHL. Los resultados se normalizaron mediante el análi-sis densitométrico de la expresión del ARN de Ang-2 frente al de laB-Actina.Conclusión: La inducción de la expresión de Ang-2 en las líneashepáticas analizadas ejercida por el transactivator viral HBx, de for-ma directa (CMX) o indirecta (CEH condicionadas), podría ser res-ponsable de los procesos neoangiogénicos observados en la hepati-tis crónica por VHB y podría estar implicada en el desarrollotumoral. Este hallazgo sugiere la importancia de las CEH en la ho-meostasis vascular hepática y su relación con los procesos fibrogé-nicos del hígado.

NUEVO PAPEL DE LA ANFIREGULINA COMO FACTORHEPATOPROTECTORC. Berasain*, E. Ruiz García-Trevijano*, J. Castillo*, E. Erroba*, M. Santamaría*, D.C. Lee**, J. Prieto* y M.A. Ávila**División de Hepatología y Terapia Génica CIMA. Universidad deNavarra. Pamplona. España, **Department of Biochemistry andBiophysics. University of North Carolina. School of Medicine. ChapelHill, Nc, Usa.

El sistema formado por Fas/ligando de Fas juega un papel centralen el desarrollo de la apoptosis del hepatocito, un proceso quecontribuye a un amplio espectro de enfermedades del hígado. Porello el desarrollo de nuevas terapias orientadas a inhibir estaapoptosis es un tema de gran relevancia. Se ha demostrado que laactivación del receptor del factor de crecimiento epidérmico

(EGF-R) conlleva a la activación de señales de supervivenciapara el hepatocito. Con el propósito de aprender sobre la respues-ta endógena de los ligandos del EGF-R durante el daño hepáticomediado por Fas, investigamos la expresión del EGF, el TGFalp-ha, el HB-EGF, la betacelulina, la epiregulina y la anfiregulina,en el hígado de ratones tratados con un anticuerpo agonista deFas. Nuestros resultados muestran que la expresión de la anfire-gulina, que no es detectable en el hígado sano, se induce de for-ma significativa tras el daño. Además, la administración exógenade anfiregulina resultó en una protección frente al daño mediadopor Fas en ratones y también protegió frente a la apoptosis indu-cida por diferentes agentes en hepatocitos en cultivo. Nuestros re-sultados muestran que la anfiregulina media estas respuestas através de la activación de las rutas de Akt y Stat3 y la inducciónde la expresión de Bcl-xL. Para estudiar el papel fisiológico de laanfiregulina se dispuso de ratones nulos para este gen. Estos rato-nes mostraron parámetros de daño hepático en ausencia de cual-quier tratamiento nocivo y fueron más resistentes contra la apop-tosis y la necrosis inducida por Fas y tetracloruro de carbono.Estos resultados apoyan la idea, establecida en otros modelos, deque un daño hepático crónico puede precondicionar a los hepato-citos induciendo resistencia frente a un insulto ulterior. Nuestrosresultados muestran que la anfiregulina es un factor protector in-ducido en respuesta al daño hepático, cuya administración puedetener un valor terapéutico.

PAPEL DEL ÓXIDO NÍTRICO SINTASA INDUCIBLE EN LAINDUCCIÓN DE MUERTE CELULAR POR D-GALACTOSAMINA ENEL CULTIVO PRIMARIO DE HEPATOCITOS HUMANOSC.M. Navarrete*, I. Ranchal*, R. González*, M.J. Tamayo**, I. García**, G. Solórzano*** y J. Muntané**Unidad Clínica Aparato Digestivo Hospital Universitario Reina Sofía.Córdoba, **Unidad de Cirugía HBP y Trasplantes HospitalUniversitario Virgen del Rocio. Sevilla, ***Departamento de CirugíaHospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

Antecedentes: El óxido nítrico (NO) regula la muerte celular en he-patocitos de rata en cultivo en función de las condiciones experi-mentales. Objetivos: Evaluar el papel de la inhibición de la óxido nítrico sin-tasa inducible (iNOS) en la muerte celular por D-GalN en hepatoci-tos humanos en cultivo. Métodos: Los hepatocitos humanos se aislaron de hepatectomiasrealizadas a pacientes ingresados en el Hospital. Se realizó un estu-dio de inhibición de la iNOS (L-NAME) en la muerte celular por D-galactosamina (D-GalN) (40 mM). La apoptosis se evaluó por frag-mentación del DNA y por activación de caspasa-3 y calpaína, y lanecrosis por la liberación de LDH. Se evaluó el potencial mitocon-drial y peróxido de hidrógeno (H2O2) intracelular con fluorocromos.La expresión de la iNOS se evaluó por Western-blot y por RT-PCR,y el NO por quimioluminiscencia. NF-κB se evaluó por EMSA ypor ELISA. Resultados: D-GalN incrementó H2O2, iNOS y muerte celular enhepatocitos. La apoptosis por D-GalN se relacionó con activaciónde calpaína y disminución de caspasa-3. La adición de inhibidoresde caspasa-3 o calpaína redujo la apoptosis por D-GalN y no mostróninguna interacción entre caspasa-3 y calpaína. L-NAME incremen-tó NF-κB e iNOS en los hepatocitos control. Aunque L-NAME noalteró el estrés oxidativo por D-GalN, si redujo la iNOS, apoptosisy necrosis inducida por D-GalN. La citoprotección por L-NAME seacompañó de un incrementó de la calpaína en los hepatocitos trata-dos con D-GalN. Conclusiones: 1) D-GalN indujo estrés oxidativo, iNOS y muertecelular en hepatocitos. 2) La apoptosis por D-GalN se asoció con unincremento de calpaína y disminución de caspasa-3. 3) Sin embar-go, la inhibición de ambas proteasas disminuyó la muerte celularpor D-GalN. 4) La inhibición de la iNOS redujo la muerte celularpor D-GalN. 5) La citoprotección por L-NAME de la muerte celularpor D-GalN se relacionó con una reducción de la expresión deiNOS en hepatocitos.




POLIMORFISMOS DEL GEN DEL FACTOR TRANSFORMADOR DELCRECIMIENTO BETA-1 (TGF-BETA 1) Y RIESGO DEHEPATOPATÍA ALCOHÓLICA AVANZADAJ.M. Ladero1, J. Oliver2, J.A. García-Agúndez3, S. Morales2, M. Fernández-Arquero4, B. Fernández5, E.G. de la Concha4, M. Díaz-Rubio1 y J. Martín2

1Aparato Digestivo Hospital Clínico San Carlos. Madrid, 2Instituto deParasitología y Biomedicina CSIC. Granada, 3Farmacología UEX.Badajoz, 4Inmunología, 5Reumatología Hospital Clínico San Carlos.Madrid.

Antecedentes: Existen amplias diferencias interindividuales en elriesgo de sufrir cirrosis alcohólica. El factor transformador del cre-cimiento beta 1 (TGF-beta 1) es la principal citocina involucrada enla fibrogénesis hepática. El gen TGF- beta 1 es polimórfico en va-rias posiciones y estos polimorfismos guardan probablemente rela-ción con la tasa de síntesis de TGF-beta 1. Nuestro objetivo ha sidoanalizar la influencia de los polimorfismos del gen TGF-beta 1 so-bre la predisposición a padecer hepatopatía alcohólica avanzada enbebedores excesivos de etanol. Métodos: Se han analizado los polimorfismos de un solo nucleóti-do (SNPs) del gen TGF-beta1 en las posiciones - 509 (C o T), + 869(C o T, codón 10) y + 915 (C o G, codón 25), en 165 alcohólicoscrónicos (> 80 g de etanol/día durante al menos 10 años) con hepa-topatía avanzada en los que se habían descartado otras posibles cau-sas de hepatopatía, y en 185 controles sanos.Resultados: No se han detectado diferencias significativas entre ca-sos y controles en la distribución de los tres SNPs analizados indivi-dualmente o como haplotipos combinados. La edad, el sexo y elgrado de consumo de etanol no modifican esta ausencia de relación.Conclusión: los polimorfismos en el gen TGF-beta 1 analizados eneste estudio no guardan relación con el riesgo de sufrir hepatopatíaalcohólica avanzada.

USO DE LA TÉCNICA DE PERIFUSIÓN DE CÉLULAS PARA LAINVESTIGACIÓN DEL EFECTO DEL MEDICAMENTOHEPATOPROTECTOR SILIBININA SOBRE EL METABOLISMOHEPÁTICOR. Naboulsi1, G. R-Villanueva2, M.V. Rascón Trincado3, X. Leverve4, B. Guigas5, J.M. López-Novoa6 y M.Y. El-Mir2

1Becaria Investigación, 2Profesor Titular Universidad, 3ProfesorAsociado, 4Catedrátrico-Director INSERM E0221, 5InvestigadorINSERM. Universidad Grenoble-I Francia. Grenoble, 6CatedráticoUniversidad. Universidad Salamanca. Salamanca.

Antecedentes: La Silibinina (SB) es el principal flavonoide de laSilimarina, un extracto estandarizado de Silibum Marianum, utiliza-do por sus efectos hepatoprotectores en medicina humana (Lega-lon). Está bien documentado que la SB tiene efectos hepatoprotec-tores contra el estrés oxidativo y contra la hepatotoxicidadproducida por múltiples sustancias tóxicas. También se ha demos-trado que la SB tiene efectos antidiabéticos en ensayos con anima-les y humanos. Objetivos: Investigar el mecanismo por el cual la SB ejerce susefectos antidiabéticos mediante el estudio de sus efectos metabóli-cos “in vitro”, utilizando la nueva técnica de perifusión de hepatoci-tos de ratas, recientemente instalada en nuestro laboratorio, y porprimera vez en España. Se investigó la glicolisis y la gluconeogéne-sis (GNG) hepática y sus influencias por la silibinina en hepatocitosen perifusión. Métodos: Los hepatocitos se aislaron de ratas Wistarmacho en ayunas (24h) según el método de Berry & Friend. Los he-patocitos en suspensión eran perifundidos continuamente (5ml/min) a 37 ºC con tampón Krebs-bicarbonato saturado conO2/CO2 (19/1) y eran titrados con dihidroxiacetona (DHA) comosustrato energético (0; 0,8; 1,6; 2,4; 3,2; 4,0 y 4,8 mM) en presenciao ausencia de SB (100 µM), para obtener siete estados estacionariosreales y sucesivos. Para cada condición de estado estacionario sedeterminó en perifusato celular glucosa, piruvato y lactato. La res-piración celular se determinó usando un oxígrafo equipado con unelectrodo de Clark.

Resultados: En hepatocitos perifundidos utilizando DHA comosustrato, la SB (100 µM) inhibió la producción de glucosa por elhígado en un 50%. La SB también inhibió, a una concentraciónde DHA ≥ 2,4 mM, la producción de lactato+piruvato disminu-yendo así la glicolisis hepática en un 40%. Además, la SB au-mentó (40%) el potencial redox citosólico (NADH/NAD) estima-do como la relación lactato/piruvato, dicho efecto podría explicarla inhibición de la glicólisis hepática. Finalmente, la SB inhibióla respiración celular de los hepatocitos de forma dosis-depen-diente. Conclusión: estos resultados indican que los efectos antidiabéticosde la silibinina están mediados, al menos, por la inhibición de lagluconeogénesis hepática.

VARIABILIDAD DE LA EXPRESIÓN DE MAL-1 Y MAL-2,ELEMENTOS DEL TRANSPORTE PROTEICO MEDIADO PORRAFTS, EN HEPATITIS CRÓNICA C (HCC) Y ESTEATOSIS NOALCOHÓLICA (ENA)P. Sanz Cameno*, M. Marazuela**, M.A. Alonso***, S. Martín Vílchez*, A. Rodríguez Martín*, R. Moreno Otero* y L. García Buey**Unidad de Hepatología, **Servicio de Endocrinología HospitalUniversitario de La Princesa, ***Centro de Biología Molecular SeveroOchoa Universidad Autónoma de Madrid. Madrid.

Antecedentes: Los microdominios de membrana celular, Rafts, sonfundamentales en la transducción de señales y en el transporte celu-lar especializado. Existe una asociación dinámica del receptor de in-sulina con los Rafts que puede intervenir en su regulación. MAL-1y MAL-2, miembros de la familia de proteínas MAL incluidas se-lectivamente en Rafts, intervienen activamente en el tráfico transce-lular. Objetivo: Determinar el patrón de expresión intrahepático deMAL-1 Y MAL-2 en HCC y ENA, y su comparación con colestasiscrónica (CBP) e hígado normal.Métodos: Se realizó un estudio inmunohistoquímico semicuantitati-vo de la expresión tisular de MAL-1 y MAL-2 en secciones debiopsias hepáticas congeladas con los anticuerpos monoclonales6D9 y 9D1. Las biopsias hepáticas procedían de 14 pacientes conCHC, 10 pacientes con ENA, 5 pacientes con CBP y 6 hígados nor-males.Resultados: En pacientes con CHC, los hepatocitos mostrabanuna marcada tinción granular de MAL-1 con un patrón de expre-sión intrahepático difuso. Los linfocitos presentaban una claratinción positiva de MAL-1 principalmente en los espacios porta.En las biopsias de CBP se apreció un patrón semejante de reacti-vidad para MAL-1. Por el contrario, la expresión de MAL-1 eraimperceptible o débil en los hepatocitos de los hígados normalesy tampoco se pudo apreciar en los linfocitos. En los casos conENA la expresión de MAL-1 Y MAL-2 fue bastante débil o au-sente. En el hígado normal, los hepatocitos fueron positivos paraMAL-2, principalmente en la membrana canalicular, así como elepitelio biliar. En CHC, la expresión hepatocelular de MAL-2disminuyó notablemente y el patrón de expresión mostraba unmarcado gradiente, con mayor reactividad en el lobulillo y zonacentrolobulillar y una tinción más débil o ausente en las zonas pe-riportales.Conclusiones: 1) La expresión de MAL-1 y MAL-2 es variableen distintos tipos de enfermedades hepáticas crónicas. 2) La débilexpresión de MAL-2 en los hepatocitos de CHC y ENA puede es-tar relacionada con la inducción de resistencia a la insulina, con-tribuyendo a las alteraciones del metabolismo lipídico. 3) La in-tensa tinción citoplasmática granular de MAL-1 en los hepatocitosde pacientes con CHC y CBP sugiere la participación activa deMAL-1 en el transporte transcelular y en la regulación de la seña-lización mediada por los receptores de membrana. 4) La sobreex-presión de MAL-1 en los linfocitos de los espacios porta de CHCy CBP sugiere su intensa actividad secretora de citocinas proinfla-matorias.




VARIACIONES EN EL GEN DEL ANGIOTENSINÓGENO MODULANLA RESPUESTA INFLAMATORIA EN LA FIBROSIS HEPÁTICA ENRATONES MODIFICADOS GENÉTICAMENTER. Bataller Alberola1, L. Yang2, H. Kim3, O. Smithies3 y D.Brenner4

1Hepatología Hospital Clínic, IDIBAPS. Barcelona, 2Liver Unit DukeUniveristy. Duke, NC, USA, 3Pathology Unit University of NorthCarolina at Chapel Hill. Chapel Hill, NC, USA, 4Department ofMedicine Columbia University. New York, NY, USA.

El sistema renina-angiotensina (SRA) posee propiedades inflamato-rias y fibrogénicas. Datos recientes indican que el SRA juega un pa-pel importante en la fibrogénesis hepática. El angiotensinógeno(ANG) es el péptido precursor del SRA. Variaciones en el gen delANG, que influyen en la concentración plasmática del mismo, regu-lan la progresión de la fibrosis tisular en modelos experimentales dedaño renal y en pacientes con enfermedades renales crónicas. Re-cientemente se ha sugerido que polimorfismos del gen del ANGtambién modulan la fibrogénesis hepática en pacientes con hepatitiscrónica C y NASH. Para investigar la relación causal entre los dis-tintos genotipos del ANG y la progresión de la fibrosis hepática, he-mos desarrollado ratones que poseen una, dos y tres copias del genmurino del ANG. Estas variaciones reproducen de una maneraaproximada los cambios de expresión génica causadas por los poli-morfismos en humanos. La deleción del gen del ANG por “gen tar-geting” y la duplicación por “gap-repair gene targeting” fueron uti-lizadas para generar ratones con una, dos y tres copias funcionalesdel gen del ANG, preservando la localización cromosómica y loselementos reguladores. La deleción de una copia del gen del ANGfue realizada en la cepa murina 129, que fue cruzada con la cepaC57BL/6J para generar animales F1. Los niveles plasmáticos deANG fueron proporcionales a los números de copias del gen delANG. Ratones con uno, dos o tres copias de ANG fueron sometidosa ligadura del conducto biliar o a “sham-operation” durante dos se-manas. Los ratones (n = 10 por grupo) fueron sacrificados y el plas-ma y el tejido hepático fueron obtenidos. El daño hepático inducidopor la ligadura del conducto biliar, evaluado mediante la concentra-ción sérica de transaminasas, fue similar en los tres grupos de rato-nes. Asimismo, el peso relativo del hígado y el grado de colestasisfueron similares. Todos los ratones con ligadura del conducto biliarpresentaron un grado similar de proliferación de los conductos bi-liares y fibrosis septal. El grado de fibrosis hepática, evaluado me-diante la tinción de Sirius Red y un sistema computarizado de cuan-tificación, así como mediante la concentración hepática dehidroxiprolina, fue similar en los ratones con una, dos y tres copiasde ANG. Sin embargo, la infiltración de células inflamatorias y laexpresión hepática de citocinas pro-inflamatorias (TNFa, interleu-kin 1b and KC), evaluado mediante ELISA específico de extractoshepáticos, fueron significativamente superiores en ratones con trescopias de ANG que en ratones con una o dos copias. Estos resulta-dos indican que las variaciones del gen del ANG modulan la res-puesta inflamatoria, pero no el desarrollo de fibrosis, en ratones condaño hepático colestásico. Factores diferentes a la expresión delANG deben participar en el papel fibrogénico del SRA en la fibro-sis hepática.

VECTORES DERIVADOS DEL VIRUS DEL BOSQUE DE SEMLIKI(SFV) QUE EXPRESAN IL-12 ELIMINAN EFICIENTEMENTETUMORES CON CAPACIDAD DE METASTATIZAR EN EL TEJIDOHEPÁTICOJ.R. Rodríguez-Madoz, E. Casales, J. Prieto y C. SmerdouDivisión de Hepatología y Terapia Génica Centro de InvestigaciónMédica Aplicada. Pamplona.

Se han desarrollado dos vectores basados en el alfavirus del Bosquede Semliki (SFV) que expresan interleucina 12 (IL-12) murina y seha probado su eficacia antitumoral en un modelo murino de adeno-carcinoma de colon con capacidad de metastatizar en el tejido hepá-tico. En uno de los vectores (SFV-IL-12), los genes que codificanpara las subunidades p35 y p40 de la IL-12 fueron clonados bajo un

único promotor subgenómico viral usando un IRES entre ellos. Elsegundo vector (SFV-enhIL-12) contiene cada gen fusionado con elenhancer de traducción de la cápsida de SFV bajo promotores sub-genómicos virales independientes. El vector SFV-enhIL-12 produjo85 mg de IL-12/106 células mientras que SFV-IL-12 sólo produjo 9mg de IL-12/106 células, indicando un correcto funcionamiento delenhancer de traducción. En ambos casos la proteína fue biológica-mente activa. El efecto antitumoral de los vectores de SFV se eva-luó en nódulos tumorales derivados del adenocarcinoma de colonMC38 inducidos subcutáneamente en ratones C57BL/6. Una únicadosis de 108 partículas virales de cualquiera de los dos vectores pro-dujo más del 80% de remisiones tumorales completas, sin que seobservaran recidivas tumorales a largo plazo. Cuando se utilizarondosis más bajas de vector, SFV-enhIL-12 resultó ser más eficaz queSFV-IL-12, indicando que la cantidad de IL-12 expresada en el tu-mor es importante para el efecto terapéutico. Este hecho se corrobo-ró midiendo los niveles intratumorales de IL-12, siendo éstos de 2,5ng IL12/mg proteína a las 24 h para SFV IL-12 y de 14,4 ng IL-12/mg proteína para SFV enhIL-12. Por otro lado la administraciónrepetida a intervalos cortos de bajas dosis de estos vectores mejorósignificativamente la respuesta antitumoral. La presencia de anti-cuerpos neutralizantes contra SFV en animales portadores de tumo-res solo redujo parcialmente la infectividad de los vectores de SFVy su efecto terapéutico cuando se inocularon por vía intratumoral.Todos los ratones que remitieron el tumor con los vectores de SFVmostraron protección específica frente a una reinoculación de célu-las tumorales. Ensayos de CTL y estudios de depleción mostraronque la respuesta antitumoral era dependiente de células T CD8+. Es-tos resultados indican que los vectores de alfavirus pueden ser muyeficientes en la inducción de inmunidad antitumoral, siendo capacesde eliminar nódulos tumorales con capacidad de producir metástasisen el tejido hepático.

Complicaciones de la cirrosis

APLICABILIDAD DEL TRASPLANTE HEPÁTICO (TH) YSUPERVIVENCIA EN UNA SERIE DE PACIENTES CONPERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEA (PBE)DIAGNOSTICADOS DURANTE LOS ÚLTIMOS 7 AÑOSV. Cadahía, M. Rodríguez, R. de Francisco, L. González-Diéguezy L. RodrigoDigestivo H. Universitario Central de Asturias. Oviedo.

La PBE es una complicación con altas tasas de mortalidad y recu-rrencia, por lo que tras un primer episodio se recomienda la instau-ración de profilaxis antibiótica indefinida y la valoración de TH. Objetivo: Conocer la aplicabilidad del TH y la supervivencia en unaserie de pacientes con PBE diagnosticados en los últimos 7 años. Material y métodos: Se analizaron de forma retrospectiva todoslos casos de PBE diagnosticados entre Ene/97 y Dic/03. El diagnós-tico de PBE se basó en los criterios universalmente aceptados. Entodos los pacientes se instauró profilaxis con norfloxacino tras elepisodio de PBE. El seguimiento se realizó hasta el fallecimiento ohasta el 30/oct/04. Resultados: Se diagnosticaron 113 episodios en 97 pacientes(82,5% varones, con una edad de 59,7 ± 13 años). La etiología de lacirrosis fue alcohólica en el 59%, por VHC en el 19%, por VHB enel 4%, por más de uno de los anteriores en el 14% y por otras causasen el 4%. En el diagnóstico, 3 estaban en estadío A de Child, 39 enB y 55 en C; 18 tenían un carcinoma hepatocelular (CHC), 27 unacifra de creatinina > 1,5 mg/dl y 17 una hemorragia por varices.Quince pacientes habían presentado al menos un episodio previo dePBE. Se evaluaron para TH 27 pacientes; los 70 restantes no fueronevaluados, bien por existir contraindicaciones (42), por fallecer antesde iniciar la evaluación (17) o por mejoría de la enfermedad (11). Delos 27 pacientes evaluados, 17 se incluyeron en lista, de los que fi-




nalmente se trasplantaron 10; 5 fallecieron durante el tiempo de es-pera y 2 fueron retirados; 10 pacientes evaluados no fueron incluidospor diversos motivos. Durante el seguimiento, en 12 pacientes (10con cirrosis alcohólica y 2 por VHB) se retiró la profilaxis 19 ± 14meses después de haber padecido el episodio de PBE, cuando todostenían un Child de 5. El seguimiento medio tras la retirada de la pro-filaxis fue de 35,6 ± 26 meses. La probabilidad acumulativa de pre-sentar un nuevo episodio de PBE en los que se retiró la profilaxis fuedel 0% a los 3 años y del 12,5% a los 5 años, mientras que la mismafue del 11,4% al año, del 25,8% a los 3 y del 32% a los 5 en aquellosen los que se mantuvo la misma. La supervivencia global de la seriefue del 50% al año, del 38,5% a los 3 y del 35,5% a los 5. La super-vivencia, sin TH, del subgrupo de pacientes en los que se retiró laprofilaxis fue del 100% al año y del 92% a los 3 y 5 años. Conclusiones: La aparición de un episodio de PBE en pacientescon cirrosis sigue conllevando un mal pronóstico, debido a que laaplicabilidad del TH es baja. La recidiva de la misma es relativa-mente frecuente, a pesar de la profilaxis con quinolonas. En un sub-grupo de pacientes es posible la mejoría de la función hepática y laretirada de la profilaxis antibiótica, con un bajo riesgo de recidiva ycon una excelente supervivencia sin trasplante.

AUMENTO DE LA EXCRECIÓN URINARIA DE APELINA EN RATASCIRRÓTICAS CON ASCITIS. RELACIÓN CON LA FUNCIÓNEXCRETORA RENALG. Fernández-Varo*, J. Ros*, P. Melgar-Lesmes*, J. Muñoz-Luque*, V. Arroyo**, J. Rodés** y W. Jiménez**Laboratorio de Hormonas, **Unidad de Hepatología. Institut deMalalties Digestives. Hospital Clínic Universitari. Institutd’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS).Universidad de Barcelona, Barcelona.

Introducción: La apelina es un péptido de 36 aminoácidos derivadode un precursor de 77 aminoácidos denominado prepoapelina, que hasido clonado en humanos y ratas. Este péptido ha sido recientementeidentificado como el ligando endógeno del receptor anteriormentehuérfano, Apelin-Angiotensin receptor-like 1, conocido tambiéncomo receptor AJP. La apelina es un potente neuropéptido diuréticoque contrarresta las acciones de la vasopresina mediante la inhibiciónde la actividad neuronal de la misma y que promueve efectos inotró-picos in vivo en corazones sanos y con disfunción cardíaca. Objetivos: En el presente estudio se midió la excreción urinaria deapelina en ratas cirróticas con ascitis con y sin retención acuosa yen ratas control para analizar si la apelina participa en la regulaciónde la excreción de sodio y agua en la cirrosis. Métodos: El protocolo incluyó 8 ratas control y 18 ratas con cirro-sis y ascitis. Los animales fueron introducidos en jaulas metabólicasy la diuresis obtenida en 24 horas fue recogida para medir el volu-men urinario (UV), el sodio urinario (UNaV) y la osmolalidad(UOsmV) y la excreción urinaria de apelina (UApelinaV). A continua-ción, se analizó el metabolismo renal del agua mediante la valora-ción del porcentaje de agua excretada durante 3 horas después de laadministración de una sobrecarga de agua de 50 ml/Kg pc. Resultados: Seis ratas cirróticas no presentaron retención acuosa,mientras que las 12 ratas restantes excretaron menos del 60% de lasobrecarga de agua. Como se esperaba, las ratas cirróticas con ascitismostraron una reducción significativa en el UV (12,1 ± 1,6 ml/día, p< 0,01), UNaV (0,39 ± 0,10 mEq/día, p < 0,0001) y UOsmV (17,7 ± 1,0mOsm/día, p < 0,005) respecto a las ratas control (23,2 ± 4,7 ml/día,1,3 ± 0,1 mEq/día y 26,5 ± 3,5 mOsm/día, respectivamente) siendoestos parámetros inferiores en los animales con retención acuosa(10,2 ± 1,4 ml/día, 0,32 ± 0,07 mEq/día y 16,2 ± 1,1 mOsm/día, res-pectivamente). Los valores de UApelinaV en ratas cirróticas con ascitisaumentaron de forma paralela al empeoramiento en la función excre-tora renal, siendo los valores de UApelinaV significativamente mayoresen las ratas con retención acuosa (174,7 ± 13,5 ng/día) que en los ani-males sin retención de agua (118,3 ± 13,9 ng/día) y en las ratas con-trol (79,8 ± 3,6 ng/día, p < 0,01). Además, se observó una correlaciónsignificativa entre UApelinaV y UV (r = -0,394, p < 0,05), UNaV (r = -0,569, p < 0,005) y UOsmV (r = -0,407, p < 0,05).

Conclusión: Estos resultados sugieren que el recientemente descri-to péptido apelina podría estar implicado en la patogénesis de la ho-meostasis del líquido extracelular en la cirrosis.

DIAGNOSTICO Y MANEJO TERAPÉUTICO DE LAENCEFALOPATÍA HEPÁTICA EN ESPAÑA. RESULTADOS DE UNCUESTIONARIO DIRIGIDO A HEPATÓLOGOSM. Vergara*, M. Flavia**, M. Gil*, B. Dalmau* y J. Córdoba***Unitat de Malalties Digestives-Hepatologia Corporació Parc Tauli.Sabadell, **Servicio de Medicina Interna-Hepatologia Hospital Valld’Hebron. Barcelona.

La encefalopatía hepática (EH) es una complicación frecuente de lacirrosis hepática, cuyo tratamiento es controvertido por la escasezde datos científicos. Un meta-análisis ha señalado la ausencia de es-tudios que demuestren la eficacia de los disacáridos no absorbiblesy la necesidad de comparar los nuevos tratamientos contra placebo.Por otro lado, la restricción proteica es una medida clásica cuya efi-cacia ha sido cuestionada por un estudio recienteObjetivo: Conocer el manejo diagnóstico y terapéutico de la EHpor parte de los especialistas en nuestro país.Material y métodos: Se elaboró un cuestionario auto administradode 20 preguntas sobre las diferentes opciones diagnósticas y tera-péuticas de la EH. El cuestionario se envió por correo a todos losmiembros (n = 578) de la Asociación Española para el Estudio delHígado (AEEH) con un sobre para su retorno por correo. Se recibie-ron 128 cuestionarios correctamente completados (22% de los en-viados). La mayoría de los especialistas que contestaron (81%) rea-lizan su actividad profesional tanto a nivel ambulatorio comohospitalario, tienen una larga experiencia como especialistas (19 ±11 años) y visitan a un elevado número pacientes con cirrosis hepá-tica (34 ± 34/mes) y EH (5 ± 5/mes).Resultados: Los factores desencadenantes de la EH que se conside-ran más frecuentes son los diuréticos (20%) y la hemorragia digesti-va (20%). Si no hay un factor desencadenante claro (15%), un 21%asume que es de causa infecciosa e inicia tratamiento antibiótico yun 20% retira los diuréticos al considerarlos el factor precipitante. Laexploración complementaria que se realiza más habitualmente es elcultivo de sangre para descartar una infección (41%). La concentra-ción de amoniaco la determinan rutinariamente sólo un 12,5% y rea-lizan un electroencefalograma únicamente un 8% de los hepatólo-gos. Para el tratamiento de la EH episódica lo más frecuente esadministrar lactulosa o lactitiol oral (94%) o en enema (71%), que seacompaña de restricción proteica (siempre: 53%, en las formas gra-ves: 21%). Una vez solucionado el episodio de encefalopatía es fre-cuente prescribir disacáridos no absorbibles para prevenir la recidiva(84%). El tratamiento más empleado para la EH crónica es la lactu-losa o lactitiol oral (94%), junto con restricción proteica (62%),mientras que sólo un 13% emplean la neomicina de forma habitual.Conclusión: A pesar de las dudas sobre la eficacia de los disacári-dos no absorbibles, la mayoría de los especialistas de la AEEH utili-zan estos como principal medida terapéutica. Asimismo, la restric-ción proteica se emplea muy frecuentemente a pesar de la falta deevidencia científica. Los resultados de esta encuesta muestran la im-portancia de aclarar la eficacia y los riesgos de los disacáridos noabsorbibles y de la restricción proteica en el tratamiento de la ence-falopatía hepática.

EL GRADO DE DESARROLLO DE LA CIRCULACIÓN COLATERALMODULA EL AUMENTO POSTPRANDIAL DE LA PRESIÓN PORTALEN PACIENTES CON CIRROSISA. Albillos1, R. Bañares2, M. González1, M. Catalina2, O. Pastor1, A. Cano1, C. Ripoll2, M. Martín-Scapa1 y J. Bosch3

1Hospital Ramón y Cajal. Universidad de Alcalá. Madrid, 2HospitalGregorio Marañón. Universidad Complutense. Madrid, 3HospitalClinic. Universidad de Barcelona. Barcelona.

En la cirrosis, la hiperemia esplácnica postprandial causa aumentosrepetidos de presión portal (PP) y flujo sanguíneo colateral que pue-den contribuir a dilatar y romper las varices esofágicas. Existe gran




variabilidad individual en el grado de aumento postprandial de laPP, desconociéndose los factores condicionantes de la misma.Objetivo: Investigar si el grado de desarrollo de la circulación cola-teral, estimado por el flujo sanguíneo de la vena ácigos (FSAz), y laresistencia hepática al flujo portal, estimado por el índice de resis-tencia sinusoidal hepática (RSH), modula el incremento postpran-dial de la PP en la cirrosis. Métodos: En 57 pacientes cirróticos con varices esofágicas, se mi-dieron basalmente y 15, 30 y 45 minutos después de la ingesta deuna comida líquida estándar (600 kcal): PP (gradiente de presiónvenosa hepática, GPVH), flujo sanguíneo hepático (FSH, infusiónde verde indocianina), FSAz (termodilución) e índice cardíaco (IC).RSH se calculó como HVPG/FSH. Resultados (media ± ES): El máximo aumento del FSH (26,6 ±7%), GPVH (23,1 ± 0,8%, rango 0-52%) y FSAz (29,8 ± 4%) seobservó 30 min. después de la ingesta. Dividimos los pacientes porla mediana del aumento postprandial del GPVH (15%) en: grupocon “aumento intenso del GPVH” (n = 29; media ∆GPVH: 5,1 ±0,4 mmHg) y grupo con “aumento leve del GPVH” (n = 28,∆GPVH: 2,0 ± 0,1 mmHg). Ambos grupos eran similares en etiolo-gía y gravedad de la cirrosis, peso corporal, GPVH basal (20,2 ± 1vs. 18,4 ± 0,9 mmHg), y grado de circulación hiperdinámica (IC,4,2 ± 0,3 vs. 4,0 ± 0,3 l/min.m2), pero el grupo con “aumento levedel GPVH” mostró mayor RSH (2,21 ± 0,2 vs. 1,67 ± 0,1mmHg.min/ml, p < 0,05) y FSAz (730 ± 51 vs. 569 ± 34 ml/min, p< 0,001). La comida causó un incremento similar del glucagón (28± 6 vs. 29 ± 7%) y FSH (23 ± 7 vs. 25 ± 6%) en ambos grupos,pero el aumento de FSAz fue mayor en el grupo con “aumento levedel GPVH” (36,1 ± 8 vs. 16,3 ± 4%, p < 0,01). El aumento post-prandial del GPVH se correlacionó inversamente con el FSAz ba-sal (r = -0,67, p < 0,01) y con el aumento postprandial del FSAz (r= -0,73, p < 0,01). La ingesta no modificó la RSH ni la concentra-ción de metabolitos de óxido nítrico en vena hepática de ningúngrupo. Los pacientes con “aumento leve del GPVH” presentabancon mayor frecuencia antecedente de hemorragia variceal (82 vs.21%, p < 0,01). Conclusiones: El desarrollo de la circulación colateral modula elaumento postprandial de la PP en pacientes con cirrosis. Incremen-tos repetidos de PP y flujo colateral pueden contribuir a la dilata-ción progresiva de las varices. A diferencia de la circulación intra-hepática, los vasos colaterales conservan la capacidad para relajarseen respuesta al aumento del flujo. En la cirrosis avanzada con cola-terales extensas, el aumento postprandial de PP es poco pronuncia-do, pero acompañado de intenso aumento del flujo colateral, quepuede facilitar la dilatación variceal.

EL INCREMENTO DE LA ACTIVIDAD GLUTAMINASA FOSFATO-DEPENDIENTE CONTRIBUYE DE FORMA SUSTANCIAL A LAHIPERAMONIEMIA EN FALLO HEPÁTICO FULMINANTE (FHF)M. Jover1, L.M. Ytrebo2, L. Collantes de Terán1, S. Sen3, C. Rose4, G.A. Ten Have5, N.A. Davies3, S. Hodges6, G.I. Nedredal2, A. Revhaug2, R. Jalan7, N.E. Deutz5, J.D. Bautista1 y M. Romero Gómez8

1Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla. Sevilla, 2UniversityHospital Northern Norway. Norway, 3Institute of Hepatology UCL.London, 4Max-Delbruck Center Berlin. Germany, 5Department ofsurgery Maastricht University. Netherlands, 6Institute of HepatologyBerlin. Germany, 7Institute oh Hepatology UCL. London, 8Unidad deHepatología Hospital Universitario de Valme. Sevilla.

Propósito: Analizar el papel de la glutaminasa fosfato-dependiente(PAG) y el metabolismo de la glutamina y amonio en distintos teji-dos: intestino, pulmón, músculo y riñón y su relación con la produc-ción de hiperamoniemia en un modelo animal de fallo hepático ful-minante.Métodos: Se incluyen 16 cerdos (23-30 kg), intervenidos mediantecirugía sham o sometidos a FHF (inducido por desvascularizaciónhepática). Medimos la actividad PAG mediante derivatización conOPA en yeyuno, pulmón, músculo y riñón.

Resultados: En cerdos sometidos a FHF detectamos un aumento deNH3 arterial (sham t = 6h 70 ± 4; FHF t = 6h 640 ± 28) mmol/L y Glnarterial (sham t = 6h 441 ± 26; FHF t = 6h 910 ± 65) mmol/L, mientrasque esto no se produjo en el grupo sham. Así también, observamosuna producción neta de NH3 (sham t = 6h 3,3 ± 1,3*; FHF t = 6h 7,3 ±2,3*) umol/kg/min y una extracción de Gln a nivel de las víscerasque drenan a la vena porta (sham t = 6h -1,7 ± 0,3*; FHF t = 6h -2,3 ±0,3) umol/kg/min. En el riñón se produjo NH3 (sham t = 6h 2,385 ±0,294*; FHF t = 6h 2,768 ± 0,613*) umol/kg/min, así como en el pul-món se produjo un consumo neto de amonio (sham t = 6h 0,067 ±0,014*; FHF t = 6h -0,407 ± 0,119*) umol/kg/min. En músculo seprodujo consumo de amonio (sham t = 6h 0,067 ± 0,014*; FHF t = 6h -0,407 ± 0,119*) umol/kg/min. Flujo positivo indica liberación; flujonegativo indica captación. Para balances netos significativamentedistintos de cero* P < 0,05. Los niveles de amonio en los distintostejidos fueron los siguientes: ileon (sham 4,25 ± 0,8; FHF 4,68 ±0,52) mmol/Kg; yeyuno (sham 2,90 ± 0,31; FHF 5,00 ± 0,30)mmol/Kg; músculo (sham 4,25 ± 1,61; FHF 4,68 ± 1,07) mmol/Kg;riñón (sham 5,27 ± 0,61; FHF 7,78 ± 2,85) mmol/Kg; pulmón(sham 1,86 ± 0,48; FHF 4,88 ± 0,61) mmol/Kg. La actividad gluta-minasa se muestra en la siguiente tabla:

Actividad PAG

Yeyuno Riñón Músculo Pulmón

SHAM 21,1 ± 6,9 38,77 ± 33,26 20,70 ± 21,35 14,34 ± 8,45FHF 35,8 ± 4 75,45 ± 36,75 39,23 ± 42,37 29,77 ± 14,13

PAG: Actividad Específica Glutaminasa: UI / mg proteína

Conclusiones: La hiperamoniemia en FHF es debida a la produc-ción de amonio fundamentalmente por el intestino delgado y por elriñón a partir de la captación de glutamina debido a un incrementode la actividad PAG. El pulmón y el músculo parecen estar implica-dos en la detoxificación de amonio. Por tanto, la inhibición de la ac-tividad glutaminasa puede ser una nueva diana terapéutica en pa-cientes con FHF.

EL TRATAMIENTO CON SIMVASTATINA MEJORA LADISFUNCIÓN ENDOTELIAL SINUSOIDAL EN RATAS CONCIRROSISJ.G. Abraldes, M. Graupera, C. Zafra, J. Turnes, A. Rodríguez,M. Fernández, J.C. García-Pagán y J. BoschUnidad de Hepatología. Hospital Clínic. Barcelona.

Introducción y objetivos: En el hígado cirrótico existe disfunciónendotelial sinusoidal caracterizada por una deficiente relajación de-pendiente de endotelio del lecho vascular hepático y una disminu-ción en la producción de óxido nítrico (NO). Este trastorno provocaun aumento en el tono vascular hepático y una insuficiente vasodi-latación en respuesta a flujo, que contribuye a empeorar la hiperten-sión portal. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)mejoran la disfunción endotelial en otras enfermedades vasculares.El objetivo de este estudio es evaluar si las estatinas mejoran la dis-función endotelial del hígado cirrótico.Métodos: Estudios in vivo: En ratas cirróticas por Cl4C con ascitistratadas con simvastatina (25 mg/Kg/día, 3 días, n = 8) o placebo (n= 9) se midió basalmente la presión arterial media (MAP) el flujode la arteria mesentérica superior (SMAF) y la presión portal (PP).Tras las mediciones basales se realizó expansión del volumen plas-mático con dosis crecientes (de 0,1 a 0,8 ml/kg) de hidroxietilalmi-dón. Estudios en hígado prefundido: en hígados cirróticos aislados yprefundidos procedentes de ratas tratadas con simvastatina (n = 7) oplacebo (n = 8) se evaluó la respuesta a metoxamina (10-4M) y se-guidamente la respuesta a dosis crecientes (10-7,10-6 y 10-5 M) delvasodilatador dependiente de endotelio acetil-colina. Resultados: No se encontraron diferencias en los valores basales deMAP, SMAF y PP entre ratas tratadas con simvastatina o placebo.Sin embargo, el aumento de presión portal inducido por la expansiónde volumen fue significativamente menor en el grupo de ratas trata-das con simvastatina (Fig A), a pesar de un aumento similar en la




MAP y SMAF en los dos grupos. En los estudios de perfusión, elpretratamiento con simvastatina atenuó marcada y significativamen-te la respuesta vasoconstrictora a metoxamina (Fig B), y mejoró sig-nificativamente la vasodilatación dependiente de endotelio (Fig C).

Conclusiones: En ratas con cirrosis y ascitis el tratamiento con sim-vastatina mejora la relajación dependiente de endotelio del lechovascular hepático, reduce la respuesta a vasoconstrictores y atenúael aumento de presión portal inducido por aumento del flujo. Elloindica que la simvastatina mejora la disfunción endotelial del híga-do cirrótico, y sugiere que puede, potencialmente, ser útil en el tra-tamiento de la hipertensión portal.

ESTUDIO DE LA EXPRESIÓN GÉNICA EN PMN Y DE LOS NIVELESPLASMÁTICOS DE LA PROTEÍNA INCREMENTADORA DE LACAPACIDAD BACTERICIDA Y DE LA PERMEABILIDAD (BPI) ENENFERMOS CIRRÓTICOSA.R. Guerra Ruiz, F. Casafont Morencos, B. Castro Senosiain,A. Cayón, A. Cuadrado, L. García Alles y F. Pons RomeroAparato Digestivo. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.Santander.

En los enfermos cirróticos existen niveles elevados de endotoxemiaque se piensa son los responsables de la activación de vías pro infla-matorias. La BPI es una proteína con capacidad bactericida y deunirse a la endotoxina impidiendo que esta desencadene una res-puesta inflamatoria. Esta proteína es sintetizada fundamentalmenteen polimorfonucleares (PMNs), alguna de cuyas funciones se sabeque están alteradas en los enfermos cirróticos.Objetivo: Valorar la integridad de la vía anti-inflamatoria mediadapor la BPI en enfermos cirróticos.Pacientes: Hemos estudiado 42 pacientes cirróticos de diversa etio-logía (28 de origen etílico; 4 viral; 4 de origen mixto; y 3 de otrascausas) distribuidos en distintos estadios funcionales de Child (8 enestadio A, 20 en B y 14 en C). Los pacientes con una infección acti-va o reciente fueron excluidos del estudio. 10 sujetos sanos fuerontomados como control.Métodos: Se extrajeron muestras de sangre en tubos libres de piró-geno para la determinación de los niveles de BPI, TNF-α, LPS yLBP (LPS-binding protein); así como para la determinación de laexpresión génica de BPI en PMNs. Los niveles de BPI y TNF-α enplasma fueron cuantificados mediante ELISA. La endotoxemia cir-culante se valoró mediante la determinación de LBP y LPS utilizan-do ensayos inmunométrico y cromogénico (LAL) respectivamente.La expresión génica de BPI fue cuantificada mediante reacciones dePCR en tiempo-real.Resultados: En los enfermos cirróticos hemos observado un au-mento en la expresión génica de la BPI en PMN, y de los niveles dela proteína en plasma con respecto a los controles (p < 0,05). Estosniveles son significativamente más elevados en estadio C de Child(mRNA: 10,51 ± 12,9; BPI: 23,66 ± 29,07 ng/mL) con respecto alestadio A (3,95 ± 2,5; 8,35 ± 7,08) p < 0,05. Esto se acompaña deunos mayores niveles de LPS (0,71 ± 0,45 ug/ml) y LBP (12,84 ±6,31ug/ml) en los pacientes en estadio B-C de Child respecto al es-tadio A (0,58 ± 0,6; 9,88 ± 4,12), si bien no alcanza una significa-ción estadística. En cuanto a los valores de TNF-α en plasma hemosobservado también un aumento que se relaciona con el grado deChild (Child A 6,29 ± 4,6; Child C 10,29 ± 6,5 ng/mL). Los nivelesde LPS se correlacionan significativamente (p < 0,05) con el TNF-αy la BPI en plasma. También se ha observado correlación significa-tiva entre los niveles de TNF-α y BPI (p < 0,05).

Conclusiones: Tanto la expresión génica como la síntesis y libera-ción de BPI se encuentran aumentadas en los pacientes cirróticos,especialmente en aquellos con peor grado funcional (Child C).Lapresencia de BPI en plasma se correlaciona con los niveles de endo-toxemia y del TNF-α. Estos resultados sugieren que en los enfer-mos con cirrosis existe una activación tanto de los mecanismos proinflamatorios mediados por TNF-α como anti-inflamatorios media-dos por la BPI posiblemente en un intento de antagonizar o com-pensar el efecto de los primeros.

EVALUACIÓN DE LA HEMODINÁMICA SISTÉMICA, SISTEMASVASOACTIVOS Y VOLEMIA PLASMÁTICA EN PACIENTES CONSÍNDROME DE BUDD-CHIARI GRAVEE. López, M. Hernández-Guerra, P. Bellot, J.G. Abraldes, J. Turnes, J. Bosch y J.C. Garcia-PagánLaboratorio de Hemodinámica Hepática. IDIBAPS Hospital Clinic.Barcelona.

Introducción: El síndrome de Budd-Chiari (SBC) es una causa dehipertensión portal postsinusoidal que frecuentemente da lugar a laformación de ascitis. Se desconoce, no obstante, si estos pacientesdesarrollan las mismas alteraciones fisiopatológicas: disminuciónde las resistencias periféricas, activación de los sistemas vasoacti-vos, expansión de la volemia y aumento del gasto cardiaco, descri-tas en la hipertensión portal de pacientes con cirrosis y ascitis.Objetivo/métodos: Evaluar retrospectivamente la hemodinámicacardiopulmonar y sistémica en una serie de pacientes con síndromede Budd-Chiari remitidos para su valoración en el laboratorio deHemodinámica Hepática entre los años 1989 y 2004, a los que serealizó cateterismo cardiopulmonar, mediciones de presión arterial,volemia plasmática (125I-RHISA) y hormonas vasoactivas.Resultados: 19 enfermos (16 mujeres) con edad media de 37 + 12años fueron incluidos en el estudio 8 + 14 meses tras el debut. 13 pa-cientes tenían ascitis (5 tensa), 9 un índice de Clichy de mal pronós-tico (> 5,4), y en el seguimiento (51,5 ± 52 meses) 14 pacientes re-quirieron tratamiento derivativo (12 TIPS y 2 anastomosismeso-cava; de estos 2 posteriormente trasplante), 2 angioplastia y 3únicamente tratamiento médico. Los pacientes con SBC presentanuna expansión de la volemia plasmática y activación de los sistemasvasoactivos (renina, aldosterona y norepinefrina: 8 + 25 ng/ml h, 80+ 122 ng/dL y 444 + 533 pg/ml, respectivamente) con relación a unapoblación control. Sin embargo, los valores de presión arterial media(84 + 13 mmHg), índice cardiaco (IC, 3,3 + 1 l/min/m2), resistenciasvasculares sistémicas (RVS, 1271 + 478 dynas.seg.cm-5), presiónarterial y capilar pulmonar, y presión en aurícula derecha estabandentro de los límites de normalidad. En cambio, la resistencia vascu-lar pulmonar (RVP, 96 + 61 dinas.seg.cm-5) estaba disminuida. Lospacientes con SBC y ascitis tuvieron un CI significativamente menory unas RVS mayores (2,9 ± 0,7 vs. 3,8 ± 0,2 l/min/m2 y 1404 ± 503vs. 952 ± 192 dynas.seg.cm-5, vs. sin ascitis, p < 0,05).Conclusiones: Los pacientes con SBC presentan activación de lossistemas vasoactivos y expansión de la volemia plasmática, a modosemejante a los pacientes con cirrosis e hipertensión portal. No obs-tante, a diferencia de estos, la vasodilatación arteriolar con descensode las RVS no parece ser el mecanismo desencadenante, que podríaser debido a un fenómeno de disminución de la volemia efectivapor acumulo en el territorio venoso.

EVOLUCIÓN DE LA BACTERIASCITIS POLIMICROBIANA ENPACIENTES CIRRÓTICOSD. Monfort1, C. Vila2, G. Soriano1, J. Miñana1, C. Márquez2, S. Galter1, C. Pericas3, M. Salvado4, P. Coll3, R. Solà2, J. Balanzó1 y C. Guarner1

1Patología Digestiva. Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona,2Secció d´Hepatologia. Servei de Patologia Digestiva. Hospital del Mar.Barcelona, 3Servei de Microbiologia. Hospital Santa Creu i Sant Pau.Barcelona, 4Servei de Microbiologia. Hospital del Mar. Barcelona.

La bacteriascitis polimicrobiana (BP) es una complicación de la ci-rrosis causada por la punción de una asa intestinal durante una para-




centesis. En estos casos la evolución a peritonitis se considera pocofrecuente, pero la historia natural de esta entidad es poco conocida.Objetivo: Determinar la incidencia y evolución de BP en pacientescirróticos y los factores predictivos de evolución a peritonitis.Pacientes y métodos: Se analizaron de forma retrospectiva todoslos cultivos de líquido ascítico procedentes de los laboratorios demicrobiología del Hospital de Sant Pau y del Hospital del Mar, du-rante el período comprendido entre 1993-2003. Se determinó: el nú-mero de BP (definida como líquido ascítico con cultivo positivopara dos o más gérmenes y recuento de neutrófilos < 250/mm3), laevolución a peritonitis (definida como recuento de neutrófilos en lí-quido ascítico ≥ 250/mm3) durante el seguimiento posterior, asícomo los factores asociados a la evolución a peritonitis.Resultados: De un total de 18.746 cultivos de líquido ascítico seidentificaron 41 BP (0,21%) en pacientes cirróticos. Se administrótratamiento antibiótico en 32/41 (78%). Se demostró evolución aperitonitis en 8/41 (19,5%) pese a que todos ellos habían recibidotratamiento antibiótico. El único factor asociado con la evolución aperitonitis fue el tipo de paracentesis que causó BP: 4/34 pacientes(11,7%) en paracentesis diagnóstica vs. 4/7 pacientes (57,1%) enparacentesis terapéutica desarrollaron peritonitis (p = 0,01). La au-sencia de tratamiento antibiótico no fue factor predictivo de evolu-ción a peritonitis. Ningún paciente requirió cirugía y la mortalidaddurante la hospitalización fue 2/41 (4,8%), en ambos casos debida ainsuficiencia hepática.Conclusiones: La BP es una complicación poco frecuente de la pa-racentesis. En nuestro estudio el 78% de los pacientes recibieronantibióticos y la evolución a peritonitis fue observada en el 19,5%.La evolución a BP fue más frecuente en las paracentesis terapéuti-cas que en las diagnósticas. Los pacientes con BP de nuestra seriepresentan un buen pronóstico con una baja mortalidad intrahospita-laria. Debería prescribirse tratamiento antibiótico en los casos deBP producida por paracentesis terapéutica.

FACTORES PREDICTIVOS DE MORTALIDAD EN PACIENTES CONINSUFICIENCIA HEPÁTICA CRÓNICA AGUDIZADA TRATADOSCON DIÁLISIS DE ALBÚMINAM. Catalina Rodríguez*, R. Bañares Cañizares*, C. RipollNoiseaux*, D. Rincón Rodríguez*, M. Salcedo Plaza*, I. Beceiro Pedreño*, O. Núñez Martínez*, A. Matilla Peña*, O. Lo Iacono**, C. García Monzón*** y G. Clemente Ricote**Aparato Digestivo. Hepatología Hospital General UniversitarioGregorio Marañón. Madrid, **Aparato Digestivo Universidad dePalermo. Palermo, ***Unidad de Investigación Hospital SantaCristina. Madrid.

Fundamento: La diálisis de albúmina mediante el sistema MARSse basa en la eliminación de la sangre de toxinas ligadas a albúmi-na. Diversos estudios no controlados han demostrado la mejoría dealgunos parámetros clínicos, bioquímicos y hemodinámicos y de lasupervivencia a corto plazo en la insuficiencia hepática crónica agu-dizada (IHCA) tratada mediante MARS.Objetivo: Evaluar la influencia del tratamiento con MARS en la su-pervivencia a los tres meses estimada de acuerdo a la puntuaciónMELD, así como la posible existencia de factores predictivos demortalidad intrahospitalaria en pacientes con IHCA.Enfermos y métodos: Dieciséis pacientes (13 hombres, 3 mujeres)con IHCA (14 hepatitis aguda alcohólica, 1 cirrosis VHC descom-pensada, 1 cirrosis por esteatohepatitis no alcohólica) recibieron tra-tamiento con MARS. La edad media fue 40,7 (7,5) años. La grave-dad de la enfermedad fue evaluada mediante la puntuación MELD[media 34,4 (9,8)] y la clasificación de Child-Pugh [media 10,4(1,7), rango 8-13]. El número medio de sesiones fue 3,12 (1,6), ran-go 2-9, con una duración media de 6,8 (0,9) horas/sesión. Se anali-zaron variables basales bioquímicas (bilirrubina, creatinina, sodio eINR), clínicas (encefalopatía hepática y desarrollo de infección bac-teriana) y hemodinámicas (PAM, GPVH).Resultados: La mortalidad intrahospitalaria fue del 43,8% (n = 7);la supervivencia observada a los tres meses fue ligeramente supe-

rior a la estimada por la puntuación MELD (56,3% frente a 46,8%).La mortalidad intrahospitalaria se asoció con los valores basales deINR, creatinina, sodio sérico y con la puntuación MELD [3,6 (2) vs.2,2 (0,6), p = 0,023; 2,8 (2) vs. 1,3 (0,5) mg/dl, p = 0,06; 126,1 (9,3)vs. 134,7 (6,4) mg/dl, p = 0,056; 40,6 (10,3) vs. 29,5 (6,5) puntos, p= 0,022], pero no con las variables hemodinámicas. La mortalidadfue marcadamente superior en los pacientes que desarrollaron infec-ción bacteriana [66,7% frente a 14,3%; p = 0,06; RR = 4,67 (0,7-30)]. Sin embargo, la presencia de encefalopatía no se asoció con lamortalidad (57,1% frente a 33,3%; p = 0,6). El mantenimiento deldescenso de bilirrubina a los 10 días del inicio del tratamiento fuemayor en los pacientes que sobrevivieron [-12,4 (4,5) vs. –0,2 (6,5)mg/dl, p = 0,003]. La presencia de una puntuación MELD superiora 33 y de infección bacteriana se asociaron de manera independien-te con la mortalidad.Conclusiones: El tratamiento con MARS parece mejorar la super-vivencia a tres meses estimada por la puntuación MELD en pacien-tes con IHCA. La posibilidad de infección bacteriana y la presenciade una puntuación MELD elevada deben ser especialmente conside-radas antes de iniciar tratamiento con MARS. La utilización deMARS en pacientes con IHCA, debería limitarse a los pacientescon un mejor perfil pronóstico hasta disponer de datos adicionalesde ensayos clínicos aleatorizados.

INFLUENCIA DEL GRADIENTE DE PRESIÓN VENOSA HEPÁTICO(GPVH) EN LOS SISTEMAS DE PREDICCIÓN DE SUPERVIVENCIAEN LA ERA MELDC. Ripoll Noiseaux*, R. Bañares Cañizares*, L.M. Molinero**,M. Catalina Rodríguez*, O. Lo Iacono***, D. Rincón Rodríguez*,M. Salcedo Plaza*, O. Núñez Martínez*, A. Matilla Peña*, J. Calleja*, J.L. García Sabrido*, G. Clemente Ricote*, L. Olmedilla* y J. Pérez Peña**Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático. Hospital GeneralUniversitario Gregorio Marañón. Madrid, **Alce Ingeniería. Madrid,***Aparato Digestivo Universidad de Palermo. Palermo.

Introducción: El grado de Child-Pugh y la puntuación MELD sehan usado en la evaluación del pronóstico de la hepatopatía termi-nal; sin embargo en ellas no se considera el grado de hipertensiónportal, el cual se asocia con el pronóstico.Objetivo: Evaluar la influencia pronóstica de la presión portal ajus-tado por la puntuación MELD y la clasificación de Child-Pugh.Metodología: Se analizaron todos los valores de gradiente de pre-sión venosa hepática (GPVH), en pacientes cirróticos entre 1998 y2002 (n = 693). Se excluyeron los pacientes con carcinoma hepato-celular, portadores de TIPS o de enfermedades extrahepáticas gra-ves o betabloqueados (población de estudio n = 390). Para valorarel impacto sobre la supervivencia del GPVH, se construyó un mo-delo de Cox explicativo. Los pacientes fueron estratificados deacuerdo a la puntuación MELD en tres estratos (menos de 15, 15 a24, más de 24). Para valorar el efecto del GPVH en la capacidadpredictiva se construyó un modelo de Cox incluyendo creatinina,bilirrubina, INR, edad y GPVH; se calculó el estadístico c globalpara la evaluación de la capacidad discriminativa en modelos de-pendientes del tiempo.Resultados: La probabilidad acumulada de supervivencia fue signi-ficativamente inferior en los pacientes con GPVH > 20 mmHg[0,88, 0,74 y 0,61 frente a 0,81, 0,56 y 0,47 a uno, tres y cinco añosrespectivamente; Breslow 5,65, p = 0,02, HR 1,65 (IC 95% 1,13-2,39)]. Ninguna variable (edad, MELD, ascitis, encefalopatía yGPVH) pudo ser excluida del modelo. No se detectó la presencia deinteracciones. El HR ajustado para un valor de GPVH > 20 mmHgfue 1,45 (IC 95% 1,00-2,14). En cada uno de los estratos de la pun-tuación MELD, la presencia de un valor de GPVH > 20 mmHg per-mitió distinguir dos grupos con diferente supervivencia [supervi-vencia media; meses (ES). MELD ≤ 15: 57,71 (2,46) Vs 50,79(3,06); MELD 15-24: 51,42 (4,44) vs. 38,66 (4,67); MELD > 24:22,87 (8,29) vs. 20,83 (5,35); log rank 6,39, p = 0,012]. Ninguna delas variables pudo ser excluida del modelo predictivo. No hubo di-




ferencias entre la supervivencia estimada por el modelo predictivo yla observada. Sin embargo, la capacidad discriminativa de las varia-bles del MELD no mejoró de manera significativa cuando se añadióal modelo la edad y el GPVH [estadístico C: (0,71 (IC 95% 0,62-0,81) frente a 0,76 (IC 95% 0,69-0,83)].Conclusión: El grado de presión portal estimado por el GPVH esuna variable predictiva independiente de supervivencia en pacientescon enfermedad hepática terminal. En cada estrato de MELD, laadición del GPVH permite discriminar patrones diferentes de super-vivencia. La adición del GPVH y la edad a las variables MELD per-mite una mejor estimación individual de la supervivencia. Sin em-bargo, la adición del GPVH no mejora la capacidad discriminativadel MELD.

LA HIPONATREMIA SEVERA ES UN FACTOR DE RIESGO DEENCEFALOPATÍA HEPÁTICA EN PACIENTES CON CIRROSIS YASCITIS REFRACTARIAJ. Uriz1, A. Torre1, M. Guevara1, C. Terra1, L. Ruiz del Arbol2,R. Planas3, A. Monescillo4, C. Guarner5, J. Crespo6, R. Bañares7,V. Arroyo1 y P. Ginès1

1Unidad de Hepatología. Hospital Clínic. Barcelona, 2Unidad deGastroenterología Hospital Ramón y Cajal. Madrid, 3Unidad deHepatología, Servicio de Digestivo, Hospital Germán Trias y Pujol.Badalona, 4Unidad de Gastroenterología Hospital Insular de GranCanaria. Canaria, 5Unidad de Gastroenterología Hospital Sant Pau.Barcelona, 6Unidad de Gastroenterología Hospital Márquez deValdecilla. Santander, 7Unidad de Gastroenterología Hospital GregorioMarañón. Madrid.

La hiponatremia es una alteración frecuente en pacientes con cirrosisEs conocido que la hiponatremia se asocia a cambios en las célulascerebrales, especialmente una reducción del mioinositol y de otrososmolitos orgánicos intracelulares relacionados con la hipoosmolari-dad del líquido extracelular. Estos cambios podrían predisponer aldesarrollo de encefalopatía hepática. Para comprobar esta hipótesis,analizamos la incidencia y factores predictivos de encefalopatía he-pática usando una base de datos de 70 pacientes con cirrosis que ha-bían sido incluidos en un estudio prospectivo diseñado para compa-rar la derivación percutanea portosistémica intrahepática con laparacentesis terapéutica asociada a albúmina en pacientes con ascitisrefractaria (Gastroenterology 2002;123.1839) Los pacientes con as-citis refractaria representan una población única para estudiar la rela-ción entre hiponatremia y encefalopatía ya que presentan estas doscomplicaciones con elevada frecuencia. Se incluyeron en el análisisvariables demográficas, clínicas, de función renal y hepática, todasellas obtenidas en el momento de la aleatorización y tras 5 días dedieta hiposódica y sin diuréticos. Ningún paciente presentaba encefa-lopatía a la inclusión en el estudio. Durante un período de segui-miento medio de 10 meses, 50 pacientes (71%) desarrollaron al me-nos un episodio de encefalopatía hepática (grado I-IV). En el análisisunivariado las variables que presentaron significación estadísticapara el desarrollo de encefalopatía fueron la edad, la puntuación deChild-Pugh basal, la puntuación de MELD, bilirrubina sérica, albú-mina sérica, tiempo de protrombina, creatinina y BUN séricos y lahiponatremia severa. El tipo de tratamiento no fue significativo en elanálisis univariado. Cuando realizamos el análisis multivariado in-cluyendo el tipo de tratamiento asignado, sólo la edad y la hiponatre-mia severa (sodio sérico menor de 125 mEq/L) presentaron un valorpredictivo independiente para el desarrollo de encefalopatía. La pre-sencia de hiponatremia severa aumentó el riesgo de encefalopatía 3,2veces (95% CI 1,0-19,3) La hiponatremia severa se mantuvo con va-lor predictivo independiente cuando los pacientes fueron analizadosen forma separada según el tratamiento recibido. Los resultados deeste estudio indican que la hiponatremia severa es un factor de riesgopara el desarrollo de encefalopatía hepática en pacientes con cirrosisy ascitis refractaria. Estos resultados abren una nueva línea de inves-tigación de factores intracerebrales que pueden conducir al desarro-llo de encefalopatía hepática en la cirrosis. Además, sugieren que lanormalización del la hiponatremia podría disminuir el riesgo de en-cefalopatía hepática.

LA MEDICIÓN DEL GRADIENTE DE PRESIÓN PORTALDETERMINA LA ESTRATEGIA ÓPTIMA EN LA PROFILAXISPRIMARIA DE LA HEMORRAGIA POR VARICES. ESTUDIO PILOTOL. Ruiz del Árbol1, M.P. Valer1, M. Villafruela1, A. Monescillo2,F. Martínez-Lagares3, V. Moreira1, A. Cano1 y J.M. Milicua1

1Gastroenterología, Hospital Ramón y Cajal. Madrid, 2Digestivo,3Radiología, Hospital Insular de Gran Canaria. Las Palmas. IslasCanarias.

La gravedad de la hipertensión portal (HP) estimada por el gradien-te de presión portal (GPP) es un factor importante en la evoluciónen los enfermos con cirrosis. Se ha sugerido que un GPP > 16mmHg está relacionado con la supervivencia. En enfermos con altoriesgo de hemorragia por varices esofágicas (HDA.VE) la profilaxisprimaria con betabloqueantes (BB) es la terapia de elección aunqueel tratamiento con ligadura de varices con bandas elásticas (LVB)es tan efectivo como los BB. Sin embargo, es debatido si en estosenfermos la medición del GPP y el tratamiento combinadoBB+LVB ofrece un significativo beneficio terapéutico.Objetivo: Adaptar el tratamiento profiláctico según la respuesta he-modinámica y ofrecer una alternativa terapéutica a los enfermos no-respondedores con alto riesgo de HDA.VE.Métodos: Veintiocho enfermos consecutivos con cirrosis y varicesesofágicas grado III-IV con puntos rojos, sin previa HDA.VE, ni tra-tamiento para la HP fueron incluidos. Un estudio hemodinámico sis-témico y hepático fue realizado antes y después del tratamiento cróni-co (18 ± 3 meses) con BB (Nadolol: 50 ± 25 mg/día). Los pacientescon insuficiente respuesta al tratamiento BB (GPP > 16 mmHg)(Grupo Alto Riesgo, AR) fueron aleatorizados a tratamiento con Na-dolol (subgrupo AR-N) o Nadolol+ LVB (subgrupo AR-NLVB).Resultados: Catorce enfermos (50%) fueron respondedores al trata-miento, 2 enfermos con GPP < 12 mmHg, el descenso del GPP fue -24 ± 10%. Los enfermos respondedores comparados con los no-res-pondedores tenían menor GPP basal (19,5 ± 2,5 vs. 22,0 ± 2,0mmHg; p < 0,05) y GPP final (14,5 ± 2,0 vs. 19,5 ± 1,0 mmHg; p <0,01). No había diferencias basales entre enfermos respondedores yno-respondedores en relación a la edad, etiología alcohólica, presen-cia de ascitis, Child-Pugh, creatinina y hemodinámica sistémica.Ambos grupos tenían igual frecuencia cardíaca post-tratamiento (59lpm). En los 14 (50%) enfermos con mala respuesta terapéutica(GPP > 16 mmHg) el descenso del GPP fue: -9,5 ± 10%. Correspon-dían a este grupo, 8 enfermos del subgrupo AR-N y 6 del AR-NLVB. No existían diferencias entre ambos subgrupos en el GPP (2ºestudio hemodinámico) (20,0 ± 1,0 vs. 19,5 ± 1,0 mmHg). Durantela evolución clínica, 5 (18%) enfermos tuvieron HDA. VE 353 ±244 días después del tratamiento, 4 (80%) eran no-respondedores delsubgrupo AR-N y 1 respondedor (alcoholismo activo). Tres (11%)enfermos murieron, eran no-respondedores y del subgrupo AR-N, lacausa de muerte HDA. VE en 2 y fallo hepático en 1. La superviven-cia estaba relacionada con la respuesta al tratamiento.Conclusiones: La respuesta hemodinámica estimada por el GPP esel principal determinante de la eficacia durante la profilaxis prima-ria de la HDA.VE en enfermos tratados con BB. En pacientes dealto riesgo definidos por criterios hemodinámicos la combinaciónde BB+LVB reduce el fracaso terapéutico y la mortalidad.

LA PRESENCIA DE ADN BACTERIANO EN SANGRE SE ASOCIA ANIVELES ELEVADOS DE LBP EN PACIENTES CON CIRROSIS YASCITISJ. Such Ronda1, P. Zapater Hernández2, J.M. González Navajas3,C. Muñoz Ruiz3, S. Benlloch Carrión3, S. Pascual Bartolomé1,R. Francés Guarinos3, F. Uceda Porta1, M.Á. de La Hoz Rosa1,J.M. Palazón Azorín1, F. Carnicer Jáuregui1 y M. Perez-MateoRegadera1

1Unidad Hepática, 2Farmacología Clínica, 3Inmunología HospitalGeneral Universitario. Alicante.

Los pacientes con cirrosis y ascitis muestran con frecuencia niveleselevados de endotoxina plasmática. La endotoxina, a su vez, inducela síntesis de lipopolysaccharide binding protein (LBP), proteína




que incrementa la unión de la endotoxina al receptor CD14, y quese encuentra aumentada en el 42% de los pacientes con cirrosis yascitis. Dado que un porcentaje similar de pacientes (30-40%)muestran la presencia de ADN bacteriano en sangre (ADNbact),cabe considerar que ambos fenómenos (incremento de LBP y pre-sencia de ADNbact) estén relacionados.Pacientes y método: Se ha determinado LBP (Immulite LBP) y en-dotoxina (Limulus) en suero y la presencia de ADNbact en suero yascitis (PCR y secuenciación de nucleótidos) en un grupo de 61 pa-cientes con cirrosis y ascitis estéril, además de los parámetros clíni-cos y bioquímicos habituales. Los pacientes se han estratificado deacuerdo con la presencia de ADNbact, o bien de acuerdo a la pre-sencia de niveles de LBP mayores de 9,62 mg/mL (Albillos et al.Hepatology 2003). Sólo se han considerado los pacientes con ADN-bact de bacilos Gram negativos (BGN).Resultados: El 35% (n = 21) de los pacientes mostraron presenciade ADNbact y el 57% (n = 35) mostraron niveles de LBP elevados.El 40% de los pacientes con LBP alta fueron ADNbact (+) frente al27% en los pacientes con LBP baja (NS). Los pacientes ADNbact(+) mostraron niveles de LBP significativamente más elevados quelos pacientes ADNbact (-) (p = 0,03). Los niveles de endotoxinafueron similares en pacientes ADNbact (+) ó (-), y significativa-mente superiores en pacientes con LBP alta (p = 0,005). Se aprecióuna correlación significativa LBP-endotoxina (Pearson 0,443, p =0,01). No encontramos diferencias significativas en las característi-cas clínicas de los pacientes de acuerdo a la existencia de niveles al-tos o bajos de LBP ni con la presencia o ausencia de ADNbact.Conclusión: La traslocación de ADNbact y Etx parecen ser fenó-menos coincidentes en estos pacientes, al observar niveles elevadosde LBP en pacientes con presencia de ADNbact de BGN, y proba-blemente ambos parámetros identifican a un grupo de pacientes de-terminado. Las razones de esta traslocación simultánea no están cla-ras, al ser similares las características clínicas de los pacientes con osin traslocación.

LA RESPUESTA A LA SOBRECARGA ORAL DE GLUTAMINADEPENDE DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL Y LA RESPUESTAINFLAMATORIA SISTÉMICAE. Hoyas*, M.M. Viloria**, M. Jover***, R. Corpas*, L. Collantes de Terán***, I. Camacho**, M. Cruz**, J.D. Bautista*** y M. Romero Gómez**Unidad de Hepatología, **Bioquímica Hospital Universitario deValme. Sevilla, ***Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla.Sevilla.

Propósito: Conocer la influencia del síndrome de hipertensión por-tal (niveles de óxido nítrico y glucagón) y del síndrome de respuestainflamatoria sistémica (niveles de interleucina-6 y TNF) sobre la ac-tividad glutaminasa fosfato-dependiente mitocondrial del enterocitoy el resultado de la prueba de la sobrecarga oral de glutamina (SOG).Pacientes y métodos: Incluimos 45 cirróticos, 32 hombres y 13 mu-jeres, de 57 ± 10 años, VHC: 14 (31,1%), VHB: 3 (6,7%), Alcohol:22 (48,9%), autoinmune: 3 (6,7%) y criptogenética 3 (6,7%). Se es-tudió la presencia de EHM mediante test psicométricos (PHES). Serealizó SOG con 10 gramos de L-glutamina midiendo la amoniemiavenosa antes y una hora después de la ingesta. Calculamos el áreabajo la curva. Presentaban varices esofágicas 34/45 (75%), en esta-dio A de Child-Pugh 33 (73,3%), B: 10 (22,2% y C: 2 (4,4%). ÍndiceMELD 10,6 ± 3,8. Presentaban EHM 13 pacientes (28,9%) y SOGalterada 15 (33,3%). En 15 pacientes se realizó biopsia endoscópicaduodenal para medir actividad específica glutaminasa mitocondrialfosfato-dependiente mediante el método de Lund. Determinamos laconcentración de óxido nítrico, IL-6 y TNF mediante ELISA y elglucagón en la muestra basal, en ayunas. Utilizamos la Chi-cuadradoo exacto de Fisher, t-Student, U-Mann-Whitney, coeficiente de re-gresión de Spearman en el análisis estadístico.Resultados: Detectamos una estrecha correlación entre la actividadglutaminasa y el área bajo la curva (AUC) de la concentración plas-mática de amonio durante la prueba de SOG (r = 0,73; n = 15, p =0,002), así como con la suma de puntos del PHES (r = -0,54, n =

14; p = 0,044). Los niveles de glucagón se correlacionaron tantocon el AUC de la prueba de la SOG (r = 0,51; n = 36, p = 0,002)como con la actividad glutaminasa (r = 0,73, n = 14, p = 0,003). Losniveles de óxido nítrico correlacionaron con el AUC (r = 0,55; p =0,005). Por otro lado, el AUC correlacionó con los niveles de TNF(r = 0,64; p < 0,001) pero no con los niveles de IL-6. Así mismo elMELD (r = 0,53; p = 0,001) y la puntuación de Child-Pugh (r =0,49; p = 0,001) correlacionaron con el AUC de amonio tras laSOG. En el análisis multivariante de regresión lineal múltiple, in-cluyendo AUC como variable dependiente frente a óxido nítrico,glucagón, TNF, IL6, Child-Pugh y MELD, las variables indepen-dientes fueron los niveles de óxido nítrico y de TNF (Modelo R2 =0,57; p = 0,001).Conclusiones: La producción intestinal de amonio tras la ingesta deglutamina y la actividad glutaminasa están moduladas por los facto-res que rigen el síndrome de hipertensión portal (óxido nítrico) y elsíndrome de respuesta inflamatoria sistémica (TNF). La producciónde óxido nítrico y de TNF pueden ser nuevas dianas terapéuticas enla encefalopatía hepática, controlando la hiperamoniemia de origenintestinal en pacientes con cirrosis hepática.

OPTIMIZACIÓN DEL ESTUDIO DEL LÍQUIDO ASCÍTICO DEPACIENTES CIRRÓTICOS ASINTOMÁTICOS TRATADOSMEDIANTE PARACENTESIS EVACUADORAJ. Castellote Alonso, S. Maisterra Santos, A. Girbau Sala, R. Ballester Clau, N. Charhi Vizcarro, B. Verdura Pi y X. Xiol QuinglesAparato Digestivo Hospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet deLlobregat.

La necesidad de practicar citología y/o cultivo de líquido ascítico enaquellos pacientes asintomáticos que acuden a practicarse una para-centesis evacuadora de forma ambulatoria esta debatida. Reciente-mente, se ha demostrado que el análisis de líquido ascítico medianteuna tira reactiva tiene un valor predictivo negativo para el diagnós-tico de PBE del 99%.Objetivo: Estudiar la incidencia de PBE y bacteriascitis en pacien-tes asintomáticos a los que se les practica paracentesis evacuadoraen régimen ambulatorio.Material y métodos: Se han incluido prospectivamente todas lasparacentesis evacuadoras realizadas en hospital de día en el períodode un año. Los pacientes no presentaban fiebre, dolor abdominal,peritonismo ni encefalopatía hepática. A todos ellos se les practicóuna análisis de líquido ascítico mediante tira reactiva (Autionsticks; A. Menarini Diagnostics, Firenze) que mide la presencia dePMN en LA con una escala colorimétrica que va del 0 al 4 y cultivode líquido ascítico en botella de hemocultivo. Si el resultado de latira era igual o superior a 2 se practicaba una determinación de leu-cocitos y recuento diferencial de líquido ascítico mediante la técni-ca convencional.Resultados: Se practicaron 204 paracentesis evacuadoras en 40 pa-cientes. En 9 casos el cultivo no llegó a Microbiología y fueron ex-cluidos del estudio. En 183 casos el resultado de la tira fue 0, en 10casos 1, en 1 caso la tira mostró un resultado de 2 y el recuento dePMN fue de 500 cels/m L, en 1 caso el resultado fue de 3 siendo elrecuento leucocitario de 45 cels/mm3 (leucos totales 1.000/mm3).Por tanto se diagnosticó PBE (cultivo negativo) en 1/195 paracente-sis (0,5%). El cultivo fue positivo en 9 casos, 3 Staphylococcus coa-gulasa negativo (que se consideraron contaminantes), 1 Staphyloco-cus aureus, 1 E. coli (que desarrolló PBE sintomática en lassiguientes 24 horas), 1 Streptococcus sanguis, 1 Streptococcus mi-tis, 1 Streptococcus salivarius, y un caso con dos gérmenes St. san-guis y salivarius. Por tanto se diagnosticó bacteriascitis en 6/195 ca-sos (3%), que no tuvo consecuencias clínicas en los casos por cocosgram positivo. El costo de 200 tiras reactivas es de 30 euros, el cos-to de 200 citologías convencionales es de 3200 euros y el costo de200 cultivos de líquido ascítico es de 1200 euros.Conclusiones: La incidencia de PBE en los pacientes asintomáticosa los que se les practica una paracentesis evacuadora es del 0,5%.La incidencia de bacteriascitis es del 3%, la mayoría de las veces




por cocos gram positivos y sin consecuencias clínicas. A la vista deestos resultados, creemos que no es necesario practicar citología nicultivo de líquido ascítico en este contexto clínico. Sin embargo, elanálisis mediante una tira reactiva es una alternativa razonable,dado su accesibilidad y bajo coste.

RELEVANCIA CLÍNICA Y MECANISMOS PATOGÉNICOS DE LADISFUNCIÓN DIASTÓLICA EN PACIENTES CON CIRROSISC. Terra*, C. Alessandria*, M. Sitges**, M. Guevara*, A. Torre*, J.C. García-Pagan*, M. Martín-Llahí*, M.E. Baccaro*, F. Perez Villa**, J. Bosch*, V. Arroyo* y P. Ginès**Unidad de Hígado, **Instituto de cardiología. Hospital Clínic deBarcelona. Barcelona.

Los pacientes con cirrosis desarrollan con frecuencia una alteraciónde la función cardíaca conocida como miocardiopatía cirrótica. Lacaracterística más importante de esta miocardiopatía es la disfun-ción diastólica, mientras la función sistólica puede ser normal o es-tar mínimamente alterada. Existe poca información sobre la rele-vancia clínica y los mecanismos patogénicos de la miocardiopatíacirrótica. El objetivo de nuestro estudio fue evaluar prospectiva-mente la función diastólica en una serie de 36 pacientes con cirrosisen diferentes estadios de la enfermedad (6 pre-asciticos, 23 con as-citis, y 7 con síndrome hepatorenal). Todos los pacientes fueron es-tudiados en condiciones estables sin infección ni hemorragia. Lafunción cardiaca fue determinada en todos los pacientes por ecocar-diografía Doppler, midiendo un gran numero de parámetros. En to-dos los pacientes se realizó además un cateterismo cardíaco derechoy hepático, determinación de pruebas de función hepática y renal yhormonas vasoactivas. Cuando se comparó a los pacientes con ci-rrosis con un grupo control de sujetos sanos pareados según la edad,se observó que los pacientes con cirrosis tenían parámetros ecocar-diográficos indicativos de disfunción diastólica. La función sistólicano fue significativamente diferente. Según una clasificación estable-cida de disfunción diastólica (grados 0 a 4), 25 pacientes (70%) te-nían disfunción diastólica leve (grado 1 en 17 pacientes y grado 2en 8), mientras que los 9 pacientes restantes tenían función diastóli-ca normal. Ningún paciente presentó disfunción diastólica severa.Los pacientes con disfunción diastólica tenían peor función hepáticaque los pacientes con función diastólica normal, en particular pre-sentaban valores significativamente más altos de ácidos biliares yde bilirrubina y un tiempo de protrombina inferior. La presión capi-lar pulmonar fue más alta en pacientes con disfunción diastólica,aunque los valores estaban dentro de los niveles normales (11 ± 5vs. 8 ± 3 mmHg, p: 0,04). No se encontraron diferencias significati-vas entre los pacientes con y sin disfunción diastólica con respectoa las características clínicas, etiología de la cirrosis, hemodinámicasistémica (gasto cardíaco, resistencias vasculares sistémicas y pre-sión arterial), gradiente de presión portal o actividad de sistemas va-soactivos. En conclusión, la disfunción diastólica es común en pa-cientes con cirrosis, pero su relevancia clínica parece ser pocoimportante y no parece tener un impacto negativo sobre la hemodi-námica sistémica o pulmonar. La disfunción diastólica está relacio-nada con la severidad de la insuficiencia hepática pero no con la in-tensidad de la hipertensión portal, activación de los factoresvasoactivos endógenos o etiología de la cirrosis.

SISTEMA MELD Y CLASIFICACIÓN DE CHILD-PUGH EN ELPRONÓSTICO DE PACIENTES CIRRÓTICOS CON HEMORRAGIADIGESTIVA ALTAL. Sempere Robles*, J.M. Palazón Azorín*, J. Sánchez Payá**,S. Pacual Bartolomé*, E. de Madaria Pascual*, M.J. PovedaGaliano*, F. Carnicer Jauregui* y M. Pérez-Mateo Regadera**Unidad de Sangrantes Digestivos, **Unidad Epidemiología HospitalGeneral Universitario Alicante. Alicante.

Introducción: La hemorragia digestiva alta (HDA) secundaria a hi-pertensión portal (HTP) es una complicación frecuente y con unaalta mortalidad en pacientes cirróticos. Actualmente su pronóstico

se estima con la clasificación de Child-Pugh (CP). El sistemaMELD es un nuevo índice pronóstico que ha sido validado en dis-tintos grupos de pacientes con cirrosis, pero todavía no existen estu-dios concluyentes en pacientes con HDA secundaria a HTP.Objetivos: Comparar el sistema MELD con la clasificación de CPen pacientes cirróticos con HDA secundaria a HTP. Estudiar otrasvariables asociadas a la mortalidad.Métodos: De forma retrospectiva se recogieron los pacientes cirró-ticos ingresados por HDA secundaria a HTP en la Unidad de San-grantes Digestivos del Hospital General Universitario de Alicante,entre Enero-2000 y Diciembre-2003. Se calculó la puntuaciónMELD y la clasificación CP dentro de la primeras 24 horas del in-greso. Se registraron también variables demográficas y clínicas.Resultados: Se incluyeron 117 pacientes (82 varones), con una edadmedia de 60,4 ± 12,2 años. La mediana del tiempo de seguimientofue 52 meses. La media del sistema MELD fue 12,72 ± 6,49 puntos.Diez pacientes pertenecían al estadio A de la clasificación de CP, 72al estadio B y 35 al estadio C. Al final del seguimiento 47 (40,1%)pacientes habían fallecido [21 (19,9%) en las primeras 6 semanas], 6(5,1%) pacientes habían sido trasplantados y 3 (2,5%) pacientes seperdieron. En el estudio de supervivencia se comprobó la relación dela mortalidad con el sistema MELD (p < 0,0001) y la clasificaciónCP (p = 0,0005). El estudio univariado también mostró una relaciónsignificativa de la mortalidad con la edad ≥ 65 años (p = 0,0025), elepisodio previo de HDA por HTP (p = 0,0117) y el carcinoma hepa-tocelular (CHC) (p = 0,0003). En el estudio multivariado realizadocon el sistema MELD, el sistema MELD (OR 3,075 p = 0,001), laedad ≥ 65 años (OR 2,084 p = 0,015) y el CHC (OR 4,360 p <0,001) mantuvieron su influencia sobre la mortalidad. En el estudiomultivariado realizado con el estadio B y C de la clasificación CP, elestadio B y C (OR 2,626 p = 0,002), la edad ≥ 65 años (OR 2,348 p= 0,006), el antecedente HDA por HTP (OR 0,445 p = 0,020) y elCHC (OR 4,439 p < 0,001) mantuvieron su influencia sobre la mor-talidad. El valor predictivo sobre la mortalidad a las 6, 12 y 48 sema-nas del sistema MELD fue superior a la clasificación CP [(c) estadís-tica: A las 6 semanas MELD 0,795, CP 0,704; a las 12 semanas:MELD 0,789, CP 0,714; a las 48 semanas: MELD 0,740, CP 0,702].Conclusiones: El sistema MELD es un buen índice, superior a laclasificación de CP, para predecir supervivencia en pacientes cirró-ticos con HDA secundaria a HTP a las 6, 12 y 48 semanas. La edad≥ 65 años, el antecedente de HDA por HTP y el CHC influyen so-bre la mortalidad de estos pacientes.

SITUACIÓN NUTRICIONAL DE LOS PACIENTES PEDIÁTRICOSCON HEPATOPATÍA CRÓNICA EN RELACIÓN A CONTROLESSANOS: EL IMPACTO DEL TRASPLANTE HEPÁTICOY. González-Lama*, S. Tabernero*, R. Lama*, A. Morais*,M.C. Díaz**, L. Hierro**, C. Camarena**, A. de La Vega**, E. Frauca** y P. Jara***Unidad de Nutrición, **Servicio de Hepatología y TrasplanteHepático Hospital Universitario Infantil La Paz. Madrid.

Introducción: La prevalencia de malnutrición en pacientes con he-patopatía crónica (HC) es alta, aunque las medidas para corregir lasituación nutricional de estos pacientes son habitualmente escasas.El incremento en el gasto energético podría ser causa de malnutri-ción. Nuestro objetivo es determinar la influencia de la HC en la si-tuación nutricional, el papel del gasto energético y el impacto deltrasplante hepático (TOH) en este aspecto de la enfermedad.Pacientes y métodos: Se incluyeron pacientes pediátricos con HCsecundaria a síndrome colestático neonatal y un grupo de controlessanos, sometidos a valoración por la Unidad de Nutrición de formabasal y, en los pacientes que reciben TOH, periódicamente durante3 años postrasplante. La valoración nutricional incluye: Medidasantropométricas (z-peso, z-talla, índices de masa corporal, Water-low y Nutricional, z-velocidad de crecimiento), valoración antropo-métrica y bioeléctrica de la composición corporal (z-perímetro bra-quial, z-pliegues cutáneos; masa corporal magra, corporal grasa ycelular corporal), balance nitrogenado (BN) y gasto energético enreposo (GER) por calorimetría indirecta.




Resultados: Se incluyeron 92 niños: 37 controles sanos (21 niños,16 niñas; 5,1 + 4,6 años), 55 pacientes con HC (28 niños, 27 niñas;3,6 + 4,3 años; Atresia Biliar 42%, Síndrome de Alagille 26%, Co-lestasis intrahepática familiar progresiva 32%). Los hallazgos antro-pométricos y bioeléctricos fueron peores y el GER fue mayor en lospacientes que en los controles, con significación estadística. ElGER se correlacionó linealmente con la composición corporal(masa corporal magra: p = 0,0001, r = -0,7). Los pacientes con BNpositivo fueros aquellos con una mayor relación ingesta / GER. 35pacientes recibieron TOH (17 niños, 18 niñas; 3,3 + 3 años). El se-guimiento nutricional abarcó 1 año (100% de los pacientes), 2 años(88,5%) o 3 años (80%). Se observó mejoría en la composición cor-poral, y descenso del GER durante el primer año postrasplante, al-canzándose en ambos casos la normalidad al cabo de este primeraño. El “catch up” de la velocidad de crecimiento ocurrió durante elsegundo año postrasplante.Conclusiones: Los pacientes pediátricos con HC secundaria a sín-drome colestático neonatal se encuentran en una pobre situación nu-tricional y con un GER aumentado en relación a controles sanos. ElGER juega un papel fundamental en el desarrollo de la malnutriciónde estos pacientes, y un aumento de la ingesta en relación a esteGER es necesario para alcanzar un BN positivo. La determinacióndel GER es clave para proporcionar un adecuado soporte nutricio-nal a estos pacientes. El TOH tiene un claro impacto sobre las alte-raciones de la composición corporal y el GER, permitiendo su nor-malización durante el primer año postrasplante.

TABLAS DE NORMALIDAD DE LOS TESTS INCLUIDOS EN LABATERÍA PHES (PSYCHOMETRIC HEPATIC ENCEPHALOPATHYSCORE) DE LA POBLACIÓN ESPAÑOLAM. Romero Gómez1, J. Córdoba2, J. del Olmo3, R. Jover4

y V. Felipo5

1Hepatología Hospital Universitario de Valme. Sevilla, 2HepatologíaHospital Vall d’Hebrón. Barcelona, 3Hepatología HospitalUniversitario de Valencia. Valencia, 4Digestivo Hospital General deAlicante. Alicante, 5Investigación IVIC. Valencia. Red nacional de Encefalopatía Hepática (G03/155)

Introducción: La batería PHES compuesta por: test de conexiónnumérica-A (TCN-A), test de conexión numérica-B (TCN-B), testde símbolos y números (TSN), test de puntos seriados (SD) y testde la línea quebrada (LQ)) es muy útil en el diagnóstico de la ence-falopatía hepática mínima (EHM).Objetivo: Diseñar las tablas de normalidad de estos 5 tests para lapoblación española.Material y método: Incluimos una muestra de 884 controles sanosde Sevilla, Valencia, Alicante y Barcelona. Todas las personas rea-lizaron los 5 tests incluidos en la batería PHES Analizamos la edad,sexo, años de escolarización, área geográfica y consumo diario dealcohol. Mediante t-student y coeficiente de correlación de Pearsonrealizamos el análisis univariante. Realizamos regresión lineal múl-tiple para cada test y construimos las tablas de normalidad. En ungrupo de 75 cirróticos previamente estudiados mediante PHES rea-lizamos la prueba de la sobrecarga oral de glutamina (SOG) y re-analizamos el impacto de la EHM en el riego de desarrollar EH y lasupervivencia. Resultados: En el análisis univariante la edad y los años de escola-rización se asociaron con el rendimiento en todos los tests. El con-sumo de más de 10 gramos de alcohol al día se asoció con un dete-rioro en el rendimiento del DST y SD, el sexo influyó en el TCN-Ay TCN-B, mientras que el área geográfica afectó al SD, LD y TCN-B. En el análisis multivariante la edad y los años de escolarizaciónfueron las dos variables independientes relacionadas con el rendi-miento en cada uno de los 5 tests. En una cohorte de 75 cirróticospresentaron EHM por PHES 27/75 cirróticos (36%). Los pacientesque presentaban EHM y prueba SOG alterada tienen mayor riesgode desarrollar EH (Long-rank: 16,54; p < 0,0001) y mayor mortali-dad durante el seguimiento (Log-rank: 4,3; p = 0,03).Conclusiones: Los nuevos criterios diagnósticos para EHM usandolas tablas de normalidad obtenidas de la cohorte española de contro-

les sanos muestran relevancia clínica y deben ser utilizados juntocon la prueba de sobrecarga oral de glutamina para predecir el ries-go de EH y de mortalidad durante el seguimiento. Las tablas de nor-malidad están disponibles en la web http://www.redEH.org

UTILIDAD DEL ANÁLISIS DE LÍQUIDO ASCÍTICO MEDIANTETIRAS REACTIVAS PARA COMPROBAR LA CURACIÓN DE UNEPISODIO DE PERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEAJ. Castellote Alonso, N. Charhi Vizcarro, R. Ballester Clau, B. Verdura Pi, J. Gornals Soler, C. Baliellas Comellas y X. Xiol QuinglesAparato Digestivo Hospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet deLlobregat.

La necesidad de comprobar la curación de un episodio de peritonitisbacteriana espontánea con buena evolución clínica está debatida. Elanálisis de líquido ascítico mediante una tira reactiva tiene un valorpredictivo negativo del 99% para el diagnóstico de peritonitis bacte-riana espontánea (PBE).Objetivo: Estudiar la utilidad del análisis de líquido ascítico me-diante tira reactiva para comprobar la curación de un episodio dePBE.Material y métodos: Se han estudiado prospectivamente aquellosepisodios de peritonitis bacteriana espontánea diagnosticados por lapresencia de ≥ 250 PMN/µL en líquido ascítico y que el resultadodel análisis de líquido ascítico simultáneo mediante una tira reactiva(Aution sticks; A. Menarini Diagnostics, Firenze), que mide la pre-sencia de PMN en LA con una escala colorimétrica que va del 0 al4, fuera de 3 o 4. Los pacientes fueron tratados de forma empíricacon ceftriaxona adaptando el tratamiento según los resultados delantibiograma en caso de que el cultivo fuera positivo. Al 5º día deltratamiento se practicó una paracentesis diagnóstica, con citologíaconvencional y análisis mediante tira reactiva. Definimos curacióncuando la lectura de la tira reactiva era de 0 o 1 y la comparamoscon el recuento total de PMN en líquido ascítico al 5º día. El preciode cada tira es de 0,15 euros.Resultados: Incluimos 26 pacientes, de los cuales dos fallecieronantes del 5º día de tratamiento. La tira reactiva al 5º día fue de 0 o 1en 20 casos, 18 de ellos tenían < 250 PMN/µL, 1 caso tenía 308 yotro 314. Estos últimos evolucionaron correctamente y la citologíaconvencional se normalizó en paracentesis posteriores. De los 4 ca-sos con tiras reactivas ≥ 2, en dos casos la citología convencionalmostraba curación (PMN 153 y 156/µL), y en otros dos casos mos-traban persistencia de la infección (PMN 3771 y 6560/µL).Conclusión: El tratamiento antibiótico durante 5 días resultó en lacuración citológica de la peritonitis bacteriana espontánea en 20 de26 pacientes (77%). El análisis de líquido ascítico mediante una tirareactiva es un método útil y barato para comprobar la curación deun episodio de peritonitis bacteriana espontánea.

UTILIDAD DEL ESTUDIO HEMODINÁMICO EN LA PROFILAXIS DELA RECIDIVA HEMORRÁGICA POR VARICES ESOFÁGICASA. Gónzalez1, M. Pérez2, J. Dot3, E. Saperas4, M. Moreiras2, A. Segarra2, J.R. Armengol3 y J. Genescà1

1Medicina Interna/Hepatología, 2Radiología Intervencionista,3Endoscopia Digestiva, 4Digestivo Hospital Universitari Vall d’Hebrón.Barcelona.

Se ha recomendado la utilización del gradiente de presión venosahepática (GPVH) para guiar el tratamiento en la prevención de larecidiva hemorrágica por varices. Ningún estudio ha evaluado deforma prospectiva esta estrategia. Objetivo: Evaluar el efecto de la utilización del GPVH para moni-torizar la respuesta al tratamiento farmacológico en el manejo de laprevención de la recidiva hemorrágica por varices.Métodos: Se estudiaron pacientes con cirrosis hepática ingresadospor hemorragia aguda por varices esofágicas. A todos los pacientesse les determinó el GPVH a los 4-6 días de la hemorragia aguda. In-mediatamente se inició tratamiento con dosis crecientes de nadolol(hasta 160 mg/día o dosis tolerada) y mononitrato de isosorbide




(hasta 80 mg/día). Una vez alcanzadas las dosis plenas, se determi-nó el GPVH a los 5-7 días. Los pacientes respondedores (GPVH ≤12 mmHg o ≥ 20% descenso) se mantuvieron con el mismo trata-miento (A). A los pacientes con respuesta parcial (descenso GPVH≥ 10% y < 20%) se les añadió ligadura endoscópica hasta la erradi-cación de las varices (B). A los pacientes sin respuesta (GPVH <10%) se les colocó un TIPS (C). El análisis se ha hecho por inten-ción de tratamiento.Resultados: Se han incluido hasta ahora un total de 36 pacientescon 52 años de edad media y al menos 4 meses de seguimiento, alos que se les practicó un primer estudio hemodinámico a los 5,6días de la hemorragia aguda por varices. La distribución de Childfue: 11 Child A, 15 Child B y 10 Child C. Se practicó un segundoGPVH a 30 pacientes a los 16’4 días del primero. A 6 pacientes(16,5%) no se les pudo practicar el segundo GPVH (Grupo D): 4por recidiva hemorrágica durante el intervalo (1 fallecido) y 2 porfallecer por insuficiencia hepática. Los 30 pacientes con el segundoGPVH se clasificaron como: respondedores 15 pacientes (50%)(grupo A), respuesta parcial 7 pacientes (23%) (grupo B) y no res-puesta 8 pacientes (27%) (grupo C). El seguimiento medio fue de18,6 meses. Los resultados sobre recidiva hemorrágica y mortalidaddurante el seguimiento se muestran en la tabla:

Total Grupo A Grupo B Grupo C Grupo D N = 36 N = 15 N = 7 N = 8 N = 6

Recidiva H. 8 (22%) 2 (13%) 1 (14%) 1 (12%) 4 (67%)Muerte 7 (19%) 3 (20%) 0 1 (12%) 3 (50%)Muerte × H. 2 (5%) 1 (7%) 0 0 1 (17%)Trasplante 3 (8%) 1 (7%) 1 (14%) 1 (12%) 0

Todas las recidivas hemorrágicas fueron por varices. H = hemorragia.

Conclusión: Los resultados preliminares de nuestro estudio sugie-ren que la utilización del GPVH como guía para el tratamiento en laprevención de la recidiva hemorrágica por varices esofágicas puedeser altamente eficaz.

Hepatitis

AFECTACIÓN MITOCONDRIAL TRAS 24 SEMANAS DETRATAMIENTO CON INTERFERÓN PEGILADO ALFA-2B (PEGIFN)Y RIBAVIRINA (RBV) EN PACIENTES NO CIRRÓTICOS,COINFECTADOS VHC/VIH, QUE RECIBEN ESQUEMASTERAPÉUTICOS QUE INCLUYEN DIDANOSINA, ESTAVUDINA OAMBOSA. Ballesteros*, O. Miró*, S. López*, D. Fuster*, S. Videla*, E. Martínez*, G. Garrabou*, A. Salas*, H. Côté*, J. Tor**, C. Rey-Joli**, R. Planas***, B. Clotet* y C. Tural**Unidad VIH, **Medicina Interna, ***Unidad de Hepatología,Servicio de Digestivo, Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona.

Se ha sugerido que la administración de RBV como parte del trata-miento contra la hepatitis crónica C (HCC) en pacientes coinfecta-dos por VIH que siguen tratamiento con didanosina (ddI) o estavu-dina (d4T) podría empeorar la función mitocondrial inducida porlos análogos de los nucleósidos.Objetivos: Evaluar el impacto de la RBV sobre la función mitocon-drial en pacientes asintomáticos, no cirróticos, coinfectados porVHC/VIH, en tratamiento con ddI, d4T o ambos.Pacientes y métodos: Cohorte de 26 pacientes con coinfecciónVHC/HIV que recibían un esquema antiretroviral (TARV) similarque incluía ddI, d4T o ambos durante más de 1 año. Diez de ellosrecibieron tratamiento concomitante con PEG-IFN (1,5 µg/Kg/se-mana) y RBV (800 mg/día) durante 24 semanas (grupo tratado con-tra el HCC) y 16 siguieron únicamente con el TARV (grupo con-

trol). En condiciones basales y a las 24 semanas se evaluó el conte-nido ADN mitocondrial (ADNmt) en células mononucleares san-guíneas periféricas mediante PCR cuantitativa en tiempo real, asícomo la función de la cadena respiratoria mitocondrial (CRM) de-terminando la actividad enzimática de los complejos II, III y IV me-diante espectrofotometría. En el grupo tratado contra el HCC seefectuaron determinaciones adicionales a las 12 semanas durante eltratamiento y a las 24 semanas de finalizarlo.Resultados: El tiempo de exposición previa con ddI o d4T fue de194 ± 54,9 y 131 ± 66,5 semanas en los grupos tratado y control,respectivamente. Ambos grupos fueron comparables en condicionesbasales respecto a las características clínicas, contenido ADNmt(0,9 ± 0,1 y 1,2 ± 0,6; p = 0,07), actividad enzimática de los com-plejos II (22 ± 2 y 24 ± 9; p = 0,86), III (82 ± 41 y 55 ± 24; p =0,08) y IV (41 ± 13 y 41 ± 10; p = 1) de la CRM. En el grupo trata-do, las determinaciones mitocondriales se mantuvieron estables du-rante todo el estudio, sin diferencias respecto al grupo control a las24 semanas de tratamiento anti-HCC [ADNmt (1,1 ± 0,6 y 1 ± 0,6;p = 0,68), actividad enzimática de los complejos II (31 ± 14 y 25 ±11; p = 0,23), III (63 ± 14 y 69 ± 34; p = 0,54) y IV (54 ± 20 y 44 ±19; p = 0,21) de la CRM]. No se observó ningún caso de acidosismetabólica o hiperlactatemia sintomática durante el tratamientocontra el VHC.Conclusiones: En el presente estudio la administración de RBV yPEGIFN durante 24 semanas en pacientes asintomáticos, no cirróti-cos, coinfectados VHC/VIH en tratamiento con ddI, d4T o ambosno ejerció un impacto negativo sobre la función mitocondrial. Estoshallazgos sugieren que la toxicidad mitocondrial requiere factoresadicionales para producir sus manifestaciones clínicas.

ANÁLISIS COSTE-EFECTIVIDAD DE DOS TRATAMIENTOSANTIVIRALES DE ADMINISTRACIÓN ORAL, LAMIVUDINA YADEFOVIR DIPIVOXIL, EN PACIENTES HBEAG NEGATIVOS CONHEPATOPATÍA COMPENSADAM. Buti1, M.A. Casado2, J.L. Calleja3, J. Salmerón4, J. Aguilar5,M. Rueda6 y R. Esteban1

1Hepatología Hospital Vall d’Hebrón. Barcelona, 2Unidad deInvestigación de Resultados en Salud Pharmacoeconomics & OutcomesResearch Iberia. Madrid, 3Aparato Digestivo Hospital Puerta Hierro.Madrid, 4Aparato Digestivo Hospital Clínico San Cecilio. Granada,5Aparato Digestivo Hospital Virgen del Rocío. Sevilla, 6DepartamentoMédico Gilead Sciences Inc. Madrid.

Objetivo: Estimar la relación coste-efectividad de lamivudina yadefovir dipivoxil a tres años en pacientes HBeAg negativos conhepatitis crónica B.Diseño y métodos: Se ha elaborado un modelo de análisis de deci-sión en forma de algoritmo para realizar un análisis coste-efectivi-dad de lamivudina y adefovir dipivoxil a largo plazo (horizontetemporal de tres años).Los datos se han obtenido de ensayos clíni-cos publicados. La perspectiva utilizada en el estudio ha sido la delSistema Sanitario Público, por lo que en el análisis se han incluidoexclusivamente los costes sanitarios directos asociados a ambos tra-tamientos.Resultados: En el caso base, el coste total estimado por pacientepara los tres años de tratamiento (aplicando un 3% de descuentoanual) es de 7.912 y 17.088 euros para lamivudina y adefovir dipi-voxil, respectivamente. La respuesta virológica a los 3 años ha sidode 35,1% para lamivudina y de 77,0% para adefovir dipivoxil. Elcoste-efectividad medio (coste por paciente respondedor a los 3años) es de 22.571 euros para lamivudina y 22.185 para adefovir di-pivoxil. El coste-efectividad incremental de adefovir dipivoxil ver-sus lamivudina (coste por cada paciente respondedor adicional obte-nido con adefovir dipivoxil) es de 21.863 euros, demostrándose queeste coste incremental es incluso menor al coste-efectividad mediode adefovir dipivoxil o de lamivudina. Los análisis de sensibilidadrealizados demuestran la robustez de estos resultados e indican quelos costes relacionados con adefovir dipivoxil y el porcentaje derespuesta con lamivudina a los 3 años son los factores que más in-fluyen en el análisis coste-efectividad.




Conclusiones: El tratamiento a largo plazo con adefovir dipivoxiltiene una relación coste-efectividad similar a lamivudina en pacien-tes HBeAg negativos con hepatopatía compensada.

ANÁLISIS DE LA EXPRESIÓN DEL RECEPTOR CCR5 EN LASCÉLULAS T CD8+ DURANTE LA INFECCIÓN CRÓNICA POR ELVIRUS DE LA HEPATITIS CJ.R. Larrubia*, M. Calvino**, T. Parra**, E. Sanz de Villalobos*,F. González*, C. Perna***, J. Pérez** y A. Bienvenido**Aparato Digestivo, **Unidad de Investigación, ***AnatomíaPatológica Hospital Universitario. Guadalajara.

Introducción: El receptor CCR5 favorece la migración de célulasTc1/Th1 al órgano diana. Durante la primoinfección por el virus dela hepatitis C (VHC) es fundamental la atracción de células T CD8+VHC específicas al parénquima hepático. Un posible mecanismoque ayudaría a la persistencia viral, sería la alteración de la expre-sión del receptor CCR5 en las células T CD8+.Objetivos: 1) Cuantificar la frecuencia de células T CD8+/CCR5+en sangre periférica e intrahepáticas en la hepatitis crónica C (Gru-po HCC+), comparándolo con otras hepatopatías crónicas (GrupoHCC-) y con controles sanos (Grupo CS). 2) Evaluar el efecto deltratamiento anti-viral sobre la expresión del receptor CCR5 en célu-las CD8+ de sangre periférica. También se ha evaluado, en los dis-tintos grupos, la expresión de los receptores CCR3 y CXCR3 comocontroles internos.Métodos: Se obtuvieron células mononucleares de sangre periférica(CMSP) e intrahepáticas (CMIH) de 18 casos con HCC+, y 5 casoscon HCC- y solo CMSP de 5 CS. Además, en 10 casos del grupoHCC+ se obtuvieron CMSP en diferentes momentos del tratamientoanti-viral. Las células mononucleares se marcaron con anticuerposanti-CD8, anti-CXCR3, anti-CCR5 y anti-CCR3 unidos a distintosfluorocromos y se analizaron mediante citometría de flujo. Los da-tos se presentan como la mediana de frecuencia de células TCD8+/CCR5+ sobre el total de células T CD8+ y su variación inter-cuartil (IQR). Las comparaciones se realizaron con los tests: U deMann Whitney, Kruskall Wallis y Wilcoxon.Resultados: La frecuencia de células CD8+/CCR5+ intrahepáticas(60,5%; IQR: 46) fue superior a la observada en sangre periférica(12,5%; IQR: 7) en el grupo HCC+ (p < 0,01). En la HCC+ la fre-cuencia de células CD8+/CCR5+ de sangre periférica fue mayorque la hallada en el grupo CS (5,2%; IQR 4,8) (p < 0,05) pero infe-rior a la observada en el grupo HCC- (24%; IQR 7) (p < 0,05). Lafrecuencia media de células CD8+/CCR5+ en sangre periférica seincrementó en el 80% de los pacientes con HCC+ durante el trata-miento anti-viral (17%; IQR 11, p < 0,01), pero no se modificó laexpresión de CXCR3 ni CCR3.Conclusiones: 1) La expresión de CCR5 por las células T CD8+ fa-vorece su migración hacia el hígado en la HCC+. 2) La infeccióncrónica por VHC disminuye la frecuencia de células CD8+/CCR5+con respecto a la observada en otras hepatopatías. 3) El tratamientoanti-viral podría incrementar la expresión de CCR5 en célulasCD8+ en la hepatitis crónica C.

ANÁLISIS DEL POLIMORFISMO -844C>T EN LA REGIÓNPROMOTORA DEL GEN DEL FAS-LIGANDO (FASL) EN PACIENTESCON INFECCIÓN CRÓNICA POR VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC)J. Aguilar Reina*, M.M. Ruiz Ferrer*, A.E. Pizarro Moreno* y G. Antiñolo***Sección de Hepatología, **Unidad Clínica de Genética yReproducción Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

La apoptosis mediada por el sistema Fas/FasL, a través de los linfo-citos T citotóxicos (CTLs) juega un importante papel en el daño he-patocelular que aparece en la infección crónica por VHC. Reciente-mente se ha identificado un polimorfismo en la posición -844 en laregión promotora del gen del FasL. Evaluamos la relación del poli-morfismo -844C > T con las susceptibilidad a la infección VHC, laintensidad de las lesiones necroinflamatorias y la progresión de lafibrosis hepática.

Métodos: Se estudia una cohorte de 172 pacientes con hepatitiscrónica VHC y un grupo control de 100 sujetos sanos, realizando elanálisis de dicha variante mediante Fluorescence Resonance EnergyTransfer usando sondas específicas y el sistema Lightcycler (RocheDiagnostics). Se obtuvieron biopsias hepáticas en 167 pacientes yse clasificaron según el índice de Knodell. Se determinaron las fre-cuencias alélicas en pacientes y controles y se compararon medianteel test de X2, con la corrección de Yate. La comparación de la inten-sidad de los parámetros histológicos se realizó según el test deKruskal-Wallis (SSPS V 11.5).Resultados: Se encontró el alelo 844T en 142 de 344 cromosomasde pacientes (41%) y en 80 de 200 cromosomas de controles (40%).No se encontró asociación entre la presencia o ausencia de la va-riante y la intensidad de las lesiones necroinflamatorias ni la progre-sión de la fibrosis.Conclusiones: Nuestros resultados sugieren que el polimorfismoestudiado no se relaciona con la susceptibilidad a la infección VHCy tampoco con la intensidad ni con la progresión de las lesiones his-tológicas.

BAJO RENDIMIENTO DIAGNÓSTICO DE ÍNDICES NO INVASIVOS,VALIDADOS PREVIAMENTE EN INDIVIDUOS MONOINFECTADOSPOR EL VHC, PARA PREDECIR LA FIBROSIS HEPÁTICA ENPACIENTES COINFECTADOS POR VIH/VHCJ.A. Mira1, J.A. Girón González2, M. González Serrano3, D. Merino4, P. Cano5, J. Macías1, A. Arrizcorreta Yarza2, J. Ruíz Morales3, J.M. Lomas Cabeza4, J.A. García García1, J.E. Corzo6 y J.A. Pineda7

1Medicina Interna Hospital Universitario de Valme. Sevilla, 2Unidad deEnfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna HospitalUniversitario Puerta del Mar. Cádiz, 3Unidad de EnfermedadesInfecciosas. Servicio de Medicina Interna Hospital Universitario Virgende la Victoria. Málaga, 4Unidad de Enfermedades Infecciosas. Serviciode Medicina Interna Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva, 5Unidad deEnfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna HospitalUniversitario Reina Sofía. Córdoba, 6Unidad de EnfermedadesInfecciosas, 7Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio deMedicina Interna Hospital Universitario de Valme. Sevilla. Grupo Andaluz para el Estudio de las Enfermedades Infecciosas (GAEI).

Introducción: Se han elaborado y validado diferentes índices noinvasivos para predecir la fibrosis hepática en individuos monoin-fectados por el VHC. Sin embargo, en la actualidad no existe infor-mación sobre la validez de dichos modelos en los enfermos coinfec-tados por VIH/VHC.Objetivo: Validar modelos predictivos de fibrosis hepática elabora-dos en pacientes moninfectados por el VHC, basados en datos ana-líticos rutinarios, en individuos coinfectados por VIH/VHC.Pacientes y métodos: Se incluyeron 339 enfermos coinfectados porVIH/VHC seguidos en cinco hospitales de Andalucía que teníanuna biopsia hepática y los datos necesarios para evaluar todos losdiferentes modelos. Se evaluaron cinco índices dirigidos tanto a dis-criminar la fibrosis significativa (F2 a F4) como la cirrosis hepática.La exactitud de la predicción de los índices fue evaluada mediantecurvas ROC y la precisión del diagnóstico fue calculada mediante lasensibilidad, especificidad y el valor predictivo positivo (VPP) ynegativo (VPN).Resultados: En la biopsia hepática, 184 (54%) pacientes mostraronfibrosis significativa y 42 (12%) presentaron cirrosis hepática. Losíndices evaluados para discriminar fibrosis significativa predijeron(VPP) entre 82% y 91% de los casos la presencia de dicha fibrosis.De esta manera, entre 54 (16%) y 81 (24%) de los 339 enfermos sebeneficiarían de la exclusión de la biopsia hepática. Los índicesevaluados para predecir cirrosis hepática alcanzaron VPN cercanosal 100% pero no predijeron adecuadamente la presencia de cirrosis(VPP).Conclusiones: La capacidad de predicción de la fibrosis hepáticapor medio de los diferentes modelos evaluados fue menor en los pa-cientes coinfectados por VIH/VHC. Este bajo rendimiento diagnós-tico impide su aplicación a la práctica clínica.




DETECCIÓN RÁPIDA DE LA VARIANTE PRECORE G1896A DELVIRUS DE LA HEPATITIS B MEDIANTE PCR-TIEMPO REAL YANÁLISIS POR CURVAS DE FUSIÓN DE ADNM. Schaper*, F. Rodríguez Frías*, R. Jardi Margalef*, M. Buti Ferret**, L. Peña Sanchez*, G. Ruiz Salinas*, A. Valdés**, R. Esteban Mur** y J. Guardia Maso***Bioquímica, **Hepatología Hospital Universitario Vall d’Hebrón.Barcelona.

Los métodos utilizados para la detección de mutaciones del virus dela hepatitis B (VHB) son complejos y requieren largo tiempo de re-alización no siendo aplicables para análisis de un elevado númerode muestras. En este estudio se exponen las ventajas de la utiliza-ción de un método que mediante diferencias en la temperatura defusión de sondas de ADN permite distinguir entre la forma wild-type y mutada.Objetivo: Evaluar un método de PCR-tiempo real realizado en elsistema Lightcycler para la detección de la variante de la regiónPrecore G1896A, causa mayoritaria de la no-expresión del HBeAg.Los resultados obtenidos se han comparado con los obtenidos conun método de secuenciación.Pacientes y métodos: Se han estudiado muestras de 106. Pacientescon hepatitis crónica por VHB (30 HBeAg +, 76 HBeAg -) y 23portadores inactivos. Todos los pacientes mostraban replicación vi-ral activa. Para el análisis por PCR-tiempo real se amplificó unfragmento de 145 pb. Las variantes sin mutar (WT) y mutada (MT)se detectaron mediante sondas fluorescentes y curvas de fusión.Ambas determinaciones se desarrollaron en un único tubo. La for-ma sin mutar (G1896) dio un pico a 59ºC y la mutada (A1896) a48ºC. Para el análisis por secuenciación se amplificó un fragmentode 775 pb, que posteriormente se secuenció.Resultados: De las 129 muestras procesadas, 122 dieron idénticosresultados por ambos métodos: 51 MT, 65 WT, y 6 mezclas de am-bas variantes (MX). Las 7 muestras restantes (2 HBeAg +, 4 HBe-Ag – y 1 portador) presentaron un patrón MX por PCR a tiempo-real, mientras que por secuenciación 6 casos eran WT y 1 MT. Laconcordancia entre ambos métodos fue del 94,5%. La distribuciónde las variantes del VHB obtenida por PCR a tiempo real fue:HBeAg +: 25 (83%) WT, 5 (17%) MX.HBeAg -: 27 (35%) WT, 42 (56%) MT, 7 (9%) MX.Portadores: 13 (57%) WT, 9 (39%) MT, 1 (4%) MX.Conclusiones: La técnica de PCR-tiempo real para detectar la va-riante G1896A es practica y sensible (500 copias/mL ADN-VHB),permitiendo una mejor diferenciación de poblaciones virales que latécnica de secuenciación. Es totalmente automatizada, excepto en laextracción de ADN. El tiempo de realización del ensayo es de 70minutos, aproximadamente.

EFECTOS ADVERSOS OCULARES DE ORIGEN VASCULAR (EAOV)DURANTE EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA C(HCC) CON INTERFERÓN PEGILADO (PEG-INF) Y RIBAVIRINA YSU RELACIÓN CON LOS NIVELES CIRCULANTES DE FACTORENDOTELIAL DE CRECIMIENTO VASCULAR (VEGF)R.J. Andrade Bellido*, F.J. González**, L. Vázquez*, A. Cilvetti***, R. Camargo*, M. García Cortés*, J.V. MartosVan-Dussen*, R. Alcántara* y B. García**Unidad de Hepatología, Servicio de Aparato Digestivo, **Servicio deOncología Médica, ***Servicio de Oftalmología Hospital UniversitarioVirgen de la Victoria. Málaga.

Antecedentes: La utilización combinada de PEG-IFN y Ribavirinaes en la actualidad el tratamiento estándar de la HCC. Los efectosadversos oculares durante el tratamiento combinado son comunesaunque usualmente asintomáticos y en su mayoría parecen tener unorigen vascular. Objetivos: determinar la presencia de EAOV du-rante el tratamiento con PEG-INF y su posible relación con el prin-cipal factor pro-angiogénico, VEGF.Métodos: 34 pacientes con HCC no cirróticos [(18 varones/16 mu-jeres; edad media 44,3 años (17-67)], sin retinopatía previa fueron

evaluados antes, durante y al finalizar el tratamiento con PEG-INF(18 pacientes con PEG-INF a2a, 180 mg/w y Ribavirina 800mg/día y 16 con PEG-INFa2b, 1,5 mg/kg/w y Ribavirina 800-1.200 mg/día ajustados al peso) mediante una exploración oftalmo-lógica completa y la determinación de niveles de VEGF basalmen-te y al finalizar el tratamiento mediante un kit comercial ELISA(R&D system).Resultados: 13 de 34 (38,2%) pacientes desarrollaron EAOV (he-morragia subconjuntival, exudados algodonosos y/o hemorragia in-tra retiniana; Grupo EAOV). No hubo relación entre la presenciade EAOV y la edad, sexo, genotipo, la respuesta al tratamiento y eltipo o la dosis total de PEG-INF utilizado. Los niveles séricos deVEGF del grupo EAOV fueron significativamente mayores que losdel grupo de pacientes sin EAOV detectables (281 (106-386) vs.117 (83-225) pg/ml; p = 0,05). Estas diferencias se incrementaroncuando los valores de VEGF se corrigieron por las plaquetas(1.656 (1.021-2.653) vs. 0,820 (0,533-1.217) pg/106 plaquetas; p =0,008). En el grupo EAOV los niveles basales de VEGF y deVEGF/plaquetas fueron significativamente mayores que en el otrogrupo (164 (55-260) vs. 64 (21-172) pg/ml; p = 0,046 y 0,920(0,217-1.543) vs. 0,320 (0,100-0,661) pg/106 plaquetas; p = 0,024respectivamente).Conclusiones: En pacientes con HCC tratados con PEG-INF, losEAOV parecen ser debidos a una inducción de la neoangiogénesis,ya que se relacionan con los niveles circulantes de VEGF. Nivelesbasales elevados de VEGF podrían predecir el desarrollo de EAOVy ser útiles para seleccionar los pacientes que requerirían una vigi-lancia oftalmológica mas estrecha.

ESTUDIO PROSPECTIVO DE LAS ALTERACIONESNEUROPSIQUIÁTRICAS Y SU TRATAMIENTO EN LOS PACIENTESCON HEPATITIS CRÓNICA C TRATADOS CON INTERFERÓNPEGILADO ALFA2A Y RIBAVIRINAS. Montoliu*, A. Vaqué**, C. Díez-Quevedo***, E. Gallardo**, M. Miquel*, A. Soler**, R.M. Morillas*, A. Borras**, L. Sánchez-Planell***, J. Costa** y R. Planas**Unidad de Hepatología, Servicio de Digestivo, **Servicio deFarmacología, ***Servicio de Psiquiatría, Hospital Germans Trias iPujol. Badalona.

Los efectos adversos neuropsiquiátricos aparecen en el 20-30%de los pacientes con hepatitis crónica C tratados con interferónpegilado alfa2a (Peg-IFN) y ribavirina (RBV). Estos efectos ad-versos son responsables del cese del tratamiento en el 10-20% delos casos.Objetivos: Evaluar prospectivamente las alteraciones neuropsiquiá-tricas y su tratamiento en pacientes con hepatitis crónica C, antes ydespués de iniciarse el tratamiento combinado con Peg-IFN) yRBV.Material y métodos: Se evaluó el estado psicopatológico de 85 pa-cientes consecutivos (63 varones), con una edad media de 45 años yhepatitis crónica C (la mayoría por genotipo 1), antes y durante eltratamiento (1, 3 y 6 meses) con Peg-IFN y RBV. Los tests emplea-dos fueron el PHQ (Patients Health Questionnaires) y el HADS(Hospital Anxiety and Depression Scale). Los pacientes con cribadopositivo fueron remitidos al Servicio de Psiquiatría de nuestro cen-tro para evaluación, iniciándose tratamiento antidepresivo (citalo-pram) y/o ansiolítico si se consideró indicado.Resultados: Existían antecedentes de depresión, ansiedad o ambosen 31 (36,4%), 31 (36,4%) y 21 (24,7%) pacientes, respectivamen-te. El PHQ fue positivo en 22 (25,8%) pacientes: 14 antes de ini-ciarse el tratamiento, 3 al primer mes, 4 al tercero y 1 al sexto. To-dos estos casos presentaron un diagnóstico psiquiátrico cuandofueron evaluados por el psiquiatra, la mayoría de ellos un trastornodepresivo (86,3%), que fue tratado con citalopram, uno trastorno depánico y otro ansiedad. Al tercer mes de iniciarse el tratamiento seobservó un empeoramiento significativo (p = 0,034) de los síntomasdepresivos de la puntuación del HADS en los pacientes sin altera-ciones neuropsiquiátricas en condiciones basales, mientras que me-joraron significativamente (p = 0,04) los síntomas de ansiedad en




los pacientes con cribado basal positivo tratados con citalopram. Eltratamiento con citalopram fue bien tolerado en todos los casos sal-vo en un paciente en el que hubo de interrumpirse su administracióndebido a posible efecto adverso hematológico. No hubo de suspen-derse el tratamiento antivírico en ningún paciente por efectos adver-sos neuropsiquiátricos. Conclusiones: Los resultados del presente estudio apoyan la nece-sidad de efectuar un cribado neuropsiquiátrico en los pacientes conhepatitis crónica C antes y durante el tratamiento antivírico. Esta es-trategia no solo permite la detección precoz de las alteraciones neu-ropsiquiátricas, sino que además facilitan un mejor cumplimientodel tratamiento co Peg-IFN y RBV.

EVALUACIÓN “IN VITRO” DE LA ACTIVIDAD VIROSTÁTICA DELA ARTEMISININA CON POTENCIAL UTILIDAD EN ELTRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CM.R. Romero1, M.A. Serrano1, M. Vallejo1, T. Efferth2, M. Álvarez3, J.M. González de Buitrago4, F. Jiménez4, F. González San Martín4 y J.J.G. Marín1

1Laboratorio de Hepatología Experimental y Vectorización deFármacos Universidad de Salamanca. Salamanca, 2Centro de Biología Molecular Universidad de Heidelberg. Heidelberg,Alemania, 3Facultad de Veterinaria Universidad de León. León, 4Hospital Universitario Universidad de Salamanca. Salamanca.

Antecedentes: La artemisinina es un compuesto derivado de la me-dicina tradicional china que actualmente se utiliza en el tratamientode la malaria como un fármaco eficaz y con escasos efectos secun-darios. Recientemente hemos demostrado su actividad antiviralfrente a diferentes virus responsables de causar infecciones en hu-manos.Objetivo: Investigar en un modelo “in vitro” de infección por virussimilares al virus de la hepatitis C humana (VHC) el efecto virostá-tico de la artemisinina, así como su toxicidad sobre las células hos-pedadoras.Métodos: Ante la dificultad de realizar estudios “in vitro” con elVHC, se ha utilizado un modelo comúnmente aceptado para el es-tudio de fármacos anti-VHC, que consiste en la infección de célu-las EBTr, derivadas de traquea bovina fetal, con una cepa citopato-génica (oregón C24V, genotipo 1b) del virus de la diarrea víricabovina (VDVB). Este virus presenta una gran similitud con elVHC y, como el VHC, pertenece a la familia Flaviviridae. Sin em-bargo, el VDVB se puede propagar en cultivos celulares, no es in-fectivo para humanos y la existencia de cepas citolíticas facilita elestudio de la actividad antiviral de fármacos mediante determina-ción del efecto protector sobre las células infectadas. El protocoloexperimental consistió en un período de 48 h de infección por ex-posición de las células EBTr al VDVB, seguido de un período de72 h de incubación con un medio de cultivo sin virus, que conteníaartemisinina y/o ribavirina, en un rango de concentraciones entre 0y 100 µM. Para el estudio de la toxicidad de los fármacos sobre lascélulas hospedadoras, estos compuestos también se añadieron almedio de cultivo de células EBTr no infectadas con VDVB. Laviabilidad celular se midió, mediante una adaptación del test deformazán.Resultados: Ni la artemisina ni la ribavirina ejercieron efecto tóxi-co sobre las células EBTr no infectadas. Ambos compuestos prote-gieron de forma dosis-dependiente a las células del efecto citopáti-co del VDVB. A bajas concentraciones la artemisinina fue unprotector más potente que la ribavirina. A concentraciones mayoresde 50 µM, para las que el efecto de cada uno de los fármacos porseparado empezaba a perder la relación dosis-efecto, el tratamientocombinado de la artemisinina y la ribavirina produjo un aumentosignificativo de la protección con una magnitud equivalente a lasuma de los valores obtenidos con cada compuesto por separado ysuperior al obtenido con cada uno de ellos a la misma concentra-ción, lo que sugiere que ambos fármacos tienen mecanismos de ac-ción diferentes.

Conclusiones: La ausencia de toxicidad de la artemisinina descri-ta en numerosas series de pacientes con malaria y la actividad vi-rostática frente a flavivirus, aditiva a la de la ribavirina, que se haencontrado en este estudio, recomiendan la evaluación de la arte-misinia en monoterapia o en combinación con ribavirina o susanálogos como una nueva estrategia antiviral para el tratamientola hepatitis C.

¿EXISTE UN PEOR GRADO DEL CUMPLIMIENTO TERAPÉUTICOEN LOS PACIENTES CO-INFECTADOS POR EL VHC Y EL VIH?ESTUDIO CASO-CONTROL EN 157 PACIENTES CON HEPATITISCRÓNICA CJ. Galeras1, C. Tural2, L. Force3, S. Torra1, S. Montull4, E. Rodríguez de Castro5, S. Coll1, D. Fuster2, P. Barrufet3, G. Sirera2, D. Giménez1, R. Planas6 y R. Solà1

1Sección de Hepatología Hospital del Mar. Barcelona, 2Unidad VIHHospital Germans Trias i Pujol. Badalona, 3Medicina Interna Hospitalde Mataró. Mataró, 4Medicina Interna Hospital de Granollers.Granollers, 5Medicina Interna Hospital Monte Toro. Mahó, 6Unidad deHepatología, Servicio de Digestivo Hospital Germans Trias i Pujol.Badalona.

Se considera que un peor grado de cumplimiento terapéutico consti-tuye una de las causas que justifica la menor respuesta antivírica enlos pacientes con coinfección VHC/VIH con respecto a los pacien-tes monoinfectados.Objetivos: Evaluar las diferencias en las características clínicas,grado de cumplimiento y respuesta virológica persistente (RVP) altratamiento con IFN y RBV en pacientes con y sin coinfecciónVIH.Pacientes y métodos: Estudio caso-control en 157 pacientes conhepatitis crónica C (78 monoinfectados y 79 coinfectados por VIH– ADVP en el 82,3% de los casos, con CD4 de 640 ± 270células/mm3, ARN-VIH de 3517 ± 1134 c/mL y con tratamiento an-tiretroviral en el 83,5%), apareados por edad (41 ± 0,7 y 40 ± 0,6años, respectivamente) y sexo (70 y 64% varones, respectivamen-te), tratados con IFN (3 MUI/tvs) y RBV (1-1.200 mg/día segúnpeso del paciente) durante 12 meses, independientemente del geno-tipo responsable de la infección por el VHC. Se consideró que unpaciente cumplía correctamente el tratamiento si no existía retiradaprecoz del mismo y recibía más del 80% de las dosis prescritas du-rante más del 80% del tiempo previsto.Resultados: Con respecto a los pacientes monoinfectados, los pa-cientes con coinfección VHC/VIH presentaron una menor inciden-cia de infección por el genotipo 1 (44,3 frente al 64,1%; p = 0,01),pero una hepatopatía más avanzada según el grado de fibrosis (ME-TAVIR grados 2-4: 55,2 frente al 32,9%; p = 0,001) y las pruebasde función hepática, pero sin diferencias en el ARN-VHC basal. Elgrado de cumplimiento terapéutico global fue similar en los pacien-tes coinfectados y monoinfectados (82,2 frente al 80,6%), aunqueen los primeros existieron más retiradas precoces voluntarias (25,3frente al 8,9%; p = 0,01), pero menos necesidad de reducir la dosisdel tratamiento (2,5 frente al 10,2%; p = 0,05). A pesar de ello, lastasas de RVP en los pacientes con coinfección fueron significativa-mente inferiores tanto globales (24,1 frente al 43,6%; p = 0,01),como en las causadas por el genotipo 1 (11,4 frente a 30%), genoti-pos 2/3 (42,4 frente al 73,9%) y genotipo 4 (9,1 frente al 50%).Existieron diferencias marcadas en la RVP en los pacientes con ysin cumplimiento terapéutico, tanto en los pacientes coinfectados(29,8 frente al 9,1%) como en los monoinfectados (52,4 frente al6,7%).Conclusiones: 1) Se confirma que la eficacia del tratamiento contrael VHC es inferior en los pacientes coinfectados por VIH que en losmonoinfectados. 2) En el presente estudio esta menor respuesta noparece ser debida a un menor cumplimiento terapéutico, si no a unamayor afectación hepática y a una mayor resistencia al tratamientoen los pacientes coinfectados. 3) Se requieren esquemas terapéuti-cos más agresivos (dosis más altas, terapia de inducción, tratamien-to más prolongado,...) para tratar a los pacientes con coinfecciónVHC y VIH.




FACTORES ASOCIADOS CON LA TOXICIDAD HEMATOLÓGICADEL INTERFERÓN PEGILADO ALFA2A Y LA RIBAVIRINA EN ELTRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA C EN PACIENTESCOINFECTADOS POR EL VIHD. Fuster1, J. Galeras2, G. Gómez1, J. Huertas1, J. González3, J. Vilaró4, I. García5, M. Roget6, M. Cervantes7, E. Pedrol8, A. Ballesteros1, R. Planas9, S. Videla1, B. Clotet1 y C. Tural1

1Unidad VIH H. Germans Trias i Pujol. Badalona, 2Sección deHepatología H. del Mar. Barcelona, 3Medicina Interna H. La Paz.Madrid, 4Medicina Interna H. de Vic. Vic, 5Medicina Interna H. de laCreu Roja. L’Hospitalet, 6Medicina Interna Consorci Sanitari deTerrassa. Terrassa, 7Medicina Interna Consorci Sanitari Parc Taulí.Sabadell, 8Medicina Interna H. de Granollers. Granollers, 9Unidad deHepatología, Servicio de Digestivo H. Germans Trias i Pujol. Badalona.

Los efectos adversos hematológicos constituyen una causa impor-tante de reducción de las dosis de interferón pegilado alfa2a (Peg-IFN) y ribavirina (RBV) en los pacientes con hepatitis crónica Ccoinfectados por el VIH. Es bien conocido que la reducción de ladosis de ambos fármacos puede reducir las posibilidades de alcan-zar una respuesta virológica persistente.Objetivos: Identificar los factores basales que se asocian con undescenso de los parámetros hematológicos que obligan a reducir lasdosis de Peg-IFN y/o RBV en los pacientes coinfectados por elVHC y el VIH.Pacientes y métodos: Se analizaron un total de 142 pacientes concoinfección VHC/VIH que recibieron tratamiento con Peg-IFN(180 µg/semana) y RBV (800-1200 mg/día). Los pacientes fueronseguidos hasta el cese del tratamiento, registrándose si se había pro-ducido un descenso de la hemoglobina (Hb) < 10 g/dl, del recuentode neutrófilos < 750/mm3 y/o de las plaquetas < 50.000/mm3. Seemplearon modelos de regresión logística para identificar los facto-res basales asociados con la aparición de dichos descensos. Resultados: La edad y peso medios de los pacientes (71% varones)fueron de 38,7 (± 5,3) años y 67,7 (± 10,8) Kg, respectivamente; el77% recibían tratamiento antiretroviral (régimen basado en inhibido-res de la proteasa en el 33% de los casos y en no nucleósidos en el43,7%. Veintiocho (20%) pacientes recibieron ddI, 41 (29%) AZT y46 (32%) d4T. Los valores medios basales de Hb, neutrófilos y pla-quetas fueron 14,7 g/dl (± 1,3), 3.086/mm3 (± 1335) y 186.000/ mm3

(± 61), respectivamente. El tiempo medio de seguimiento fue de 8 (±3,5) meses. Un total de 19 pacientes (13,3%) presentaron un descen-so en los niveles de Hb, 32 (22,5%) un descenso de neutrófilos y 10(7%) un descenso de plaquetas. Las variables basales independientesasociadas con la aparición de una Hb < 10 g/dl durante el seguimien-to fueron la Hb basal menor de 14 g/dl (OR: 4,9; IC95%: 1,7-13,8) yel tratamiento con AZT (OR: 4,2; IC95%: 1,5-12,1). Para el desarro-llo de neutropenia se identificaron tres variables basales indepen-dientes: neutrófilos < 2.910/mm3 (OR: 2,8; IC95%: 1,2-6,4), peso <60 kg (OR: 3,3; IC95%: 1,3-7,9) y sexo femenino (OR: 2,9; IC95%:1,2-6,8). Por último, solo el recuento basal de plaquetas (OR: 0,9;IC95%: 0,85-0,97) se asoció con un mayor riesgo de desarrollar unaplaquetopenia < 50.000/mm3.Conclusiones: Existe un subgrupo de pacientes coinfectados con ma-yor riesgo de requerir reducciones de las dosis de Peg-IFN y RBV de-bido a efectos adversos hematológicos. En estos pacientes se deberíanimplementar estrategias para mejorar el grado de cumplimiento tera-péutico, como el uso de eritropoyetina y factores de crecimiento.

FRECUENCIA ELEVADA DE RECIDIVA TRAS EL TRATAMIENTOCON PEG-IFN-ALFA2B Y RIBAVIRINA DE LA HEPATITIS CRÓNICAC EN PACIENTES CON NEGATIVIZACIÓN TARDÍA DEL RNA VIRALR. Barcena Marugan*, S. del Campo Terrón*, G. MoraledaGarcía*, J. Moreno García*, A. Moreno Zamora**, E. OtónNieto* y L.A. Gil Grande**Gastroenterología, **Enfermedades Infecciosas, Hospital Ramón yCajal. Madrid.

La recidiva de la hepatitis crónica C (HCC) en pacientes tratadoscon Interferón-alfa-2b-pegilado (PEG-IFN) más Ribavirina ocurreen el 20% de los casos.

Objetivo: Estudiar la tasa de recidiva en pacientes de HCC tratadoscon IFN-PEG+ Ribavirina (RIB) y que responden al tratamiento,pues el RNA del Virus de la Hepatitis C no es detectable por PCRen suero del 6º mes hasta el fin de la terapia.Pacientes: Hemos estudiado de modo prospectivo a 83 pacientes(94% genotipo-VCH-1, 28,9% cirrosis) con diagnóstico histológicode HCC, tratados al menos 24 semanas con IFN-PEG+RIB. El se-guimiento mínimo ha sido de 72 semanas desde el inicio. Llamamosrespuesta virológica sostenida (RVS) a la ausencia de RNA viral de-tectable por PCR en suero de modo continuo desde el sexto mes detratamiento hasta el final del seguimiento (24 semanas post-trata-miento). La detección del RNA-VCH se hizo mediante PCR cuanti-tativa y cualitativa en los días 0, 30 y 90 para calcular la variación enla viremia. Las determinaciones posteriores se hicieron PCR cualita-tiva al menos en las semanas 24 y 48 de tratamiento y 6º mes post-terapia. El tratamiento se interrumpió en aquellos casos que eranPCR-VCH-positiva en la semana 24. Agrupamos, para el estudio, alos pacientes respondedores en tres grupos definidos por el momentoen el presentaron PCR-VCH negativa: 1. RVP (respuesta viral pre-coz): PCR día 30 negativa; 2. RVI (respuesta viral intermedia): PCRdía 30 positiva y día 90 negativa. 3. RVT (respuesta viral tardía):PCR día 30 y 90 positiva, PCR semana 24 negativa.Resultados: Encontramos 51 (61,5%) pacientes respondedores queeran PCR-VCH negativos al menos desde la semana 24ª de trata-miento. En 32 de ellos (62,7%) se mantuvo hasta el final del estudio6 meses después del fin (SVR). De entre estos 51 pacientes, 14 pre-sentaron RVP, 25 casos RVI y 12 RVT. Al estudiar la frecuencia deRVS en cada uno de los grupos encontramos significativamentemayor en RVP (12/14: 85,7%) que en los casos con RVI (16/25:64%) o RVT (3/12: 25%) (p < 0,01). La frecuencia en los casos conRVI también era más elevada que en el grupo con RVT (p < 0,05).No encontramos diferencias en la distribución de otras característi-cas entre los tres grupos.Conclusión: Los pacientes con respuesta viral tardía presentan unatasa mayor de recidiva de la infección por VCH cuando se comparacon la de aquellos con respuesta viral temprana o intermedia. Laprolongación del tiempo de tratamiento en los casos de RVT podríareducir la frecuencia de recidiva en este grupo.

GENOTIPO DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B Y LA RESPUESTA ALTRATAMIENTO CON INTERFERÓN (IFN) Y LAMIVUDINA (LMV)A. Ruíz Extremera*, P. Muñoz de Rueda**, A. Gila Medina**,R. Daza***, R. Quiles**, P. Romero**, V.M. Lafuente**, F. García***, D. Quintero Fuentes** y J. Salmerón Escobar***Pediatría, **Unidad Clínica de Aparato Digestivo, ***MicrobiologíaHospital Universitario San Cecilio. Granada.

Introducción. Hasta el momento se han identificado 8 genotiposdel VHB con sus correspondientes subtipos y aunque se ha intenta-do relacionar con la respuesta al tratamiento, aun no está claro supapel como factor predictivo.Objetivo: Analizar la importancia de los genotipos en la hepatitiscrónica B (HCB) y su relación con la respuesta al tratamiento coninterferón (IFN) o lamivudina (LMV).Métodos: Se ha estudiado el genotipo (True gene HBV genotypingKit, Bayer Diagnostic) del VHB en 47 pacientes con HCB: 18AgHBe positivo y 29 AgHBe negativo. De los 47 pacientes, 42 re-cibieron un primer tratamiento con IFN y 5 con LMV. 15 pacientesno respondedores al IFN, fueron tratados con LMV 100 mg/día. Seestudiaron mensualmente las transaminasas y trimestralmente elADN-VHB. La aparición de mutaciones virales, según la clasifica-ción YMDD (Innolipa), fueron investigadas cuando se presentó unaresistencia a la LAM, definida por aumento de transaminasas y pre-sencia de nuevo del ADN-VHB. Resultados: El genotipo A lo presentaron 11 (23%) pacientes, ge-notipo D 32 (68%) y 4 pacientes otros genotipos (8,51%). El 64%de los pacientes con genotipo A eran AgHBe positivo y el 68% delgenotipo D AgHBe negativo (p = 0,09). Al comparar las caracterís-ticas de los pacientes infectados con el genotipo A frente a los in-fectados por el genotipo D, no se observaron diferencias estadística-




mente significativas en cuanto a edad, género, antecedentes familia-res, ALT, AST, FA, GGT y lesión histológica. De los 42 pacientestratados con INF, 12 (28,6%) presentaron respuesta bioquímica ysolamente 7 respuesta virológica, de los cuales 4 recidivaron. Nohabía diferencias estadísticamente significativas entre respondedo-res y no respondedores en ninguno de los factores analizados, in-cluido el genotipo. De los 20 pacientes tratados con LMV, 4 no res-pondieron al tratamiento. De los 16 respondedores, 6 fueronresistentes al tratamiento, en 5 se demostró alguna de las mutacio-nes: 4 la mutación rtL180M/rtM204V y 1 la rtM204I. De los 10 pa-cientes que continúan con respuesta 5 tienen genotipo A y 5 el D,frente a los no repondedores o resistentes que uno es genotipo A y 9B (p = 0,07).Conclusiones: El genotipo D es el más prevalente y en una elevadaproporción tienen el AgHBe negativo. El genotipo no se relacionacon la gravedad de la lesión histológica ni con la respuesta al trata-miento con INF. Aunque el tamaño muestral es pequeño, el genoti-po D muestra mayor proporción de no respuesta y/o resistencia a lalamivudina.Agradecimientos: Instituto de Salud Carlos III (RNIHG 03/02).

IL10, SFAS E IL18 EN LA HEPATITIS CRÓNICA POR VHCE. Marín Serrano*, C. Rodríguez Ramos*, J.A. GirónGonzález**, F. Díaz García* y L. Martín Herrera**Aparato Digestivo, **Medicina Interna H.U. Puerta del Mar. Cádiz.

Introducción: En la hepatitis crónica C (HCC) se postula la presen-cia de un perfil de citocinas de predominio Th2 en sangre periférica.IL10 es una citocina Th2 definida como una molécula limitante dela hepatotoxicidad y la fibrosis en modelos de daño hepático e im-plicada posiblemente en la persistencia del VHC en el huésped.Buena parte del daño hepático generado durante la HCC se debe ala inducción de apoptosis vía Fas/FasL por CTL y células NK; IL18es una citocina que potencia la citotoxicidad en estas células. Con-trariamente, durante la HCC se ponen en marcha mecanismos antia-poptóticos que impiden la eliminación de los hepatocitos infecta-dos. En la actualidad resulta controvertido establecer un patrón decitocinas predictor de respuesta a tratamiento al contar con pocosestudios y datos no concluyentes.Pacientes y métodos: Se han determinado mediante ELISA ensandwich las concentraciones séricas de IL10, sFas e IL18 en 45 pa-cientes con HCC y se ha evaluado la posible modulación en la con-centración de estas moléculas tras tratamiento antiviral mediante sucuantificación antes, después de tratamiento y a lo 6 meses de sususpensión.Resultados: En pacientes con HCC, IL10 (13,4 pg/ml) fue superiora la de controles sanos (0,84 pg/dl; p: 0,002) y se correlacionó conGOT (-0,405; p: 0,006) y con la fibrosis hepática determinada me-diante biopsia hepática (+0,476; p: 0,001), sFas fue superior (939pg/ml) al de controles sanos (549 pg/ml; p: 0,001) y se correlacionócon la actividad necroinflamatoria constatada mediante biopsia he-pática (+0,349; p: 0,029) e IL18 (136 pg/ml) fue similar a la de con-troles sanos (72 pg/ml; p: 0,136) y se correlacionó con GOT(+0,541; p: 0,006) y GPT (+0,511; p: 0,011). IL10 no sufrió modifi-cación tras tratamiento pero los no respondedores presentaron cifrassuperiores de IL10 en situación basal (21 pg/ml) y tras tratamiento(20 pg/ml) en relación con respondedores completos y/o recaídas, p:0,001. sFas descendió tras tratamiento siendo significativa la dife-rencia entre sFas basal (888 pg/ml) y sFas en el seguimiento (684pg/ml) en el grupo de respuesta completa (p: 0,017). sFas se corre-lacionó con IL18 al finalizar la terapia (+0,810; p: 0,015) en respon-dedores completos. IL18 fue más elevada en situación basal (61pg/ml) que tras tratamiento (19 pg/ml; p: 0,019), pero al dividir lamuestra según la respuesta terapéutica no se alcanzaron diferencias.Conclusiones: Los pacientes con HCC presentan niveles séricoselevados de IL10 que se relacionan con el daño hepático generadoen el transcurso de la infección. Tanto la concentración de sFascomo de IL18 reflejan el grado de inflamación hepática. Existe unsubgrupo de pacientes con HCC con mayores cifras séricas de IL10en los que el tratamiento actual es inefectivo. La respuesta viral sos-

tenida tras tratamiento antiviral se acompaña de una reducción desFas e IL18, hecho que traduciría, entre otros, el desbloqueo de estesistema y la eliminación de los hepatocitos infectados vía Fas.

IMPACTO DE LAS ESTRATEGIAS DE INTERRUPCIÓN DELTRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL DE GRAN ACTIVIDAD SOBRELA CINÉTICA PLASMÁTICA DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C ENPACIENTES COINFECTADOS POR EL VHC Y EL VIHC. Tural1, G. Gómez1, M. Martínez1, N. Pérez1, D. Fuster1, A. Ballesteros1, G. Sirera1, L. Ruiz1, R. Schuurman2, C. Rey-Joli3, R. Planas4 y B. Clotet1

1Unidad VIH Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona, 2Departmentof Virology University Medical Center Ultrecht. Ultrecht. TheNetherlands, 3Medicina Interna, 4Unidad de Hepatología, Servicio deDigestivo, Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona.

Aunque se ha evaluado la posible utilidad clínica de las estrategiasde interrupción estructurada del tratamiento antiretroviral de granactividad (TARGA) en el manejo de los pacientes VIH, se descono-ce el impacto que dichas estrategias pueden tener sobre la cinéticadel VHC en los pacientes coinfectados por VHC/VIH.Objetivos: Describir los cambios que pueden producirse en elARN-VHC durante los períodos de interrupción estructurada de laTARGA basada en los CD4 y la carga del VIH-1 en pacientes coin-fectados por VHC/VHC, así como identificar los factores que inter-vienen en la cinética del VHC.Pacientes y métodos: Se seleccionaron 15 pacientes VIH consecuti-vos con coinfección por VHC (genotipo 1: 7; 3: 7 y 4: 1) y ARN-VHCdetectable (carga vírica de 5,81 log10: límites: 5,4-6,42) incluidos en elestudio TIBET, en los que se interrumpió la TARGA tras 48 semanasde seguimiento por presentar ARN-VIH < 50 copias /mL y medianade CD4 de 851 células/mm3. En condiciones basales y a las 4, 8, 24 y48 semanas se determinaron ARN-VIH, ARN-VHC y recuento deCD4. En 7 pacientes se detectó la presencia del virus GB. Se usaronmodelos lineares mixtos para evaluar los factores que intervienen en lacinética del VHC durante los períodos de interrupción de la TARGA.Resultados: Se observó una reducción transitoria pero significativadel ARN-VHC a las semanas 4 y 8 de interrumpirse la TARGA(mediana del cambio a las 4 y 8 semanas: -0,44 log10 [límites: de–3,62 a 0,6] y –0,56 log10 [de –4,27 a 1,29], respectivamente). En 8pacientes este descenso fue > 0,5 log10. Sin embargo, el ARN-VHCaumentó progresivamente (1,22 copias/mL/mes) durante el períodosin TARGA, y dicho incremento se correlacionó inversamente conlos cambios en el ARN-VIH plasmático (el número medio de co-pias/mL del ARN-VHC disminuyó 12,88 copias/ml por incrementode 1.000 copias /mL de ARN-VIH) y con la presencia del virus GB.Conclusiones: La interrupción de la TARGA se acompaña de unareducción significativa de la carga vírica del VHC en aproximada-mente la mitad de los pacientes, lo que podría facilitar una mayoreficacia del tratamiento contra el VHC en los pacientes coinfecta-dos VHC/VIH. Tras dicha reducción, se produce un incremento delARN-VHC que se correlaciona inversamente con los cambios en elARN-VIH y la presencia del virus GB.

IMPORTANCIA DE LA CARGA VIRAL Y CUASIESPECIES DEL VHCCOMO FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA VIROLÓGICAPRECOZ EN PACIENTES CON HEPATITIS C CRÓNICA (HCC),GENOTIPO 1, TRATADOS CON INTERFERÓN PEGILADO (IFN-PEG)Y RIBAVIRINAJ. Salmerón Escobar1, J. Casado Ruiz1, A. Gila Medina1, P. Muñoz de Rueda1, L. Rodríguez Ramos1, V.M. Lafuente1, M. Diago2, M. Romero3, C. Pérez2, MdC. Nogales3, D. QuinteroFuentes1 y A. Ruíz Extremera4

1Unidad Clínica de Aparato Digestivo H.U. San Cecilio. Granada,2Aparato Digestivo H. General de Valencia. Valencia, 3AparatoDigestivo H. de Valme. Sevilla, 4Pediatría H.U. San Cecilio. Granada.

Introducción: Los principales factores predictivos de respuesta altratamiento combinado en pacientes con HCC son el genotipo y lacarga viral.




Objetivos: Investigar la carga viral y las cuasiespecies del VHCcomo factores predictivos de respuesta durante las 12 primeras se-manas de tratamiento con IFN-Peg y ribavirina en pacientes conHCC y genotipo 1.Pacientes y métodos: Se incluyeron 82 pacientes prospectivamen-te, 75 de los cuales han finalizado el tratamiento y los 6 meses deseguimiento: 4 no respondedores, 43 con respuesta virológica soste-nida (RVS) y 28 con una respuesta virológica precoz (RVP) aunqueposteriormente recidivaron (R). Únicamente se han incluido los pa-cientes que tuvieron una RVP a las 12 semanas de tratamiento se-gún el consenso (aquellos que negativizan el ARN-VHC a las 12semana de tratamiento o presentan una disminución de la carga vi-ral de al menos 2log10, es decir, RVS y recidivantes). Se estudió elARN-VHC, la carga viral y las cuasiespecies (SSCP) en la muestrabasal y a los 15, 30, 60 y 90 días de tratamiento. Según las cuasies-pecies se consideró RVP cuando desaparecían o disminuían al me-nos dos bandas con respecto a la basal.Resultados: Los factores predictivos de RVS antes del tratamientofueron: la edad (37 ± 9 frente a 46 ± 10 años, p = 0,001) y las cuasies-pecies (4,6 ± 1,9 frente a 5,7 ± 2,3 bandas, p = 0,05). La GGT y la fi-brosis estaban en los límites de la significación estadística. Los valorespredictivos positivos (VPP) fueron por el consenso: 76%, 76%, 70% y60% a los 15, 30, 60 y 90 días respectivamente; y los valores predicti-vos negativos (VPN): 53%, 83% y 90% a los 15, 30 y 60 días respecti-vamente. Los valores predictivos del ARN-VHC cualitativo (VPP:62%, 69%, 74% y 68%; VPN: 35%, 50%, 67% y 69%), cuasiespecies(VPP: 78%, 75%, 72% y 62%; VPN: 54%, 75%, 75% y 50%) y con-senso más cuasiespecies (VPP: 78%, 75%, 72% y 62%; VPN: 54%,75%, 75% y 50%) no fueron mejores que los del consenso. Aplicandoel consenso, el VPN a los 30 días indicaba que 18 pacientes no locumplían y de éstos 15 se reactivaron durante el tratamiento o el se-guimiento a pesar de que a los 90 días cumplían el consenso.Conclusiones: Las cuasiespecies no mejoran el valor predictivo dela respuesta virológica precoz del ARN-VHC. No obstante, el VPNindica que aquellos pacientes que no cumplen el criterio del consen-so al mes y si al tercer mes probablemente se reactivarán y sería ne-cesario aumentar la dosis de IFN-Peg o prolongar el tratamiento.Agradecimientos: Instituto de Salud Carlos III (RNIHG 03/02).

INTERFERENCIA DEL VHC CON LA SEÑALIZACIÓN DEL IFNR. Aldabe, E. Larrea, A. Ametzazurra, M.P. Civeira y J. PrietoHepatología y Terapia Génica CIMA. Universidad de Navarra. Pamplona.

Introducción: Hay dos tipos de interferón (IFN): el tipo I (alfa ybeta) que constituye la primera línea de defensa antiviral y el tipo II(gamma) que es mediador de los linfocitos T efectores y ejerce po-tentes acciones pro-inflamatorias. El VHC se caracteriza por resistirtanto al sistema endógeno del interferón como al tratamiento conIFN-alfa recombinante. En el presente trabajo hemos analizado losefectos de la replicación del VHC en células hepáticas sobre lasvías de señalización del IFN-alfa (tipo I) y del IFN-gamma (tipo II)con el fin de penetrar en los mecanismos que subyacen a la cronifi-cación de la infección y a la resistencia a la terapia antiviral.Métodos: El análisis de estas dos vías de señalización se ha realizadoutilizando el modelo de replicación del VHC basado en los repliconesgenómico y subgenómico del VHC en células Huh7. Hemos estudia-do los niveles de RNA mensajero de los componentes de la vía de se-ñalización del interferón mediante PCR en tiempo real y el grado defosforilación de varios de los elementos de estas vías de señalizacióntras estimulación con IFN se midió mediante Western-blot.Resultados: La replicación del VHC en células Huh7 hace que losniveles de RNA mensajero de la subunidad activa del receptor delIFN de tipo 1 (IFNR2c) se encuentren disminuidos, al igual que laisoforma alfa de STAT3. Al tratar las células con IFN alfa, la repli-cación viral también interfiere con la vía de señalización mediadapor éste interferón inhibiendo parcialmente la fosforilación deSTAT3 y de STAT2; sin embargo no se observa ningún efecto sobrela vía de señalización mediada por el interferón gamma al realizar untratamiento con dicho interferón. Estos efectos sólo se observan

cuando se encuentra presente el replicón genómico que posee todaslas proteínas virales y no uno subgenómico formado solamente porlas proteínas no estructurales del virus (NS3, NS4A/B, NS5A/B).Conclusiones: La replicación del VHC interfiere con la señaliza-ción del interferón alfa inhibiendo la expresión del la subunidad ac-tiva del receptor y la de la isoforma STAT3 alfa así como impidien-do la fosforilación de STAT2 y STAT3, al igual que habíamosobservado anteriormente en pacientes con VHC.

LA CONCENTRACIÓN SÉRICA BASAL DE LA PROTEÍNAINDUCIBLE POR INTERFERÓN GAMMA-10 (IP-10) ES UN FACTORPREDICTIVO DE RESPUESTA VIROLÓGICA SOSTENIDA ENPACIENTES CON HEPATITIS CRÓNICA C GENOTIPO 1C. García Monzon1, R. Lorente1, M. Diago2, M. Clemente1, C. Pérez2, G. Castellano3, I. Fernández3, J. García-Samaniego4,M. Romero4, J. Crespo5, O. Lo Iacono6, P. Almasio6, O. Núñez7,R. Bañares7 y G. Clemente7

1Unidad de Investigación. Hospital Universitario Santa Cristina.Madrid, 2Sección de Hepatología. Hospital General Universitario.Valencia, 3Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Docede Octubre. Madrid, 4Servicio de Aparato Digestivo. Hospital CarlosIII. Madrid, 5Servicio de Aparato Digestivo. Hospital UniversitarioMarqués de Valdecilla. Santander, 6Departamento deGastroenterología. Universidad de Palermo. Palermo, 7Unidad deHepatología. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

Objetivo: Determinar el valor del IP-10 sérico como factor predic-tivo de respuesta virológica sostenida (RVS).Métodos: Se analizaron las concentraciones séricas de IP-10 porELISA antes, durante y después del tratamiento en 137 pacientesnaïve tratados con peginterferón más ribavirina. Para la identifica-ción de factores relacionados con la RVS se utilizó un modelo deregresión logística univariado y multivariado.Resultados: En los pacientes con RVS (58%) las concentracionesséricas basales de IP-10 fueron significativamente más bajas que enlos pacientes no respondedores (332 ± 222 pg/ml vs. 477 ± 305pg/ml, respectivamente. P = 0,002). En el análisis univariado, elsexo (P = 0,02), la carga viral (P = 0,01), el genotipo (P = 0,003) ylas concentraciones séricas basales de IP-10 (P = 0,002) se asocia-ron significativamente con la RVS. En el análisis multivariado, so-lamente el genotipo (OR: 3,5; 95% IC: 1,1-10,4. P = 0,003) y la car-ga viral pre-tratamiento (OR: 0,34; 95% IC: 0,14-0,79. P = 0,01) secomportaron como factores predictivos independientes de RVS. Encambio, cuando el análisis multivariado se restringió al grupo depacientes con genotipo 1, tanto la carga viral (OR: 0,38; 95% IC:0,155-0,96. P = 0,04) como las concentraciones séricas de IP-10 an-tes del tratamiento (OR: 0,99; 95% IC: 0,996-0,999. P = 0,03) seidentificaron como factores predictivos de RVS.Conclusión: En pacientes con hepatitis crónica C genotipo 1, laconcentración sérica basal de IP-10 es un factor predictivo de RVSal tratamiento antiviral.

LA RESISTENCIA INSULÍNICA NO INFLUYE EN LA PROGRESIÓNDE LA FIBROSIS HEPÁTICA EN LOS PACIENTES CON HEPATITISCRÓNICA C COINFECTADOS POR EL VIHN. Merchante1, E. Ramayo2, S. Vergara1, J.A. García García1,J.A. Mira1, J. Macías1, E. León3, J.E. Corzo3, J.M. GómezMateos3, F. Lozano3 y J.A. Pineda4

1Servicio de Medicina Interna, 2Servicio de Análisis Clínicos, 3Unidadde Enfermedades Infecciosas, 4Servicio de Medicina Interna. Unidad deEnfermedades Infecciosas. Hospital Universitario de Valme. Sevilla.

Introducción: La resistencia insulínica (RI) es un fenómeno fre-cuente que acompaña a la hepatitis crónica C independientementedel estadío de la enfermedad. Estudios recientes sugieren que la RIpodría estar relacionada con la progresión de la fibrosis hepática enestos pacientes. Se desconoce si la RI también se relaciona con lafibrosis hepática en los pacientes con coinfección por el VIH.Objetivo: Investigar la asociación entre la RI y la fibrosis hepáticaen pacientes coinfectados por el VHC y el VIH.




Material y métodos: Se seleccionaron a aquellos pacientes coin-fectados por el VHC y el VIH sometidos a biopsia hepática, con fe-cha de infección por el VHC conocida y de los que se tenían dispo-nibles muestras de suero congelado en una fecha próxima a labiopsia. La RI fue determinada según el homeostasis model assess-ment (HOMA). Se analizaron asociaciones de la fibrosis hepática yla tasa de progresión de la fibrosis (TPF) con diferentes factores, in-cluyendo los valores del HOMA.Resultados: Se incluyeron a 79 pacientes en el estudio. La edad en elmomento de infección por el VHC > 21 años fue el único factor inde-pendientemente asociado con la presencia de fibrosis hepática avanza-da [odds ratio ajustada (ORA), 4,15; 95% intervalo de confianza (IC),1,52-11,33]. Las variables asociadas con una TPF acelerada fueron laedad en el momento de infección por el VHC > 21 años (ORA, 31;95% IC, 3,93-244,47) y el tratamiento previo con nevirapina (ORA,6,32; 95% IC 1,04-38,44). No hubo ninguna relación entre los valoresdel HOMA y la presencia de fibrosis avanzada o de una TPF acelerada.Conclusiones: La RI no se relaciona con la fibrosis hepática o suprogresión en los individuos coinfectados por el VHC y el VIH.

LA RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICA DE CÉLULAS T FRENTE ALVIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) ESTÁ INFLUENCIADA POR LACOINFECCIÓN CON EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIAHUMANA (VIH) Y EL GENOTIPO VHCL. Capa Muñoz*, J. García Samaniego**, V. Soriano*, M. Romero**, M. Núñez*, F. Muñoz**, J. González Lahoz* y J.M. Benito Huete**Infecciosas, **Digestivo, Hospital Carlos III. Madrid.

Introducción: La infección por virus de la hepatitis C es una de lasprincipales causas de patología hepática en todo el mundo. La in-fección aguda suele ser subclínica y sólo en el 15-20% de los pa-cientes se resuelve espontáneamente. La respuesta inmune específi-ca suele ser débil en la mayoría de los pacientes con infeccióncrónica, y su papel en la progresión de la infección es controvertido.En este trabajo hemos analizado los niveles de células CD4 y CD8específicas de VHC en pacientes con infección crónica, así como lainfluencia del genotipo del VHC y de la coinfección con VIH.Materiales y métodos: Hemos estudiado las respuestas CD4 yCD8 VHC-específicas frente a un panel de péptidos solapantes queabarcan todas las proteínas del VHC en 69 pacientes con infeccióncrónica por VHC y no tratados, de los cuales 33 estaban coinfecta-dos con VIH. Para el análisis de la respuesta inmune específica seemplearon 441 péptidos, de una longitud de 18 aminoácidos que so-lapaban 11 aminoácidos con los adyacentes, que se agruparon en 8conjuntos que se correspondían con las proteínas: core, E1, E2,NS2, NS3, NS4, NS5A y NS5B. La respuesta fue analizada por ci-tometría de flujo después de estimular las células mononucleares desangre periférica con los péptidos y teñirlas intracelularmente conlos marcadores CD4, CD8, CD69 e IFN-γ.Resultados: La media de carga viral VHC fue 5,9 ± 0,9 log UI/ml,siendo similar en los pacientes monoinfectados y coinfectados. El ge-notipo VHC 1 era el más prevalente seguido del 3, (59% y 27% de lospacientes, respectivamente). La mayoría de los pacientes respondía almenos a uno de los grupos de péptidos, siendo los conjuntos más reco-nocidos NS5B y NS3 para la respuesta CD8, y E2 y NS5B para la res-puesta CD4. Tanto la coinfección por VIH como el genotipo repercutenen la frecuencia de respondedores frente a cada grupo de péptidos, tan-to para la respuesta CD4 como CD8, así como en la amplitud (númerode grupos de péptidos frente a los que hay respuesta) de ambas respues-tas. Los pacientes coinfectados tenían una menor proporción de respon-dedores y una menor amplitud de respuesta, y este mismo resultado seobservó en los pacientes con genotipo 3 comparándolos con los de ge-notipo 1. Por último, no encontramos ninguna correlación significativaentre el nivel de enzimas hepáticas, la carga viral VHC ó VIH, y el ni-vel de respuesta CD4 y CD8 frente a cada grupo de péptidos.Conclusiones: La respuesta inmune VHC-específica es débil en lamayoría de los pacientes con infección crónica por VHC, y está in-fluenciada por el genotipo de VHC y por la existencia de coinfec-ción con VIH.

LA RESPUESTA INMUNE T1 INDUCIDA POR EL PEG-IFN MÁSRIBAVIRINA CONTROLA LA REPLICACIÓN VIRAL EN PACIENTESCON HEPATITIS CRÓNICA POR EL VHC GENOTIPO 1M. Trapero*, L. García Buey*, M. Vitón Viana**, C. MuñozCalleja**, J.A. Moreno Monteagudo*, M.J. Borque***, N.E. Quintana**, X. Salcedo Mora* y R. Moreno Otero**Unidad de Hepatología. Servicio de Aparato Digestivo, **Servicio deInmunología, ***Unidad de Biología Molecular Hospital Universitariode La Princesa. Madrid.

Objetivos: Analizar el perfil de citocinas T1/T2 producidas por lin-focitos T CD8+ de sangre periférica de pacientes con hepatitis cró-nica por el VHC (HCC) genotipo1 durante el tratamiento con Peg-IFNα2a más ribavirina (RBV) y compararlos con controles sanos.Correlacionar el balance T1/T2 con la respuesta virológica al trata-miento combinado.Pacientes y métodos: Se incluyeron 28 pacientes naive con HCCgenotipo 1 que fueron tratados con Peg-IFNα2a (180 µg/semana)más RBV (1-1,2 g/día) durante 48 semanas. Se estudiaron además16 controles sanos. Se analizó la producción intracitoplásmica deIL-4, IFNγ y TNFα mediante citometría de flujo por los linfocitos TCD8+ en estado basal y tras inducción con un éster de forbol(PMA). La respuesta virológica sostenida (RVS) se definió como lanegativización del ARN-VHC a los 6 meses de haber finalizado eltratamiento. Análisis estadístico: t de Student, test de χ2 y ANOVA.Resultados: Los 28 pacientes finalizaron el tratamiento (edad media45 ± 8 años), de los cuales 12/28 presentaron RVS (43%), 13 recidi-varon (47%) y sólo 3 fueron no respondedores (10%). Durante el tra-tamiento, los niveles de IL-4, IFNγ y TNFα disminuyeron progresi-vamente en todos los pacientes. Al tercer mes de tratamiento, losniveles de IL-4 inducidos por PMA fueron menores en los pacientesque obtuvieron una RVS que en los que no tuvieron RVS (0,97 vs2,58; p = 0,1), tampoco se encontraron diferencias estadísticamentesignificativas en relación con los niveles de IFNγ ni de TNFα. Al fi-nal del tratamiento, la producción de IFNγ inducido por PMA fue sig-nificativamente mayor en los pacientes que obtuvieron una RVS (20vs 8; p < 0,05). Por el contrario, la producción de IL-4 fue mayor enlos pacientes no respondedores, aunque estos datos no alcanzaron di-ferencias estadísticamente significativas (p < 0,1). No se encontrarondiferencias en relación con los niveles de TNFα (14 vs 7; p < 0,2).Conclusiones: El mantenimiento de la respuesta inmune tipo T1durante el tratamiento combinado, medida en función de la produc-ción de IFNγ por los linfocitos T CD8+, se asocia con RVS y sugie-re el control de la replicación y el aclaramiento posterior del VHCgenotipo 1.

MAYOR NÚMERO DE MUTACIONES EN LA REGIÓN ISDR-NS5ADEL VHC EN PACIENTES VIH COINFECTADOS (VHC-VIH) QUE ENNO COINFECTADOS (VHC)P. Muñoz de Rueda1, A. Peña2, J. Casado Ruiz1, N. Martínez2, J. Parra3, B. Valera4, F. Lozano5, A. Gila Medina1, J. HernándezQuero3, F. García2 y J. Salmerón Escobar1

1Unidad Clínica de Aparato Digestivo, 2Microbiología, 3Unidad deEnfermedades Infecciosas Hospital Universitario San Cecilio. Granada,4Unidad de Enfermedades Infecciosas Hospital Virgen del Rocío.Sevilla, 5Unidad de Enfermedades Infecciosas Hospital Virgen deValme. Sevilla.

Introducción: Las mutaciones en la región ISDR-NS5A (región quedetermina la sensibilización al interferón) del genoma del VHC sehan relacionado con un incremento de la respuesta al tratamiento coninterferón estándar. Sin embargo, no existe información con respectoal interferón pegilado y menos aún en pacientes VHC-VIH.Objetivo: Evaluar la relación entre las mutaciones en ISDR y larespuesta al tratamiento combinado con interferón pegilado y riba-virina en pacientes con hepatitis C crónica VIH coinfectados y nocoinfectados.Pacientes y métodos: La extracción del ARN-VHC se ha realizadoutilizando “Quiamp Viral RNA Kit (Quiagen). Se ha empleado unanested-RT PCR a través del sistema “ONE STEP RT-PCR System”




(Roche Diagnostics), utilizando primers específicos para los genoti-pos 1a y 1b. Las secuencias de ISDR se obtuvieron mediante “Tru-gene Open Gene System” (Bayer). Se han estudiado 46 pacientescon genotipo 1: 24 VHC-VIH (8, 1b y 16, 1a) y 22 VHC (17, 1b y5, 1a), tratados con interferón pegilado y ribavirina. Las característi-cas basales fueron similares entre ambos grupos, excepto una mayorproporción de varones en VHC-VIH (83% frente a 54%). Resultados: Las mutaciones en la región ISDR fueron estadística-mente más prevalentes en los coinfectados (virus salvaje en 8%VHC-VIH frente a 41% de VHC, p = 0,01). Al considerar más de 3mutaciones, no había ningún paciente en el grupo de monoinfecta-dos mientras que en el coinfectado había dos enfermos (8%, p =0,02). El número de mutaciones se correlacionó con la respuesta vi-rológica sostenida en los no coinfectados (p = 0,023), teniendo encuenta que sólo 16 pacientes coinfectados fueron evaluados.Conclusiones: Los pacientes con coinfección VHC-VIH presentanuna mayor variabilidad en la región ISDR que los pacientes mo-noinfectados. Sin embargo, la respuesta virológica sostenida se co-rrelaciona con el número de mutaciones en los no coinfectados.Agradecimientos: Instituto de Salud Carlos III (RNIHG 03/02).

MECANISMOS ESPECÍFICOS DEL GENOTIPO EN LA ESTEATOSISE HIPOCOLESTEROLEMIA EN LA INFECCIÓN CRÓNICA PORVHC. EFECTO DE LA RESPUESTA VIRAL SOSTENIDA EN LOSGENOTIPOS 1 Y 3C.M. Fernández Rodríguez*, P. López Serrano*, M.L. GutiérrezGarcia*, S. Alonso López*, T. Perez Fernández*, J.L. LledóNavarro* y M. Nevado Santos***Aparato Digestivo, **Anatomía Patológico, Fundación HospitalAlcorcón. Madrid.

Introducción: La esteatosis hepática es mas frecuente en la infec-ción por genotipo 3, por efecto citopático mediado por proteínas delcore. Algunos estudios han observado hipocolesterolemia en estegenotipo asociado a la esteatosis hepática, lo que sugiere una inte-racción específica del virus en el metabolismo lipídico hepático.Objetivos y métodos: Determinar la evolución del colesterol séricoy su relación con la esteatosis hepática y la evolución en pacientescon genotipo 3 y respuesta viral sostenida (RVS). Se estudiaron 215pacientes con hepatitis crónica por VHC, remitidos a nuestro centrodesde 1998 para valoración de tratamiento (genotipo 1, n = 158; ge-notipo 2, n = 4; genotipo 3, n = 41 y genotipos 4 y 5, n = 12).Resultados: Los pacientes infectados por el genotipo 3 presentabancolesterolemia ajustada por edad mas baja (P < 0,001) que los infec-tados por genotipos no 3. La esteatosis moderada-severa fue mas fre-cuente en pacientes con genotipo 3 (p < 0,001). Existió correlacióninversa entre la esteatosis hepática y el colesterol en los pacientescon genotipo 3 (p: 0,01). En los pacientes con genotipo 3 y RVS, elcolesterol sérico se elevó desde 140 mg/dl (IC 120-151) a 185 mg/dl(IC 171-199) a los seis meses post-tratamiento (p: 0,0001), en los norespondedores no se observó variación. En el genotipo 1, el coleste-rol no varió: 196 mg/dl (181-211) a 204 (193-215) en respondedoresy 180 (167-192) a 170 (160-181) en no respondedores.Conclusiones: El genotipo 3 del VHC produce esteatosis hepática ehipocolesterolemia inversamente proporcional al grado de esteatosis.Esta alteración del metabolismo lipídico es reversible con la RVS.

MEJORÍA DE LA ADHERENCIA AL TRATAMIENTO MÉDICO (AT)Y DE LA RESPUESTA VIRAL SOSTENIDA (RVS) EN PACIENTESTRATADOS CON PEG-IFN + RIBAVIRINA (PIR) POR HEPATITISCRÓNICA POR VHC (CH VCH), MEDIANTE UNA SISTEMÁTICAPROGRAMADA EN LA INFORMACIÓN Y EL SEGUIMIENTOJ.M. Hernández Hernández*, F. Díaz Gutiérrez*, M.A.Garcinuño Jiménez**, P. Carbonero Díaz*, M.A. GonzaloMolina* y A. Gracia Madrid**Digestivo, **Medicina Interna, Complejo Hospitalario de Ávila. Ávila.

Antecedentes: Se ha descrito que la AT influye de forma significa-tiva en la RVS de los pacientes con HC-VHC sometidos a trata-miento con PIR. El abandono temporal o definitivo de la pauta de

tratamiento por los pacientes suele relacionarse con los efectos se-cundarios (SE), generalmente más evidentes en las 12 primeras se-manas de tratamiento. En este sentido, una información correcta,precisa y amplia, y la ayuda (un contacto estrecho con el paciente)para la solución de los SE en las primeras semanas podría ser útil(eficaz y eficiente) para conseguir una mayor AT y una mejor RVS.Objetivo: Valorar la incidencia de un programa de información, se-guimiento y terapéutica de los efectos secundarios de los pacientespuestos en tratamiento con PIR, en la AT y en la RVS.Método: Se realizó un estudio prospectivo incluyendo 91 pacientescon HC- VCH, genotipo 1, tratados con Peg-IFN (tipo alfa2b: 80pacientes; tipo alfa2a: 11 pacientes) más Ribavirina. La dosis dePeg alfa2b fue de 1,5 mcg/kg, la de Peg-IFN alfa2a de 180 mcg y lade Ribavirina, ajustada al peso, entre 800 y 1200 mg/24h. Se divi-dieron en dos grupos: A (43 pacientes con 2b y 6 pacientes con 2a)y B (37 pacientes con 2b y 5 pacientes con 2a). En el día de instau-ración de tratamiento se dio una información estándar a ambos gru-pos: sobre la indicación, duración y dosificación, probabilidades derespuesta y de los posibles SE. Y, sólo a los pacientes del grupo A,además, se daba una información programada más pormenorizada.Así, en las 12 primeras semanas de tratamiento, los pacientes delgrupo B recibieron un control estándar, mientras que los del grupoA fueron controlados mediante llamada telefónica en los días si-guientes respectivos a la administración de las 12 primeras dosis dePeg-IFN y tratamiento de los efectos secundarios si precedía. Seevaluaron la AT y la RVS tras 48 semanas de tratamiento.Resultados: I) En cuanto a la AT: en el grupo A, 46 pacientes(93,8%) cumplieron más del 90% de las dosis del tratamiento; 3abandonaron (1 voluntariamente; los otros 2 por falta de respuesta).En el grupo B, 33 pacientes (78,9%) cumplieron más del 90% de lasdosis y 9 abandonaron (7 voluntariamente, y 2 por falta de respues-ta. II) En cuanto a la RVS: ésta se produjo en 34 pacientes (69,5%)del grupo A y en 24 (57,1%) del grupo B.Conclusiones: 1) El establecimiento de una sistemática programadade información y de seguimiento de los SE mejora significativa-mente la AT en los pacientes con HC-VCH independientemente deltipo de Peg-IFN utilizado. 2) La mejora de la AT conlleva una ma-yor tasa de RVS.

PAPEL DEL USO DE DROGAS POR VÍA INHALATORIA COMOFACTOR ASOCIADO A LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LAHEPATITIS CS. Vergara1, J. Macías1, R.B. Palacios1, E. Claro2, J. Vargas3,J.A. Mira1, J.A. García-García1, J. Corzo4 y J.A. Pineda5

1Medicina Interna. Hospital Universitario de Valme. Sevilla, 2CentroProvincial de Deshabituación de Drogas “Antaris”. Dos Hermanas.Sevilla, 3Microbiología, 4Unidad de Enfermedades Infecciosas,5Medicina Interna. Unidad de Enfermedades Infecciosas HospitalUniversitario de Valme. Sevilla.

Introducción: Se ha producido en los últimos años un cambio pro-gresivo en el patrón de consumo de drogas en España. La vía parente-ral ha sido prácticamente sustituida por la inhalatoria. Sin embargo,esta vía no parenteral podría no estar exenta de riesgo para adquirir lainfección por el VHC. Así, el uso de cocaína compartiendo el mate-rial de inhalación se ha postulado que podría facilitar la transmisióndel VHC. Sin embargo, los resultados de distintos estudios transver-sales que han evaluado esta hipótesis han sido contradictorios.Objetivo: Analizar la prevalencia y los factores asociados a la in-fección por el VHC entre usuarios de drogas por distintas vías noparenterales.Pacientes y métodos: Se incluyeron todos los individuos que aten-dieron a un centro de deshabituación por consumo de drogas por víano parenteral. A todos ellos se les pasó un cuestionario epidemioló-gico y se les extrajo sangre en el mismo momento, para realizar se-rologías de VIH, VHB y VHC.Resultados: Aceptaron participar en el estudio 149 (74%) de 202usuarios de drogas por vía no parenteral que acudieron al centro en-tre septiembre de 2003 y de 2004. Se ha realizado la serología com-pleta a 146 de ellos, de los que 132 (90%) eran hombres. La edad




mediana (Q1-Q3) fue de 35 (27-41) años. La frecuencia de infec-ción por el VHC fue de 22 (15%) individuos. La edad mediana delos sujetos infectados y no infectados por VHC fue de 39 (35-42) y33 (26-39) años, respectivamente (p = 0,01). Dieciocho (81%) suje-tos que habían usado crak y 62 (50%) que no lo habían hecho esta-ban infectados por el VHC (p = 0,006). Los tatuajes estaban presen-tes en 15 (68%) y no estaban tatuados 52 (42%) individuosinfectados por VHC (p = 0,02). El consumo de cocaína intranasal yde heroína inhalada no se asociaron con la infección por el VHC.La totalidad de los factores considerados se introdujeron en una re-gresión logística. El consumo de crak [Odds ratio ajustada (ORA)4,6, 95% de intervalo de confianza (95% IC) 1,4-14,6; p = 0,01) yla edad ≥ 35 años (ORA 4,3, 95% IC 1,5-12,8; p = 0,008) se asocia-ron con la infección por VHC. Conclusiones: La prevalencia de infección por el VHC en un colec-tivo de usuarios de drogas no parenterales es alrededor de diez ve-ces la de la población general española. Los factores que se asocia-ron con mayor probabilidad de infección por VHC en este grupofueron el consumo de crak y la edad más avanzada.

RELACIÓN ENTRE FACTORES SOLUBLES DE ANGIOGÉNESIS,MARCADORES DE FIBROSIS Y LESIÓN HISTOLÓGICA ENPACIENTES CON HEPATITIS CRÓNICA CX. Salcedo Mora*, P. Sanz Cameno*, S. Martín Vílchez*, J. Medina*, L. Garcia Buey*, M. Trapero*, E. GómezDomínguez*, J.A. Moreno Monteagudo*, M.J. Borque**, A. Díaz***, V. Fernández***, J. Rodríguez***, M. LópezCabrera** y R. Moreno Otero**Digestivo - Hepatología, **Biología Molecular, ***BioquímicoHospital Universitario la Princesa. Madrid.

Introducción: En la hepatitis crónica C (HCC) se produce un fenó-meno de angiogénesis en la que se atribuye un importante papel pa-togénico. Los neovasos se forman preferentemente en áreas de mar-cada inflamación y fibrosis hepática, sugiriendo una asociaciónfuncional de estos procesos.Objetivos: 1. Evaluar los niveles séricos de factores solubles de an-giogénesis (FSA) y marcadores de fibrosis (MF) en pacientes conHCC y en sujetos sanos, analizando las correlaciones entre FSA yMF. 2. Investigar la relación entre el grado y el estadio de la lesiónhepática y los niveles de FSA y MF.Métodos: Se estudiaron 36 pacientes con HCC (69% hombres; mediade edad, 48 años; ARN-VHC positivo por PCR; genotipo determina-do por HCV-LIPA; scoring METAVIR de lesión histológica en biop-sia) y 15 individuos sanos. Se determinaron por ELISA o RIA los ni-veles séricos de: 1) FSA: factor de crecimiento endotelial vascular(VEGF), sus receptores Flt1 y Flk1, factor de crecimiento placentario(PLGF), Angiopoyetina-2 (Ang-2) y su receptor Tie-2; 2) MF: lepti-na, ácido hialuronico (AH), factor transformante de crecimiento β1(TGFβ1) y péptido amino-terminal del procolágeno III (PIIIP). Análi-sis estadístico: test de Mann-Whitney y test de Pearson.Resultados: Los pacientes con HCC mostraron niveles séricos signi-ficativamente elevados de Ang-2 (p = 0,005), Flt1 (p = 0,0001) yPlGF (p = 0,01), así como de PIIIP (p = 0,04), AH (p = 0,02) yTGFβ1 (p = 0,004), con respecto a los individuos control. En pacien-tes con CHC se observó una correlación significativa entre el estadiode fibrosis y los niveles de PLGF (p = 0,04) y de PIIIP (p = 0,02). Elgrado de inflamación se correlacionó con los niveles de VEGF (p =0,04) y de Tie-2 (p = 0,04). También se observaron correlacionessignificativas entre los niveles de Ang-2 y Leptina (p = 0,02), entreFlt1 y PIIIP (p = 0,02), y entre AH y Tie-2 (p = 0,02) (tablas 1 y 2).Tabla 1. Niveles de factores solubles en suero

Sanos (N = 15) Enfermos (N = 36) P

VEGF (pg/ml) 334,9 ± 74,1 419,7 ± 204,6 NSPLGF (pg/ml) 18,4 ± 7,7 22,1 ± 5,5 0,01FLT (pg/ml) 71,8 ± 13,8 94,9 ± 21,6 0,001FLK (pg/ml) 2.200,5 ± 837,6 2.039,2 ± 594,6 NSAgio-2 (pg/ml) 833,5 ± 346,2 1.265,4 ± 319,0 0,005Tie-2 (mg/ml) 1,8 ± 0,4 1,8 ± 0,4 NS

Tabla 2. Niveles de marcadores de fibrosis en suero

Sanos (N = 15) Enfermos (N = 36) P

PIIIP (ug/nl) 6.007,7 ± 4.340,1 8.197,3 ± 6.188,2 0,04Ácido halurónico (ng/ml) 187,0 ± 66,9 266,7 ± 95,7 0,02Leptina (ng/ml) 165,9 ± 599,7 249,4 ± 547,8 NSTGF-B 688,2 ± 385,7 968,4 ± 334,0 0,04

Conclusiones: 1. Los pacientes con HCC mostraron valores eleva-dos de los FSA y MF con respecto a individuos sanos. 2. Las aso-ciaciones entre los niveles de los FSA y MF indican una interdepen-dencia de los procesos fibrótico y angiogénico en HCC. 3. Lacorrelación de estos marcadores con el scoring histológico, sugierenun potencial valor pronóstico.

RESISTENCIA A ADEFOVIR EN PACIENTES CON HEPATITIS BCRÓNICA RESISTENTES A LAMIVUDINA, NO RESPONDEDORESTRAS 2 AÑOS DE TRATAMIENTOR. Jardi2, M. Buti1, R. Giordy2, F. Rodríguez2, J. Calleja3, E. Enríquez4, F. Carnicer5, M. Romero6, A. Valdés1, F. Pons7, J. Crespo7, M. Bengoechea8, M. Prieto9, T. Casanova10, J. García Samaniego11, M. Miras12, F. Perer Roldan13, M. Rueda14

y R. Esteban1

1Gastroenterología, 2Bioquímica. H. Vall d´Hebron. Barcelona,3Gastroenterología. H. Puerta de Hierro. Madrid, 4Gastroenterología.H. Santa Creu i Sant Pau. Barcelona, 5Gastroenterología. H. Generalde Alicante. Alicante, 6Gastroenterología. H. de Valme. Sevilla,7Gastroenterología. H. Marques de Valdecilla. Santander,8Gastroenterología. H. de Donostia. San Sebastián, 9Gastroenterología.H. de La Fe. Valencia, 10Gastroenterología. C.S.U. de Bellvitge.L´Hospitalet de Llobregat, 11Gastronterología. H. Carlos III. Madrid,12Gastroenterología. H.U. Arrixaca. Murcia, 13Gastroenterología. H. LaMancha Centro. Toledo, 14Dpto. Médico Gilead Sciences, Ltd. Madrid.

La tasa de resistencia al tratamiento con adefovir dipivoxil en pa-cientes con hepatitis B crónica, es muy baja, 2% tras 2 años de tra-tamiento. Objetivo: Analizar la resistencia del VHB a adefovir y lamivudinaen un grupo de pacientes con hepatitis B crónica resistentes a Lami-vudina, previamente tratados con adefovir y con viremia detectable. Pacientes y métodos: Se tomaron 23 muestras de suero con ADN-VHB detectable mediante RT-PCR (PCR en tiempo real) (límite in-ferior de detección 5x102 copies/mL) de entre 120 pacientes trata-dos con adefovir dipivoxil (10mg/día) durante 2 años. Todos habíansido tratados con anterioridad con lamivudina y habían desarrolladoresistencia fenotípica a este fármaco. El análisis de las mutacionesen los nucleótidos L180M y M204VI (resistencia a lamivudina) yA181TV, N236T (resistencia a adefovir) se llevó a cabo mediantesecuenciación de un fragmento de la polimerasa viral (nucleótidos246 y 992) empleando un secuenciador ABI Prism 310 tras 2 ampli-ficaciones por PCR. Las secuencias obtenidas incluyeron los domi-nios A, B; C; D y E. Resultados: A los dos años de tratamiento con adefovir, se detecta-ron 4 casos de mutaciones N236T presentando un patrón mixto (sal-vaje/resistente). 2 de ellas se acompañaron a su vez con cambios enlas posiciones A181 y A181T. Se observaron 5 casos de mutacionesresponsables de la resistencia a lamivudina en la posición 204 (3M204V, 1 M204I, 1 M204V/I). En dos de ellas asociadas a la muta-ción M180L. En 2 casos se detectaron simultáneamente mutacionesque confieren resistencia a los dos fármacos adefovir y lamivudina.En cuanto a los niveles de ADN-VHB, el 18% de cepas resistentesa lamivudina y el 9% de las resistentes a adefovir mostraron nivelesADN-VHB <105 y en un 30% de los casos ADN-VHB >105. 3 delos 4 pacientes resistentes a adefovir eran a su vez anti-HBe positi-vos y con niveles elevados de ALT. Conclusión: La resistencia de VHB a adefovir se observó en algu-nos pacientes tratados y con viremia detectable tras 2 años de trata-miento. Estas fueron detectadas con mayor frecuencia en pacientesanti-HBe positivos y con más elevadas concentraciones de ADN-VHB.




RESISTENCIA A LA INSULINA, FUNCIÓN CELULAR BETA YSOBRECARGA FÉRRICA EN PACIENTES INFECTADOS POR ELGENOTIPO-1 DE LA HEPATITIS CC.M. Fernández Rodríguez1, P. López Serrano1, M.L. GutiérrezGarcía1, S. Alonso López1, J.L. Lledó Navarro1, M. NevadoSantos2 y J.M. Gasalla Herraiz3

1Aparato Digestivo, 2Anatomia Patológica, 3Bioquímica, FundaciónHospital ALcorcón. Madrid.

Antecedentes y objetivos: La sobrecarga férrica y la esteatosis he-pática son componentes del síndrome metabólico de resistencia a lainsulina (RI).Esta asociación acelera la progresión de la fibrosis enla hepatitis crónica C. La causa de la sobrecarga férrica en pacientessin mutación HFE en hepatitis crónica por VHC es desconocida. In-vestigamos si la RI y la función celular beta se relacionan con elgrado de sobrecarga férrica en 65 pacientes infectados con el geno-tipo 1 del VHC.Métodos: El modelo de homeostasis para la RI (HOMA-2) se utili-zó para conocer la RI y la función celular beta. Además de la insuli-nemia, se determinaron el índice de masa corporal (IMC), el pépti-do-C, la leptina sérica y el hierro séricos, la ferritinemia, lasaturación de TIBC y los lípidos plasmáticos. Se realizó biopsia he-pática en todos los pacientes (Scheuer) y se estimó el grado de side-rosis hepática (Perl).Resultados: La RI fue mayor en los pacientes con mayores nivelesde leptina y ferritina (p < 0,05). Mediante análisis de regresión múl-tiple lineal, la RI se correlacionó independientemente con la fibrosishepática (p < 0,02), con la trigliceridemia (p < 0,001) y con el IMC(p < 0,05). La ferritinemia se correlacionó con la siderosis hepática,con el Fe sérico y con la glucemia (p: 0,02), pero no con el HOMA-2 ni el HOMA-β.Conclusiones: La RI se asocia a la intolerancia a la glucosa y a laintensidad de la fibrosis hepática. Sin embargo, no parece existir co-nexión entre la RI y la sobrecarga férrica en pacientes con genotipo1 de la hepatitis crónica C.

RESPUESTA VIROLÓGICA PRECOZ (RVP) Y AL FINAL DELTRATAMIENTO (RFT) EN EL ESTUDIO PRESCO(PEGINTERFERÓN-ALFA 2A Y RIBAVIRINA EN PACIENTES CONCOINFECCIÓN VIH/HEPATITIS C)M. Núñez1, J. García-Samaniego2, M. Romero2, I. Maida1, A. Ocampo3, A. Mariño4, J.J. Hernández-Burruezo5, M.A. Berdún6, C. Miralles3, E. Losada7 y V. Soriano1

1Enf. Infecciosas, 2Aparato Digestivo. Hospital Carlos III. Madrid, 3Enf. Infecciosas Xeral-Cies. Vigo, 4Enf. Infecciosas Arquitecto Marcide.Ferrol, 5Enf. Infecciosas Ciudad de Jaén. Jaén, 6Enf. Infecciosas SanJorge. Huesca, 7Enf. Infecciosas Hospital Clínico. Santiago deCompostela.

Introducción: La combinación PegIFN+RBV es el tratamiento es-tándar de la hepatitis crónica C, una causa creciente de morbi-mor-talidad en los pacientes VIH+. Sin embargo, la tasa de respuesta espeor y los efectos adversos más frecuentes en los pacientes coinfec-tados en comparación con los monoinfectados por VHC.Métodos: PRESCO es un estudio multicéntrico, prospectivo, de tra-tamiento de la hepatitis C en pacientes VIH+. Los pacientes con ge-notipo 1/4 reciben pegIFN-alfa 2a 180 mcg/sem + RBV 1000-1200mg/día durante 12 ó 18 meses y durante 6 ó 12 meses los infectadospor genotipo 2/3. Criterios de inclusión: RNA-VHC+, ALT eleva-da, CD4 > 300 cels/mm3. Criterios de exclusión: enfermedad psi-quiátrica grave, abuso de alcohol, terapia con ddI, cirrosis ChildB/C. La RVP se definió por la caída > 2 logs del RNA-VHC en lasemana 12. El tratamiento se suspendió en los pacientes sin ese des-censo de la viremia.Resultados: Se han reclutado un total de 348 pacientes: varones72%, ex ADVP 87%, mediana (Md) de edad: 39, Md peso 68 kg,Md CD4 562 cels/mm3, terapia HAART: 75%, Md RNA-VIH: < 50cop/ml, Md RNA-VHC: 581,000 UI/mL, genotipos VHC: 1/4 62%;2/3 38%. La RVP se observó en el 83% de los pacientes. La RFT seha documentado en 181 pacientes (tabla). Doce (3,4%) desarrolla-

ron toxicidad hematológica y el nivel de CD4 cayó a < 200 cels/m len el 14%. Un total de 59 (17%) y 72 (21%) pacientes requirieronreducción de la dosis de pegIFN y/o RBV, respectivamente.

No. Fallo Virológico RFT (OT) RFT (ITT)

VHC-1 87 28 43/71 (61%) 43/87 (50%)VHC-2/3 71 9 61/70 (87%) 61/71 (85%)VHC-4 23 10 10/20 (50%) 10/23 (44%)Total 181 47 (26%) 114/161 (71%) 114/181 (63%)

Conclusiones: La RVP y la RFT en los pacientes VIH/VHC trata-dos con pegIFN y dosis altas de RBV es similar a la observada enpacientes monoinfectados por VHC. La reducción de dosis y la tasade interrupción del tratamiento es igualmente similar a la de los pa-cientes VIH (-) con hepatitis crónica C.

RESULTADOS FINALES DE UN ESTUDIO PILOTO SOBRE LAEFICACIA Y SEGURIDAD DE PROLONGAR EL TRATAMIENTOCON INTEFERÓN PEGILADO (PEG-IFN) ALFA2A Y RIBAVIRINA(RBV) EN PACIENTES COINFECTADOS POR VHC Y VIH SINRESPUESTA VIROLÓGICA PRECOZD. Fuster1, R. Planas2, J. González3, L. Force4, M. Cervantes5, J. Vilaró6, M. Roget7, I. García8, E. Pedrol9, J. Tor10, A. Ballesteros1, M. Hombrados11, A. Salas1, M. Rubio12, G. Sirera1, B. Clotet1 y C. Tural1

1Unidad VIH, 2Unidad de Hepatología Hospital Germans Trias i Pujol.Badalona, 3Medicina Interna Hospital La Paz. Madrid, 4MedicinaInterna Hospital de Mataró. Mataró, 5Medicina Interna ConsorciSanitari Parc Taulí. Sabadell, 6Medicina Interna Hospital de Vic. Vic,7Medicina Interna Consorci Sanitari de Terrassa. Terrassa, 8MedicinaInterna Hospital de la Creu Roja. L’Hospitalet, 9Medicina InternaHospital de Granollers. Granollers, 10Medicina Interna HospitalGermans Trias i Pujol. Badalona, 11Aparato Digestivo Hospital Dr. JosepTrueta. Girona, 12Medicina Interna Hospital Arnau de Vilanova. Lleida.

A pesar de que el tratamiento con Peg-IFN y RBV es el tratamientode elección en la hepatitis crónica C en los pacientes con coinfec-ción VHC/VIH (N Engl J Med 2004;351:438-50), la eficacia deltratamiento es menor que en los pacientes monoinfectados porVHC. Los modelos basados en la dinámica viral sugieren que unperíodo de tratamiento más largo podría aumentar la respuesta viro-lógica persistente (RVP) en estos pacientes difíciles de curar.Objetivos: 1) Evaluar la eficacia y seguridad de prolongar el trata-miento con Peg-IFN y RBV en pacientes coinfectados VHC/VIHsin respuesta virológica precoz (RP).Métodos: Se incluyeron en el estudio 110 pacientes coinfectadosVHC/VIH previamente no tratados contra el VHC, con ALT eleva-das durante más de 6 meses, ARN-VHC detectable, CD4>300 célu-las/mm3 y biopsia compatible con hepatitis crónica (HC). Todos lospacientes recibieron tratamiento con Peg-IFN alfa2a (180 µg/sema-na) y RBV (800 mg/día). Los pacientes con RP a la semana 12 si-guieron el mismo tratamiento durante 12 o 36 semanas más, segúnel genotipo VHC. Los pacientes sin RP fueron distribuidos al azarpara completar el tratamiento estándar o bien recibir tratamiento du-rante 24 semanas más (total tratamiento activo de 48 semanas paralos genotipos 2 y 3 y 72 semanas para los genotipos 1 y 4). Los re-sultados se expresan según intención de tratar.Resultados: La edad media de los pacientes fue 38 años (el 75%eran varones), el peso medio de 67,8 Kg, el 79% recibían TARGAy la media de CD4 fue de 531 células/mm3. La hepatitis crónica Cfue causada por genotipo 1 en el 41 casos, genotipo 3 en 43 y geno-tipo 4 en 15. Cincuenta y tras pacientes presentaron un ARN-VHC>800.000 UI/mL. Hubo de reducirse la dosis de Peg-IFN o RBV enel 24,5 y 22% de los casos, respectivamente, y se retiró prematura-mente el tratamiento en el 34,5% de los casos (en la mayoría pordecisión del paciente). Se consiguió RP en el 60% de los pacientes(45,1% en genotipo 1, 88,4% en genotipo 3 y 33,3% en genotipo 4)y respuesta al final del tratamiento en el 49,1% (47,2% en genotipo1, 74,4% en genotipo 3 y 28,6% en genotipo 4). La RVP se consi-guió en el 41,7% de los casos (38,2% en genotipo 1, 59,5% en ge-




notipo 3 y 28,6% en genotipo 4). Se consiguió RVP en tan solo 1 delos 16 pacientes sin RP que recibieron tratamiento prolongado.Conclusiones: En este estudio en pacientes coinfectados VHC/VIHla RVP global fue del 41,7% y en los pacientes infectados por el ge-notipo 1 del 38,2%, que es la más alta comunicada a pesar de usardosis de RBV de 800 mg/día. El presente estudio confirma, además,el valor predictivo negativo de la RP en estos pacientes, mientrasque la ausencia de beneficio al prolongar el tratamiento quizás pue-da explicarse por una selección tardía (a las 12 semanas en lugar de4) de los pacientes sin RP.

RESULTADOS PRELIMINARES (SEMANA 12 Y SEMANA 24) DEINVESTIGACIÓN DE RESULTADOS EN SALUD DEL TRATAMIENTODE LA HEPATITIS CRÓNICA POR VIRUS C GENOTIPO 1, CONPEGINTERFERÓN ALFA-2A (40KD) Y RIBAVIRINA EN PRÁCTICACLÍNICA HABITUAL: EL PROYECTO HERACLESM. Diago Madrid1, A. Olveira Martín2, R. Solá Lamoglia3, R. Planas Vila4, M. Romeroz Gómez5, R. Moreno Otero6, R. Pérez Álvarez7, J. Salmerón Escobar8, J. Enríquez Paradela9,J.C. Gavilán Carrasco10, J. del Olmo Puchalt11, R. UribarrenaEchebarria12, C. Sillero13, A. Benitez Roldan14, S. SánchezGaldón15, B. Dalmau Obrador16, L. Eraña17, M. Montoro Huguet18,J. Portu Zapirain19, J.M. Garijo Forcada20 y R. Barniol21

1Patología Digestiva H. General. Valencia, 2Digestivo H. La Paz.Madrid, 3Digestivo H. del Mar. Barcelona, 4Digestivo H. Germans Trias iPujol. Badalona, 5Digestivo H. de Valme. Sevilla, 6Hepatología H. de laPrincesa. Madrid, 7Digestivo H. Central de Asturias. Oviedo, 8DigestivoH. Clínico San Cecilio. Granada, 9Digestivo H. Sant Pau i la Santa Creu.Barcelona, 10Medicina Interna H. Virgen de la Victoria. Málaga,11Hepatología H. Clínico. Valencia, 12Digestivo Miguel Servet. Zaragoza,13Digestivo H. General de Elche. Castellón, 14Digestivo H. General deJerez. Cádiz, 15Medicina Interna H. Punta de Europa. Algeciras,16Digestivo Consorci Hospitalari Parc Taulí. Barcelona, 17Digestivo H.Santiago Apóstol. Vitoria, 18Digestivo H. San Jorge. Huesca, 19MedicinaInterna H. de Txagorritxu. Vitoria, 20Medicina Interna H. San Agustín.Jaén, 21Digestivo H. de Vic. Barcelona. Dr. Miguel Muñoz Sánchez enrepresentación de “Grupo Estudio Proyecto Heracles.

Introducción: Desde la publicación de los datos de predictabilidaden la semana 12 (Fried et al. NEJM 2002) se ha generado mucho in-terés en nuestro entorno para trasladarlos a la práctica clínica habi-tual (PCH). Objetivos: Medir el impacto de la respuesta viral temprana (RVT; ieARN-VHC no detectable y/o descenso ≥ 2-log10 de su valor antesdel inicio del tratamiento) y documentar la PCH en pacientes infec-tados por el virus de la hepatitis C genotipo 1 (VHC-1), previamenteno tratados, en los que se inicia terapia combinada de peginterferonalfa-2a (40KD) (PEGASYS®) 180 µ/semana más ribavirina (COPE-GUS®) 1000 ó 1200 mg/día en centros españoles, antes de la comer-cialización de ambos productos siguiendo el Real Decreto 561/1993. Métodos: Estudio observacional con captura electrónica de datos.Los pacientes elegibles para participar en el proyecto debían tenercon RNA-VHC sérico detectable, infección por Genotipo 1, ALTelevada y patología hepática compensada. Resultados (Tabla): Se incluyeron 494 pacientes en el estudio. Serecogieron los siguientes datos basales: edad, peso, IMC, sexo,daño hepático en biopsia previa, carga viral, adherencia al trata-miento, ALT, AST, fosfatasa alcalina, leucocitos, plaquetas y albú-mina. Se analiza la relación de todos y cada uno de ellos con laRVT en la semana 12 (RVT12) y semana 24 (RVT24) han sido ana-lizados. De los factores analizados, sólo la adherencia a peginterfe-rón alfa-2a (40KD) tuvo relación significativa con RVT12 (p =0,0297) y sólo los niveles de ARN-VHC basal tuvieron correlacióncon RVT24 (p = 0,0463). Los datos de seguridad no difieren de losya descritos para esta combinación.

Semana 12 Semana 24

Realizaron visita - N (% sobre la muestra total del estudio) 391 (79) 291 (59)Se determinó ARN-VHC - N (% sobre la N que hace la visita) 313 (63) 209 (42)RVT – N (% sobre la N que determinan el ARN-VHC) 236 (75) 176 (84)

Conclusiones: En España la valoración de la RVT12 es un hechofactible en PCH. La adherencia a la dosis prescrita de la terapia com-binada de PEGASYS® 180 µ/semana más ribavirina COPEGUS®

1000 ó 1200 mg/día tiene una influencia significativa en la oportuni-dad de conseguir RVT12. Por tanto, se recomienda mantener la ad-herencia al tratamiento y controlar estrechamente las dosis prescri-tas, particularmente en los estadios más tempranos del tratamiento.

SUPERVIVENCIA EN PACIENTES VIH POSITIVOS CON CIRROSISHEPÁTICA DE ORIGEN VIRAL, DESPUÉS DE LA PRIMERADESCOMPENSACIÓN ASCÍTICAE. Zapata*, M.A. Von Wichmann**, P. Salvador*, J. Arrizabalaga**, P. Esandi*, L. Zubiaurre*, J.A. Iribarren**,F. Rodríguez**, X. Camino** y M. García Bengoetxea**Digestivo, **Unidad Enfermedades Infecciosas Hospital Donostia.Donostia-Guipúzcoa.

En los pacientes infectados por VIH, la hepatopatía crónica viralpresenta un curso muy acelerado y actualmente es una de las princi-pales causas de morbilidad y mortalidad. El objetivo de este estudioes documentar la supervivencia de los pacientes coinfectados tras laprimera descompensación ascítica.Pacientes y Método: Pacientes: Se revisan de forma retrospectiva 43pacientes VIH positivos, coinfectados por VHB y/o VHC y comogrupo control 78 pacientes con hepatopatía vírica crónica VIH (-), in-gresados por un primer episodio de ascitis (entre enero 1993 y di-ciembre 2001). Se han recogido los siguientes datos: edad, sexo, posi-tividad para VIH y/o VHB y/o VHC, tiempo de supervivencia desdeel primer episodio de ascitis, diagnóstico de hepatocarcinoma y éxi-tus. En los VIH positivos se recogieron además recuento de linfocitosCD 4, práctica de riesgo, estadío de la infección VIH, y tratamientoantirretroviral. La ingesta etílica por tratarse de un dato retrospectivo,no estaba sistemáticamente recogida (sólo ingestas superiores a 30 gral día). Análisis de la mortalidad: La causa de muerte se ha conside-rado como de causa hepática (la enfermedad hepática avanzada, cau-sa mixta u otra patología activa relevante) y causa no relacionada. Es-tadística: La supervivencia fue estudiada mediante método deKaplan-Meier. Las comparaciones se hicieron con una hipótesis bila-teral, chi-cuadrado, test de Fisher y T de student.Resultados: Los pacientes VIH (+) y (-) tenían respectivamenteuna edad media de 36,7 ± 5,6 y 61,3 ± 12,9 (p < 0,05), sexo (hom-bre/mujer) 36/7 y 56/22 (n.d.s.), VHC (+) 41/43 (95,3%) y 63/78(80,8%) (p < 0,05), HBsAg (+) 12/43 (27,9%) y 23/78 (29,5%)(n.d.s.), Child-Pugh (A-B-C): 0/10/23 y 5/38/35 (n.d.s.). Según laclasificación de la infección por VIH (CDC), 15 pacientes estabanen estadío A, 14 en B y 14 en C. El 60% de los pacientes había reci-bido tratamiento antirretroviral. En los coinfectados y no coinfecta-dos respectivamente el seguimiento medio fue de 296 ± 465 y 643 ±619 días; fallecieron 41/43 vs. 38/78; no se perdió ninguno vs. 12;la mediana de supervivencia fue de 123 (10-2449) día vs. 484 (7-2101) con un log rank test de 7,1 y una significación de 0,0077; laprobabilidad de supervivencia a los 6 meses fue del 37% y 63%, ydel 23% y 54% al año; la muerte se atribuyó a causa hepática en el70,7% y 76,3%; la hepatopatía tuvo una influencia significativa enel 22% y 10,5% y no se consideró relacionada en el 7,3% y 12,8%.Conclusiones: Se hace evidente la rapidez evolutiva de las hepato-patías de origen vírico en los pacientes infectados por el VIH. Antela primera descompensación de la hepatopatía o con Child-Pughavanzado debe considerarse la indicación de TOH.

VALOR PREDICTIVO DE RESPUESTA DE LAS VARIACIONES DECARGA VIRAL EN EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS PORVIRUS C CON PEG-INTERFERÓN Y RIBAVIRINAR. Barcena Marugan1, S. del Campo Terrón1, G. Moraleda García1,J. Moreno García1, A. Moreno Zamora2 y E. Otón Nieto1

1Gastroenterología, 2Enfermedades Infecciosas, Hospital Ramón yCajal. Madrid.

La detección de RNA de Virus C de Hepatitis (VCH) en el suerodel sexto mes durante el tratamiento con interferón-pegilado (IFN-




PEG) y ribavirina de la hepatitis crónica por VCH es consideradamarcador pronóstico de fracaso de la terapia. Sin embargo la cinéti-ca del descenso de la viremia VCH durante los primeros 6 mesespuede ser un indicador más fiable de ausencia de Respuesta Viroló-gica Sostenida (RVS).Objetivo: Estudiar de modo prospectivo las variaciones de la cargaviral VCH en suero y su relación con la RVS. Consideramos RVSla no-detección por PCR de VCH-RNA en suero recogido 6 mesesdespués del fin del tratamiento (72 semanas desde el inicio).Pacientes y métodos: Hemos estudiado prospectivamente 83 pa-cientes con diagnóstico histológico de Hepatitis Crónica C (94%genotipo-1, 28,9% cirrosis) tratados con PEG-IFN-alfa-2b (1,5µg/kg/ semana) y Ribavirina (>10,6 mg/kg diarios) durante al me-nos 24 semanas. El tiempo mínimo de seguimiento fue 18 mesesdesde el inicio. Hemos buscado RNA-VCH en suero mediante PCRcualitativa y cuantitativa en la muestra basal, en la de mes -1 y 3ºpara determinar la variación de la carga viral. El análisis fue cualita-tivo en el 6º, 12º y 18º. El tratamiento se suspendió en aquellos ca-sos con PCR-VCH positiva al 6º mes. Resultados: La carga viral media en el suero basal fue de 5,7log10 ±0,45 UI/mL. En la 4ª semana era 3,62log10 ± 1,97 UI/mL. El trata-miento se suspendió en 38 (45,8%) casos por presentar positividadHCV-RNA en el 6º mes. La tasa de RVS fue de 38,6% (32/83). Elpunto de corte más sensible para predecir no-RVS tras cuatro sema-nas resultó el descenso inferior a 1 log10 de la viremia desde el inicio.En casos de no-RVS, encontramos un descenso <1 log10 en 26 de 49(53%) y en 22/30 (73,3%) de los que eran PCR (+) al 6º mes; sensi-blidad 100%, Valor predictivo negativo = 100%. En ambos casos, 1ºy 6º mes, calculamos una curva ROC: área bajo la curva, 0,8; 95%IC.Conclusiones: En nuestro grupo de pacientes, un descenso de la vi-remia VCH menor a 1 log10 entre el inicio y la 4ª semana de trata-miento predice con 100% de certeza la ausencia de RVS. Esta de-terminación podría permitir la suspensión temprana del tratamientoen el 53,1% de los casos que no alcanzarán RVS.

VALOR PRONÓSTICO DE LOS FACTORES SOLUBLES DEANGIOGÉNESIS COMO MARCADORES DE RESPUESTA ALTRATAMIENTO COMBINADO CON PEG-INF α-2B MASRIBAVIRINA EN HEPATITIS CRÓNICA C (HCC)X. Salcedo Mora*, P. Sanz Cameno**, S. Martín Vílchez**, J. Medina*, L. Garcia Buey*, M. Trapero*, E. GómezDomínguez*, J. Moreno Monteagudo*, M.J. Borque**, M. López Cabrera** y R. Moreno Otero**Digestivo-Hepatología, **Biología Molecular, H.U. La Princesa. Madrid.

Introducción: Las hepatopatías crónicas hepáticas se caracterizanpor la presencia de procesos angiogénicos, a los que se le atribuye unpapel patogenético. La monitorización de factores solubles que refle-jen el grado de angiogénesis tisular podría aportar información sobrela respuesta al tratamiento y la progresión de los pacientes con HCC.Objetivos: Evaluar los niveles de factores solubles de angiogénesis(FSA) en pacientes con HCC, antes y después del tratamiento antivi-ral combinado. Investigar si existen diferencias en los niveles de FSAentre los pacientes respondedores y no respondedores al tratamiento.Material y métodos: Los resultados comparativos entre pacientescon HCC y controles sanos han sido analizados en estudios previos(X. Salcedo et al, Hepatology 2004; 40: 721A). Posteriormente seestudiaron 36 pacientes con HCC (69% hombres; media de edad 48años; ARN-VHC positivo por PCR; genotipo determinado porHCV-LIPA) a los que se les realizó una biopsia hepática con finesdiagnósticos y tratamiento antiviral combinado con PEG-Interferóna 2b y Ribavirina. Se evaluaron por ELISA, antes y después del tra-tamiento los niveles séricos de factor de crecimiento endotelial vas-cular (VEGF), sus receptores Flt1 y Flk1, factor de crecimiento pla-centario (PLGF), Angiopoyetina-2 (Ang-2) y su receptor Tie-2.Elanálisis estadístico se realizó utilizando el test de Mann-Whitney.Resultados: Al comparar los niveles serológicos de FSA antes ydespués del tratamiento, se observó una disminución significativaen los valores de VEGF (p < 0,001), FLt1 (p < 0,0001) y Ang-2 (p< 0,0001) y una elevación de PlGF (0,0001), Flk1 (p > 0,0001) y

Tie-2 (p < 0,0001) (Tabla 1). La disminución de Ang-2 observadatras el tratamiento fue significativamente más pronunciada en pa-cientes respondedores que en no-respondedores (577,7 ± 268,7pg/ml vs. 702,3 ± 231 pg/ml; p = 0,04).Tabla 1. Niveles de factores solubles de angiogénesis

Antes Después

Factor N = 36 N = 36 PVEGF (pg/ml) 419,72 ± 204,6 243,94 ± 149,90 0,0001FLT (pg/ ml) 94,89 ± 21,6 79,88 ± 20,30 0,0001Agio-2 (pg/ml) 1.265,39 ± 385,3 640,04 ± 255,32 0,0001PLGF (PG/ML) 22,07 ± 5,5 32,89 ± 3,95 0,0001FLK (PG/ML) 2.039,16 ± 594,6 2.600,61 ± 554,15 0,0001TIE-2 (NG/ML) 1,84 ± 0,4 2,82 ± 0,96 0,0001

Conclusiones: 1. El tratamiento antiviral combinado de la HCC seasocia con cambios importantes en los niveles séricos de FSA; estoscambios podrían ser consecuencia de un efecto anti-angiogénico di-recto de la terapia o de la resolución del daño hepático. 2. La dismi-nución significativa de Ang-2 en pacientes respondedores sugieresu utilidad para el seguimiento a largo plazo de la respuesta al trata-miento, como un marcador con potencial valor pronóstico.

Trasplante hepático y hepatocarcinoma

ALTA TASA DE ACLARAMIENTO DE HBsAG EN PACIENTES CONHEPATITIS CRÓNICA B RESISTENTES A LAMIVUDINAPOSTRANSPLANTE HEPÁTICO TRATADOS DURANTE 2 AÑOS CONADEFOVIR DIPIVOXILR. Barcenaa, C. Blesaa, T. Casanovab, M. Prietoc, M. Butid, J. Morenoe, V. Cuevase, E. Fragaf, M. de la Mataf, A. Oterog, M. Delgadoh, C. Loinazi, C. Barriose, M. Dieguezj, A. Mask, J. Sousal, J. Herrerom y M. Ruedan

Servicio de Gastroenterología, aHospital Ramon y Cajal. Madrid,bC.S.U. de Bellvitge. L´Hospitalet de LLobregat, cH. de La Fe. Valencia,dH.U. Vall d´Hebron. Barcelona, eH. Puerta de Hierro. Madrid,fH. Reina Sofía. Córdoba, gH. Juan Canalejo. La Coruña, hH.C.U. de Santiago. Santiago de Compostela, iH. 12 de Octubre. Madrid,jH. Central de Asturias. Oviedo, kH. Clinic i Provincial. Barcelona, lH. Virgen del Rocío. Sevilla, mClínica de Navarra. Pamplona. nDpto. Médico Gilead Sciences, Ltd. Madrid.

Introducción y objetivos: El tratamiento con análogos de nucleósi-dos ha demostrado tener eficacia en la inhibición de la replicaciónde VHB en una proporción elevada de pacientes, pero en raras oca-siones conduce al aclaramiento del HBsAg. Existe pocos datos so-bre la eficacia de adefovir en el aclaramiento de HBsAg.Objetivo: Evaluar el índice de aclaramiento de HBsAg en pacientescon hepatitis crónica B, tanto “relapser” como “de novo”, resisten-tes a lamivudina y tratados con adefovir.Métodos y pacientes: Estudio retrospectivo, observacional, no con-trolado y multicéntrico. Incluye: 42 pacientes, 36 hombres, 6 mujeres,edad media 53 años, con HCB, 18 “de novo” y 24 “relapsers” (54,8%co-infectados con VHC), resistentes a lamivudina, fueron tratadoscon adefovir bajo uso compasivo postransplante hepático. El tiempomedio de tratamiento fue de 28 meses (r: 14,8-54 meses) con un perí-odo de 5 años entre el transplante y el comienzo del tratamiento conadefovir. 30 eran HBeAg+ y 12 HBeAg-/anti-HBe+. Todos eranADN-VHB+ y el 88% presentó niveles altos de ALT. Inmunosupre-sión: Monoterapia con Ciclosporina (47,6%) y Tacrolimus (45,2%).Se cuantificó el ADN-VHB mediante PCR cada 3 meses. Cuando elADN-VHB fue negativo, se analizó la presencia de HBsAg, HBeAgy anti-HBeAg mediante ELISA (Abbott Laboratories) cada 6 meses.Resultados: 73,8% de los pacientes (31/42) negativizó ADN-VHB.De estos, 6 negativizaron para HBeAg (20%) y 4 pacientes presenta-ron anti-HBeAg (13,3%). Los niveles de ALT disminuyeron signifi-cativamente (116,2 + 109,55 vs 45,74 + 38,49 IU/l. P < 0,001) y un




62,9% de los casos, alcanzó niveles normales. 4 pacientes (9,5%)mostraron un aclaramiento de HbsAg, 1 paciente “de novo” (5,56%)y 3 “relapser” (12,5%). No se encontraron diferencias significativasentre los pacientes que aclararon el HBsAg y los que no lo hicieron,en relación a los parámetros basales (sexo, edad, tiempo de trata-miento con adefovir, ALT, AST, HBeAg). Los cambios en los nive-les de creatinina no fueron significativos (1,21 + 0,37 vs 1,34 + 0,49mg/dl. P > 0,05). Un paciente sufrió un empeoramiento de insufi-ciencia renal previa (Creatinina: 1,4 vs 3 mg/dl), que requirió ajustede dosis. No se registró ningún otro acontecimiento adverso grave.Conclusiones: Tras 28 meses de tratamiento, el 73,8% de los pa-cientes negativizó el ADN-VHB. Un 20% seroconvirtieron e/antie yun 9,5% negativizó el HBsAg. Los datos presentados demuestranque adefovir es capaz de inducir el aclaramiento de HBsAg en lapoblación estudiada.

EFECTIVIDAD DE LA ADMINISTRACIÓN PRE-TRASPLANTE DE LAVACUNA VBH EN PACIENTES RECEPTORES DE UN HÍGADO DEDONANTES ANTI-HBC POSITIVO EN LA PREVENCIÓN DE LAINFECCIÓN VBH DE NOVO O RECURRENTER. Barcena Marugan*, S. del Campo Terrón*, J. MorenoGarcía*, M.D. Martín** y G. Moraleda García**Gastroenterología Hospital Ramón y Cajal. Madrid,**Gastroenterología Hospital La Paz. Madrid.

El virus B de la Hepatitis (VBH) puede transmitirse al receptor a tra-vés del trasplante de hígado cuando el donante presenta anti-HBc.Esta transmisión puede deberse a la presencia en el hígado de dife-rentes formas del genoma viral, en concreto, de la forma circular co-valentemente cerrada (cccDNA), la cual es responsable de la persis-tencia de la infección del VBH en el hepatocito. La administraciónde la vacuna VBH se ha utilizado de una manera rutinaria y por perí-odos indefinidos de tiempo para prevenir la infección por VBH enreceptores de hígado procedentes de donantes anti-HBc positivo. Objetivo: Conocer si la presencia de anti-HBs, como origen de la ad-ministración de la vacuna VBH pre-trasplante o infección VBH pasa-da, en receptores de hígado puede prevenir una infección VBH de novoo recurrente tras recibir un hígado de donantes anti-HBc positivos. Pacientes: Desde Diciembre de 1999 hasta Febrero de 2004, se hanestudiado 31 pacientes receptores de hígado anti-HBc+: 25 pacien-tes eran anti-HBs + (19 por vacunación VBH, 6 por infección VBHpasada) y 6 pacientes eran anti-HBs – (2 anti-HBc+, 4 anti-HBc-).Se determinó la presencia de anti-HBc, VBH-ADN y anti-HBs enmuestras de suero de donantes y receptores. También se analizó lapresencia de VBH-ADN intrahepático en 18 pacientes mediantemetodología de PCR específica que distingue las diferentes formasmoleculares del ADN viral (circular abierto: RC y cccDNA). Resultados: El RC-ADN viral en hígado se detectó en 3/18 pacien-tes (17%) y en uno de ellos (33%) se encontró cccDNA. Ningunode los pacientes desarrolló una infección VBH de novo o recurrentedurante el tiempo de seguimiento, que osciló entre 8 y 53 meses. Conclusión: La administración pret-trasplante de la vacuna VBHpuede prevenir la infección VBH de novo o recurrente en pacientesreceptores de hígado anti-HBc positivo.

EFICACIA DE LA TOMOGRAFÍA COMPUTERIZADA HELICOIDALEN LA EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA LOCAL DELCARCINOMA HEPATOCELULAR A LA INYECCIÓN PERCUTÁNEADE ETANOL: RESULTADOS DE UN ESTUDIO PROSPECTIVOCOMPARATIVO CON LA HISTOLOGÍA COMO PATRÓN OROJ. Fernández Castroagudín*, C. Villalba Martín**, M.B. Delgado Blanco*, S.M. Martínez*, I. Abdulkader***, M. Bustamante Montalvo*, J. Martínez Castro*, F. RodríguezSegade*, R. Conde Freire* y E. Varo Pérez**Unidad de Trasplantes Abdominales, **Radiodiagnóstico,***Anatomía Patológica, H.C.U. de Santiago. Santiago de Compostela.

Introducción: La tomografía computerizada helicoidal (TCh) se haconsiderado la técnica de imagen de elección para la evaluación dela respuesta local a la inyección percutánea de etanol (IPE) como

tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC). Sin embargo, laprecisión de la TCh determinada mediante el análisis histológicodel hígado no ha sido suficientemente evaluada.Objetivo: Evaluar la eficacia de la TCh en la evaluación de la res-puesta local del CHC a la IPE.Material y métodos: 33 pacientes (26 varones, edad 58,7 ± 7,1 años,rango 41-67) con CHC en lista de espera para trasplante hepático(TH) fueron sometidos a IPE. La etiología de la cirrosis fue alcohóli-ca en 12 pacientes, infección por VHC en 12, infección por VHB en4, hemocromatosis en 2 y criptogénica en 3 pacientes. La puntuaciónde Child-Pugh media pre-tratamiento fue 6,5 ± 1,7. El CHC era únicoen 29 pacientes (87,9%). El diámetro tumoral fue de 31 ± 12 mm. LaAFP basal fue de 55,2 ± 194 ng/mL (rango 1-1042). Fueron tratadosun total de 38 nódulos, con una media de 3 ± 1,8 sesiones y un volu-men de alcohol inyectado de 37,7 ± 28,2 mL por lesión. A las 4 se-manas del procedimiento se realizó una TCh, y posteriormente cada12 semanas hasta el momento del TH. Las imágenes fueron analiza-das por un radiólogo ciego para las características basales del tumor ydel procedimiento. Las variables analizadas fueron número de lesio-nes, diámetro tumoral y porcentaje del área de necrosis, definida porla ausencia de captación intratumoral de contraste intravenoso. Trasel TH, el hígado fue examinado por un patólogo ciego mediante cor-tes seriados de 0,5 mm de grosor. La respuesta local fue definidacomo porcentaje de necrosis respecto al diámetro tumoral total.Resultados: 15 pacientes (11 varones, edad 56,1 ± 7,4 años) con untotal de 16 lesiones de CHC completaron el período de estudio. Eldiámetro tumoral observado por TCh fue de 31,6 ± 10,4 mm, conun porcentaje medio de necrosis del 77,5% (rango 0-100%). En elhígado explantado el diámetro tumoral fue de 30 ± 12,8 mm. Se ob-servó necrosis superior al 90% en 11 lesiones, del 50-90% en 3, einferior al 50% en las 2 lesiones restantes. El porcentaje medio denecrosis fue de 81,9% (rango 30-100%). No se observaron diferen-cias significativas entre la TCh y el análisis histológico en cuanto aldiámetro tumoral y los porcentajes de necrosis. Las respectivas sen-sibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivonegativo de la TCh para la constatación de respuesta completa fue-ron 81,8%, 100%, 100% y 71,4%. La eficacia global fue del 87,5%.Conclusiones: La TCh es una técnica de imagen eficaz en la evalua-ción de la respuesta local del CHC a la IPE. En nuestra serie, se observauna adecuada correlación entre la TCh y los hallazgos histopatológicos.

EFICACIA Y SEGURIDAD DE CICLOSPORINA PARAMICROEMULSIÓN MONITORIZADA POR C2 VS. TACROLIMUS A LOS12 MESES EN PACIENTES TRASPLANTADOS HEPÁTICOS DE NOVOM. Prieto1, M. Salcedo2, A. Bernardos3, A. Rimola4

y V. Cuervas-Mons5

1Unidad de Trasplante Hepático H. La Fe. Valencia, 2Unidad deTrasplante Hepático H. Gregorio-Marañón. Madrid, 3Unidad deTrasplante Hepático H. Virgen del Rocío. Sevilla, 4Unidad de TrasplanteHepático H. Clínic i Provincial. Barcelona, 5Unidad de TrasplanteHepático Clínica Puerta de Hierro. Madrid. Grupo de Estudio LIS2T.

Introducción: El estudio LIS2T incluyó 495 pacientes trasplanta-dos hepáticos de novo, aleatorizados a CsA monitorización C2 (n =250) o tacrolimus (Tac) monitorización C0 (n = 245) con esteroi-des; 57% pacientes con CsA y 59% con Tac recibieron azatioprina.A los 6 meses la tasa de rechazo agudo, la supervivencia del injertoy del paciente, la función renal y la incidencia de hipertensión fue-ron similares en ambos grupos, con una mayor incidencia de diabe-tes mellitus post-trasplante en pacientes con Tac.Métodos: Se presentan resultados a 12 meses de los pacientes in-cluidos en el estudio LIS2T.Resultados: Supervivencia del paciente con injerto funcionante fue85% con CsA y 86% con Tac (n.s.) a 1 año independientemente dedoble o triple terapia. En receptores de donante vivo fue de 87%(20/23) y 86% (13/16) con CsA y Tac respectivamente (n.s.). Enpoblación hepatitis C+ 89% pacientes (78/88) con CsA y 81%(69/85) con Tac sobrevivieron con injerto funcionante (n.s.). Entre6 y 12 meses el rechazo agudo fue CsA: 7% vs. Tac: 5% (n.s.). Lamediana de creatinina a los 12 meses fue CsA: 109 µmol/L (interva-




lo: 34-627) vs. Tac: 106 µmol/L (intervalo: 44-539). La incidenciade neoplasias entre 6 y 12 meses fue 2% y 1% con CsA y Tac, res-pectivamente. El porcentaje de pacientes tratados por diabetes fuesignificativamente mayor en el grupo con Tac, 27% vs. 16% (p <0,005). Un porcentaje similar de pacientes en ambos grupos fue tra-tado por hiperlipemia (CsA: 5%, Tac: 3%, n.s.). El porcentaje depacientes tratados por hipertensión fue significativamente mayor enel grupo de CsA (CsA: 37%, Tac: 30%, p < 0,05).Conclusiones: La eficacia de ciclosporina monitorizada con C2 ytacrolimus es equivalente a 12 meses tras trasplante hepático, conuna función renal similar. Un mayor número de pacientes con ci-closporina requieren tratamiento antihipertensivo a 1 año, mientrasque un mayor número de pacientes con tacrolimus requieren trata-miento antidiabético.

EL MELD Y SU VARIABILIDAD A LO LARGO DEL AÑO PREVIO ALTRASPLANTE HEPÁTICOE. Otón Nieto*, R. Bárcena Marugán*, E. Carrera*, C. BlesaRadigales*, M. García González*, J. Nuño**, G. Plaza* y A. García Plaza**Gastroenterología, **Cirugía General, H. Ramón y Cajal. Madrid.

Introducción: El MELD es un parámetro de función hepática muyválido para la evolución de los pacientes y para establecer prioridaden la lista de espera.Objetivo: Evaluar la variabilidad del MELD a lo largo del tiempo ysu potencial regresividad.Pacientes y métodos: De los 350 pacientes incluidos en lista entreEnero 2000 y Mayo 2004, se evaluaron los 124 que tenían analíticasdurante los 12 meses anteriores al evento final (transplante, exitus enlista, salida por empeoramiento o mejoría): 0, 3, 6 y 12 meses (eventofinal). Edad: 53 ± 9. Varones: 70%. Cirrosis por VHC: 28%, alcohol:16,4%, VHC y alcohol: 11%, hepatocarcinoma: 28%, cirrosis VHB:5,7%. Tiempo medio en lista de espera: 8,1 ± 5,7 meses. Child 8,5 ±2,0. Se compararon los valores de MELD entre los meses 0, 3, 6 y 12con ANOVA de medidas repetidas. Se analizó el coeficiente de corre-lación intraclase (CCIC) para valores 0, 3, 6 meses del MELD y sustres componentes (tabla 1).La proximidad a 1 indica mayor constanciade los valores en el tiempo. Se separaron MELD inicial ≤ 17 y >17.Resultados: El MELD de 6 y 12 meses fue significativamente ma-yor que el inicial. Como se ve en la tabla, el parámetro más cons-tante a lo largo de los meses fue la creatinina y mucho más varia-bles el INR y la bilirrubina. El MELD muestra una variabilidadmayor cuando partimos de valores iniciales altos > 17. Sólo 1 pa-ciente descendió más de 5 puntos del MELD inicial.

CCIC (0,3,6 meses) MELD 0,79Bilirrubina 0,58Creatinina 0,89INR 0,59MELD (inicial ≤ 17) 0,67MELD (inicial >17) 0,56

Conclusiones: El aumento de MELD es significativo a partir del 6ºmes. Es un parámetro fiable de función hepática ya que no tiende adecrecer con el tiempo. A partir de un MELD inicial de 18, la su-pervivencia a 3 meses es menor y la variabilidad es mucho mayor,lo cual implica un seguimiento más estrecho y una prioridad en lis-ta, sobre MELD más bajos y estables.

EL PATRÓN DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO ANTIVIRAL ENPACIENTES CON INFECCIÓN CRÓNICA POR EL VIRUS DE LAHEPATITIS C PUEDE CAMBIAR TRAS EL TRASPLANTE HEPÁTICOA. Feliu*, J.A. Carrión*, A. Massaguer*, M. García-Retortillo*,E. Martínez-Bauer*, P. González*, J. Costa**, J.M. Sánchez-Tapias* y X. Forns**Hepatología, **Microbiología, Hospital Clínic, IDIBAPS. Barcelona.

La recurrencia de la hepatitis C tras el trasplante hepático (TH) esuniversal. En general se asume que el patrón de respuesta al trata-

miento antiviral no se modifica tras el TH, pero el cambio en las po-blaciones virales circulantes y en trasfondo genético del injerto po-drían influir en la respuesta al tratamiento. Por ello, analizamos eltipo de respuesta al tratamiento con interferón y ribavirina en 11 pa-cientes que fueron tratados inmediatamente antes del TH y retrata-dos entre 6 y 24 meses después del mismo. La carga viral (CV) sedeterminó cada 4 semanas durante los tres primeros meses de trata-miento (Cobas Amplicor HCV Monitor 2.0). Los pacientes se con-sideraron respondedores (R) si la CV descendia > 2 log10 durantelas primeras 12 semanas de tratamiento; los demás pacientes fueronconsiderados no respondedores (NR). Se analizaron los cambios enla composición del VHC circulante mediante la comparación de lassecuencias de amino ácidos de las regiones HVR1 y NS5A (ISDR,PKR-bd and V3) antes de cada tratamiento. En 8 (72%) de 11 pa-cientes la respuesta fue idéntica antes y después del trasplante (Gru-po A: 5 R, 3 NR). Sorprendentemente, el patrón de respuesta cam-bio en 3 (28%) pacientes (Grupo B): 2 NR inmediatamente antesdel trasplante se convirtieron en R tras el mismo, mientras que 1 Rse convirtió en NR tras el TH. En la región HVR1 la fijación demutaciones ocurrió tanto en pacientes del grupo A (63%) como delgrupo B (100%), mientras que en la región NS5A se produjo de for-ma preferente en pacientes del último grupo (37% vs 100%). Sinembargo, el número de mutaciones fijadas en ISDR, PKR-bd y V3fue similar entre los grupos A y B (0 vs. 2, 0 vs. 2, 0 vs. 1, respecti-vamente). Estos resultados sugieren que los cambios en la sensibili-dad al tratamiento antiviral no dependen exclusivamente de cam-bios en las poblaciones virales circulantes. En resumen, enreceptores de TH infectados por el VHC se puede producir un cam-bio en el patrón de respuesta al tratamiento antiviral, hecho quedebe tenerse en cuenta cuando se adoptan decisiones terapéuticas.

EL PET PERMITE MONITORIZAR LA EXPRESIÓN DEL TRANSGENEN PACIENTES SOMETIDOS A TERAPIA GÉNICA DEL CÁNCERUTILIZANDO VECTORES ADENOVIRALESB. Sangro1, I. Peñuelas2, G. Mazzolini1, J. Boan2, J. Marti2, M. Ruiz1, N. Satyamurthy3, C. Qian1, J. Barrio3, M. Phelps3, J. Richter2, S. Gambhir4 y J. Prieto1

1Hepatología, 2Medicina Nuclear Clínica Universitaria. Pamplona,3Molecular and Medical Pharmacology UCLA. Los Angeles, (USA),4Molecular Imaging Program Stanford University. Stanford, (USA).

Introducción y objetivos: El desarrollo clínico de la terapia génicase ve limitado por la falta de herramientas que permitan evaluar laintensidad y duración de la expresión de un transgén y la biodistri-bución de un vector en los pacientes. En modelos animales, la to-mografía de emisión de positrones (PET) puede utilizarse para mo-nitorizar la expresión del gen de la timidin kinasa (empleado para laterapia génica del cáncer) empleando como radiotrazador un análo-go de penciclovir marcado con fluor-18 (18-FHBG). Hemos inves-tigado por primera vez en humanos la aplicación de este sistema enpacientes con hepatocarcinoma.Pacientes y métodos: Se estudiaron pacientes incluidos en un ensa-yo clínica en fase I a los que se administraron por vía intratumoraldosis crecientes de un vector adenoviral portador del gen de la timi-din kinasa (Ad.tk), seguidas 2 días más tarde de valganciclovir oraldurante 14 días. El día 2 se estudió la expresión del transgén tras lainyección intravenosa de 18-FHBG tomando imágenes tanto de lalesión inyectada como de cuerpo entero. En algunos pacientes se re-pitió el estudio PET a día 9 y tras una segunda dosis de Ad.tk inyec-tada un mes después de la primera.Resultados: Se detectó expresión del transgén dentro del tumoren todos los pacientes que recibieron dosis del vector ≥ 1012 partí-culas virales. El hígado cirrótico circundante no se transdujo deforma significativa y no se detectó expresión del transgén en ór-ganos distantes. La expresión del transgén era prácticamente ine-xistente a día 9 y pudo detectarse tras la readministración deAd.tk. Desde el punto de vista del efecto antitumoral, sólo se ob-servó estabilización de la enfermedad tratada en aquellos en quese detectó expresión del transgén: en los demás existió progresiónprecoz.




Conclusiones: Hemos demostrado consistentemente por primeravez que la expresión del transgén puede monitorizarse en pacientescon cáncer utilizando la tecnología PET. Ello puede constituir unaherramienta de enorme utilidad para lograr un desarrollo racional dela terapia génica en humanos.

ELEVADOS NIVELES DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO CONADEFOVIR DIPIVOXIL EN PACIENTES CON HEPATITIS CRÓNICAB RESISTENTES A LAMIVUDINA POST TRANSPLANTE HEPÁTICOR. Barcena1, M. García1, T. Casanova2, M. Prieto3, M. Buti4, J. Moreno5, V. Cuevas5, E. Fraga6, M. de la Mata6, A. Otero7,M. Delgado8, C. Loinaz9, C. Barrios5, M. Dieguez10, A. Mas11, J. Sousa12, J. Herrero13 y M. Rueda14

1Gastroenterología Hospital Ramón y Cajal. Madrid,2Gastroenterología C.S.U. de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat,3Gastroenterología H. de La Fe. Valencia, 4Gastroenterología H.U.Vall d’Hebrón. Barcelona, 5Gastroenterología H. Puerta de Hierro.Madrid, 6Gastroenterología H. Reina Sofía. Córdoba,7Gastroenterología H. Juan Canalejo. La Coruña, 8GastroenterologíaH.C.U. de Santiago. Santiago de Compostela, 9Gastroenterología H. 12de Octubre. Madrid, 10Gastroenterología H. Central de Asturias.Oviedo, 11Gastroenterología H. Clínic i Provincial. Barcelona,12Gastroenterología H. Virgen del Rocio. Sevilla, 13GastroenterologíaClínica de Navarra. Pamplona, 14Dpto.Médico Gilead Sciences, Ltd.Madrid.

Introducción y objetivos: El tratamiento con lamivudina de pa-cientes con hepatitis crónica B (HCB) postransplante hepático eseficaz pero induce un elevado porcentaje de resistencias. El trata-miento con Adefovir dipivoxil ha sido aprobado para el tratamientode la HCB. Presentamos resultados de pacientes con HCB postras-plante, tratados con adefovir bajo uso compasivo en España. Objeti-vo: Evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento con adefovir enpacientes con HCB resistentes a lamivudina tanto “relapser” como“de novo”, postransplante hepático. Métodos y pacientes: Estudio retrospectivo, observacional, no con-trolado y multicétrico. Incluye: 42 pacientes, 36 hombres, 6 muje-res, edad media 53 años, con HCB, 18 “de novo” y 24 “relapsers”(54,8% co-infectados con VHC), resistentes a lamivudina, fuerontratados con adefovir post transplante hepático. El tiempo medio detratamiento fue de 28 meses (r: 14,8-54 meses) con un período de 5años entre el transplante y el comienzo del tratamiento con adefo-vir. 30 eran HBeAg+ y 12 HBeAg-/anti-HBe+. Todos eran ADN-VHB+ y el 88% presentó niveles altos de ALT. Inmunosupresión:Monoterapia con Ciclosporina (47,6%) y Tacrolimus (45,2%). Secuantificó el ADN-VHB mediante PCR cada 3 meses. Cuando elresultado fue ADN-VHB negativo, se analizó la presencia de HB-sAg, HBeAg y anti-HBeAg mediante ELISA (Abbott Laboratories)cada 6 meses. La resistencia, en suero de pacientes con carga viral >5 x 102 copias/ml, se estudio mediante la secuenciación del motivo“D” del dominio RT del gen de la polimerasa del VHB con el fin dedetectar las mutaciones 181 y 236 que confieren resistencia al ade-fovir (A181TV & N236T). Resultados: Los niveles de ALT descendieron significativamente(116,2 + 109,55 vs. 45,74 + 38,49 IU/l. P < 0,001) y el 62,9% delos pacientes alcanzaron niveles normales. 73,8% (31/42) negati-vizaron ADN-VHB. De estos, 6 negativizaron a su vez HBeAg(20%) y 4 pacientes desarrollaron anti-HBeAg (13,3%). En 4 pa-cientes (9,5%) desapareció HbsAg. Los cambios en los niveles decreatinina no fueron significativos (1,21 + 0,37 vs. 1,34 + 0,49mg/dl. P > 0,05). Un paciente sufrió un empeoramiento de insufi-ciencia renal previa (Creatinina: 1,4 vs. 3 mg/dl), que requirióajuste de dosis. En ninguno de los casos. Analizados se detecta-ron mutaciones. Conclusiones: Tras 28 meses de tratamiento, el73,8% de los pacientes negativizó ADN-VHB. 20% seroconvir-tieron e/Antie y 9,5% negativizaron el HBsAg. Los datos de-muestran que adefovir es un fármaco altamente eficaz y seguropara el tratamiento de pacientes transplantados con VHB y resis-tentes a lamivudina.

ESTUDIO DEL NIVEL C2 DE CICLOSPORINA EN ELPOSTOPERATORIO INMEDIATO DEL TRASPLANTE HEPÁTICO EN NIÑOSE. Frauca, M. Díaz, G. Muñoz Bartolo, A. de la Vega, C. Camarena, L. Hierro, R. Díez, C. Sánchez Peinado, M. Gámez, J. Murcia, M. López Santamaría y P. JaraHepatología y Trasplante. H. Infantil Universitario La Paz. Madrid.

Objetivos: Monitorizar los niveles de ciclosporina en el postopera-torio inmediato del trasplante hepático e investigar la posible rela-ción de la exposición al fármaco (AUC) con la concentración en va-lle y a las 2 h de la administración (C2).Métodos: Entre 1/2001 y 4/2003 se estudiaron 20 niños (n = 15 deedad <3 años, n = 7 con donante vivo, n = 20 reconstrucción biliarmediante hepático-yeyunostomía en Y de Roux). Recibieron inmu-nosupresión primaria consistente en Prednisolona + Azatioprina+Ciclosporina microemulsión (CsA-ME). La 1ª dosis de CsA-ME,vía SNG, fue 10 mg/kg, seguida de 15 mg/kg/día y posteriormentesegún niveles, con el objetivo de C0: 250-350 ng/ml. Se administróademás CsA 2 mg/kg/día en perfusión iv continua en caso de nivelC0<200 ng/ml. En los días 1, 3 y 5 postrasplante se obtuvieronmuestras en los momentos 0, 1,5h, 2h, 4h, 6h y 8h para determinarCsA en sangre y AUC.Resultados: Los valores de nivel de CsA se expresan como mediaen ng/ml. En el primer día hubo un patrón de malabsorción en ni-ños con realización de Y de Roux en el trasplante (C0: 71 C2: 171C4h: 181), y de absorción lenta en niños con Y Roux antigua pre-via al trasplante por padecer atresia biliar (C0: 168 C2: 255 C4h:516). En los días 3 y 5 no hubo diferencias determinadas por la ci-rugía intestinal reciente o antigua. Al día 3 los valores medios fue-ron C0: 310 C2: 753, al día 5: C0: 337 C2: 888. La dosis de CsA-ME vía SNG fue progresivamente aumentada: Día 1: 16,8mg/kg/día, Día 3: 29,5 mg/kg/día, Día 5: 36,5 mg/kg/día. Un 55%de los niños requirieron suplemento iv de CSA. Los valores me-dios de AUC en los días 1, 3 y 5 fueron respectivamente: 4989,6698 y 7108. No hubo correlación de AUC con los valores de C0ni de C2 en ninguno de los 3 días de estudio. Todos los niños so-breviven, 19 de 20 con el primer injerto. Hubo rechazo agudo en 7(35%), ningún rechazo refractario. No hubo diferencias en C0, C2,ni AUC al 5º día entre niños que desarrollaron rechazo y niños sinrechazo.Conclusiones: En el postoperatorio inmediato observamos difi-cultades de absorción de CSA-ME que hacen necesario un notableaumento de dosis oral, con lo que se obtuvieron C0 en valoresconsiderados óptimos desde el 3 día, persistiendo en toda la pri-mera semana valores de C2 inferiores a los recomendados en la li-teratura. No hubo correlación de AUC con valle o C2. La eficaciade CSA-ME en la prevención de rechazo fue elevada a pesar deesos datos.

ESTUDIO HIGLÚ: ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO PARA VALORARLA DETECCIÓN Y SEGUIMIENTO DE LA HIPERGLUCEMIAPOSTRASPLANTE EN ESPAÑA EN PACIENTES TRASPLANTADOSDE HÍGADOJ. Bustamante1, F. Suárez2, L. Castells3, A. Otero2, M. Berenguer4, J.I. Herrero5, A. Bernardos6, J. Berenguer4, M. Prieto7 y E. Zelaya1

1Unidad de Trasplante Hepático Hospital de Cruces. Barakaldo,Vizcaya, 2Unidad de Trasplante Hepático Hospital Juan Canalejo. LaCoruña, 3Servicio de Hepatología Hospital Valle de Hebrón. Barcelona,4Servicio de Digestivo Hospital La Fe. Valencia, 5Servicio deHepatología Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona, 6Unidad deTrasplante Hepático Hospital Virgen del Rocío. Sevilla, 7Unidad deTrasplante Hepático Hospital La Fe. Valencia. Grupo Estudio HIGLU.

Introducción: Los pacientes con trasplante de órgano sólido pre-sentan una prevalencia superior de Diabetes Mellitus (DM) que lapoblación general, aunque no se conocen los factores asociados a laDM postrasplante (DMPT).




Objetivos: El objetivo del estudio es estimar la prevalencia deDMPT en pacientes trasplantados de hígado y evaluar los factoresde riesgo asociados en una muestra de pacientes trasplantados deórgano sólido aislado.Material y métodos: Durante una semana, los especialistas partici-pantes en el estudio incluyeron todos los pacientes con trasplante deórgano sólido aislado que acudieron a la consulta. Se recogió infor-mación sobre las características sociodemográficas y clínicas de lospacientes, pre y post trasplante, incluyendo el diagnóstico de DM,el tratamiento para la DM, la presencia de antecedentes de DM, lapresencia de VHC, el tratamiento inmunosupresor recibido y eldiagnóstico de HTA y dislipemia.Resultados: Se incluyeron un total de 2178 pacientes, de los que1.410 eran trasplantados de riñón, 489 de hígado, 207 de corazón y72 de pulmón. El 28,9% de los pacientes trasplantados de hígadoque no presentaban DM antes del trasplante desarrollaron DMPT.De los pacientes trasplantados de hígado que no presentabanDMPT, sólo el 46,3% presentaba una glucemia basal plasmática in-ferior a 100 y el 59,6% presentaban una hemoglobina glicosiladainferior a 6. Se observó una mayor prevalencia de DMPT entre lospacientes con antecedentes de DM, con presencia de VHC y que ha-bían recibido tratamiento con tacrolimus con o sin esteroides encomparación con los pacientes que habían recibido tratamientos conciclosporina (p < 0,05).Conclusiones: La prevalencia de DM observada en la poblacióntrasplantada de hígado es superior a la población general. Observan-do como factores asociados a la DMPT, en la muestra global de pa-cientes trasplantados, los antecedentes de DM, la positividad deVHC y el tratamiento inmunosupresor recibido

ESTUDIO PROSPECTIVO PARA LA EVALUACIÓN DE LAECOGRAFÍA CON CONTRASTE Y LA RM PARA EL DIAGNÓSTICONO INVASIVO DE NÓDULOS HEPÁTICOS < 20 MM DETECTADOSDURANTE EL SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES CIRRÓTICOSM. Sala*, R. Vilana**, M.C. Ayuso**, L. Bianchi**, M. Solé***, J.R. Ayuso**, M.T. Caralt**, M. Varela*, C. Nicolau**, J.M. Llovet*, C. Brú** y J. Bruix**Oncología Hepática, Unidad de Hepatología, IMD IDIBAPS, **Serveide Radiodiagnòstic, CDI IDIBAPS, ***Servei d’Anatomia PatològicaIDIBAPS. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. Barcelona.

El diagnóstico de los nódulos de pequeño tamaño en cirróticosconstituye un reto en la práctica clínica habitual. La biopsia pre-senta una baja sensibilidad y no están establecidos criterios no in-vasivos para el diagnóstico. El presente estudio prospectivo evalúala precisión diagnóstica de la ecografía con contraste SonoVue® yla RM 3D con contraste para el diagnóstico de nódulos hepáticosde pequeño tamaño (6-20 mm) que se detectan durante el segui-miento intencionado de pacientes con cirrosis hepática. La caracte-rización de los nódulos se basó en el patrón de captación de con-traste y el gold stadard utilizado fue la biopsia hepática (aguja decorte 20G, hasta tres punciones). Se incluyeron de forma consecu-tiva 34 pacientes cirróticos: edad media 62 ± 9, VHC+ 82%, Child-Pugh A/B 27/7. Treinta y un nódulos eran únicos. Tamaño mediode la lesión: 14 ± 3 (< 10 mm: 3; 10-15 mm: 17; 16-20 mm: 14),18 eran hipoecoicos y 12 hiperecoicos. Veinte nódulos fuerondiagnosticados de carcinoma hepatocelular (CHC) (10-15 mm: 9;16-20 mm: 11), los 14 restantes (mediana de seguimiento 8 meses)fueron diagnosticados de: 9 nódulos de regeneración (dos desapa-recieron durante el seguimiento), 3 displasia de bajo grado, un nó-dulo necrótico y un hemangioma. El patrón ecográfico basal no serelacionó con el diagnóstico final. La ecografía con contraste de-tectó hipervascularización en fase arterial en 20 pacientes. Todosexcepto dos fueron diagnosticados de CHC (Valor predictivo posi-tivo 90%); uno de los nódulos fue un nódulo de regeneración(biopsia repetida negativa con un seguimiento de 14 meses) y elotro fue diagnosticado de hemangioma por RM. Únicamente unnódulo que no mostró hipervascularización fue diagnosticado deCHC. La RM detectó a 24 de los 34 nódulos visualizados en laecografía basal. Catorce presentaron hipercaptación arterial con la-

vado en fase venosa y 6 fueron catalogados de hipercaptacionesinespecíficas. En 18 de estos 20 existió coincidencia entre la eco-grafía con contraste y RM y la biopsia fue positiva para CHC. Losdos nódulos restantes con resultado negativo en la biopsia continú-an bajo seguimiento cada 3 meses mediante ecografía con contrastey RM para descartar malignidad. El diagnóstico final en los 4 nó-dulos restantes detectados por RM fue un angioma, y tres nódulosde regeneración (sin hipercaptación arterial y biopsia repetida ne-gativa). Finalmente, en 2 de los 10 nódulos no detectados por RMla biopsia fue positiva para CHC.Conclusión: Estos resultados preliminares indican que el 60% delos nódulos ≤ 2 cm detectados durante el seguimiento intencionadode los pacientes cirróticos corresponden a CHC. La confirmación deestos resultados permitiría establecer el diagnóstico de malignidaden nódulos ≤ 2cm mediante criterios no invasivos basados en la de-tección de hipercaptación específica de forma coincidental en la UScon contraste y la RM.

FACTORES DE RIESGO DE RECIDIVA DEL HEPATOCARCINOMAPOSTRASPLANTE HEPÁTICOD. Pérez de Luque, J.L. Montero, E. Fraga, P. Barrera, G. Costán, P. López-Cillero, S. Rufián, J. Briceño, J. Muntané,I. Ranchal, G. Solórzano y M. de La MataUnidad de Trasplante Hepático, H.U. Reina Sofía. Córdoba.

Introducción: El trasplante ortotópico de hígado (TOH) es el trata-miento de elección del carcinoma hepatocelular (CHC).Objetivo: Analizar los factores de riesgo de recidiva y mortalidadpostrasplante en los enfermos trasplantados por CHC.Pacientes y métodos: Pacientes trasplantados por CHC entre1989 y 2003 (nódulo único igual o menor a 5 cms o hasta un má-ximo de 3 nódulos iguales o menores a 3 cms, sin extensión extra-hepática ni invasión vascular). Se analizan variables clínico-analí-ticas e histológicas y se realiza análisis uni- y multivariante paradeterminar factores de riesgo de recidiva tumoral y mortalidadpostrasplante.Resultados: De un total de 585 enfermos trasplantados, 81(13,8%) tenían CHC, de los cuales 26 (32,1%) fueron incidentales.Se han analizado los datos de los 55 (67,9%) no incidentales. Laedad media fue de 54 (22-68) años, 89% pertenecientes al sexomasculino. El tamaño medio del nódulo mayor fue de 3,65 ± 1,94cm y el 49% fue uninodular. El 51% de los enfermos padecían ci-rrosis por virus C y el 17% cirrosis etílica. Fallecieron 15 (27,2%)pacientes, 7 (13%) de los cuales por recidiva tumoral. La tasa derecidiva tumoral postrasplante alcanzó el 14,5% y la supervivenciaactuarial fue del 85% (1 año) y 70% (5 años). Las variables que al-canzaron significación estadística en el análisis univariante fueronla existencia de invasión vascular y linfática, tamaño del nódulomayor y diferenciación histológica. El análisis multivariante identi-ficó como factores de riesgo de recidiva el tamaño del nódulo (OR= 1,79, IC = 1,13 - 2,84) y la invasión vascular (OR = 6,63, IC =1,4 - 30,1).Conclusiones: En el presente estudio la supervivencia de los pa-cientes trasplantados por CHC es similar a otras indicaciones. Lainvasión vascular microscópica y el tamaño de los nódulos permiteseleccionar con precisión un subgrupo de pacientes con un mayorriesgo de recidiva tumoral.

FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE TUMORESCUTÁNEOS (TC) TRAS EL TRASPLANTE HEPÁTICO (TH)J.I. Herrero Santos*, A. España Alonso**, J. Quiroga Vila*, B. Sangro Gómez-Acebo*, F. Pardo Sánchez*** y J. PrietoValtueña**Unidad de Hepatología, **Servicio de Dermatología, ***Servicio deCirugía General Clínica Universitaria. Pamplona.

Los TC son frecuentes después del trasplante de órganos sólidos. Lainmunosupresión usada tras el TH puede aumentar el riesgo de TC,pero puede haber otros factores que influyan en este riesgo.




Objetivo: Evaluar los factores de riesgo para el desarrollo de TC enreceptores de TH.Pacientes y métodos: Un único dermatólogo estudió de formaprospectiva a 170 receptores de TH. Se obtuvieron el riesgo actua-rial para el desarrollo de TC y el riesgo relativo, comparando con lapoblación general de igual edad y sexo. Se estudiaron los factoresde riesgo para el desarrollo de TC, incluyendo datos relativos a suenfermedad hepática, inmunosupresión, tipo de piel y carga solar(puntuación de 0 a 24).Resultados: Tras una mediana de seguimiento de 62 meses (acu-mulativo de 992 pacientes-año), 27 pacientes desarrollaron 43 TC(22 escamosos en 16 pacientes y 21 basaliomas en 15 pacientes).Los riesgos actuariales de TC 1, 3, 5, 7 y 10 años después del THfueron 2%, 6%, 17%, 19% y 25%. El riesgo relativo fue de 20,26(intervalo de confianza 95%: 14,66-27,29). En el análisis univaria-do, una edad mayor, sexo masculino, tratamiento con micofenolatomofetil, tipo de piel I y II (se quema con el sol) y una mayor cargasolar, se asociaron independientemente con el desarrollo de TC. Enel análisis multivariado, sólo el tipo de piel y la carga solar se aso-ciaron independientemente a los TC.Conclusiones: Los receptores de TH tienen un elevado riesgo dedesarrollar TC. El tipo de piel y la exposición solar se asocian a unmayor riesgo de TC. Ningún régimen inmunosupresor se asocia aun mayor riesgo individual de TC post-TH.

FUNCIÓN RENAL EN RECEPTORES DE TRASPLANTE HEPÁTICO:RESULTADOS DEL MOST, UN ESTUDIO OBSERVACIONALINTERNACIONALG. Clemente1, P. Burra2, J. Figueras3, A. Otero4, A. Rimola5, J. Berenguer6 y V. Cuervas-Mons7

1Unidad de Trasplante Hepático Hospital Gregorio Marañón. Madrid,2Unidad de Trasplante Hepático University of Padova. Padova, Italia,3Unidad de Trasplante Hepático Hospital de Bellvitge. Barcelona,4Unidad de Trasplante Hepático Hospital Juan Canalejo. La Coruña,5Unidad de Trasplante Hepático Hospital Clínic i Provincial. Barcelona,6Unidad de Trasplante Hepático Hospital La Fe. Valencia, 7Unidad de Trasplante Hepático Clínica Puerta de Hierro. Madrid.Grupo de estudio MOST-LIVER.

Introducción: Se ha investigado la evolución de la función renal ylos factores de riesgo de deterioro renal después del trasplante hepá-tico.Métodos: El estudio observacional internacional MOST recoge da-tos basales y prospectivos de receptores de trasplante hepático (TH)con un régimen inmunosupresor basado en ciclosporina, en prácticaclínica habitual. De 2304 pacientes trasplantados en 12 países(1985-2003), se disponía de tasa de filtración glomerular (TFG) a1año en 1061 y ≥ 1 o más valores siguientes en 917. Subpoblacio-nes: según HCV (positivo: 584, negativo: 1124) y dosis de ciclos-porina a 1 año (< 3 mg/kg/d: 434; 3-5 mg/kg/d: 422; > 5 mg/kg/d:96). Pérdida anual de TFG: diferencia entre el valor más recientedisponible de TFG y la TFG a 1 año, dividida entre el número deaños. Pérdida anual > 2,5 ml/min: clasificada como rápido descensode TFG. Datos detallados a 1, 3, 6 y 12 meses post-TH en 711 pa-cientes: subdivididos según TFG a 1M (≥ 60, 30-59, o ≤ 29mL/min) para valorar la función renal pre-TH en cada subgrupo. Seexpresan medianas e intervalos intercuartiles.Resultados: Acusado descenso en TFG: 88 (67-110) a 71 (54-91)mL/min dentro del 1erM post-TH. Pacientes con TFG > 60mL/min a 1M: TFG mediana pre-TH de 97 mL/min; pacientescon TFG 30-60 mL/min a 1M mostraron 68 mL/min pre-TH.Hasta 10 años post-TH, TFG mediana de 68-73 mL/min y pérdi-da individual de TFG de 0,6 (2,3+/-3,9) mL/min/año. PacientesHCV-positivos presentaron significativamente menor TFG quepacientes HCV-negativos durante todo el 1er año (12M: 64 vs. 74mL/min, p = 0,002), al 3er año (67 vs. 73, p = 0,009) y al 5º año(67 vs. 73, p = 0,005). Dosis baja de ciclosporina < 3 mg/kg seadministró a 46% pacientes con rápido descenso TFG, y a 35%con TFG estable.

Conclusiones: Un descenso en la función renal se observó prin-cipalmente dentro del 1er mes post-TH. Dosis de ciclosporina <3 mg/kg no se asociaron con función renal más estable. Pacien-tes HCV-positivos presentaron TFG significativamente inferiorque HCV-negativos. Estrategias óptimas de inmunosupresiónpara este subgrupo de TH particularmente vulnerable podrían de-finirse en función del seguimiento acumulado prospectivo delMOST.

IMPORTANCIA DEL PROGRAMA DE DETECCIÓN PRECOZ DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR EN LA CIRROSIS HEPÁTICAS. Pascual Bartolomé*, J. Irurzun**, P. Zapater Hernández***,L. Sempere Robles*, J. Such Ronda*, J.M. Palazón Azorin*, F. Carnicer Jauregui* y M. Pérez-Mateo Regadera**Unidad Hepática, **Unidad de Radiología Vascular eIntervencionista, ***Unidad de Farmacología Hospital General deAlicante. Alicante.

Introducción: La cirrosis hepática es una condición pre-neoplásicaconocida habiéndose establecido por ello la conveniencia de reali-zar revisiones periódicas con técnicas de imagen y determinaciónde alfa-fetoproteina con el fin de detectar la aparición del carcinomahepatoceluar (CHC) en estadios precoces. Queda por determinar lautilidad de esta estrategia y si hay un subgrupo de pacientes que nose beneficiaría de su inclusión en un programa de detección precoz(PDP) de CHC.Material y métodos: Se incluyeron 235 pacientes consecutivosdiagnosticados de CHC entre enero-96 y marzo-04, seguimientoagosto-04. Variables: demográficas, clínicas, analíticas, caracte-rísticas del tumor, tratamiento aplicado y supervivencia. Se clasi-ficó a los pacientes en dos grupos (diagnosticados o no en unPDP) y se analizaron las diferencias entre ambos. Los resultadosse expresan en media y desviación típica (DT) para variablescuantitativas y valores absolutos o porcentajes para variables cua-litativas. Para las diferencias entre grupos se empleó la t de Stu-dent para variables cuantitativas y X2 para variables cualitativas.Se analizaron las diferencias de la supervivencia entre ambos gru-pos y divididos por estadios de Child-Pugh (CP), edad, sexo, etio-logía de la cirrosis, tamaño del nódulo y tratamiento. Para el análi-sis univariante de la supervivencia se ha empleado el método deKaplan-Meier y el test de log-rank para establecer diferencias. Elanálisis multivariante se realizó mediante el modelo de regresiónde Cox.Resultados: El 75% eran varones, la edad media fue 68,4 años(DT 9,3). El 66% precisó confirmación histológica. Distribuciónpor estadios de CP: 43% A, 40% B y 17% C. En 100 casos eldiagnóstico se realizó dentro de PDP. Etiología: 28% alcohol,47% VHC, 4% VHB 13% alcohol + virus y 8% otros. Al diagnós-tico 126 pacientes tenían un único nódulo (diámetro medio 43,9cm DT 26,09), 27 dos nódulos, 12 tres nódulos y 60 un tumormulticéntrico. Tratamiento: trasplante 17, percutáneo 50, quimio-embolización 67 y sintomático 101. Sólo los valores de Hb, AST,ALT y edad no mostraron diferencias estadísticamente significati-vas entre ambos grupos. Seguimiento medio: 16,8 meses (DT17,6). Mediana de supervivencia global: 15 meses (11,7-18,2), 27meses (16,6-37,4) en PDP y 6 meses (2,6-9,4) sin PDP (p =0,001). Análisis univariante: el estadio de CP (p = 0,001), el ta-maño del tumor (p = 0,000) y el tratamiento aplicado (p = 0,000)se asociaron con la supervivencia. El análisis de regresión múlti-ple de Cox mostró que las únicas variables predictivas de la super-vivencia fueron el diagnóstico en PDP (p = 0,000) y el estadio deChild (p = 0,000).Conclusiones: La realización de un PDP de CHC en pacientes concirrosis permite aumentar la supervivencia de estos pacientes cuan-do se diagnostica un CHC. El PDP se debe aplicar en todos los pa-cientes con independencia de edad, sexo y etiología de la cirrosis.Sólo los pacientes con un estadio C de CP parecen no beneficiarsedel PDP.




INCIDENCIA DE HEPATOCARCINOMA EN PACIENTESINFECTADOS POR EL VHC CON CIRROSIS HEPÁTICADESCOMPENSADA, INFECTADOS O NO POR VIHS. Vergara1, A. García García1, M. Romero Gómez2, F. DíazGarcía3, J.A. Girón González4, J. Montero5, J. de la TorreCisneros6, R. Andrade7, M. González Serrano8, J. RuizMorales8, J. Aguilar9, M. Aguilar Guisado10, J. Navarro11, J. Salmerón12, F.J. Caballero Granado13 y J.A. Pineda14

1Medicina Interna, 2Unidad de Hepatología. H.U. de Valme. Sevilla,3Sección de Hepatología. Servicio de Aparato Digestivo, 4Sección deEnfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. H. Puerta delMar. Cádiz, 5Unidad de Transplante Hepático, 6Sección deEnfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. H.U. ReinaSofía. Córdoba., 7Unidad de Hepatología, 8Sección de EnfermedadesInfecciosas. Servicio de Medicina Interna. H. Virgen de la Victoria.Málaga, 9Servicio de Aparato Digestivo, 10Unidad de EnfermedadesInfecciosas. Servicio de Medicina Interna. H.U. Virgen del Rocío.Sevilla, 11Unidad de Digestivo. H. Costa del Sol. Marbella. Málaga,12Servicio de Aparato Digestivo. H.U. San Cecilio. Granada, 13Unidadde Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. H. Puntade Europa. Algeciras. Cádiz, 14Servicio de Medicina Interna. Unidad deEnfermedades Infecciosas. H.U. de Valme. Sevilla.

Introducción: La infección por el VIH acelera la progresión a ci-rrosis descompensada y muerte en pacientes con hepatopatía cróni-ca por el VHC. El carcinoma hepatocelular (CHC) es una complica-ción que aparece en estos pacientes después de largo tiempo deevolución de su cirrosis. Por ello, hay escasa información sobre lainfluencia de la infección por el VIH en el desarrollo de CHC. Ob-jetivos: Conocer la incidencia de CHC y los factores que pudieranestar relacionados con esta enfermedad en una población de pacien-tes con cirrosis descompensada por el VHC.Material y métodos: En una cohorte de 1.217 pacientes con infec-ción crónica por VHC (180 coinfectados por VIH y 1037 no coin-fectados), que ingresaron en ocho hospitales andaluces por una pri-mera descompensación hepática, se determinó la incidencia deCHC. Asimismo, se investigó la presencia de factores que pudieranestar relacionados con la aparición de esta neoplasia. Resultados: Doscientos treinta y ocho pacientes fueron diagnostica-dos de CHC. Sólo cuatro de ellos (1,7%) estaban coinfectados por elVIH. En 180 individuos, entre ellos los cuatro coinfectados por VIH,el diagnóstico de CHC se estableció durante la primera descompen-sación. La densidad de incidencia de CHC fue de 3,13 por cada 100pacientes-año y 0% en los pacientes sin y con infección por el VIHrespectivamente (p < 0,01). La media del tiempo de infección hastael desarrollo de CHC en 31 pacientes monoinfectados fue de 22,4(16,8-31,6) años mientras que dos pacientes coinfectados fue de 12 y17,8 años. En un análisis multivariante los factores asociados inde-pendientemente al desarrollo de CHC fueron la infección por VIH (p< 0,001) y los niveles de ALT > 60 U/mL (p = 0,018). Conclusiones: La incidencia de CHC es menor entre pacientescoinfectados por el VIH con cirrosis descompensada por el VHCfrente a los no coinfectados. Probablemente ello se deba a que eltiempo de infección en los pacientes coinfectados es más corto queen los monoinfectados.

INFLUENCIA DEL TRATAMIENTO CON IECAS SOBRE LAEVOLUCIÓN DE LA FIBROSIS TRAS EL TRASPLANTE HEPÁTICO(TH) EN PACIENTES CON HEPATITIS CRÓNICA CD. Rincón Rodríguez*, O. Nogales Rincón*, M. SalcedoPlaza*, M.V. Catalina Rodríguez*, G. Clemente Ricote*, I. Beceiro Pedreño*, C. Ripoll Noiseaux*, A. Matilla Peña*, O. Núñez Martínez*, E. Álvarez Fernández**, O. Lo Iacono***,C. García Monzón*** y R. Bañares Cañizares**Sección de Hepatología, Medicina de Aparato Digestivo, **Servicio de Anatomía Patológica H.G.U. Gregorio Marañón. Madrid,***Servicio de Hepatología Hospital Santa Cristina. Madrid.

Antecedentes: La hepatitis crónica por el virus C (HCC) es la causamás frecuente de TH en nuestro medio. La reinfección del injerto

tras el trasplante es universal, existiendo un marcado incremento enla velocidad de desarrollo de fibrosis con respecto a los pacientesinmunocompetentes. Por otra parte, los fármacos con efecto antago-nista de la angiotensina-II han demostrado su potencial efecto anti-fibrogénico en modelos animales experimentales.Objetivo: Estudiar la posible influencia del tratamiento con IECASsobre el desarrollo de fibrosis tras el TH en pacientes con HCC.Métodos: Los 123 pacientes con HCC que recibieron TH entre1990 y 2003 en nuestro centro y tuvieron una supervivencia > 6 me-ses fueron incluidos en el estudio. Cuarenta y tres pacientes recibie-ron tratamiento antihipertensivo con IECAS en algún momento du-rante su evolución (grupo A) y 83 no lo recibieron (grupo B). Laúltima biopsia hepática (BH) disponible de cada paciente fue revi-sada de manera ciega de acuerdo a la clasificación METAVIR. En31 pacientes del grupo A se disponía además de una biopsia basalpróxima al inicio del tratamiento con IECAS. La velocidad de pro-gresión de la fibrosis (VPF) se calculó como estadio defibrosis/tiempo transcurrido entre el TH y la última BH. Los datoshemodinámicos fueron recogidos en los 43 pacientes en que se ha-bía realizado al menos un estudio hemodinámico hepático (17 delgrupo A y 26 del B).Resultados: Las características basales de ambos grupos eran com-parables. Veintiún pacientes del grupo A (49%) y 41 (51%) pacien-tes del grupo B alcanzaron un estadio de fibrosis (EF) ≥ 2, (p =0,851), tras 3,5 (2,6) y 4,1 (3,4) años respectivamente (p = 0,340).La proporción de pacientes del grupo A con fibrosis ≥ 2 tras 1, 2 y 3años de tratamiento con IECAS fue 16 de 37 (43%), 12 de 28 (43%)y 11 de 23 (48%) respectivamente, frente a 41 de 83 (51%) pacien-tes del grupo B (p = 0,435, p = 0,513 y p = 0,816 respectivamente).La velocidad media de progresión de la fibrosis fue 0,82 (1,22) uni-dades de fibrosis/año en el grupo A y 1,16 (2,6) en el grupo B (p =0,348). El valor medio del gradiente de presión venosa hepática fue8,9 (6,7) mmHg en el grupo A vs. 9,7 (7,3) mmHg en el grupo B (p= 0,689), tras 2,4 (2,9) y 2,5 (3,4) años respectivamente (p = 0,894).Los valores medios del grado de inflamación y el estadio de fibrosisen las BH basales de los 31 pacientes del grupo A con biopsias pa-readas fueron 1 (1,1) y 0,6 (0,7) vs. 1,6 (1) y 1,4 (1,2) en las BH fi-nales (p = 0,062 y p = 0,02 respectivamente). La fibrosis progresóal menos un estadio en 20 de 31 pacientes (64,5%), permaneció es-table en 9 (29,1%) y mejoró en 2 (6,4%).Conclusión: El tratamiento con IECAS no mostró un efecto antifi-brogénico significativo en los pacientes con HCC tras el TH ennuestra serie.

IRRADIACIÓN HEPÁTICA SELECTIVA CON MICROESFERASCARGADAS CON YTRIO-90 EN PACIENTES CONHEPATOCARCINOMA (HCC)B. Sangro*, J. Boan**, A. Martínez-Cuesta***, I. Bilbao***, J. Marti**, J. Richter**, M. Ruiz*, G. Mazzolini*, C. Qian* y M. Ruiz**Hepatología, **Medicina Nuclear, ***Radiología ClínicaUniversitaria. Pamplona.

Introducción: Apenas existen alternativas de tratamiento para lospacientes con HCC avanzado, en especial aquellos con tumoresmúltiples y los que progresan a la embolización arterial. La irradia-ción hepática selectiva se ha desarrollado como una forma de trata-miento de los tumores primarios y secundarios del hígado.Objetivo: Presentar las características de este procedimiento tera-péutico de reciente desarrollo y los resultados preliminares de nues-tra experiencia.Pacientes y métodos: El procedimiento consiste en la inyección enla arteria hepática común o una de sus ramas de microesferas de 35micras cargadas con itrio-90, un isótopo que emite radiación betacuyo alcance máximo en tejidos es de 11 mm y su vida media es de64 horas. La selectividad hepática se confirma antes del tratamientomediante un simulacro utilizando macroagregados de albúminamarcados radiactivamente (99Tc-MAA).Hemos tratado de esta for-ma a pacientes con HCC avanzado y función hepática preservada




(Child A). Los pacientes fueron seguidos cada 3 meses y no recibie-ron otros tratamientos.Resultados: Desde septiembre de 2003 se han tratado 10 pacientes,3 como primer tratamiento y 7 tras progresión a embolización arte-rial. Siete pacientes tenían cirrosis compensada. La mediana de dosisde administrada fue de 2,20 GBq (rango 0,75-2,44). La estimaciónde las dosis de radiación más probablemente recibidas por el tejidotumoral y el tejido hepático no tumoral fue de 150 Gy (rango: 30-124) and 37 Gy (rango: 7,6-65,9). Con seguimiento medio de 5 me-ses, en ningún paciente ha progresado la enfermedad en el hígadotratado. Se han observado remisión parcial en 2 casos y reducciónneta del realce arterial en 7 casos. Cuatro pacientes han fallecido yen 2 pacientes cirróticos la causa de la muerte fue insuficiencia hepá-tica a los 3 y 4 meses. La supervivencia actuarial al año es del 42%.Conclusiones: Nuestros resultados en esta pequeña serie sugierenque la irradiación hepática selectiva posee un efecto antitumoralque puede ser útil para el tratamiento del HCC. La posibilidad deinducir insuficiencia hepática debe generar un criterio conservadoren el cálculo de la dosis en los pacientes cirróticos.

LA HIPONATREMIA ES UN FACTOR DE MAL PRONÓSTICO ENPACIENTES CIRRÓTICOS RECEPTORES DE TRASPLANTEHEPÁTICOM.C. Londoño, M. Guevara, M. Martín, M.E. Baccaro, A. Torre, C. Terra, P. Taurà, J.C. García-Valdecasa, M. Navassa,V. Arroyo, A. Rimola y P. GinèsUnidad de Hepatología, Hospital Clínic. Barcelona.

La hiponatremia es una alteración frecuente y grave de la cirrosishepática. Estudios recientes han mostrado que la hiponatremia seasocia a un elevado riesgo de fallecer en lista de espera de trasplan-te hepático, con valor pronóstico de forma independiente de la cla-sificación de MELD. La hiponatremia traduce una alteración impor-tante de la función circulatoria. Por otra parte, la hipoosmolaridadplasmática provoca cambios importantes en las funciones celulares.A pesar de que estas alteraciones pueden aumentar teóricamente elriesgo de complicaciones del trasplante, no se dispone de informa-ción sobre si la presencia de hiponatremia condiciona una mala evo-lución postrasplante.Objetivo: Investigar la evolución y el pronóstico de pacientes cirró-ticos trasplantados con hiponatremia.Métodos: Análisis retrospectivo de 249 pacientes cirróticos conse-cutivos trasplantados en nuestro centro durante un período de 4años. Las principales variables analizadas fueron la supervivenciaal año del trasplante y el desarrollo de complicaciones intraopera-torias (hemorragia, hipotensión), postoperatorias (insuficiencia re-nal, infecciones, trastornos neurológicos) y la duración de la hospi-talización.Resultados: 19 (8%) pacientes presentaban hiponatremia (sodio sé-rico < 130 mEq/L; mediana 125 mEq/L) en el momento del tras-plante, y los restantes 230 pacientes no presentaban hiponatremia(mediana 137 mEq/L). Los pacientes con hiponatremia presentaroncon mayor frecuencia hipotensión intraoperagtoria (TA sistólica <70 mmHg; 37%) y hemorragia perioperatoria significativa (42%) encomparación con los pacientes sin hiponatremia (16% y 13%, res-pectivamente; p < 0,01). La incidencia de insuficiencia renal, infec-ciones y complicaciones neurológicas fue mayor en los pacientescon hiponatremia (37%, 36% y 37%) que en los pacientes sin hipo-natremia (14%, 17% y 11%; p < 0,05). La estancia hospitalaria fuemás prolongada en los pacientes hiponatrémicos (36 vs. 25 días, p =0,06). Los pacientes con hiponatremia presentaron una probabilidadde supervivencia al año inferior a la de los pacientes sin hiponatre-mia (73 vs. 90%, p = 0,01).Conclusiones: La hiponatremia se asocia a un aumento de la mor-bilidad y mortalidad de los pacientes trasplantados por cirrosis he-pática. En este sentido, seria útil investigar si la normalización delsodio plasmático antes del trasplante mediante la administración deantagonistas de los receptores V2 de la hormona antidiurética mejo-ra la evolución postrasplante de estos pacientes.

MEJORÍA SIGNIFICATIVA DE LA EVOLUCIÓN DE PACIENTESTRASPLANTADOS POR CIRROSIS VHC TRAS INSTAURARMEDIDAS SIMPLESM. Berenguer Haym*, V. Aguilera Sancho-Tello*, M. PrietoCastillo*, F. San Juan**, S. Benlloch Pérez*, J.M. RayónMartínez*** y J. Berenguer Lapuerta**Servicio de Medicina Digestiva, **Servicio de Cirugía-UnidadHepática, ***Servicio de Anatomía Patológica, Hospital UniversitarioLa Fe. Valencia.

Introducción: La cirrosis recurrente del injerto por VHC ocurre enun gran porcentaje de receptores de un trasplante hepático, sobretodo en los últimos años. En este hecho se han implicado la edaddel donante y la sobre-inmunosupresión. Además, se han publicadoresultados controvertidos con respecto a los inhibidores de la calci-neurina.Objetivo: Determinar: 1) si la adopción de medidas específicaspara reducir o evitar los factores predictivos negativos se asocia conuna mejoría en la evolución de la hepatitis C; 2) si existen diferen-cias en la evolución basadas en la inmunosupresión de inducción(tacrolimus vs. ciclosporina).Métodos: 1) Estudio comparativo entre una cohorte de pacientestrasplantados recientemente (2001-2003) y un grupo control detrasplantados por VHC antes de la adopción de tres medidas sim-ples (1999-2000): I) utilización de doble terapia inmunosupresora(corticoides + ciclosporina neoral o tacrolimus) evitando terapiastriples y cuádruples; II) Retirada lenta de corticoides; y III) selec-ción, en los casos posibles, de órganos de donantes más jóvenespara receptores VHC; 2) Ensayo clínico prospectivo comparandola progresión de la fibrosis y la tasa de enfermedad grave relacio-nada con el VHC (F3, F4, hepatitis colestásica) entre pacientes entratamiento con tacrolimus y ciclosporina utilizando la cohorte másreciente. Se practicaron biopsias anuales en estos receptores, y fue-ron incluidos sólo aquellos con al menos una biopsia por protocoloy aquellos con hepatitis colestásica (independientemente del segui-miento). Resultados: La enfermedad grave (definida como fibrosis en puen-tes, cirrosis o hepatitis colestásica fibrosante en los primeros 2años) fue significativamente menor en esta cohorte comparando conel grupo control (13/42, 31% vs. 26/47, 50%; p = 0,02). Mientrasque la edad del donante no había cambiado significativamente entrelos dos grupos, la proporción de pacientes bajo regímenes de tripleo cuádruple terapia fue inferior y la duración de la corticoterapiamayor en pacientes trasplantados recientemente. Los pacientes entratamiento con ciclosporina (n = 26) y tacrolimus (n = 16) eran si-milares por lo que respecta a características demográficas, edad deldonante y sexo, duración del tratamiento con prednisona, rechazo,bolos de metilprednisolona, variables quirúrgicas y seguimiento. Elporcentaje de pacientes que desarrolló enfermedad grave no fue es-tadísticamente diferente entre los grupos de ciclosporina y tacroli-mus (27% vs. 37,5%).Conclusiones: Es posible mejorar la evolución de los pacientes conhepatitis C recurrente reduciendo la inmunosupresión en general yevitando cambios bruscos en la misma.

PAPEL DE IP10/CXCL10 Y RANTES EN EL RECHAZO CELULARDEL TRASPLANTE HEPÁTICOE. Fábrega García*, M. García Unzueta**, A. Cuadrado Lavin*,F. Casafont Morencos*, A. Orive Calzada* y F. Pons Romero**Aparato Digestivo, **Endocrinología, Hospital Universitario Marquésde Valdecilla. Santander.

Los mecanismos responsables del daño hepático durante los episo-dios de rechazo celular (RC) son mal conocidos. IP10/CXCL10 yRANTES son dos quimiocinas de origen endotelial que favorecerí-an la activación y migración de los linfocitos Th1 hacia el foco in-flamatorio.Objetivos: Investigar si las formas solubles de IP10/CXCL10 yRANTES se elevan en el RC del trasplante hepático (TH).




Métodos: Se incluyeron prospectivamente 40 pacientes sometidos aTH sin complicaciones vasculares ni infecciosas. Se dividieron endos grupos: 13 pacientes con RC y 27 sin RC. Se analizaronIP10/CXCL10 y RANTES en los días 1, 7 del postoperatorio delTH y en el día de la biopsia hepática. Como grupo control se inclu-yeron 12 sujetos sanos.Resultados: La concentración de IP10/CXCL10 fue similar en lospacientes con RC respecto a los pacientes sin RC en el postoperato-rio inmediato; día 1 (137 ± 89 pg/ml vs. 232 ± 185 pg/ml; p = NS) ydía 7 (378 ± 206 pg/ml vs. 206 ± 210 pg/ml; p = NS). Sin embargo,objetivamos un incremento significativo de IP10/CXCL10 en lospacientes con RC en el momento del diagnóstico del mismo (551 ±167 pg/ml vs. 189 ± 166 pg/ml: p = 0,0001). Además, al analizar to-dos los pacientes incluidos en el estudio comprobamos que los nive-les séricos de IP10/CXCL10 son superiores en todos los tiempos es-tudiados respecto al grupo control (72 ± 23 pg/ml; p = 0,008). Porel contrario, no observamos diferencias significativas de RANTESen los dos grupos de pacientes estudiados ni con el grupo control.Conclusiones: En los pacientes con RC se produce un incrementosignificativo en los niveles circulantes de IP10/CXCL10 en el mo-mento de su diagnóstico. Por tanto, es probable que la producciónde esta quimiocina durante el RC juegue algún papel en el desarro-llo del daño hepatocelular y pueda a su vez se útil para el diagnósti-co del mismo.

PREVALENCIA DE HIPERTENSIÓN PULMONAR E HIPERTENSIÓNPORTOPULMONAR EN LOS PACIENTES CON CIRROSISHEPÁTICA CANDIDATOS A TRASPLANTE HEPÁTICOJ.M. Pascasio Acevedo*, J.A. Lucero Pizones*, J.M. SousaMartín*, F. López Pardo**, R. Hinojosa Pérez***, M. SayagoMota*, M.J. Rodríguez Puras**, E. de la Santa Belda*, M. Serrano Romero* y M. Garzón Benavides**Digestivo, **Cardiología, ***UCI H.U. Virgen del Rocío. Sevilla.

Introducción: La prevalencia de hipertensión pulmonar (HTP) enla cirrosis hepática y los criterios utilizados para el diagnóstico dehipertensión portopulmonar (HTNPP) referidos en la literatura, hanvariado ampliamente.Objetivos: Estudiar la prevalencia de HTP y de HTNPP en los pa-cientes cirróticos candidatos a trasplante hepático (TH) con los nue-vos criterios diagnósticos propuestos.Métodos: Estudio prospectivo de 165 enfermos (78,8% hombres)evaluados para potencial TH. En todos ellos se estimó la presión ar-terial pulmonar (PAP) sistólica (s) por ecocardiografía (ECO)(HTPs = PAPs ≥ 40 mmHg). En 6 pacientes con HTPs se realizócateterismo cardíaco derecho (CATE). Criterios diagnósticos: HTP= PAP media (m) > 25 mmHg; HTNPP = PAPm > 25 mmHg, juntocon presión capilar pulmonar enclavada (PCPE) < 15 mmHg y re-sistencias vasculares pulmonares (RVP) > 120 din/s/cm5. Se analizóla asociación entre la HTPs y las siguientes variables: edad, sexo,etiología, grado de Child Pugh (CP), variables indicativas de hiper-tensión portal, hepatocarcinoma, tabaco, enfermedad respiratoria ysíndrome hepatopulmonar (SHP).Resultados: Edad media: 53,6 ± 8,3 años (17-66). Etiología: Alco-hol (76,4%), VHC (29,7%), VHB (9,7%), Otras (10,3%). GradoCP: A (11,5%), B (49,7%), C (38,8%). Hubo 11 casos (6,7%) conHTPs (4 con PAPs ≥ 50 mmHg). De 6 pacientes con HTPs a losque se les realizó CATE, sólo en 4 casos (todos con PAPs en ECO≥ 50 mmHg) se confirmó la HTP (PAPm: 27, 29, 39 y 43 mmHg,respectivamente) y sólo uno cumplió criterios de HTNPP (PAPm =43 mmHg, RVP = 310 din/s/cm5). En general, la PAPs medida porCATE resultó inferior a la estimada por ECO. No se encontró aso-ciación entre HTPs y ninguna de las variables analizadas, salvo elSHP que fue más frecuente en los pacientes con HTPs (50% vs.26%; p = 0,013).Conclusiones: 1) La HTP en los candidatos a TH es poco frecuentey generalmente leve. 2) La HTPs por ECO ha de ser confirmada porCATE y en la mayoría de los casos no corresponde a HTNPP conlos nuevos criterios diagnósticos propuestos. 3) Para detectar los ca-sos de HTP moderada-severa, que son los que suponen mayor ries-

go para el TH, probablemente sea suficiente con realizar CATE alos pacientes con PAPs ≥ 50 mmHg. 4) El SHP fue más frecuenteen los pacientes con HTPs, sin que hayamos encontrado asociacióncon las otras variables estudiadas.

PREVALENCIA Y CARACTERÍSTICAS DEL SÍNDROMEHEPATOPULMONAR EN LOS PACIENTES CON CIRROSISHEPÁTICA CANDIDATOS A TRASPLANTE HEPÁTICOJ.M. Pascasio Acevedo1, J.M. Sousa Martín1, E. RodríguezBecerra2, F. López Pardo3, J.L. Tirado Hospital4, S. Vidal2, M.J. Rodríguez Puras3, M. Sayago Mota1, M. Serrano Romero1,E. de la Santa Belda1 y I. Grilo Bensusan1

1Digestivo, 2Neumología, 3Cardiología, 4M. Nuclear, H.U. Virgen delRocío. Sevilla.

Objetivos: Estudiar de forma prospectiva la prevalencia y caracte-rísticas del síndrome hepatopulmonar (SHP) en pacientes cirróticoscandidatos a trasplante hepático (TH).Métodos: Estudio prospectivo de 162 enfermos (80% hombres)evaluados para potencial TH, a los que se les realizó gasometría ar-terial (GA) en decúbito y pruebas de función respiratoria (PFR).Cuando existía sospecha de SHP (pO2 ≤ 70 y/o Gradiente Alveolo-arterial de O2 (A-aO2) ≥ 20 mmHg) se hizo ecocardiografía concontraste (ECO) (n = 44) y gammagrafía de perfusión pulmonar conmacroagregados de albúmina-Tc99 (MAA) (n = 41) (normal: capta-ción cerebral ≤ 6%). Se definió el SHP cuando existía GA compati-ble y la ECO mostraba shunt dcha-izda (> 3-6 ciclos cardíacos) y/oMAA con captación cerebral > 6%. En 83 casos se estudió la exis-tencia de ortodesoxia y en 88, la difusión pulmonar (DLCO). Se in-vestigó la posible asociación entre el SHP y las siguientes variables:edad, sexo, etiología, grado de Child Pugh (CP), variables indicati-vas de hipertensión portal, hepatocarcinoma, tabaco, alteración delas PFR y presencia de hipertensión pulmonar sistólica (HTPs) > 40mmHg), estimada por ECO.Resultados: Edad media: 53,9 ± 8,3 años (17-66). Etiología: Alco-hol (74,7%), VHC (31,4%), VHB (10,5%), Otra (8,6%). Grado CP:A (11,1%), B (48,4%), C (38,6%). La prevalencia del SHP fue del26% (38/146) con una pO2 media = 77 ± 9 mmHg (53-96) y sólo 9pacientes (23,7%) con pO2 ≤ 70 mmHg. Hubo 61 casos (37,6%) conA-aO2 ≥ 20 mmHg y el 86,4% de éstos presentaban SHP. En 86 ca-sos (53,1%) se observó un A-aO2 ≥ 15 mmHg, con lo que la preva-lencia de SHP sería mayor del 33% (41/125). La MAA sólo resultópositiva en el 18,9% de los SHP. Los pacientes con SHP presentaroncon mayor frecuencia DLCO disminuída (48% vs. 17,5%; p = 0,005);sin embargo, la presencia de ortodesoxia fue poco frecuente y sin di-ferencias con los que no tenían SHP (33,3% vs. 35,5%). El SHP fuemás frecuente en alcohólicos (30,2% vs. 17,6%; p = 0,053) y en lospacientes con HTPs (50% vs. 26,2%; p = 0,013), sin encontrar aso-ciación del SHP con ninguna de las otras variables analizadas.Conclusiones: 1) El SHP se presenta en más del 25% de los cirróti-cos candidatos a TH y con los nuevos criterios propuestos (A-aO2 ≥15 mmHg) su prevalencia superará el 35% en esta población. 2)Sólo una cuarta parte de los SHP presentan hipoxemia significativa.3) La MAA tiene muy baja sensibilidad para el diagnóstico delSHP. 4) La ortodesoxia no resultó ser un hallazgo ni frecuente nidistintivo del SHP. 5) Casi la mitad de los SHP presentan alteraciónen la difusión pulmonar. 6) El SHP resultó más frecuente en los pa-cientes alcohólicos y en los que presentan HTPs en la ECO.

TRATAMIENTO COMBINADO DEL CARCINOMAHEPATOCELULAR MEDIANTE QUIMIOEMBOLIZACIÓN SEGUIDADE ABLACIÓN POR RADIOFRECUENCIA. EVALUAR LA EFICACIAL. Bonet*, P. Vaquer*, M. Sastre**, J.M. Martínez**, C. Rosselló**, P. López**, A. Escarda*, A. Pastor**, J. Pueyo**y A. Obrador**Digestivo, **Radiología, Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca.

Las técnicas de ablación tienen una elevada eficacia en el tratamien-to del carcinoma hepatocelular (CHC) de pequeño tamaño. La efi-cacia disminuye en tumores de diámetro superior a 3 cm. Existe la




posibilidad de combinar varias técnicas para mejorar la eficacia deltratamiento de los tumores de tamaño intermedio.Objetivo: Evaluar la eficacia del tratamiento combinado del CHCmediante quimioembolización (QEAT) seguido de ablación por ra-diofrecuencia percutánea (ATR).Pacientes y método: Desde octubre del 2002 sometemos a trata-miento con QEAT + ATR a pacientes con tumores mayores o igua-les a 3 cm. Una serie consecutiva de 8 pacientes (6 hombres/2 mu-jeres, edad media 71,3 ± 4,3) con cirrosis hepática por VHC,Child-Pugh: A, sin ascitis, Okuda 1, PST 0-1, ausencia de invasiónvascular macroscópica y diagnosticados de CHC por criterio citoló-gico o criterios no invasivos. Número de nódulos: 7 pacientes nódu-lo único, un paciente dos nódulos. Tamaño de los nódulos: 3,85 ±0,84 cm. Procedimiento: Oclusión con coils del origen de la arteriagastroduodenal. Tras la oclusión se cateteriza la rama hepática de laque depende el tumor y se procede a infusión de una mezcla de do-xorrubicina y lipiodol y embolización final con gelfoam. A las 24horas de la quimioembolización se realiza ATR con equipo MIRASbajo control ecográfico. Para evaluar la respuesta los pacientes hansido sometidos a la realización de TAC al mes, 4 meses y cada 6meses. Se considera necrosis tumoral completa la falta de áreas decaptación en el tumor o en su periferia, en la TAC de seguimiento.En caso de persistencia de tumor residual en el control del mes, serealiza una segunda sesión de ATR. En caso de recidiva a lo largodel seguimiento se aplica una nueva sesión de ATR.Resultados: Al mes se confirma necrosis en todos los nódulos ex-cepto en el de mayor tamaño (5,5 cm) que precisa segunda sesiónde radiofrecuencia. En el control de los 4 meses se observa necrosiscompleta del tumor en todos los casos. Tres pacientes presentan re-cidiva local (27,5%) durante el seguimiento (intervalo libre de en-fermedad 11 meses), requiriendo nueva sesión de terapia local. Entodos los casos se observa ausencia de recidiva tumoral al final delseguimiento (23,25 ± 5,8 meses). Todos los pacientes presentan do-lor en la zona de la punción controlado con analgesia menor. Un pa-ciente fue hospitalizado por hemorragia digestiva por úlcera duode-nal isquémica relacionada con la QEAT. Un paciente fallece porcausas no relacionadas con su hepatopatía o enfermedad tumoral.Conclusiones: Con la aplicación de QEAT+ATR en CHC de 3-5,5cm. hemos conseguido necrosis tumoral en todos los casos con ex-cepcionales efectos adversos graves. Al final del seguimiento(23,25 ± 5,8 meses) ningún paciente presenta recidiva tumoral.

UN NUEVO VECTOR HÍBRIDO DE ADENOVIRUS-ALFAVIRUS CONALTA EFICACIA Y SEGURIDAD PARA EL TRATAMIENTO DELCÁNCER DE HÍGADOM. Guan*, C. Smerdou*, J.R. Rodríguez Madoz*, M.G. Kramer*, S. Kochanek**, J. Prieto* y C. Qian**División de Hepatología y Terapia Génica. Facultad de MedicinaCentro de Investigación Médica Aplicada (CIMA). Universidad deNavarra. Pamplona, **División de Terapia Génica. Universidad deUlm. Ulm, Alemania.

Un vector viral óptimo para la terapia génica del cáncer debería sercapaz de infectar el tumor de forma eficiente y específica, inducien-do una expresión elevada del transgén sólo en el tumor y promo-viendo la eliminación selectiva las células del mismo. Con objetode diseñar un vector con estas características para el tratamiento delhepatocarcinoma hemos aprovechado 1) la elevada infectividad delos vectores de adenovirus en células hepáticas, 2) los altos nivelesde expresión y la inducción de apoptosis mediados por repliconesalfavirales, como el derivado del virus del Bosque de Semliki(SFV), en muchos tipos celulares y 3) la alta especificidad del pro-motor de alfa-fetoproteína (AFP) en células derivadas de hepatocar-cinoma. De esta forma se ha construido un nuevo vector viral híbri-do compuesto de un adenovirus dependiente de helper que contieneun replicón de SFV bajo el control transcripcional del promotorAFP. En este vector el transgén de interés se insertó en el replicónde SFV bajo el control transcripcional del promotor subgenómicode SFV. Se generaron vectores híbridos que contenían el gen de lainterleucina 12 murina (mIL-12) o el gen marcador LacZ y que

mostraron una expresión elevada y específica de los transgenes queportaban en células derivadas de hepatocarcinoma, tanto in vitrocomo in vivo. Además, las células de hepatocarcinoma infectadaspor estos vectores fueron eliminadas selectivamente debido a la in-ducción de apoptosis mediada por la replicación de SFV. Finalmen-te, el vector híbrido que expresaba mIL-12 fue capaz de inducir unarespuesta antitumoral eficiente en un modelo ortotópico de tumorhepático en rata, sin que se observara toxicidad acompañante. Estenuevo tipo de vectores pueden constituir una nueva herramienta efi-caz y segura para la terapia génica del cáncer.

UTILIDAD DE LA BIOPSIA HEPÁTICA PERCUTÁNEA Y DE LABIOPSIA TRANSYUGULAR EN EL DIAGNÓSTICO DE LAHEPATITIS CRÓNICA C EN RECEPTORES DE TRASPLANTEHEPÁTICOA. Blasco Pelicano*, X. Forns*, M. García Retortillo*, R. Gilabert**, R. Miquel***, J.C. Garcia Pagan*, J. Bosch*, M. Bruguera* y M. Navasa Anadón**Hepatología, **Radiología, ***Anatomía Patológica, Hospital Clínic.Barcelona.

La recidiva de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) cons-tituye el principal problema en el trasplante hepático (TH) de los pa-cientes con cirrosis por VHC. La biopsia hepática practicada por víapercutánea (PBH) forma parte del protocolo diagnóstico habitual,pero no se conoce la utilidad de la biopsia por vía transyugular(BTY) en estos pacientes. Este estudio prospectivo compara el rendi-miento diagnóstico de la PBH frente a la BTY en receptores de THinfectados por el VHC. Los pacientes fueron sometidos a PBH yBTY a los 3 y 12 meses del trasplante, obteniéndose un total de 90biopsias pareadas y determinándose el gradiente de presión portal(GPP) en el transcurso de la BTY. Los siguientes parámetros fueronevaluados a ciegas por dos patólogos: longitud, amplitud, nº de frag-mentos, nº de espacios porta, actividad necroinflamatoria lobulillar,portal-periportal y estadio de fibrosis (clasificación de Scheuer), co-lestasis y esteatosis. Sólo existieron diferencias significativas entre laPBH y la BTY en la longitud del fragmento (15 mm vs 10 mm, p <0,01), en el número de espacios porta (9 vs 7, p < 0,01) y en el nú-mero de fragmentos (1 vs. 2, p < 0,01). En las 51 biopsias pareadaspracticadas a los 3 meses, se produjo una infravaloración no signifi-cativa de la actividad necroinflamatoria lobulillar severa (> 1) por laBTY 12/51 (24%) respecto a la PBH 18/51 (35%) (p = 0,27), mien-tras que fue idéntica en las 39 biopsias pareadas practicadas a los 12meses, 23/39 (59%). En estas biopsias se detectó un estadio de fibro-sis avanzado (> 1) en 14 (36%) PBH vs. 12 (31%) BTY (ns). Sinembargo, la BTY con medición del GPP detectó 18 pacientes con fi-brosis > 1 y/o GPP ≥ 6. De los 10 pacientes con GPP ≥ 6 mmHg, (2estadio < 2 en la PBH), 4 desarrollaron cirrosis (3 descompensación)durante los siguientes 12 meses de seguimiento. Estos resultados su-gieren que, en receptores de TH con recurrencia de la hepatitis C, laBTY con medición del GPP aporta información morfológica similara la PBH y añade información pronóstica relevante, pudiendo consti-tuir una alternativa a la biopsia convencional.

Miscelánea

APOPTOSIS EN LA ESTEATOSIS HEPÁTICA ASOCIADA A LA OBESIDADF. Caballero*, A.M. Lacy**, S. Delgado**, A. Parés*, J.C. Fernández-Checa*, C. García-Ruiz* y J. Caballería**Unidad de Hepatología, **Servicio de Cirugía. Institut de MalaltiesDigestives. Hospital Clínic. IDIBAPS. CSIC. Barcelona.

A pesar de los avances de los últimos años todavía se desconocenmuchos aspectos de la patogenia del hígado graso no alcohólico(HGNA), entre ellos porque la esteatosis permanece estable en mu-chos pacientes, mientras que otros desarrollan esteatohepatitis




(EHNA) y fibrosis. Aunque se han propuesto varios factores pro-nósticos, como el índice de masa corporal o la intensidad de la este-atosis, el porcentaje de progresión del HGNA varía de una pobla-ción a otra, lo que sugiere que también pueden estar implicadosfactores genéticos y dietéticos. Recientemente se ha relacionado laapoptosis con la patogenia y la progresión del HGNA.Objetivo: Investigar la existencia de apoptosis en los pacientes conHGNA y su posible relación con la intensidad de las lesiones.Pacientes y métodos: Se han incluido 27 pacientes con esteatosishepática (14 hombres y 13 mujeres, edad media 37,4 ± 11 años) queno recibían tratamiento en el momento del estudio. Todos los pa-cientes eran obesos, 16 con obesidad mórbida y 11 con sobrepeso.La apoptosis se evaluó mediante la técnica de TUNEL y se determi-nó la expresión de caspasa 3, TNF y Fas mediante técnicas de in-munohistoquímica.Resultados: De acuerdo con el diagnóstico histológico la esteatosisfue leve en 8 pacientes, moderada en 4 e intensa en 15, en 7 de ellosasociada a cambios inflamatorios leves (grado 1). Ninguno de lospacientes tenía fibrosis. En las todas las muestras de hígado se obser-vó expresión de TNF. El número de hepatocitos TUNEL-positivosestuvo ligeramente aumentado en 16 pacientes, siendo similar a loscontroles en los 11 restantes. En ningún paciente se detectó activa-ción de la caspasa 3 y en el 80% se observó una débil expresión deFas. No existió ninguna relación entre el número de células TUNEL-positivas y los datos demográficos, el índice de masa corporal y laspruebas de función hepática. Tampoco existió ninguna relación entreel número de células TUNEL positivas y el grado de esteatosis.Conclusión: 1) Los resultados de este estudio sugieren que la inten-sidad de la esteatosis hepática no constituye per se un factor pro-nóstico y en cambio, tal como indica un estudio experimental re-ciente de nuestro grupo, la composición de la grasa podría ser unode los factores relacionados con la progresión de la enfermedad. 2)La apoptosis no es un hecho relevante en el hígado graso no alcohó-lico y no está relacionada con la intensidad de la esteatosis.

COLESTASIS INTRAHEPÁTICA FAMILIAR PROGRESIVA (CIFP):¿CÓMO IDENTIFICAR A LOS SUSCEPTIBLES DE SUFRIR DIARREACRÓNICA POSTRASPLANTE?L. Hierro, M. Díaz, L. Álvarez, G. Muñoz Bartolo, A. de la Vega,C. Camarena, E. Frauca, J. Larrauri, R. Díez y P. JaraHepatología y Trasplante. H. Infantil Universitario La Paz. Madrid.

Objetivos: Las mutaciones en los genes ATP8B1 (codifica FIC1) yABCB11 (codifica BSEP) causan la mayoría de casos infantiles deCIFP con GGT normal (CIFP 1 y 2). Los síntomas colestáticos y/oinsuficiencia conducen habitualmente a la necesidad de trasplantehepático (TH). En algunos el curso post-TH es complicado por unsíndrome de fisiopatología desconocida, con diarrea crónica y este-atosis del injerto. En la práctica no es habitual disponer de la identi-ficación del gen mutado. Recientemente se aplican técnicas inmu-nohistoquímicas en biopsia que informan de la expresión de lostransportadores BSEP, MDR3 y MRP2. El objetivo del estudio fuebuscar una correlación de los datos clínicos con los resultados deinmunohistoquímica e identificar las características asociadas a uncurso post-TH con diarrea crónica.Métodos: Se analizaron los datos de 23 niños afectos de CIFP conGGT normal. La inmunohistoquímica identificó 10 casos sin expre-sión canalicular de BSEP (CIFP 2), y 12 con expresión normal (+)de BSEP (probable CIFP1); en 1 no fue concluyente. Un pacientefalleció y 22 recibieron TH. Post-TH hubo diarrea crónica en 7 ni-ños BSEP (+).Resultados: 1) Los niños BSEP (-) tuvieron transaminasas elevadas,el 70% algún período sin ictericia, la biopsia inicial mostró transfor-mación gigantocelular (TGC) en 80%, en 40% la talla se afectó gra-vemente, un 60% desarrolló litiasis biliar y un 50% descompensa-ción hepática grave. 2) Los niños BSEP (+) tuvieron transaminasasmuy poco elevadas, ictericia continuada, biopsia inicial con TGC óconductos biliares pequeños, talla baja en 82%, un 9% tuvo litiasis, y27% sufrieron descompensación. En los 7 con diarrea post-TH lascaracterísticas pre-TH fueron uniformes: biopsia inicial con conduc-

tos pequeños en 83%, ausencia de litiasis, ninguna descompensa-ción. En los 4 niños sin diarrea post-TH las características pre-THeran más parecidas a las de niños BSEP (-): hubo TGC en 3, litiasisbiliar en 1 y descompensación de la hepatopatía en 3.Conclusiones: La inmunohistoquímica resulta de gran ayuda para dis-tinguir los niños CIFP-2 sin expresión de BSEP, que tienen alto riesgode cirrosis precoz con descompensación, en los que debe indicarse THen edad temprana. Los niños BSEP (+) son heterogéneos, en ellos laindicación de TH debe contemplar un riesgo de diarrea crónica de25% o 83% según la biopsia inicial (con ó sin TGC respectivamente).

EFECTO DE LA ADMINISTRACIÓN DE N-ACETILCISTEÍNA (NAC)SOBRE LA SUPERVIVENCIA EN UN MODELO ANIMAL DE FALLOHEPÁTICO FULMINANTE (FHF)B. San Miguel*, M. Álvarez**, J.M. Culebras***, J. González-Gallego* y M.J. Tuñón**Departamento de Fisiología, **Departamento de Patología AnimalUniversidad de León, ***Unidad de Cirugía Digestiva H. de León. León.

El fallo hepático fulminante (FHF) continúa siendo hoy en día unode los problemas más desafiantes y de mayor dificultad de manejoen la práctica médica. Nuestro grupo ha indicado recientemente quela enfermedad hemorrágica vírica de los conejos, producida por unvirus miembro de la Familia de los Caliciviridae (RHDV), provocaen los conejos una enfermedad con alta mortalidad que, por los sig-nos clínicos, datos histológicos, cambios bioquímicos y de presiónintracraneal obtenidos, cumple prácticamente todos los requisitospara ser considerado un adecuado modelo de FHF.Objetivos: El propósito de este estudio ha sido determinar si la ad-ministración intraperitoneal de N-acetilcisteína (NAC), un conocidofármaco antioxidante, podría atenuar las alteraciones bioquímicasinducidas por el RHDV y mejorar la supervivencia de los animalesinfectados.Métodos: Se han utilizado 22 conejos machos de raza Nueva Ze-landa blanca de nueve semanas de edad a los que se administró, porvía intramuscular, 2 x 104 unidades hemoaglutinantes del aislado ví-rico AST/89. La mitad de los animales recibieron N-acetilcisteína(100 mg/kg/día, i.p.) durante los 7 días previos a la infección.Resultados: El incremento significativo en las actividades plasmáti-cas ALT, AST, GGT y LDH observados a las 36 h posinfección(hpi) fueron significativamente menores en los conejos que recibie-ron NAC respecto a los infectados no tratados (-96%, -88%, -80% y-60%, respectivamente). La elevación producida en la concentraciónplasmática de bilirrubina fue también reducida por la NAC (-12%)mientras que la de glucosa se incrementó significativamente (+20%).La administración de NAC evitó parcialmente la depleción significa-tiva del glutatión hepático de los animales sin tratar (+40%) y dismi-nuyó el estrés oxidativo hepático (relación glutatión oxidado/reduci-do (-70%). La supervivencia fue mayor en los animales infectados ytratados con NAC (91%, 46% y 30% respecto al 33%, 17% y 11%en los controles, a las 36, 48 y 72 hpi, respectivamente).Conclusión: Los datos obtenidos en nuestro estudio ponen de ma-nifiesto el efecto protector de la NAC en la enfermedad hemorrági-ca vírica de los conejos, como se comprueba por la mejora signifi-cativa de la supervivencia y de las alteraciones bioquímicas típicasdel fallo hepático fulminante producidas por el RHDV.

EL HÍGADO EN LA OBESIDAD MÓRBIDA: BAJA PREVALENCIADE EHNAA. Gila Medina1, A. Palacios Pérez1, T. Rébora1, J. Candel1, F. Leruite2, S. Delgado2, T. Caballero3, J.J. Martín1, A. RuízExtremera4 y J. Salmerón Escobar1

1Unidad Clínica de Aparato Digestivo, 2Cirugía General y AparatoDigestivo, 3Anatomía Patológica, 4Pediatría H.U. San Cecilio. Granada.

Introducción. La enfermedad hepática del hígado graso no alcohóli-ca (EHGNA) es muy prevalente en los pacientes con obesidad mór-bida, habiéndose descrito una alta proporción de esteatohepatitis.Objetivo: Conocer las lesiones hepáticas y los factores asociados alas mismas.




Pacientes: Se incluyeron 150 pacientes con obesidad mórbida so-metidos a cirugía bariátrica. Todos fueron biopsiados en el curso dela intervención. Las biopsias fueron estudiadas por un mismo pató-logo utilizando la clasificación de Brunt, esteatohepatitis no alcohó-lica (EHNA) como la presencia de esteatosis, inflamación, baloni-zación y fibrosis centrolobulillar (pericelular y perivenular).Resultados: De los 150 pacientes, 116 (77%) mujeres y 34 (23%)varones, 142 fueron biopsiados. No se encontró esteatosis o estafue leve (grado 0 y 1) en 56 (39%) y esteatosis moderada o intensa(grado 2, 3 y 4) en 86 (61%). Solo en 2 (1,4%) casos se observóuna EHNA. Los factores que condicionaban una mayor esteatosisfueron: ALT (29 ± 17 vs. 46 ± 65UI/l, p < 0,05), fosfatasa alcalina(133 ± 56 vs. 154 ± 61UI/l, p < 0,05) y la glucemia (103 ± 25 vs.126 ± 105 mg%, p < 0,05). La esteatosis se relacionó con el sexomasculino (p < 0,08) y la inflamación portal (p < 0,08). Los valo-res independientes fueron ALT (ô 1,010, IC 95% 1,002-1,017, p =0,01) y fosfatasa alcalina (ô 1,093, IC 95% 1,009-1,051, p =0,007). Al estudiar la ALT, 105 (71%) presentaban ALT normal y42 (29%) aumentada. Su aumento se relacionó con AST (p <0,001), GGT (p < 0,05), glucemia (p < 0,05) y esteatosis (p <0,05). La GGT (ô 1,020, IC 95% 1,001-1,053, p < 0,05) y AST (ô1,196, IC 95% 1,104-1,296, p < 0,001) tenían valor independiente.A los 6 meses postcirugía, disminuyó la glucemia (p < 0,001), co-lesterol (p < 0,001) y triglicéridos (p < 0,05). En cambio, la ALTno se modificó y la AST (p < 0,002) y fosfatasa alcalina (p <0,001) aumentaron.Conclusión: La esteatosis hepática está relacionada con el sín-drome metabólico, que mejora tras la cirugía. En cambio, la ALTno se normaliza, indicando probablemente que el trastorno hepá-tico es más persistente. La tasa de EHNA (1,4%) fue muy bajacomparada con otros estudios, lo que probablemente se debe a lautilización inadecuada del término EHNA como sinónimo deEHGNA.Agradecimientos: Instituto de Salud Carlos III (RNIHG).

ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA MÍNIMA EN LA TROMBOSISPORTAL NO TUMORAL NI ASOCIADA A CIRROSIS HEPÁTICAB. Mínguez Rosique*, J.C. García Pagán**, J. TurnesVázquez**, A. Rovira Cañellas***, J. Alonso Farré***, J.Bosch Genover** y J. Córdoba Cardona**Medicina Interna-Hepatología Hospital Universitari Vall d’Hebron.Barcelona, **Hepatología Hospital Clínic. Barcelona, ***Unidad deResonancia Magnética Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona.

La trombosis portal (TP) no tumoral ni asociada a cirrosis es un en-fermedad poco frecuente que en ausencia, al menos en fases inicia-les, de alteraciones en el parénquima hepático provoca el desarrollode circulación colateral porto-sistémica. Este último hecho es un fac-tor clave para el desarrollo de encefalopatía hepática (EH). Hipótesisrecientes proponen que la EH es secundaria a edema cerebral de bajogrado, secundario a un incremento en la glutamina, producto del me-tabolismo del amoníaco en el astrocito. La resonancia magnética ce-rebral (RM) en pacientes con cirrosis hepática muestra un incremen-to de la glutamina cerebral (Glx), un descenso en el myoinositol(mIns) y signos compatibles con edema cerebral de bajo grado (des-censo en el MTR). Estos hallazgos se correlacionan con la curva deamoníaco plasmático que se detecta tras la administración oral deglutamina (test de tolerancia oral a glutamina, TTOG). Objetivos: Investigar la presencia de encefalopatía hepática mínimaen pacientes con trombosis portal sin alteraciones hepáticas (TP). Métodos: Se realizaron test neuropsicológicos, TTOG, y RM cere-bral en 12 pacientes (48 ± 18 años, 5 mujeres/ 7 hombres) con TPsecundaria a enfermedad hematológica (n = 5), factores locales (n =3) o criptogénica (n = 4). Los resultados se compararon con un gru-po de controles sanos (n = 10).Resultados: Los pacientes afectos de TP mostraron anomalías enlos test neuropsicológicos, RM y TTOG similares a los descritos enpacientes con cirrosis hepática y EH (tabla). El incremento de Glxse correlaciona con el aumento de amoníaco plasmático tras TTOG

(R = 0,72), con el edema cerebral de bajo grado (descenso de MTR,R = -0,7) y con el deterioro en los resultados de las pruebas de aten-ción (R = -0,72).

TP Control P

Atención 40 ± 10 50 ± 10 0,005MTR 39,5 ± 1,8 41,8 ± 0,7 0,001mIns 0,58 ± 0,16 0,78 ± 1,2 0,005Glx 1,40 ± 0,38 1,20 ± 0,13 0,1TTOG 35136 ± 10025 16000 ± 3800 0,001

Conclusiones: Los pacientes afectos de trombosis portal sin cirrosishepática desarrollan anomalías neurológicas compatibles con ence-falopatía hepática mínima. Estas alteraciones parecen secundarias ala exposición cerebral al amoníaco. El posible impacto de estas alte-raciones en la historia natural de los pacientes con trombosis portaldebe ser investigado.

HISTORIA NATURAL DE LA TROMBOSIS PORTAL AGUDA NOCIRRÓTICA NO NEOPLÁSICAJ. Turnes1, M. Hernández-Guerra1, M. González2, C. Aracil3,J.L. Calleja4, C. Ripoll5, P. Bellot1, R. Bañares5, C. Villanueva3,A. Albillos2, J. Bosch1 y J.C. García-Pagán1

1Servicio de Hepatología Hospital Clínic. Barcelona, 2Servicio de Gastroenterología Hospital Ramón y Cajal. Madrid,3Servicio de Gastroenterología Hospital de San Pablo. Barcelona,4Servicio de Gastroenterología Clínica Puerta de Hierro. Madrid,5Servicio de Aparato Digestivo Hospital Gregorio Marañón. Madrid.

Introducción y objetivos: la trombosis portal aguda no cirrótica esun trastorno poco frecuente que puede determinar el desarrollo deun cavernoma y de hipertensión portal crónica. Sin embargo, la res-puesta al tratamiento anticoagulante, la incidencia de complicacio-nes derivadas del desarrollo de hipertensión portal y el pronóstico alargo plazo son poco conocidos. El objetivo de este estudio retros-pectivo es evaluar estos parámetros en una cohorte de pacientesdiagnosticados de trombosis portal aguda no cirrótica y no neoplási-ca entre 1990 y 2004 en 5 hospitales españoles.Métodos: Se incluyeron pacientes con dolor abdominal reciente ytrombosis de la vena porta en ausencia de circulación colateral. Laevaluación de la extensión de la trombosis se realizó mediante eco-grafía doppler, TAC, angio-RM y/o arteriografía. El grado de reper-meabilización se evaluó a los 6 meses.Resultados: Se incluyeron 39 pacientes con 48 ± 16 años (54%mujeres). En 33 pacientes se hizo un estudio etiológico exhaustivo:51,5% presentaba un factor trombofílico; aislado (33,3%) o asocia-do a factores locales (18,2%), 21,2% factores locales y 27,3% idio-pático. El seguimiento medio fue de 45 meses (rango 3-174). Seevidenció repermeabilización (parcial o completa) en 12/26 pacien-tes tratados con anticoagulación precoz frente a 0/13 de los pacien-tes no descoagulados (P = 0,003). De los 27 pacientes a los que serealizó al menos una fibrogastroscopia de seguimiento, en 17 (63%)se identificaron varices gastroesofágicas, pudiendo aparecer tan pre-cozmente como al mes del debut de la trombosis (3 casos). En 3/5pacientes con una endoscopia precoz negativa (< 4 meses) en losque se repitió una nueva endoscopia a los 5, 9 y 17 meses se demos-tró el desarrollo de varices esofágicas. 4 pacientes presentaron unepisodio de hemorragia por varices gastroesofágicas durante el se-guimiento (ninguno de ellos con repermeabilización parcial o com-pleta), siendo la probabilidad de permanecer libre de hemorragiapor varices o ascitis a los 5 años de seguimiento del 88% y 82% res-pectivamente. 3 pacientes fallecieron: uno a los 0,8 meses por com-plicaciones del episodio agudo de trombosis y dos a los 1,3 y 8,6meses por complicaciones sépticas en relación a su enfermedad debase. La supervivencia a 5 años fue del 92%.Conclusiones: El inicio precoz de la anticoagulación con heparinaes fundamental para lograr la repermeabilización de los vasos trom-bosados. La mayoría de los pacientes en los que no se produce re-permeabilización desarrollan varices gastroesofágicas durante el se-guimiento, principalmente durante el primer año. Sin embargo, la




ausencia de varices en una endoscopia precoz no garantiza que estasno se vayan a desarrollar durante los meses posteriores, por lo quesería recomendable realizar una nueva endoscopia a los 6-12 mesesdel debut de la trombosis. La probabilidad de fallecer por complica-ciones derivadas de la enfermedad es baja y se circunscribe a losprimeros meses tras el debut.

INCIDENCIA DEL SÍNDROME DE BUDD-CHIARI EN ESPAÑA.RESULTADOS PRELIMINARES DE LA RED ESPAÑOLA PARA ELESTUDIO DE ENFERMEDADES VASCULARES HEPÁTICASJ.C. Garcia-Pagan* y M. Hernández-Guerra***Hepatología, **Laboratorio de Hemodinámica Hepática. IDIBAPSHospital Clínic. Barcelona.

El síndrome de Budd-Chiari (SBC) es una enfermedad caracteriza-da por la obstrucción al flujo venoso hepático por trombosis de lasvenas suprahepáticas que tiene una especial relevancia porque gene-ralmente afecta a población joven. Su baja incidencia hace que noexistan en la actualidad estudios epidemiológicos que nos permitanconocer su incidencia real, formas de presentación clínica, factorespronósticos, ni el tratamiento idóneo. En el año 2001, se constituyóel “European Group for the Sudy of Vascular Disorders of the Li-ver” con la finalidad de establecer redes en cada uno de los diferen-tes países integrantes, que permitiera dar respuesta a estas pregun-tas. Para configurar la red española, se divulgó el proyecto en elcongreso de la AEEH y se contacto con los servicios de Gastroente-rología, Hepatología o Medicina de más de 300 camas. 55 centros,de 32 provincias (80% de la población española), decidieron partici-par incluyendo enfermos diagnósticados de SBC en su centro desdeOctubre de 2003. Aquí se muestran los datos registrados tras el pri-mer año de funcionamiento de la Red Española. Se han notificado19 pacientes con SBC desde 12 hospitales, de los cuales 18 sonSBC primarios (11 mujeres) con una edad media de 47a. Se hacompletado el registro y seguimiento en 14 enfermos (74%). En 9pacientes la presentación fue aguda y en 5 se estableció el diagnós-tico al estudiar una hepatopatia crónica de causa no filiada. El dolory la distensión abdominal con ascitis fueron las manifestaciones clí-nicas iniciales más frecuentes. Al diagnóstico, existía un importantedeterioro de la función hepática (índice pronóstico de Clicly de 6 ±1,4 -mal pronóstico > 5,4). El estudio completo de la enfermedadprotrombótica subyacente se realizó sólo en 7/14, completándose elestudio trombofílicos hereditario y del síndrome antifosfolipídicoen el centro coordinador en una muestra de plasma. Tan sólo en7/14 enfermos el estudio de síndromes mieloproliferativos fue com-pleto. Probablemente por ello un 50% de pacientes se clasificaroncomo idiopáticos. En el 21% de los casos la etiología fue multifac-torial. El tratamiento fue con TIPS en 3 pacientes (1 fallecido), tras-plante hepático en 3 y angioplastia aislada en un paciente. 6 enfer-mos siguen tratamiento exclusivamente médico. Un pacientefalleció en lista de TOH. El SBC es una enfermedad que puede pa-sar inadvertida y diagnosticarse en fases tardías, cuyo estudio etio-lógico multifactorial frecuentemente es incompleto y que dada lagravedad del cuadro requiere un importante uso de recursos quepuede ser optimizado mediante un mejor conocimiento de su histo-ria natural y factores pronósticos. Durante este primer año, el fun-cionamiento de esta red temática nos ha permitido difundir reco-mendaciones terapéuticas y recopilar pacientes con SBC,probablemente en numero inferior a la incidencia real, lo que per-mitirá conocer mejor su historia natural y plantear estudios prospec-tivos terapéuticos.

INCIDENCIA Y PREVALENCIA DE CIRROSIS BILIAR PRIMARIAEN UN ÁREA HOSPITALARIA DE CATALUÑAB. Cistero1, X. Pla1, M. Gil2, B. Dalmau2, M. Vergara2 y J. Real3

1Medicina Interna, 2Unitat de Malalties Digestives-Hepatología, 3Unitat d’Epidemiologia i Avaluació Corporació Parc Tauli. Sabadell.

La cirrosis biliar primaria (CBP) y la colangiopatia autoinmune(CAI) se caracterizan por una respuesta inflamatoria de origen au-toinmune de las pequeñas vías biliares intrahepáticas. La prevalen-

cia en nuestro país se estima en 61,5 casos/millón de habitantes,mientras que en países del norte de Europa alcanza mas de 200 ca-sos/ millón habitantes. Objetivo: Determinar la incidencia y prevalencia de CBP/CAI ennuestra área de referencia. Material y métodos: Se definió CBP como presencia de colostasisdisociada con Ac antimitocondriales (AMA) positivos y/o biopsiahepática (PBH) compatible, y CAI como colostasis disociada conAMA negativos y Ac antinucleares (ANA) positivos y/o PBH com-patible. Se recogieron de forma retrospectiva las siguientes varia-bles: fecha de diagnostico, datos demográficos y analíticos, PBH,estadio histológico y evolución de la enfermedad. Las variables fue-ron introducidas en una base de datos Access, y el análisis se reali-zó mediante el paquete estadístico SPSS 12.0. Resultados: Sobre una población de referencia de 375.000 habitan-tes, y a lo largo de 13 años (1990-2002), se diagnosticaron un totalde 87 casos. La incidencia media fue de 17,8 casos/millón de habi-tantes y año. La prevalencia en el año 2002 era de 203 casos/millónde habitantes. Cincuenta y ocho pacientes (66,7%) fueron diagnosti-cados de CBP y 29 (33,3%) de CAI. La edad media (DE) fue de63,9 ± 12,6 años. Ochenta y cuatro (96,6%) fueron mujeres. Se rea-lizó PBH en 71 pacientes (81,6%), de los cuales 61 (86%) no teníanfibrosis. El tiempo medio de seguimiento fue de 5,31 ± 3,57 años.Seis pacientes murieron, 2 de ellos por insuficiencia hepática, y 5 sehan perdido de seguimiento. Conclusión: La incidencia y prevalencia de CBP en nuestra área dereferencia es superior a la publicada en estudios previos realizadosen España y se equipara a la de países anglosajones.

INFLUENCIA DE LOS POLIMORFISMOS DEL GEN SLC11A1 ENPACIENTES CON COLESTASIS AUTOINMUNED. Sánchez Muñoz1, M. Jover2, M. González Escribano3, L. Rodrigo4, M. Diago5, R. Andrade6, F. Nogueras7, A. Domínguez Macías8, F. Devesa9, R. Martín Vivaldi7, A. Núñez Roldán3 y M. Romero Gómez1

1Unidad de Hepatología Hospital Universitario de Valme. Sevilla,2Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla. Sevilla, 3InmunologíaHU Virgen del Rocío. Sevilla, 4Digestivo H. Central de Asturias.Asturias, 5Hepatología H. General de Valencia. Valencia, 6HepatologíaH. Virgen de la Victoria. Málaga, 7Digestivo H. Virgen de las Nieves.Granada, 8Digestivo H. Juan Ramón Jiménez. Huelva, 9Digestivo H. deGandía. Alicante.

Introducción: La presencia del alelo 3 del gen SLC11A1 se ha re-lacionado con una mayor susceptibilidad a padecer enfermedadesde origen autoinmune, mientras que la ausencia de dicho alelo se harelacionado con la susceptibilidad a padecer tuberculosis. Dada lanaturaleza autoinmune y granulomatosa de las colestasis autoinmu-nes, los polimorfimos del promotor del gen SLC11A1 podrían estarimplicados en la patogenia de estas entidades.Objetivos: Analizar la distribución alélica y genotípica de los poli-morfismos del gen SLC11A1 en pacientes con cirrosis biliar prima-ria (CBP), colangitis autoinmune (CAI) o síndromes de solapamien-to, así como su relación con las lesiones histopatológicas y larespuesta al tratamiento.Pacientes y método: Se incluyeron 68 pacientes, 6 hombres y 62mujeres, con una edad media de 56,1 ± 13,4 años. Cuarenta y sieteCBP (AMA positivos o AntiSp100 ó AntiGp210 positivos), 17 CAI(ANA inespecíficos positivos) y 4 cuadros de solapamiento CBP-HAI. Se incluyó asimismo un grupo control de 194 sujetos sanos.En todos ellos se estudiaron los polimorfismos del gen SLC11A1mediante reacción en cadena de la polimerasa. La revisión de lasbiopsias hepáticas se realizó valorando la presencia de necrosis ero-siva biliar, linfocítica y periportal, granulomas, proliferación ductu-lillar, ductopenia, colangitis crónica destructiva no supurativa y co-lestasis, así como estadío (Ludwig). Del mismo modo se valorórespuesta bioquímica al tratamiento con ácido ursodesoxicólico y/ocorticoides, azatioprina u otros inmunosupresores.Resultados: Se detectó alelo 3 en 60/68 (88,2%) pacientes frente a178/194 (91,7%) sujetos del grupo control; p = NS. No se hallaron




diferencias significativas en el sexo, patrón de autoanticuerpos, nirespuesta al tratamiento en función de la presencia o ausencia de lospolimorfismos del gen SLC11A1. Tampoco se hallaron diferenciasal dicotomizar los pacientes en presencia o ausencia de alelo 3 delSLC11A1. Sin embargo, 38/40 (95%) de los pacientes que presen-taban necrosis erosiva linfocítica tenían el alelo 3, mientras que pre-sentaban dicho alelo 14/19 (73,7%) de los pacientes sin necrosiserosiva linfocitaria; p = 0,03. No hubo diferencias al valorar la pre-sencia del resto de lesiones histológicas en función de los polimor-fismos del SLC11A1. Conclusiones: Los polimorfismos del promotor del gen SLC11A1 sedistribuyen de forma similar en pacientes con colestasis autoinmune yen sujetos sanos. La presencia del alelo 3, podría modificar la respues-ta inmune y se asocia con la presencia de necrosis erosiva linfocitaria.

LA EXPRESIÓN DE BCL-2 EN DUCTOS DE PROLIFERACIÓNDUCTULILLAR INDUCE PROGRESIÓN DE LA FIBROSISMEDIANTE LA ACTIVACIÓN DE LA CÉLULA HEPÁTICAESTRELLADA PERIPORTAL EN PACIENTES CON COLESTASISAUTOINMUNED. Sánchez Muñoz*, V.M. Castellano Megías**, T. Vázquez*** y M. Romero Gómez**Unidad de Hepatología. Hospital Universitario de Valme. Sevilla,**Anatomía Patológica. H. Fuenlabrada. Madrid, ***AnatomíaPatológica. Hospìtal Universitario de Valme. Sevilla.

Propósito: Estudiar la expresión de bcl-2 en colangiocitos de duc-tos de la proliferación ductulillar, y en ductos interlobulillares, asícomo la activación de la célula hepática estrellada (CHE) en biop-sias hepáticas de pacientes con colangitis autoinmune (CAI) y cirro-sis biliar primaria (CBP).Material y métodos: Incluimos 24 pacientes con CBP y 11 pacien-tes con CAI. Mujeres: 34, edad media 51 ± 12 años. Estudiamos lapresencia de proliferación ductulillar, colestasis, lesión ductal flori-da (LDF), granulomas, ductopenia y estadio histológico. Considera-mos CBP en caso de positividad de AMA, antiSP100 o antiGP210 oCAI en pacientes ANA inespecíficos positivos. Estudiamos la pre-sencia de bcl-2 por inmunohistoquímica, utilizando un anticuerpomonoclonal antibcl-2 (clon 100, BioGenex). Analizamos la existen-cia de CHE activada (anticuerpos anti-alfa-actina específico) CHEde forma separada, realizando una valoración semicuantitativa a ni-vel lobulillar (0 = < 1%, 1 = 1-10%, 2 = 11-30%, 3 = > 30%), peri-portal (0 = 0, 1 = focal en pocos espacios portas, 2 = focal en mu-chos espacios porta, 3 = continúo en < 50% de los espacios porta, 4= continuo en > 50% de los espacios porta) y portal (0 = < 1%, 1 =1-10%, 2 = 11-30%, 3 = > 30%).Resultados: Detectamos tinción frente a bcl-2 en ductos interlobu-lillares en 18 pacientes (51,4%) mientras 17 pacientes fueron nega-tivos. La CHE activada a nivel periportal se relacionó con el estadiohistológico de Ludwig (r = 0,48; n = 35; p = 0,004). Los pacientescon positividad bcl-2 en los ductos de proliferación ductulillar pre-sentaban un índice de activación de la CHE periportal significativa-mente superior que los pacientes negativos para bcl-2 o sin prolife-ración ductulillar (0,75 ± 0,78 vs. 0,26 ± 0,25; p = 0,04), asítambién presentaban un mayor estadio de fibrosis (2,33 ± 0,78 vs.1,26 ± 1,05; p = 0,004. No encontramos relación entre la activaciónde la CHE periportal y la presencia de LDF, colestasis, granulomaso necrosis erosiva biliar. La activación de la CHE fue similar en pa-cientes con CAI o CBP, de forma que no se encontró asociacióncon la positividad de los AMA. La positividad bcl-2 en los conduc-tos interlobulillares en los 20 pacientes sin proliferación ductulillar,no se asoció con el estadio de fibrosis ni la activación de la CHE.Conclusiones: La positividad bcl-2 en ductos de proliferación duc-tulillar se acompaña de una mayor activación de la célula hepáticaestrellada periportal y de mayor fibrosis. En cambio, la presencia decolangiocitos positivos para bcl-2 en los ductos interlobulillares noparece implicarse en la progresión de la fibrosis. La molécula antia-poptótica bcl-2 prolongaría la actividad profibrogénica de las célu-las que conforman los ductulillos biliares que proliferan en la inter-fase en pacientes con colestasis autoinmune.

NIVELES CIRCULANTES DE VITAMINAS LIPOSOLUBLES YAGENTES ANTIOXIDANTES EN LA CIRROSIS BILIAR PRIMARIAL. Caballería*, A. Parés*, R. Deulofeu** y J. Rodés**Unidad de Hepatología. Institut de Malalties Digestives, **Servicio deBioquímica Clínica. Centre de Diagnòstic Biomèdic. Hospital Clínic.IDIBAPS. Barcelona.

Los pacientes con cirrosis biliar primaria (CBP) generalmente sonsuplementados con vitaminas liposolubles y otros antioxidantes de-bido a que presentan malabsorción intestinal secundaria a la coles-tasis crónica. Sin embargo, la prevalencia real de la deficiencia séri-ca de estos factores es desconocida en los pacientes tratados conácido ursodesoxicólico (AUDC), un agente que mejora significati-vamente la colestasis.Objetivos: Determinar la prevalencia de bajos niveles circulantes devitaminas liposolubles y antioxidantes y los factores relacionadoscon esta deficiencia en los pacientes con CBP tratados con AUDC.Pacientes y métodos: Se han evaluado 94 pacientes con CBP (88mujeres, con una edad media de 58,2 ± 1,3 años) tratados conAUDC (15 mg/kg/d) y suplementados con calcio (1.000 mg/d) y vi-tamina D (266 µg/dos semanas). Se determinaron los niveles circu-lantes de vitamina A, E y C así como los niveles de alfa y beta caro-tenos, selenio y zinc en los pacientes y en un grupo control.Resultados: La prevalencia de déficit de vitamina A fue del 9%mientras que no se observó ningún paciente con niveles de vitaminaE inferiores a la normalidad. La vitamina C estuvo disminuida enun solo paciente. Todos los pacientes tuvieron valores de alfa-caro-tenos dentro de los límites normales y se observó una disminuciónde los beta-carotenos en el 52% de los casos. Asimismo sólo un pa-ciente mostró niveles subnormales de selenio, mientras que se de-tectó hipozincemia en el 22% de los casos. Tanto los bajos nivelesde vitamina A como de zinc se asociaron con la intensidad de la co-lestasis y con el estadio histológico avanzado de la enfermedad.Así, los pacientes con déficit de vitamina A circulante tenían unosniveles más altos de bilirrubina y menor concentración sérica de al-búmina y de la tasa de protrombina, que los pacientes con vitaminaA normal. El índice de Mayo también fue más alto en los pacientescon déficit de vitamina A (5,25 ± 0,4 vs 4,25 ± 0,1, p = 0,001). Elestadio histológico también se relacionó con los subnormales nive-les circulantes de vitamina A y zinc. El análisis de regresión logísti-ca identificó a la bilirrubina superior a 1,2 mg/dl y a la albuminemiainferior a 38 g/l como las variables independientes asociadas a bajosniveles de vitamina A, y la albuminemia inferior a 38 g/l fue la va-riable independiente asociada a la hipozincemia.Conclusiones: Los pacientes con cirrosis biliar primaria tratados conácido ursodesoxicólico raramente manifiestan déficit de vitaminas li-posolubles y antioxidantes. En consecuencia el suplemento de vita-mina A y de zinc sólo debe considerarse en los pacientes con unanotable alteración bioquímica indicadora de enfermedad avanzada.

NIVELES SÉRICOS DE ADIPOCITOCINAS Y DE CITOCINASPROINFLAMATORIAS EN LA ESTEATOSIS HEPÁTICA ASOCIADAA LA OBESIDAD MÓRBIDAF. Caballero1, A.M. Lacy2, R. Deulofeu3, S. Delgado2, A. Parés1,J.C. Fernández-Checa4, C. García-Ruiz4 y J. Caballería1

1Unidad de Hepatología, 2Servicio de Cirugía, 3Servicio de BioquímicaClínica, 4Unidad de Hepatología. Institut de Malalties Digestives.Hospital Clínic. IDIBAPS. CSIC. Barcelona.

Estudios recientes han sugerido que las citocinas producidas por losadipocitos, leptina, resistina y adiponectina, podrían tener un papelimportante en la patogenia del hígado graso no alcohólico (HGNA).La adiponectina es un modulador de la resistencia a la insulina, fac-tor clave en la patogenia del HGNA, y posee propiedades antiinfla-matorias al inhibir la producción de TNF. Sin embargo, son necesa-rios más estudios para conocer el papel real de estas citocinas en lapatogenia y la progresión del HGNA.Objetivo: Determinar los niveles de adipocitocinas y de citocinasantiinflamatorias en pacientes con esteatosis hepática asociada a laobesidad mórbida.




Pacientes y métodos: Se han estudiado 35 pacientes (7 varones y 28mujeres, edad media 41 ± 2 años) con obesidad mórbida (IMC 45,2± 0,9 kg/m2). En todos ellos se obtuvo una muestra de suero antes deser sometidos a cirugía bariátrica y se efectuó una biopsia hepáticadurante la intervención. En la muestra de suero se determinaron losniveles de adiponectina, leptina, TNFa e IL-6 mediante ELISA. Ade-más se efectuaron determinaciones de las pruebas de función hepáti-ca, glucosa, colesterol, triglicéridos, insulina, ácido hialurónico ypéptido aminoterminal del procolágeno tipo III (P-III-P).Resultados: La biopsia hepática de los pacientes sólo mostró estea-tosis de diversa intensidad: leve en 12, moderada en 13 e intensa en10 pacientes, respectivamente. Tres de los pacientes con esteatosisintensa tenían mínimos cambios inflamatorios. Ninguna muestra debiopsia presentaba fibrosis, siendo además los valores de ácido hia-lurónico y P-III-P normales en todos los pacientes. Los niveles séri-cos de adiponectina fueron 5,4 ± 0,37 ug/ml, estando por debajo delos valores de referencia en todos los pacientes, mientras que la lep-tina sérica estuvo elevada en todos los pacientes, siendo los nivelesséricos 38,1 ± 2,45 ng/ml. Contrariamente a lo descrito en otros estu-dios no existieron diferencias significativas en los niveles séricos deambas adipocitocinas en relación al grado de esteatosis. El TNFa(27,9 ± 1,6 pg/ml) estuvo elevado en el 71% de los pacientes y la IL-6 (21,7 ± 5,9 pg/ml) estuvo elevada en el 80% de los pacientes, sien-do sus valores similares independientemente del grado de esteatosis.Conclusión: Los pacientes con esteatosis simple asociada a la obe-sidad mórbida presentan niveles séricos de adiponectina bajos y deleptina elevados, así como activación de las citocinas proinflamato-rias, lo que apoya el papel de estas citocinas en la patogenia del hí-gado graso no alcohólico.

PREVALENCIA Y RELEVANCIA CLÍNICA DE LOS ANTICUERPOSANTINUCLEARES CON PATRÓN EN ANILLO Y PUNTEADONUCLEAR MÚLTIPLE EN LA CIRROSIS BILIAR PRIMARIAA. Parés1, E.I. Rigopoulou2, E.T. Davies3, K. Zachou2, C. Liaskos2,D.P. Bogdanos4, J. Rodés1, G.N. Dalekos2 y D. Vergani4

1Unidad de Hepatología, Institut de Malalties Digestives HospitalClínic, IDIBAPS. Barcelona, 2Academic Liver Unit, Department ofInternal Medicine Larissa Medical School, University of Thessaly.Larissa, Grecia, 3Department of Immunology King’s College. London,Reino Unido, 4Institute of Liver Studies King’s College Hospital.London, Reino Unido.

La cirrosis biliar primaria (CBP) se caracteriza por la presencia deanticuerpos antimitocondriales, aunque la presencia de anticuerposantinucleares con un patrón en anillo (PA) o con punteado nuclearmúltiple (PNM) también son muy característicos de la enfermedad.Estos últimos anticuerpos se han relacionado con un mal pronósticode la CBP, si bien no hay resultados definitivos en este sentido, ytampoco se ha investigado la reactividad de las diferentes subclasesde inmunoglobulinas.Objetivos: Determinar la prevalencia de los anticuerpos antinuclea-res en anillo y con punteado nuclear múltiples, sus isotipos y su sig-nificado clínico en la cirrosis biliar primaria.Pacientes y métodos: Se han estudiado los sueros de 90 pacientescon CBP (35 españoles y 55 griegos) en quienes se han evaluadovariables clínicas, bioquímicas, histológicas y pronosticas. Los PAy PMN se han determinado por inmunofluorescencia indirecta sobrecélulas HEp-2, utilizando antisueros específicos para las inmuno-globulinas IgG, IgA e IgM y las subclases IgG1, IgG2, IgG3 yIgG4. Se emplearon como controles los sueros de 28 pacientes conhepatitis crónica C, 23 con lupus eritematoso sistémico y 17 indivi-duos sanos.Resultados: 14 de los 90 pacientes (15,6%) con CBP mostraron an-ticuerpos PA y PNM cuando se utilizó antisuero anti-IgG totalcomo marcador, mientras que la positividad alcanzó el 64,4% (58casos) cuando se utilizaron los antisueros específicos para cada unode los isotipos de IgG. El isotipo que mejor detectó los anticuerposcon PNM fue el IgG3, mientras que el IgG1 fue el que detectó másfrecuentemente el patrón PA. Los patrones PA y PNM fueron nega-tivos en todos los pacientes controles y en los sanos. La presencia

de los dos patrones de anticuerpos antinucleares (PA y PNM), tantode forma individual como por separado, se relacionaron con la gra-vedad de la enfermedad (menores niveles de albúmina, mayor índi-ce pronóstico de Mayo, estadio histológico más avanzado, presenciade cirrosis y mayor número de fallecidos o trasplantados). La positi-vidad con el isotipo IgG3 fue la que distinguió de forma más clara alos pacientes con mayor gravedad y peor curso de la enfermedad yaque los pacientes positivos tenían menores niveles de albúmina, yniveles más altos de IgG, índice de Mayo y estadio histológico (p <0,01). La prevalencia de estos anticuerpos antinucleares y la asocia-ción con las variables clínicas y pronosticas fue similar en los pa-cientes españoles y en los griegos.Conclusiones: Los anticuerpos antinucleares con patrón en anillo ocon patrón nuclear múltiple son específicos de la cirrosis biliar pri-maria. Estos anticuerpos se detectan en una elevada proporción depacientes cuando se analizan a nivel de isotipos de las inmunoglo-bulinas. Su presencia, y en particular el isotipo IgG3 se relacionacon una mayor gravedad y peor curso de la enfermedad.

PRODUCCIÓN CIENTÍFICA DE LOS CONGRESOS DE LAASOCIACIÓN ESPAÑOLA PARA EL ESTUDIO DEL HÍGADO.CAUSALIDAD Y NO CASUALIDADI. Cifuentes, R. Bartolí, J. Mañé, M. Miquel, S. Montoliu, H. Masnou, R.M. Morillas y R. PlanasUnidad de Hepatología, Servicio de Digestivo. Hospital Germans Triasi Pujol. Badalona.

El objetivo final de la investigación es su comunicación a la comu-nidad científica mediante su publicación en revistas biomédicas. Enun trabajo presentado al XXIX Congreso de la AEEH comunicamosque el índice de publicación de los resúmenes presentados al XXIVCongreso de la AEEH (1999) fue excelente (52,8%) y superior aldel EASL (27,1%) del mismo año. En la discusión de dicho trabajose planteó si estos resultados eran casuales o, por el contrario, semantenían en el tiempo. Para responder a esta pregunta nos plantea-mos analizar la publicación de los resúmenes presentados a los trescongresos siguientes de la AEEH (años 2000, 2001 y 2002).Material y métodos: Se investigó la publicación en revistas inclui-das en MEDLINE de todos los resúmenes libres presentados a losXXV, XXVI y XXVII Congresos de la AEEH. La búsqueda (MED-LINE: enero 2000-agosto 2004) se realizó iniciando por el primerapellido del primer autor del resumen. Si la búsqueda era negativa,se continuaba por el último autor y después por el resto. Los resul-tados obtenidos se compararon con los obtenidos en el XXIV Con-greso de la AEEH (Gastroenterol Hepatol 2004; 27 (Supl 1): 68).Resultados: El alto índice de publicación de los resúmenes envia-dos al congreso de 1999 (93/176: 53%) se mantuvo durante los años2000 (75/159: 47%), 2001 (63/114: 55%) y 2002 (93/171: 54%)(n.s.). No existieron diferencias entre los cuatro congresos con res-pecto al porcentaje de publicación de los resúmenes aceptados parasesión oral (71, 71, 74 y 62%, en 1999, 2000, 2001 y 2002, respec-tivamente), de los aceptados para presentación en póster (54, 53, 62y 64%, respectivamente) y de los resúmenes no aceptados (41, 23,22 y 33%, respectivamente). El factor impacto medio de los resú-menes publicados, que en 1999 fue de 3,950 ± 0,290, aumentó dis-cretamente los años siguientes (5,460 ± 0,530, 5,720 ± 0,480 y5,240 ± 0,390, en 2000, 2001 y 2002, respectivamente). El intervalode tiempo entre el congreso y la publicación fue similar en los cua-tro congresos (1,7, 1,7, 1,7 y 2 años, respectivamente). Conclusiones: 1) Existe una causalidad clara en el elevado gradode publicación de los resúmenes enviados a los Congresos de laAEEH. 2) Se confirma que la gran mayoría de los resúmenes acep-tados para sesión oral y algo más de la mitad de los aceptados parasesión póster fueron publicados, lo que refleja el alto grado deacierto de Comité de Selección. 3) Una cuarta parte de los resúme-nes no aceptados fueron publicados, lo que sugiere que se deberíaaumentar el número de resúmenes aceptados. 4) Se ha producido unaumento en el factor impacto medio de los resúmenes publicados,mientras que parece algo prolongado el intervalo entre el congresoy la publicación de los artículos en las revistas biomédicas.






ALTERACIÓN DE LA ENTRADA CAPACITATIVA DE CALCIO ENPLAQUETAS DE RATAS CON LIGADURA DEL CONDUCTO BILIARN. Marín Atucha, D. Iyú Espinosa, E. García Navarro, F. Ramírez Tovar, V. Rosa, A. Alcaraz García, M.C. Ortiz Ruizy J. García-Estañ LópezDpto. Fisiología, Fac. Medicina Universidad de Murcia. Murcia.

Introducción: Previamente hemos mostrado que en plaquetas deratas con ligadura del conducto biliar (LCB) se produce un mayoraumento en la concentración intracelular de calcio ([Ca2+]i) tras laliberación de calcio (Ca2+) de los almacenes intracelulares con dife-rentes estímulos; esto se acompaña de un aumento de la actividadde la ATP-asa del retículo endoplásmico (SERCA). En células noexcitables, como las plaquetas, el vaciamiento de los almacenes in-tracelulares de Ca2+ estimula la entrada de Ca2+ a través de la mem-brana plasmática, existiendo diversos mecanismos reguladores deesta entrada de Ca2+ mediada por almacenes (ECMA) o entrada ca-pacitativa. Recientemente se ha implicado al óxido nítrico (NO)como regulador de la ECMA. En este estudio, nos propusimos estu-diar la ECMA y el papel del NO en plaquetas de ratas LCB.Métodos y resultados: los experimentos se realizaron con plaque-tas lavadas y cargadas con fura-2 y la medida de la fluorescencia serealizó en un fluorímetro, siguiendo un método establecido. LaECMA se indujo con tapsigargina (TG, 1 µM), que produce la inhi-bición de la SERCA y por lo tanto el vaciamiento de los almacenesde Ca2+. En un medio sin Ca2+, la TG produjo un aumento en la[Ca2+]i que fue mayor en las plaquetas de las ratas LCB que en lasde las controles. La administración posterior de Ca2+ (1 mM) al me-dio extracelular produjo un aumento rápido y mantenido en la[Ca2+]i, indicativo de ECMA. La ECMA inducida por el tratamientocon TG, calculada como el área bajo la curva de los aumentos en la[Ca2+]i durante 3 minutos tras la administración de Ca2+, fue menoren las plaquetas de las ratas LCB que en las de las controles. El tra-tamiento de las plaquetas con un inhibidor de la producción de NO,L-NAME (200 µM), no modificó la respuesta a TG, ni en controlesni en LCB. Con respecto a la ECMA, el L-NAME la aumentó en lasplaquetas de las LCB sin producir cambios en la respuesta de lascontroles.Conclusiones: estos resultados indican que la entrada capacitativade calcio está disminuida en plaquetas de ratas con ligadura delconducto biliar. Esta alteración puede ser debida, en parte, a unamayor producción de NO.

APLICACIÓN DE TERAPIA MARS EN INSUFICIENCIA HEPÁTICAAGUDA TRAS GOLPE DE CALORS. Gómez Senent, S. Martín Chávarri, J.C. Erdozaín Sosa, G. Carrión Alonso, A. Lucendo Villarín, N. Manceñido Marcos,R. Pajares Villarroya y J.M. Segura CabralAparato Digestivo Hospital Universitario La Paz. Madrid.

Introducción: El golpe de calor es un proceso multifactorial, quecondiciona un fallo multiorgánico. Dentro de éste, está la insufi-ciencia hepatocelular, que en muchos casos es la causa de mortali-dad de estos pacientes. El mal pronóstico del fallo hepático determi-na que se hayan probado distintas terapias para revertir estasituación, incluido el trasplante hepático, con mala eficacia terapéu-tica. Presentamos un paciente con fallo hepático tras golpe de calor,que fue tratado con éxito con la terapia MARS, primer caso en elque se aplica esta terapia.Caso clínico: Varón de 27 años, sin antecedentes patológicos de in-terés, que tras realizar un esfuerzo físico intenso es traído a Urgen-cias con Glasgow 3, temperatura axilar de 41 ºC, tensión arterial de

120/70 mmHg y 150 latidos/min. Analíticamente presenta hiper-transaminasemia moderada con bilirrubina total de 2,3 mg/dl. Du-rante su ingreso persiste la situación de coma y desarrolla insufi-ciencia respiratoria que precisa ventilación mecánica, fracaso renalagudo, rabdomiolisis, CID, hipotensión refractaria al aporte de vo-lumen y fallo hepático agudo con actividad de protombina menordel 50%, ascitis y bilirrubina total de 34,4 mg/dl. El paciente no ex-perimenta mejoría tras las cuatro primeras sesiones; en las 48 horassiguientes, al seguir aumentando la bilirrubina se decide aplicar tressesiones más. Tras el tratamiento recupera el estado neurológico, seretira la ventilación mecánica, normaliza tensiones y disminuye labilirrubina a 24,4 mg/dl. Un mes después es dado de alta con bili-rrubina de 4,7 mg/dl, quedándole como secuela un déficit neuroló-gico con ataxia e imposibilidad para bipedestación y deambulación.Conclusiones: El fallo hepático por golpe de calor presenta una ele-vada mortalidad cuando coexiste con insuficiencia hepatocelular se-vera. La terapia MARS pudo corregir los mecanismos fisiopatológi-cos desencadenantes del fallo multiorgánico y mantuvo la funciónhepatocelular hasta que se corrigieron los factores responsables delmismo. El fallo hepático agudo tras golpe de calor se puede consi-derar una nueva indicación para la terapia MARS:

APOYO TELEFÓNICO A LOS PROBLEMAS RELACIONADOS CONLOS MEDICAMENTOS DE LOS PACIENTES CON HEPATITISCRÓNICA CL. García*, M. Ardèvol*, C. Quiñónez*, C. Lezcano*, S. Montoliu**, R.M. Morillas**, R. Planas** y X. Bonafont**Servicio de Farmacia, **Unidad de Hepatología, Servicio deDigestivo. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona.

Durante el mes de octubre del 2003, el Servicio de Farmacia inicióun programa de atención farmacéutica, en colaboración con el equi-po médico, para minimizar los abandonos del tratamiento de la he-patitis C. El programa consiste en una entrevista mensual de com-probación del grado de cumplimiento terapéutico y de los efectosadversos (EA) descritos por el paciente y su manejo, así como laposibilidad de consultar telefónicamente cualquier problema rela-cionado con los medicamentos (PRM) mientras dura el tratamiento.Objetivos: Analizar las consultas telefónicas recibidas durante 1año de los pacientes tratados con interferón pegilado (PEGIFN)alfa2a o alfa 2b y ribavirina (RBV).Material y métodos: Estudio prospectivo de los registros de las lla-madas telefónicas efectuadas por los pacientes en tratamiento de lahepatitis C incluidos en el programa de atención farmacéutica desdeoctubre 2003 a septiembre de 2004. El registro de las llamadas serecogió en una base de datos en la que constaban datos del pacientey de las consultas generadas (tipos y consejos), clasificándose enconsultas sobre EA, consultas sobre otros PRM y consultas relacio-nadas con la enfermedad.Resultados: Durante este periodo se incluyeron en el programa 138pacientes con hepatitis crónica C (70% hombres, mediana de edad43,7 años -límites: 16-69- genotipos 1y 4: 116 y genotipos 2 y 3:22). Trece pacientes fueron tratados con PEGIFN alfa2b (dosis me-diana 102,3 µg/semana) y el resto con PEGIFN alfa2a (dosis media-na 169,4 µg/semana). La dosis mediana de RBV fue de 1.003mg/día. Durante el tratamiento, en el 13% de los pacientes se redujola dosis de PEGIFN y en el 18% de RBV por problemas hematoló-gicos. Se atendieron un total de 66 llamadas telefónicas correspon-dientes a 49/138 (35,5%) pacientes. Estas generaron 99 consultas:85 (85,8%) correspondientes a EA, 6 (6,1%) a otros PRM y 8(8,1%) relacionadas con la enfermedad. De las consultas relaciona-das con los EA, 21 (24,7%) lo fueron por alteraciones neuropsiquiá-tricas, 16 (18,8%) por efectos generales, 15 (17,6%) por trastornos

OTRAS COMUNICACIONES PRESENTADAS


digestivos, 10 (11,8%) por alteraciones dermatológicas, 9 (10,6%)por trastornos metabólicos, 6 (7,1%) por problemas respiratorios, 5(5,6%) por trastornos musculoesqueléticos y 3 (3,8%) por alteracio-nes oculares.Conclusiones: Durante el tratamiento de la hepatitis crónica Caproximadamente una tercera parte de los pacientes necesitan infor-mación telefónica adicional sobre los PRM. Los problemas más fre-cuentes son los relacionados con los EA. Este tipo de actuacionespuede ayudar a mejorar el grado de cumplimiento de los pacientes.

ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE CON HEPATITISCRÓNICA C. TOLERABILIDAD DEL TRATAMIENTOC. Quiñónez*, M. Ardèvol*, L. García*, S. Montoliu**, R.M. Morillas**, R. Planas** y X. Bonafont**Servicio de Farmacia, **Unidad de Hepatología, Servicio deDigestivo. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona.

Dado que un 7-12% de los pacientes tratados con inteferón pegilado(Peg-IFN) alfa2a o alfa2b asociado a ribavirina (RBV) incluidos enlos ensayos de registro abandonan el tratamiento de forma prematu-ra por efectos adversos (EA), la tolerabilidad del tratamiento cobrauna importancia capital en la hepatitis crónica C.Objetivos: Comprobar la incidencia de EA al tratamiento con Peg-IFN alfa2a o alfa2b asociado a RBV en pacientes con hepatitis cró-nica C y la intervención del farmacéutico para favorecer la continui-dad del tratamiento.Pacientes y métodos: Estudio prospectivo, observacional que in-cluyó pacientes tratados con Peg-IFN alfa2a o alfa2b asociado aRBV. En colaboración con el equipo médico, el farmacéutico se en-trevistó con el paciente a lo largo del tratamiento, asegurando el co-nocimiento del los EA que pueden aparecer y su manejo. A los 3meses de tratamiento se cumplimentó un cuestionario sobre los EAcomunicados por el paciente, registrándose además la medicaciónconcomitante y los valores analíticos de cada control.Resultados: Se incluyeron en el estudio 51 pacientes de 45 años deedad media (31-63) de los cuales 14 eran mujeres, con una carga vi-ral media de 563.610 UI/mL y un 80,4% de infecciones causadaspor los genotipos 1 y 4. Nueve pacientes recibieron tratamiento conPeg-IFN alfa2b con una dosis media semanal de 104,4 µg (80-120)y 42 con Peg-IFN alfa2a con una dosis media semanal de 177,8 µg(135-180), ambos asociados a RBV, con una dosis media diaria de960,7 mg (600-1.200). A lo largo del estudio se redujo la dosis deRBV y de Peg_IFN alfa2a o alfa2b por alteraciones hematológicasen el 15,7 y 13,7% de pacientes, respectivamente. Sólo en un casose interrumpió precozmente el tratamiento por plaquetopenia mar-cada y no se registró ningún caso de retirada voluntaria. La valora-ción global de la tolerabilidad del tratamiento por los pacientes fueconsiderada buena en el 52%, regular en el 31,3% y mala tan soloen el 9,8% de los casos. Los EA comunicados con mayor frecuenciafueron pérdida de peso (76%), xerodermia (64%), astenia y síndro-me pseudogripal (53%), irritabilidad (53%), insomnio (47%), reac-ción en el lugar de la inyección (45%), artralgia (43%), úlceras bu-cales (37%), depresión (33%) y cefalea (31%). El farmacéuticointervino en todos los pacientes dando consejo sobre el manejo delos EA o la derivación a un médico especialista (3 casos).Conclusiones: Los programas de atención farmacéutica puedencontribuir a dar soporte al paciente con hepatitis crónica C y mini-mizar los abandonos relacionados con los efectos adversos del trata-miento.

ATRESIA DE VÍAS BILIARES. NUESTRA EXPERIENCIAC.E. Silverio García y N. Hondal ÁlvarezHepatología Hospital Pediatrico William Soler. Ciudad de La Habana.

Se realizó un estudio retrospectivo en 37 niños, 25 hembras y 12varones con diagnóstico de atresia de vías biliares atendidos en elHospital Pediátrico “William Soler” de La Habana, en el periodocomprendido de enero de 1990 a diciembre del 2003. De los datos

generales se obtuvo que el 52% eran de la raza blanca. El mayor nú-mero de pacientes nacieron en los meses de verano (38%) y con unbuen peso al nacer (81%). En la anamnesis se recogió que en el43% la acolia se instauro después de los 14 días lo que demuestra elcarácter progresivo de esta entidad. La presencia de malformacionescongénita se presento en el 14%. Analíticamente el 84% presenta-ban cifras de GTP por debajo de los 200 UI, con elevación el 100%de las cifras de fosfatasa alcalina y GGT, solo el 35% tenían tiempode protrombina prolongado que se normalizo en todos los casos conla administración de vitamina K. En la ecografía abdominal el 30%presentaban una vesícula normal, hecho que confirma que la pre-sencia de la misma no descarta la posibilidad de atresia biliar. A 14de los pacientes se le efectuó colangiografía translaparoscópica loque permitió el diagnóstico de certeza en todos estos, y junto a otros19 a los que se les realizó solamente laparoscopia se observó quetodos los casos presentaban en el momento de la misma evidenciamacroscópica de cirrosis micronodular.

COSTE ECONÓMICO DEL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DELVHC EN EL ÁREA DE AVILÉS (ASTURIAS)L. Rivas*, J. de La Vega*, J. Duque*, M. Poch*, R. Sors** y M. Medina****Digestivo Hospital San Agustín. Avilés. Asturias, **Unidad EconomíaHospital San Agustín. Avilés, ***Schering-Plough. Barcelona.

Introducción: El virus de la hepatitis C (VHC) es una de las causasmás frecuentes de hepatitis crónica. Desde hace varios años estospacientes se tratan con interferón y ribavirina; y desde Octubre/01con interferón pegilado y ribavirina. Desde que disponemos de estaterapia combinada, más eficaz que las previas, ha aumentado el nú-mero de pacientes que se envían a la consulta de Digestivo para va-lorar un tratamiento. Aunque existen varios estudios relacionadoscon el coste-efectividad del tratamiento, no disponemos de informa-ción acerca de los costes completos del diagnóstico y tratamiento ennuestro medio.Objetivos: Conocer los costes económicos del diagnóstico y trata-miento del VHC en el Área Sanitaria de Avilés (Asturias) durante elaño 2002.Método: Análisis descriptivo retrospectivo de los todos costes “di-rectos” relacionados con el diagnóstico y tratamiento tanto en elHospital San Agustín, como en Atención Primaria. Se utilizó comoherramienta la “contabilidad analítica” disponible en el Hospitaldesde hace varios años. La mayor parte de la información procedióde la codificación (CIE-9), utilizada por la S. de Digestivo para losingresos, consultas externas y endoscopias; y de otros servicioscomo Farmacia, Microbiología, Anatomía Patológica, Urgencias yA. Primaria.Resultados: Los datos más importantes se podrían resumir en: Elcoste total de toda la asistencia sanitaria en el área de Avilés (Hos-pital + A. Primaria) fue de 102.848.190 €, para una población de155.717 habitantes. Los costes directos del diagnóstico y tratamien-to de VHC, fueron de 585.296 €. En el año 2002 se diagnosticaron167 casos nuevos, de los que se trataron 53. El coste medio de untratamiento de 48 semanas fue de 14.300 €, el de 24 semanas, de6.400 €, y el de 14 semanas, de 3.800 €. El coste de los fármacossupone el 56% del coste total (328.516 €). El coste directo del S. deDigestivo (ingresos, consultas, ecografías, gastroscopias, paracente-sis, biopsias hepáticas y PAAF) fue de 136.836 €; el de Microbio-logía de 20.282 €; el de Urgencias 23.742 €; el de Atención Pri-maria 13.789 € y un transplante (por VHC) aproximadamente60.000 €. El coste del VHC por habitante y año fue de 3,75 € y elporcentaje del coste del VHC respecto al total de la asistencia sani-taria fue de un 0,57%.Conclusiones: 1) Uno de cada doscientos euros que se gastan enAsistencia Sanitaria en el Área de Avilés, se dedican al diagnósticoy tratamiento del VHC. 2) Más del 50% de este elevado coste es de-bido a los fármacos. 3) Las soluciones más adecuadas para mejorarla relación coste-efectividad serían: la indicación correcta de lostratamientos, la ayuda al cumplimiento terapéutico, y la selecciónprecoz de los “no respondedores”.




DETECCIÓN DE ADN VHB EN PACIENTES HBSAG NEGATIVOCOINFECTADOS CON VIH Y VHCR.M. Daza García*, M. Estevez Escobar*, A. Galvez Miras*,M. Casado Martin*, F. García García**, J. Parra***, L. Muñoz***, J. Esteban Carretero* y C. Bernal Zamora***Digestivo Hospital Torrecárdenas. Almería, **Microbiología,***Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínico San Cecilio. Granada.

Introducción: Se han descrito en la literatura casos de pacientescon HBsAg negativo en los que se ha detectado ADN del Virus dela Hepatitis B, lo que se ha denominado Hepatitis B oculta. La tasade prevalencia de Hepatitis B oculta oscila entre el 20-50% segúndiversos autores, y es mayor en individuos VHC positivos. Debidoa que los pacientes VIH con frecuencia están coinfectados conVHC, hemos dirigido nuestro estudio a esta población.Objetivo: El objetivo de este estudio es evaluar la prevalencia dehepatitis B oculta en pacientes VIH con hepatitis C en nuestro me-dio.Material y métodos: Se amplificó el gen precore/core del DNA deVHB en suero de 163 pacientes VIH coinfectados con VHC, todosHBsAg negativos, y de ellos el 43,5% era HBcAc positivo. Paraello se utilizó un juego de dos pares de iniciadores que amplifica unfragmento de ADN de 698 pares de bases mediante una NestedPCR. El producto de amplificación se visualizó mediante electrofo-résis en Agarosa al 2% y tinción con bromuro de etidio. En los ca-sos positivos se repitió la amplificación para confirmar el resultadoy descartar falsos positivos.Resultados y conclusión: Detectamos este fragmento de DNA deVHB en 8 pacientes de los 163 estudiados (4,9%), todos ellos eranvirémicos para VHC (el 62,5% eran genotipo 1ª y el 37,5% 3 a). Deestos 8 pacientes, 6 eran HBcAc positivo. Debido a la importanciade este hallazgo consideramos necesario continuar el estudio con unmayor número de pacientes, así como evaluar las implicaciones clí-nicas que la hepatitis B oculta puede tener sobre la hepatopatía en elpaciente VIH.

DETERMINACIÓN DE VIREMIA EN SEMANA 4E. Zapata Morcillo*, P. Salvador Bengoetxea*, L. ZubiaurreLizarralde*, N. Muro Carral*, P. Esandi González*, E. SerranoBengoetxea**, G. Cilla Eguiluz**, A. Tejada Calabia*, M. García Bengoetxea* y J.I. Arenas Miravé**Digestivo, **Laboratorio, Hospital Donostia. Donostia-Guipúzcoa.

La mejora de los resultados del tratamiento antiviral de la hepatitisC sugiere intentar detectar los pacientes con mayor riesgo especial-mente de recaída para establecer nuevas estrategias.Pacientes y métodos: Se valoran 95 enfermos sucesivos tratadoscon IFN pegilado y Ribavirina. Edad media: 40,1 ± 8,3 años (22-62). Mujeres 30 (31,6%). En 79 fue primer tratamiento y en 16 re-trataniento (previo IFN monoterapia). En 76 se determinó ARNVHC cualitativo entre semana 4 y 6 (40 genotipo 3a y 36 genotipo1/4).Fueron tratados con PegIFN alfa-2b y alfa-2a y Ribavirina800/1.000/1.200 según peso (con PEGIFN alfa-2b) y 1.000/1.200mg (< > 75 Kg peso) (con PEGIFN alfa-2a).En los genotipos 2/3durante 24 semanas y en genotipos 1/4 durante 48 semanas (excepto3 de 72 s).Se determinaron el Genotipo VHC, ARN VHC cualitativo y Vire-mia mediante Auto-lipa y Amplicor respectivamente.Se consideró respuesta virológica cuando el ARN VHC no era de-tectable en suero. RS (respuesta sostenida): cuando permanece a los6 meses del final del tratamiento. RCR (respuesta con recidiva):mantenida sólo a lo largo del tratamiento, con recaída posterior. NR(no respuesta): ARN VHC presente en suero. Viremia Baja o Alta si< > de 800.000 Ui/ml.Resultados: La distribución de genotipos fue: G3 51,6%, G138,9%, G4 7,4%, G2 2,1%. Se alcanzó RS en el 70,5% (67), RCRen el 16,8% (16), NR 9,5% (9), en 1,1% se retiró el tratamiento porefectos secundarios, y hubo 2,1% de abandonos. Separado el resul-

tado en genotipo 1/4 y 3 la tasa de RS fue de 61,4% y 77,5%, recaí-das en 13,6% y 20,5%, y ausencia de respuesta en 20,5% y 0% res-pectivamente. La valoración de la viremia detecta mejores resulta-dos con los que tienen viremia baja (64% y 83,3% en G1 y G3respectivamente) que en viremias altas (50% y 61,5%).Desarrollaron una respuesta precoz 52 (68,2%), de los que alcanza-ron una RS 44 (84,6%) vs 9 de 24 (37,5%). Este resultado en lospacientes con G1 fue de 16/18 (88,8%) vs 6/18 (33,3%) y en los deG3 28/34 (82,3%) vs 3/6 (50%).Conclusiones: La combinación interferón pegilado y ribavirina lo-gra una elevada tasa de curaciones en los pacientes con infeccióncrónica VHC. El resultado del retratamiento en pacientes tratadospreviamente sólo con IFN monoterapia, es similar al conseguido enlos pacientes naives. La ausencia de una respuesta precoz y una vi-remia alta pueden colaborar en la detección de pacientes que pue-den necesitar una estrategia distinta (especialmente genotipo 3).Debe estudiarse si la presencia de ARN VHC en la semana 4 podríaser motivo de prolongar la duración del tratamiento en los genotipos2 y 3.

EL CONTENIDO DE LA SUBUNIDAD REGULADORA DE LAPROTEÍNA QUINASA A Y LA UNIÓN DE GMP CÍCLICO ESTÁNAUMENTADOS EN MEMBRANAS DE ERITROCITOS DEPACIENTES CON CIRROSIS HEPÁTICAC. Montoliu*, E. Kosenko**, J.J. Calvete***, B. Piedrafita**,J.A. Del Olmo*, M.A. Serra*, J.M. Rodrigo* y V. Felipo***Hepatología Hospital Clínico Universitario de Valencia. Valencia,**Neurobiología Fundación Valenciana de Investigaciones Biomédicas.Valencia, ***Proteinomica estructural Instituto de Biomedicina deValencia. CSIC. Valencia.

La concentración de GMP cíclico esta aumentada en plasma de pa-cientes con insuficiencia hepática. En contraste, la concentración deGMPc esta disminuida en linfocitos de pacientes con cirrosis hepá-tica o con hepatitis, que presentan una notable alteración en la ho-meostasis del GMPc.Existe un transportador que transporta, de forma dependiente deATP, GMPc desde el interior al exterior celular. El transporte deGMPc es un proceso general que ocurre en la mayoría de los tiposcelulares incluyendo células epiteliales, fibroblastos, células hepáti-cas, endoteliales, del músculo liso y en neuronas.No se conocen los mecanismos por los que la homeostasis delGMPc está alterada en pacientes con enfermedad hepática, disminu-yendo el GMPc en células sanguíneas (linfocitos) y aumentando enplasma. La disminución de GMPc en linfocitos y su aumento enplasma sugiere que un posible mecanismo podría ser un aumento enla liberación de GMPc de las células al plasma a través de transpor-tadores de GMPc. Uno de estos transportadores es MRP4.Nuestro objetivo inicial era determinar si el transporte de GMPcestá alterado en eritrocitos de pacientes con insuficiencia hepática.Se ha comprobado que el transporte dependiente de ATP no está al-terado en pacientes con fallo hepático. Sin embargo, la unión deGMP cíclico a las membranas de eritrocitos, en ausencia de ATPestá muy aumentada en los pacientes con cirrosis hepática.Se ha estudiado el posible mecanismo implicado y se ha compro-bado que las membranas de eritrocitos de pacientes tienen muy au-mentado el contenido de una proteína que une y retiene GMP cícli-co. Por estudios de proteómica (MALDITOF, etc.) se haidentificado dicha proteína como la subunidad reguladora de laproteína quinasa A (PKA-RI). El incremento en el contenido dePKA-RI en membranas del eritrocitos de pacientes con cirrosis he-pática ha sido confirmado por “immunoblotting” utilizando anti-cuerpos específicos contra esta subunidad de la PKA. La unión deGMPc a PKA-RI explicaría la disminución que observamos deGMPc intracelular en los linfocitos de estos pacientes. Esta dismi-nución del GMPc intracelular podría alterar la modulación de lamayoría de las proteínas reguladas por el GMPc, incluyendo algu-nas fosfodiesterasas, proteína quinasa G, algunos canales iónicos,etc., resultando una alteración en la transduction de señales y en lafunción celular.




ELIGIBILIDAD PARA EL TRATAMIENTO ANTIVÍRICO DE LAHEPATITIS C EN PACIENTES CON Y SIN CO-INFECCIÓN POR VIHJ.A. Galeras Sadurni, M.D. Giménez Romaní, C. MárquezMárquez, I. Cirera Lorenzo, S. Coll Estrada y R. Solà LamogliaSección de Hepatología Hospital del Mar. Barcelona.

Una proporción poco conocida de pacientes con hepatitis C no ini-cian tratamiento antivírico tanto por presentar contraindicacionesabsolutas o relativas, como por falta de motivación del paciente. Es-tos hechos parecen ser mas frecuentes en los pacientes con co-infec-ción por VIH.Objetivo: Conocer la eligibilidad para el tratamiento antivírico depacientes con hepatitis C con y sin co-infección VIH.Pacientes: Un total de 351 pacientes con hepatitis crónica C no tra-tados previamente remitidos a nuestra Sección de Hepatología pararealizar tratamiento antivírico en el período enero/2002 – diciem-bre/2003. Doscientos veinte (62,7%) mono-infectados por VHC y131 (37,3%) con co-infección por VHC-VIH (linfocitos CD4: 467 ±33; 310-1442).Resultados: Se inició tratamiento antivírico en 174 (49,6%) pacien-tes, 103 (46,8%) mono-infectados y 52 (39,7%) con co-infecciónVIH (P: NS). Los motives por los que no se inició el tratamiento enlos 188 pacientes restantes se detallan en la tabla:

Total VHC VHC-VIH n % n % N % P

Total 188 53,6 117 53,2 79 60,3 nsEdad > 65 años 28 7,8 28 12,7 0 0 0,0001ALT normales 50 14,2 29 13,2 21 16 nsARN-VHC negativo 10 2,8 6 2,7 4 3,1 nsNegativa del paciente 54 15,4 25 11,4 29 22,1 0,01Contraindicaciones 53 15,1 29 13,2 24 18,3 ns

Las contraindicaciones fueron enfermedades psiquiátricas en 12 pa-cientes (5 y 7 respectivamente en mono y co-infectados; P: NS), en-fermedad tiroidea en 2 pacientes (2 y 0; P: NS), plaquetopenia en 4pacientes (0 y 4; P: 0,04), cirrosis descompensada en 9 casos (9 y 0;P: 0,02), consumo activo de alcohol en 11 pacientes (7 y 4; P: NS),consumo activo de drogas en 7 pacientes (2 y 5; P: NS), y otras en 8pacientes.Conclusiones: La mitad de los pacientes con hepatitis C remitidosinician el tratamiento antivírico. La eligibilidad para el tratamientoes algo inferior en los pacientes co-infectados por VHC y VIH es-pecialmente por una menor motivación del paciente.

ESPECTROSCOPÍA DE RESONANCIA MAGNÉTICA EN CEREBROHUMANO E HÍGADO DE PACIENTES CON ENFERMEDADESCRÓNICAS DEL HÍGADOB. Martínez Granados1, M.C. Martínez Bisbal1, D. Monleón1,J.M. Rodrigo2, J. del Olmo2, M.A. Serra2, P. Lluch2, J. Guijarro3, L. Martí Bonmatí4 y B. Celda1

1Departamento Química Física Universitat de Valencia. Valencia,2Servicio de Hepatología Hospital Clínico Universitario. Valencia,3Servicio de Radiodiagnóstico Hospital Clínico Universitario. Valencia,4Servicio de Radiología Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia.

Objetivo: Enfermos con un estado de cirrosis avanzada a menudosufren encefalopatía. Nosotros estudiamos mediante espectroscopíade resonancia magnética (ERM) diferencias metabólicas en el cere-bro e hígado de este tipo de pacientes.Material y métodos: Para el estudio de ERM de protón (ERM 1H)se utilizó una unidad clínica de RMI de 1.5 T. Se estudió el cerebroy el hígado de 17 pacientes (13 hombres y 4 mujeres, edad media43 años) con enfermedad crónica del hígado (5 con cirrosis hepáti-ca, 12 con hepatitis crónica con diferentes grados de severidad).Entodos los pacientes se programaron 2 volúmenes únicos (VOI) unoen la sustancia gris parietal posterior (20 x 20 x 20 mm), y otro enlos ganglios basales del hemisferio derecho (25 x 25 x 25 mm), am-bos con tiempo de eco (TE) 31 y 136 ms. Adicionalmente se adqui-rió un VOI en el hígado (45 x 45 x 45 mm y 128 measurements)

únicamente con TE 136 ms. En todos los pacientes además se pro-gramó una imagen de espectroscopía (ERMI 1H) en el cerebro (TE272 ms) con orientación transversal (80 x 118 x 30 mm) incluyendoganglios basales. Todos los espectros fueron transformados y anali-zados con los programas jMRUI y SiView. Se evaluaron concentra-ciones relativas de metabolitos, particularmente de N-acetilasparta-to (NAA), Colina (Co), Creatina (Cr), Glutamina/Glutamato (Glx) ymio-Inositol (mI).La homogeneidad del campo magnético fue veri-ficada mediante la anchura de la señal del agua con una secuenciasin supresión de agua. La asignación de señales en vivo fue confir-mada y ampliada gracias a espectros de alta resolución de HR-MASRMN obtenidos en biopsias de hígado humano. Los espectros deHR-MAS permitieron la identificación de señales débiles y/o sola-padas en los espectros in vivo.Resultados: La media de la anchura de la señal del agua fue 6,25Hz en el cerebro y 16,84 Hz en el hígado. En los ganglios basalesderechos de pacientes con hepatitis y cirrosis se observó un descen-so de NAA y mI con incremento de Glx (2,12 ppm).La ERM del hí-gado pudo usarse para la medida de Colina, Cr, TMAO, Lípidos yGlx, y para buscar relación entre la severidad de la enfermedad cró-nica y estos metabolitos.Discusión/Conclusión: La ERM 1H in vivo es un método no inva-sivo para evaluar varios metabolitos. El amonio, que juega un papelimportante en la patogénesis de varias enfermedades del hígado, esdetoxificado en los astrocitos a glutamina por la glutamina sinteta-sa. Las alteraciones en la detoxificación de amonio, en la cantidadde amonio y en el balance osmótico podrían reflejarse en las altera-ciones de las cantidades de algunos metabolitos (Glx, mI y Co).Adi-cionalmente, patologías del hígado de diferentes severidad dan unperfil de espectroscopía distinto.

EVOLUCIÓN DE LA PREVALENCIA DE LA INFECCIÓN POR VIRUSC DE LA HEPATITIS EN ADICTOS A DROGAS (1980-2002)F. Rodriguez Almendros*, M.A. Serra Desfilis*, M.S. GilabertFos**, A. Escudero Garcia*, J.A. del Olmo Puchalt* y J.M. Rodrigo Gómez**Hepatología Hospital Clínico. Universitat de Valencia. Valencia,**UDCA UDCA. Manises.

Objetivos: Conocer los cambios en la prevalencia de la infecciónpor virus C de la hepatitis en adictos a drogas en base al año de ini-cio del consumo y año de la detección de la infección.Material y métodos: Se estudian un total de 1801 adictos a drogas,remitidos a partir de UDCA (1495 casos) y del Servicio de Hepato-logía (306 casos), desde el año 1980 hasta el año 2002 en los que seregistra el año de comienzo de la adicción, la fecha de diagnostico,el tipo de consumo y la antigüedad del mismo,Resultados: Se obtiene una prevalencia global de infección por virusC de 65,6% (60,3% en UDCA y 91,5% en Hospital). La prevalenciavaría en razón del tipo adicción (79,4% para los que consumen porvía intravenosa y 18,1% para los consumidores no intravenosos). Seobserva un descenso progresivo, según el año de comienzo de consu-mo de drogas, de la prevalencia de la infección por VHC a partir delaño 1986 que se mantiene hasta la actualidad. Este descenso es pre-sente en el grupo total (desde 100% hasta 12,5%) y en el grupo queconsumen por vía intravenosa aunque mucho menos acusado (desde100% hasta 44%). En razón del año del diagnostico se observa undescenso progresivo de la prevalencia del virus C en el grupo total(desde 91% hasta 42%) y menos acusado en el grupo de adictos porvía intravenosa (desde 91% hasta 68%). Al observar la prevalencia deVHC en los adictos a drogas por vía intravenosa según la antigüedadde consumo el 72,5% son positivos en el primer año de inicio delconsumo y asciende solo al 82% en consumos mas prolongados.Conclusiones: Los adictos a drogas por vía intravenosa se infectanpor Virus C prácticamente todos en el primer año de consumo.Nuestros datos apoyan que los estudios sobre cambios en la preva-lencia deben realizarse en base al año de inicio del consumo masque en el año del diagnostico. El descenso de la infección por VHCdebe estar relacionado con cambios en las prácticas de consumo talvez relacionadas con el miedo a la transmisión del HIV. La preva-




lencia del virus C en sujetos adictos que no consumen por vía intra-venosa es suficientemente alta para considerar este habito como unasituación de riesgo.

EXCELENTE RESPUESTA EN NUESTRO ÁREA AL TRATAMIENTOCON INTERFERÓN PEGILADO Y RIBAVIRINA EN TODOS LOSSUBGRUPOS DE PACIENTES CON HEPATOPATÍA CRÓNICA VIRUS CJ.J. Sánchez Ruano, T. Artaza Varasa, R. Gómez Rodríguez, C. González de Frutos, A. Repiso Ortega, M.J. Perez GruesoMacias, G. de La Cruz Perez, M. Alcántara Torres y J.L. Martínez PotencianoAparato Digestivo Hospital Virgen de la Salud. Toledo.

Objetivos: Los objetivos de nuestro estudio fueron evaluar la res-puesta viral sostenida al tratamiento con Interferón pegilado (PE-GIFN) y ribavirina (RIB) en pacientes con hepatopatía crónica virusC (HC HVC) de forma global y en los distintos subgrupos en fun-ción de edad, sexo, características epidemiológicas, virológicas ehistológicas; establecer los factores predictivos de respuesta al trata-miento y analizar los efectos secundarios del mismo.Métodos: Se evaluaron de forma prospectiva 60 pacientes (40 varo-nes y 20 mujeres) con una edad media de 42,6 años, diagnosticadosde HC HVC, que fueron tratados con PEGIFN alfa-2a o alfa-2b yRIB con dosis y duración en función del peso y genotipo del pacien-te. Se realizó un análisis estadístico de los datos epidemiológicos,analíticos, virológicos, histológicos y de respuesta al tratamiento.Resultados: Se obtuvo una respuesta viral sostenida (RVS) globaldel 73,33%, que se elevó al 84,61% cuando se consiguió una adhe-rencia al tratamiento de al menos el 80%. La respuesta viral precozy el genotipo viral se mostraron como los mejores factores predicti-vos de respuesta, consiguiéndose un 100% (16 de 16) de RVS enpacientes con genotipo 2/3 y un 88% en aquellos que consiguen unarespuesta viral precoz en la semana 12 de tratamiento. Asimismo,alcanzaron significación estadística como factores predictivos derespuesta la vía de contagio parenteral (90% de RVS), la edad y losniveles de GGT. Incluso en los subgrupos de pacientes “difíciles detratar” se consiguieron porcentajes de RVS satisfactorios: 69,56%en pacientes con alta carga viral, 63,41% en pacientes con genotipo1, 60% en pacientes con fibrosis 3/4 y 68,18% en pacientes no res-pondedores a tratamientos previos. Fue necesario disminuir la dosisdel tratamiento en 16 pacientes (26,67%) por alteraciones analíticashematológicas y suspenderlo en 6 (10%) por efectos secundariosclínicos o analíticos. En 9 pacientes (15%) se produjeron alteracio-nes tiroideas que requirieron tratamiento sustitutivo.Conclusiones: El tratamiento combinado con PEGIFN y RIB con-sigue RVS en más del 70% de los pacientes de nuestra área con HCHVC, alcanzando el 100% en el genotipo 2/3. La menor edad, la víaparenteral de contagio, las cifras bajas de GGT, la respuesta viralprecoz y la adherencia al tratamiento se mostraron como factorespredictivos de respuesta. En subgrupos de pacientes tradicionalmen-te considerados como “difíciles de tratar” se consiguió un porcenta-je de RVS superior al 60%. Los efectos secundarios clínicos y ana-líticos obligaron a modificar o suspender el tratamiento en unporcentaje importante de casos, siendo las principales causas las al-teraciones hematológicas y la patología psiquiátrica. Asimismo seobservó una elevada incidencia de patología tiroidea. Nuestros re-sultados demuestran que no se debe desestimar a priori el tratamien-to antiviral en ningún subgrupo de pacientes con HC HVC.

EXPRESIÓN ALTERADA DE PROTEÍNAS DE UNIÓN AL CALCIO ENPLAQUETAS DE RATAS CON LIGADURA DEL CONDUCTO BILIARD. Iyú Espinosa, V. Rosa, A. Alcaraz García, M.C. Ortiz Ruiz,E. García Navarro, F. Ramírez Tovar, J. García-Estañ López y N. Marín AtuchaDpto. Fisiología, Fac. Medicina Universidad de Murcia. Murcia.

Introducción: Varios estudios han descrito que los pacientes concirrosis hepática muestran diversas alteraciones en la agregaciónplaquetaria, relacionadas con una menor concentración basal de cal-

cio intracelular y con una alteración en la señalización del calcio ci-tosólico. Estudios previos de nuestro laboratorio han demostradoque la bomba de calcio del retículo endoplásmico presenta una ma-yor actividad en las plaquetas de ratas con cirrosis por ligadura delconducto biliar (LCB) con respecto al grupo control, sin estar alte-rada su expresión. Uno de los mecanismos que utiliza la célula pararegular el calcio citosólico es el de las proteínas de unión al calcio,que además actúan como mediadoras de los procesos de transduc-ción de la señal intracelular dependientes de calcio. En este trabajohemos analizado la expresión de cuatro de estas proteínas: PMCA(Plasma Membrane Calcium ATPase), calmodulina (que entreotras, regula la actividad de la PMCA), calreticulina y µ-calpaína.Métodos: Hemos medido la expresión de estas cuatro proteínas enplaquetas obtenidas de ratas con LCB. La expresión de la PMCA,calpaína y calmodulina fue analizada a partir de lisados de plaquetas,analizados y separados por electroforesis en geles SDS-PAGE 8%para las dos primeras y 14% para la calmodulina y posteriormentetransferidos a una membrana de Western Blot donde se realiza la in-munodetección con los anticuerpos específicos. La expresión de lacalreticulina fue analizada a partir de microsomas de plaquetas utili-zando un gel SDS-PAGE 10% y siguiendo el mismo procedimientoque las proteínas anteriores. El grado de expresión de las proteínasse midió por densitometría de las bandas inmunorreactivas.Resultados: La expresión de la PMCA y de la calmodulina es un190% y un 125% mayor, respectivamente, en las plaquetas de ratasLCB con respecto a las controles; en cambio, la expresión de lacalreticulina es igual en ambos grupos experimentales. La expre-sión de la subunidad catalítica con actividad proteasa de la µ-calpa-ína es un 70% menor en las plaquetas de ratas LCB con respecto alas controles.Conclusiones: La mayor expresión de la PMCA y de la calmoduli-na podría contribuir a las alteraciones de la homeostasis del calcioque se describen en las plaquetas de animales con LCB. Además,estas alteraciones en la señalización del calcio podrían haber influi-do en la menor expresión de la subunidad catalítica con actividadproteasa de la µ-Calpaína ya que la expresión de esta subunidad esdependiente del calcio citosólico.

HEMOCROMATOSIS GENÉTICA: IMPORTANCIA DE LAMUTACIÓN SILENTE H63D E INTERACCIÓN GENÉTICOAMBIENTALJ.M. Navarro Jarabo, R. Rivera Irigoin, E. Ubiña Aznar, P. Moreno Mejia, F. Vera Rivero, N. Fernández Moreno, F. Fernández Perez y C. Huertas NadalAparato Digestivo Hospital Costa del Sol. Marbella.

Introducción: Se considera que la mutación H63D del gen de laproteína HFE no tiene ningún significado clínico. La frecuencia alé-lica estimada de ésta mutación en la población de nuestro entornoes elevada (en torno al 20%). La influencia que tiene en la evolu-ción de otras hepatopatías es controvertida.Objetivo, material y métodos: Análisis descriptivo de nuestra se-rie de pacientes con mutación H63D, y el efecto que tiene la inte-racción genético-ambiental en la evolución a cirrosis, mediante elanálisis multivariante de las variables edad, sexo, mutación, etilis-mo e infección por VHC.Resultados: Se analizan 32 pacientes (5 mujeres), de los que 8 sonhomozigotos (+/+) y 24 heterozigotos (+/-). La media de ferritina(mg/dl) fue de 860 para (+/-) y 736 para (+/+) sin diferencia signifi-cativa (p = 0,81). En 18 casos se encontró co-factor asociado (Alco-hol 14, VHC 3, mixto 1), y en 14 no, encontrando mayor nivel deferritina en el primer grupo (912 Vs 721) aunque sin alcanzar dife-rencias significativas (p = 0,21). Se encontró cirrosis en 7 casos(21,9%), y todos se asociaban a presencia de cofactor (Alcohol 6,VHC 1). En el análisis multivariante de factores asociados a riesgode cirrosis, el consumo de alcohol ha resultado el único con signifi-cación estadística (OR: 12.75, p = 0,028). El efecto protector delsexo femenino (OR: 0,87) no alcanzó significación estadística. Elgenotipo +/+ no incrementa el riesgo de evolución cirrogena sobreel +/- (OR: 0,43, p = 0,47).




Conclusiones: La mutación H63D puede “per se” provocar sobre-carga férrica leve o moderada. Hay una interacción genético-am-biental positiva que puede devenir en un incremento del riesgo de ci-rrosis, sobre todo cuando se asocia al consumo de alcohol. Debido ala elevada prevalencia de la mutación, creemos aconsejable estudiarel metabolismo férrico en cualquier paciente con hepatopatía etílica.

INFECCIÓN POR VIRUS B. RESULTADOS DEL TRATAMIENTOANTIVIRAL EN NUESTRO CENTROA. Guiberteau Sánchez, I. Narváez Rodríguez, M.I. MongeRomero, C. Corchado Bermejo y A. Soria MongeDigestivo Hospital Infanta Cristina. Badajoz.

Objetivo: Analizar los resultados del tratamiento con Interferón enlos pacientes con hepatopatía crónica por virus B (VHB), tratadosen la Consulta de Hepatología de la Sección de Digestivo del Hos-pital “Infanta Cristina” de Badajoz así como analizar los motivos ycaracterísticas del abandono o suspensión del tratamientoMaterial y métodos: Se han revisado 46 pacientes que han recibidotratamiento para la infección crónica por VHB, 4 (8,7%) diagnosti-cados histológicamente de cirrosis con buena función hepática y 42(91,3%) de hepatitis crónica. Todos ellos lo han sido con Interferón-alfa 2b a dosis de 10MU tres veces en semana prolongando el trata-miento durante 6 meses para pacientes HbeAg positivo: 11 pacientes(23,9%) y 1 año para pacientes con mutación pre-core: 35 pacientes(76,1%). Se incluyen los pacientes que habiendo iniciado el trata-miento, lo han abandonado por diversas causas. Todos los pacientestenían entre 15 y 68 años y la GPT basal era superior a 1,5 veces elvalor máximo normal. Se definen como: respuesta mantenida (RM)la persistencia de negativización del DNA-VHB a los 6 meses de fi-nalizar el tratamiento, recaída, la detección del DNA tras finalizarun tratamiento en el que inicialmente se había negativizado y no res-pondedores el resto de las situaciones. Se han considerado 2 motivosque provocaran que el paciente no cumpliera el 80% del tiempo detratamiento o el 80% de la dosis acumulada del fármaco: A) Causasanalíticas que según protocolo obligan a la retirada del tratamiento.B) Causas clínicas incluyendo efectos secundarios subjetivos del pa-ciente o por indicación del médico prescriptor.Resultados: De 46 pacientes tratados, 8, (el 17,4%) obtuvieronRM; otros 8 (17,4%) sufrieron recaída postratamiento y 30, (el65,2%) no obtuvieron respuesta alguna. Ninguno de los 4 cirróticostratados obtuvo RM. Tabulando por variante pre-core la respuestamantenida al tratamiento, la variante salvaje fue de 2 casos (18,2%)y la variante pre-core de 6 (17,14%). Siete pacientes (15,22%) nofinalizaron el tratamiento, uno de ellos era cirrótico. Tres pacienteslo suspendieron por motivos clínicos (síndrome pseudogripal y aste-nia severos) y 4 por problemas analíticos (neutropenia y/o trombo-penia severas). No finalizaron el tratamiento 5 hombres de los 36tratados (13,89%) y 2 mujeres de las 10 tratadas (20%).Conclusiones: 1) Los resultados globales de nuestra experienciason coincidentes con lo publicado por la Literatura médica. 2) Ennuestra serie la variante pre-core fue la más frecuente (76,1% vs23,9%). 3) No hay diferencias estadísticamente significativas en latasa de respuesta mantenida para las dos variantes estudiadas. 4) Seha objetivado un ligero predominio de abandonos entre el sexo fe-menino aunque sin significación estadística. 5) Debemos compararen el futuro nuestros resultados con los que se obtengan tras la in-corporación de Interferón-pegilado al tratamiento.

INFLUENCIA DE UNA ADECUADA SITUACIÓN NUTRICIONALPRETRASPLANTE HEPÁTICO EN LA EVOLUCIÓNPOSTRASPLANTEY. Gonzalez-Lama*, S. Tabernero*, R. Lama*, A. Morais*,M.C. Diaz**, L. Hierro**, C. Camarena**, A. de La Vega**, E. Frauca** y P. Jara***Unidad de Nutrición, **Servicio de Hepatología y TrasplanteHepático Hospital Universitario Infantil La Paz. Madrid.

Introducción: La malnutrición es una complicación frecuente de lahepatopatía crónica (HC), aunque las medidas específicas para co-

rregirla son habitualmente escasas. Nuestro objetivo es evaluar laimportancia de mantener una adecuada situación nutricional antesdel trasplante hepático (TOH) para mejorar la evolución postras-plante.Pacientes y métodos: Se incluyeron pacientes pediátricos con HCsecundaria a síndrome colestático neonatal que recibieron trasplantehepático y fueron seguidos por la Unidad de Nutrición de nuestrocentro. La evaluación nutricional pretrasplante incluyó: Medidasantropométricas (z-peso, z-talla, índices de masa corporal, Water-low y Nutricional, z-velocidad de crecimiento), valoración antropo-métrica y bioeléctrica de la composición corporal (z-perímetro bra-quial, z-pliegues cutáneos; masa corporal magra, corporal grasa ycelular corporal). Se empleó el número de días de ingreso total(DIT) y en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (DICIP)tras el TOH para cuantificar la evolución durante el período postras-plante precoz.Resultados: Se incluyeron 35 pacientes (17 niños, 18 niñas; 3,3+3años). Se encontraron correlaciones lineales negativas y estadística-mente significativas entre los DICIP e índice de Waterlow (IW; p =0,02; r = -0,5), Índice de Masa Corporal (IMC; p = 0,04; r = -0,6),Masa Corporal Magra (MCM; p = 0,01, r =-0,5), Masa Celular Cor-poral (MCC; p = 0,05; r =-0,5), y entre los DIT y IW (p = 0,0005; r=-0,7), IMC (p = 0,03; r =-0,6), MCM (p = 0,006, r =-0,6) y MCC(p = 0,009; r =-0,6).Conclusiones: Aquellos pacientes con una más adecuada situaciónnutricional antes del trasplante necesitan menor cantidad de DICIPy de DIT tras el TOH. Una mejor situación nutricional pretrasplantese relaciona con una mejor evolución postrasplante.El adecuado manejo de estos pacientes ha de incluir un soporte nu-tricional específico con objeto de mejorar su pronóstico.

LA ATENCIÓN ESPECIALIZADA REPRODUCE LOS RESULTADOSDE LOS ESTUDIOS DE REGISTRO DEL TRATAMIENTO DE LAHEPATITIS CRÓNICA C POR GENOTIPO 1, ASÍ COMO TRATAR APACIENTES CON RIESGO PSIQUIÁTRICOS. Montoliu1, D. Giménez2, M. Ardèvol3, C. Márquez2, C. Díez-Quevedo4, P. Castellví2, M. Miquel1, R.M. Morillas1, X. Bonafont3, R. Planas1 y R. Solà2

1Unidad de Hepatología, Servicio de Digestivo. Hospital Germans Triasi Pujol. Badalona, 2Sección de Hepatología Hospital del Mar.Barcelona, 3Servicio de Farmacia, 4Servicio de Psiquiatría HospitalGermans Trias i Pujol. Badalona.

En los estudios de registro del tratamiento con interferón pegiladoalfa-2a (PEGIFN) y ribavirina (RIB) de la hepatitis crónica C cau-sada por el genotipo 1 las tasas de respuesta virológica persistente(RVP) fueron del 46-52%, con una retirada precoz del tratamientodel 10-15%. Se considera que los resultados de dichos estudios sondifícilmente reproducibles en la práctica clínica diaria.Objetivos: Evaluar la posibilidad de reproducir dichos resultadosen las Unidades de Hepatología de dos hospitales universitarios, asícomo ampliar los criterios de inclusión del tratamiento a los pacien-tes con riesgo psiquiátrico.Material y métodos: Un total de 88 pacientes consecutivos (46 ± 1años y varones el 75% de ellos) con hepatitis crónica C causada porel genotipo 1 y previamente no tratada fueron tratados con PEGIFN(180 µg/semana) y RIB (1-1.200 mg/día, según el peso del paciente)durante 48 semanas, si a las 12 semanas de tratamiento presentabanrespuesta virológica precoz (ARN-VHC sérico indetectable o des-censo ≥ 2 log respecto al valor basal). El tratamiento se efectuó endos Unidades Hepatología que disponen de fácil acceso a las visi-tas, programa de detección y tratamiento de riesgo psiquiátrico yapoyo de Enfermería y/o Servicio de Farmacia.Resultados: Doce de los 88 (13,6%) pacientes presentaban antece-dentes psiquiátricos (depresión: 7, ansiedad: 4 y depresión: 1). Du-rante el tratamiento 14 de los 76 (18,4%) pacientes sin antecedentespsiquiátricos presentaron alteraciones psiquiátricas (depresión: 6 yansiedad: 8). Durante el tratamiento antivírico 25/26 pacientes conantecedentes y/o desarrollo de alteraciones psiquiátricas recibieron




tratamiento antidepresivo (15 casos) o ansiolítico (10 casos). LaRVP global fue del 43,2% (38/88) (52,3 frente al 34,1% en los pa-cientes con ARN-VHC < o > 800.000 UI/mL, respectivamente). Laretirada precoz del tratamiento se observó solo en 7/88 (7,9%) pa-cientes (voluntaria en 3 casos y por efectos secundarios -3 anemiasy 1 depresión- en los 4 casos restantes) y fue necesaria la reducciónde PEGIFN y/o RIB en más del 80% prescrito en 13/88 (14,7%) pa-cientes. No existieron diferencias significativas entre los pacientescon y sin riesgo psiquiátrico con respecto al grado de cumplimientoterapéutico (no retirada del tratamiento y recibir > 80% del trata-miento prescrito durante > 80% del tiempo establecido) (20/26:77% frente a 49/62: 79%), ni tampoco en relación a la RVP (11/26:42,3% frente a 27/62: 43,5%).Conclusiones: 1) El tratamiento de la hepatitis crónica C en unida-des con atención especializada permite reproducir los resultados ob-tenidos en los estudios de registro, incluso incluyendo pacientes conriesgo psiquiátrico. 2) En esta serie los pacientes con riesgo psiquiá-trico, si siguen tratamiento apropiado, presentan un nivel de cumpli-miento terapéutico y de RVP similar al de los pacientes sin factoresde riesgo psiquiátrico.

NIVELES ALTERADOS DE LA ENZIMA ACETILCOLINESTERASAEN HÍGADO Y PLASMA DE RATA CON LIGADURA DELCONDUCTO BILIARM. García Ayllón1, M. Silveyra1, A. Candela2, J. Galcerán1, A. Compañ2, R. Jover3, V. Felipo4, M. Pérez-Mateo3, S. Martínez1 y J. Sáez Valero1

1Instituto de Neurociencias Universidad Miguel Hernández-CSIC. SanJuan de Alicante, 2Departamento de Cirugía Universidad MiguelHernández. San Juan de Alicante, 3Servicio de Digestivo Hospitalgeneral Universitario de Alicante. Alicante, 4Laboratorio deNeurobiología Fundación Valenciana de Investigaciones Biomédicas.Valencia.

Las colinesterasas (ChEs) son enzimas ubicuas distribuidas enotros tejidos además de los nerviosos. Numerosos autores han co-rrelacionado niveles reducidos de ChE séricas con desórdenes he-páticos crónicos, entre los que se incluyen la cirrosis hepática. Deeste modo el nivel en suero de la enzima butirilcolinesterasa (Bu-ChE) se ha usado como indicador de la función hepática. En hu-mano los niveles de acetilcolinesterasa (AChE) sérica son muchomenores que los de BuChE por lo que normalmente no son deter-minados. En este estudio se han analizado los niveles totales y elpatrón de formas moleculares de AChE en hígado y plasma en ra-tas con ligadura del conducto biliar (LCB), un modelo animal quesimula la cirrosis biliar primaria del humano, y en controlessham-operados. Trascurridas tres semanas de la LCB, las ratasfueron sacrificadas y se les extrajo sangre y el hígado. Algunosanimales fueron perfundidos y el hígado fijado con 4% de para-formaldehido para ensayos histológicos. La AChE del hígado sesolubilizó por extracción secuencial en tampón Tris-salino y re-extracción en el mismo tampón conteniendo Triton X-100 1%(p/v). La actividad específica AChE disminuyó significativamen-te tanto en el sobrenadante salino (30%) y en el con detergente(50%) obtenidos de ratas LCB, al comparar con los valores de ra-tas controles. En ambos sobrenadantes se observó la pérdida casitotal de las formas tetraméricas (G4) de AChE junto a una ligeradisminución de las formas ligeras ancladas a las membranas dehepatocitos por glicosilfostatidilinositol. Por histoquímica secomprobó en ratas LCB la disminución de células de Kupffer po-sitivas para AChE. Esta alteración en los niveles hepáticos de laenzima, también se manifestó con una disminución del 45% de laactividad AChE plasmática asociado con una pérdida selectiva deformas G4. Estos resultados apoyan la presunción que el hígadoes el origen no sólo de la BuChE o colinesterasa plasmática, sinotambién de parte de la AChE de este fluido. Por lo que la pérdidaespecífica de formas G4 de AChE en plasma podría constituir unmarcador biológico para discriminar la cirrosis de otras patologí-as hepáticas.

PEGINTERFERON ALFA-2A (40KD) EN MONOTERAPIA OCOMBINADO CON RIBAVIRINA EN EL TRATAMIENTO DE LAHEPATITIS CRÓNICA C: ESTUDIO ABIERTO, MULTICÉNTRICO,DE SEGURIDADJ. Aguilar Reina1, C. Fernández Domínguez2, A. LópezMorante3, A. Olveira Martín4, F. Jorquera5, E. QuinteroCarrión6, F. González Sanmartin7, J. Primo Vera8, J.J. SánchezRuano9, J.M. Reñé Espinet10, E. Poves Martín11, J.M. ZozayaUrmeneta12, M. Gómez Rubio13, J. Maldonado García14, F. García Campos15, R. Uribarrena Echebarría16, D. AceroFernández17, M.D. Antón Conejero18, R. Martín Vivaldi19, J.C. Gavilán Carrasco20 y B. Dalmau Obrador21

1Digestivo Hospital Virgen del Rocío. Sevilla, 2Digestivo FundaciónHospital Alcorcón. Madrid, 3Digestivo Hospital General Yagüe.Burgos, 4Digestivo Hospital La Paz. Madrid, 5Digestivo HospitalVirgen Blanca. León, 6Digestivo Hospital Universitario de Canarias.Tenerife, 7Digestivo Hospital Clínico. Salamanca, 8Digestivo Hospitalde Sagunto. Valencia, 9Digestivo Hospital Virgen de la Salud. Toledo,10Digestivo Hospital Arnau Vilanova. Lleida, 11Digestivo HospitalPríncipes de Asturias. Alcalá de Henares, 12Digestivo Hospital deNavarra. Pamplona, 13Digestivo Hospital de Getafe. Madrid,14Digestivo Hospital Carlos Haya. Málaga, 15Digestivo Hospital deTxagorritxu. Vitoria, 16Digestivo Hospital Miguel Servet. Zaragoza,17Digestivo Hospital Josep Trueta. Girona, 18Digestivo Hospital Dr.Peset. Valencia, 19Hepatología Hospital Virgen de las Nieves. Granada,20Medicina Interna Hospital Virgen de la Victoria. Málaga, 21DigestivoHospital Parc Taulí. Sabadell. Dr. Miguel Muñoz Sánchez enrepresentación de “Grupo Español EAP-Seguridad.

Introducción: La eficacia y la seguridad de los tratamientos parapacientes con hepatitis crónica C (HCC) ha mejorado considerable-mente en las últimas dos décadas. El tratamiento actual de elecciónes peginterferon más ribavirina. Este estudio evalúa la seguridad ytolerancia del peginterferón alfa-2a (40KD) (PEGASYS®) 180µg/semana durante 48 semanas o en combinación con ribavirina(COPEGUS®) 1.000 o 1.200 mg/día durante 24 o 48 semanas en pa-cientes con HCC.Métodos: Se incluyeron pacientes ≥ 18 años con HCC y niveles basa-les de RNA-VHC > 50 IU/mL. La asignación a cada brazo de trata-miento fue según criterio clínico; la monoterapia se reservó a pacientescon intolerancia o contraindicación a ribavirina. Toda la información detolerancia fue recogida y monitorizada de acuerdo a las guías ICH deBuena Práctica Clínica y la legislación vigente aplicable.Resultados: España aporta la experiencia de un total de 30 hospita-les que incluyen en total 189 pacientes (edad media 42 años, 74%varones, 100% caucasianos), de los que 175 (93%) eran cirróticos.Cuatro (2%) pacientes recibieron sólo PEGASYS®. 51 (27%) y 134(71%) recibieron terapia combinada durante 24 y 48 semanas res-pectivamente. Se comunicaron 128 acontecimientos adversos de es-pecial interés (AAEIs) en 82 pacientes (43%). 33% de estos AAEIsfueron relacionados por los investigadores con PEGASYS®, 9% conCOPEGUS®, 17% fueron relacionados con ambos y 41% con nin-guno. Se comunicaron nueve acontecimientos adversos graves (5hombres, 4 mujeres). 17 pacientes (9%) pararon el tratamiento porcausa de acontecimiento adverso.Conclusiones: La administración de PEGASYS® sólo, durante 48semanas, o en combinación con COPEGUS®, durante 24 o 48 sema-nas, a pacientes con HCC y cirrosis fue bien tolerado en prácticaclínica habitual.

RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON LAMIVUDINA ENPACIENTES CON HEPATITIS CRÓNICA POR VIRUS BM.D. Mañas García, F. Domper Bardají, A. Hernández Albújar,P. Carpintero Briones, J. Olmedo Camacho y E. RodríguezSánchezAparato Digestivo Complejo Hospitalario de Ciudad Real. Ciudad Real.

Objetivo: Descripción de la respuesta bioquímica y virológica enpacientes HBeAg positivo y negativo tratados con lamivudina.Como objetivo secundario, se valoró las modificaciones en la fun-ción renal de los pacientes tratados con este fármaco.




Método: Se estudió de forma retrospectiva a treinta pacientes conhepatitis crónica por virus B que habían realizado tratamiento conlamivudina entre noviembre de 1999 y marzo de 2004, en la Unidadde Digestivo del Complejo Hospitalario de Ciudad Real. La mediade duración del tratamiento fue de 23,7 meses (3-46).Resultados: Se incluyeron finalmente 29 pacientes, de los cuales 8eran HBeAg positivo y 21 HBeAg negativo. Siete pacientes habían re-cibido tratamiento previo con IFN. En ocho casos, se inició tratamientoposterior con adefovir. Ninguno de los pacientes del estudio negativizóel HBsAg. Entre los pacientes HBeAg positivo un 50% presenta actual-mente valores negativos de ADN y un 25% ha negativizado el HBeAg,aunque sin seroconversión anti-HBe. Entre los pacientes HBeAg nega-tivo, un 76% han disminuido o negativizado el ADN. Observamos apa-rición de mutantes a la lamivudina en un 50% y 19% de los pacientesHBeAg positivo y negativo respectivamente, siendo la duración mediadel tratamiento de dos años. Los niveles de ADN viral negativos, seasociaron en todos los casos con niveles normales de transaminasas.Los pacientes no sufrieron modificaciones en la función renal.Conclusión: La respuesta de nuestros pacientes a la lamivudina essimilar a la descrita en la literatura excepto en la tasa de seroconver-sión anti-HBe, que en nuestro caso ha sido nula y en el porcentajede aparición de mutantes a la lamivudina en los pacientes HBeAgnegativo, que en nuestro estudio ha sido menor de la esperada(19%; 25% referido a pacientes con más de un año de tratamiento).

RESULTADOS DEL TRATAMIENTO ANTIVIRAL EN PACIENTES ENHEMODIÁLISIS Y CON HEPATITIS CRÓNICA POR EL VIRUS DELA HEPATITIS C (VHC) EN NUESTRO CENTROA. Guiberteau Sánchez, I. Narváez Rodríguez, M.I. MongeRomero, C. Corchado Bermejo y A. Soria MongeDigestivo Hospital Infanta Cristina. Badajoz.

Objetivo: Analizar los resultados del tratamiento con Interferónalfa-2b en los pacientes en hemodiálisis (HD) por insuficiencia re-nal crónica terminal (IRCT) y con hepatitis crónica por virus C, tra-tados en la Consulta de Hepatología de la Sección de Digestivo delHospital “Infanta Cristina” de Badajoz.Material y métodos: Se han revisado 13 pacientes que han recibidotratamiento para la infección crónica por VHC, todos ellos diagnos-ticados histológicamente de hepatitis crónica. Han sido tratados conInterferón-alfa 2b a dosis de 3MU tres veces en semana prolongan-do el tratamiento durante 12 meses. Se incluyen los pacientes quehabiendo iniciado el tratamiento, lo hubieran abandonado por diver-sas causas. Todos los pacientes tenían entre 26 y 60 años y se en-contraban en HD por IRCT. Se define como: respuesta mantenida(RM) la persistencia de negativización del RNA-VHC a los 6 mesesde finalizar el tratamiento, recaída, la detección del RNA tras fina-lizar un tratamiento en el que inicialmente se había negativizado yno respondedores el resto de las situaciones.Resultados: De 13 pacientes tratados, 6, (el 46,15%) obtuvieronRM, un séptimo paciente tuvo un seguimiento de sólo 1 mes postra-tamiento manteniendo RNA-VHC negativo; otro paciente sufrió re-caída postratamiento y 5, (el 38,46%) no obtuvieron respuesta algu-na. Conocíamos el genotipo de 7 pacientes, seis eran genotipo 1, (3con RM y otros 3 sin respuesta alguna) y un paciente tenía infec-ción mixta por genotipos 3b y 4 (que no obtuvo respuesta). Un sólopaciente (7,69%) no finalizó el tratamiento, al sufrir un infarto agu-do de miocardio a la 6ª semana de tratamiento. En la analítica basalprevia al tratamiento, sólo 7 pacientes (53,85%), presentaban cifrasde GPT superiores a 1,5 veces el valor máximo normal, de ellos ob-tuvieron RM 2 pacientes (28,57%), los otros 6 pacientes tuvieron un50% de RM (no hay diferencias estadísticamente significativas).Conclusiones: 1) Apreciamos una alta tasa de respuesta mantenidaen nuestros pacientes en comparación con series de pacientes tratadoscon interferón en monoterapia y no hemodializados, aunque el núme-ro de pacientes es escaso. 2) En nuestra serie, el genotipo 1 fue el másfrecuente (85,71%). 3) La tolerancia al tratamiento fue muy buenacon un solo caso de necesidad de suspensión del tratamiento. 4) Losvalores basales de GPT no influyen en la tasa de respuesta mantenidaal tratamiento. 5) Debemos comparar en el futuro nuestros resultados

con los que se obtengan tras la incorporación de Interferón-pegiladoal tratamiento, no obstante ya por sí mismo, el Interferón no pegiladoes una opción muy útil en el tratamiento de estos pacientes.

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA C (HCC) EN ELPERÍODO 1988-2004. RESULTADOS Y SEGUIMIENTO DE 170PACIENTES CONSECUTIVOSM. Hombrados*, L. Gavaldà**, M. Adrados***, E. Fort*, C. López* y D. Acero**Unitat d’Aparell Digestiu, **Medicina Preventiva, ***AnatomíaPatológica, H. Dr. J. Trueta. Girona,

Objetivo: Análisis retrospectivo del tratamiento de la HCC, carac-terísticas de los pacientes, resultados del tratamiento, complicacio-nes y seguimiento.Material y métodos: De febrero-1988 a abril-2004 se incluyeronpara tratamiento 170 pacientes. Se analizaron variables demográficas,mecanismo de adquisición, biopsia al 1r tratamiento, genotipo, tipode tratamiento, respuesta al mismo, complicaciones mayores y datosde seguimiento. Se utilizaron las funciones estadísticas habituales.Resultados: 164 de los 170 pacientes (114 h y 50 m), edad 38 (18-69) completaron 230 tratamientos (66 retratamientos, 28,7%). Laetiología fue DVP 20%, PT: 42%, esporádico 24% y otros 13%. Elgrado de fibrosis fue F0: 57%, F1: 22%, F2: 18%, F3: 2,6% y NR:6,5%. La distribución por genotipo (n = 98) fue 1a: 10,2%, 1b:50,1%, 2+3: 11,2%, 4: 4,1% y mezclas: 20,4%. La tasas de RVS fue-ron: 1) por pacientes del 42,7% (70/164); 2) por tipo de tratamientoIFN-b: 0%, IFN-a: 19,%, IFNa +Riba: 48,2% y IFNa -PEG+Riba:40,8%; 3) por genotipo: 1a: 50%, 1b: 26,4%, 2: 50%, 3: 57,1%, 4:25%, mezclas: 30%, desconocido: 57,6% (p = 0,025) y 4) por perío-dos: 1988-91: 20%, 1992-5: 20,4%, 1996-9: 28%, 2000-4: 43,4%.

RVS 1988-91 1992-95 1996-99 2000-04

1os tratamientos 22,2% 20,8% 20,8% 53,7%1os Trat + Retrat 20% 20,4% 28,2% 43,4%

Se detectaron 28 Efectos Adversos relevantes (12% de los trata-mientos): 7 cutáneos (6 h -1 d, edad 47 a), 16 psiquiátricos (13 h – 3d, edad 34,6 a) y 5 tiroideos (1h – 4m, edad 31,6 a); p = 0,0236. Lamediana de seguimiento de los 164 pacientes tratados fue de 8,49años. De ellos, 102 continúan controles, 30 han sido dados de altapor curación a los 5 años de RVS, 4 no respondedores (NR) siguencontroles en otros centros, y se han perdido 17 pacientes (4 despuésde RVS y 13 NR). Murieron 11 pacientes (9 h, 2 d), 8 de ellos porinsuficiencia hepática. Estos 8 pacientes pertenecían al período1988-1995, su edad media al 1er tratamiento era de 54,6 años y mu-rieron un promedio de 9,7 años más tarde.Conclusiones: 1) La tasa global de RVS durante el período 1988-2004 fue del 42,7% en una serie de 164 pacientes consecutivos; 2)La eficacia del tratamiento aumentó a lo largo del tiempo en fun-ción de los nuevos tratamientos y de los retratamientos del período1995-1999. 3) El 12% de los pacientes desarrolló efectos adversossignificativos, sobre todo los varones y de tipo psiquiátrico y cutá-neo. 4) La serie tuvo sesgos importantes en la inclusión de pacien-tes, acúmulo de casos resistentes y genotipos estudiados.

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA C: RESULTADOS YVALORACIÓN DE FACTORES BASALES PREDICTIVOS DERESPUESTAE. Aparicio Mansilla, F. Domper Bardají, A. Hernández Albújar,J. Olmedo Camacho, R.M. Garralón Velasco y E. Rodríguez SánchezAparato Digestivo Complejo Hospitalario de Ciudad Real. Ciudad Real.

Objetivo: Descripción de la respuesta sostenida virológica (RS) en pa-cientes con hepatitis crónica C y transaminasas elevadas. Como objeti-vo secundario se valoraron factores basales predictivos de respuesta.Método: Se estudiaron de forma retrospectiva 108 pacientes con hepa-titis crónica por virus C que habían sido tratados con interferón alfa-2b(IFN) o su forma pegilada (peg-IFN) asociados a ribavirina (RIBA) enel Complejo Hospitalario de Ciudad Real entre los años 1997 y 2003.




La valoración de los factores basales predictivos de respuesta se viocondicionada por el bajo número de pacientes, pero en el análisisunivariante obtuvieron significación estadística el bajo grado de in-flamación en la biopsia hepática y el tipo de tratamiento aplicado.En el análisis multivariante los pacientes naives tuvieron mejor RSde forma estadísticamente significativa que el resto de tipos de pa-cientes.Conclusión: En nuestro estudio hemos obtenido mejores tasas deRS que las descritas en otros estudios, tanto con IFN y RIBA comocon peg-IFN y RIBA. Los pacientes con mayor dificultad de trata-miento como son aquellos con genotipo 1 también han obtenido unamejor respuesta, lo que explicamos en parte por el buen cumpli-miento del tratamiento.



Resultados: Los resultados en términos de RS se expresan en la tabla.

Genotipo Tipo de paciente IFN + RIBA Peg-IFN + RIBAGlobal (N = 108) Naive 25/44 (57%) 23/28 (82%)

Recidiva a IFN 7/19 (37%) 5/8 (62%)NR a IFN 1/6 (17%) 0/2 (0%)Abandono I+R 0/0 1/1 (100%)

Genotipo 1 (N = 92) Naive 20/39 (51%) 16/21 (76%)Recidiva a IFN 5/17 (29%) 3/6 (50%)NR a IFN 1/6 (17%) 0/2 (0%)Abandono I+R 0/0 1/1 (100%)

Genotipo 3 (N = 11) Naive 4/4 (100%) 4/4 (100%)Recidiva a IFN 1/1 (100%) 2/2 (100%)

Genotipo 4 (N = 5) Naive 1/1 (100%) 3/3 (100%)Recidiva a IFN 1/1 (100%) 0/0


Abdulkader, I., 97Abraldes, J.G., 56, 62, 77, 78Acero, D., 118Acero Fernández, D., 117Adrados, M., 118Aguilar, J., 56, 84, 102Aguilar Guisado, M., 56, 102Aguilar Reina, J., 85, 117Aguilera Sancho Tello, V., 50,

103Albillos, A., 62, 76, 107Alcántara, R., 86Alcántara Torres, M., 115Alcaraz García, A., 66, 69, 111,

115Alcón, J.C., 60Aldabe, R., 90Ardèvol, M., 112Alessandria, C., 82Alfaro, C., 66Almasio, P., 90Alonso, M.A., 74Alonso Farré, J., 107Alonso López, S., 56, 92, 94Álvarez, L., 106Álvarez, M., 87, 106Álvarez, M.A., 52Álvarez Fernández, E., 102Álvarez Mon, M., 62Ametzazurra, A., 90Andrade, R., 57, 60, 102, 108Andrade, R.J., 56Andrade Bellido, R.J., 86Antiñolo, G., 85Antón Conejero, M.D., 117Aparicio Mansilla, E., 118Aracil, C., 59, 107Ardèvol, M., 111, 116Arenas Miravé, J.I., 113Arévalo, E., 70Arina, A., 66Armengol, J.R., 83Arrizabalaga, J., 95Arrizcorreta Yarza, A., 85Arroyo, V., 50, 52, 53, 54, 64,

65, 76, 80, 82, 103Artaza Varasa, T., 115Arteta, D., 53Ausó, E., 66Ávila, M.A., 72, 72, 73Ayuso, J.R., 100Ayuso, M.C., 100

Baccaro, M.E., 52, 82, 103Balanzó, J., 59, 78Baliellas Comellas, C., 83Ballesté, B., 52Ballester, A., 89Ballester Clau, R., 81, 83Ballesteros, A., 84, 88, 94Bañares, R., 57, 76, 80, 90, 107Bañares Cañizares, R., 50, 79,

102

Barcena, R., 96, 99Bárcena Marugán, R., 57, 88,

95, 97, 98Barniol, R., 95Barranco, C., 65Barrera, J.M., 60Barrera, P., 100Barrio, J., 98Barrios, C., 96, 99Barrufet, P., 87Bartoli, R., 59, 110Bataller, R., 65Bataller Alberola, R., 75Bautista, J.D., 63, 77, 81Beaugrand, M., 55Beceiro Pedreño, I., 50, 79, 102Bellot, P., 56, 78, 107Bendandi, M., 66Bengoechea, M., 93Benítez Roldán, A., 95Benito, A., 66Benito Huete, J.M., 91Benlloch Carrión, S., 80Benlloch Pérez, S., 50, 103Berasain, C., 72, 73Berbel, P., 66Berdún, M.A., 94Berenguer, J., 49, 99, 101Berenguer, M., 57, 99Berenguer Haym, M., 50, 103Berenguer Lapuerta, J., 50, 103Bernal Zamora, C., 113Bernardos, A.I., 99Bianchi, L., 100Bienevenido, A., 85Bilbao, I., 102Blanco, B., 64Blasco Pelicano, A., 105Blázquez, A.G., 53Blesa, C., 96Blesa Radigales, C., 98Boan, J., 98, 102Bogdanos, D.P., 110Bolondi, L., 55Bombay, E., 50Bonafont, X., 111, 112, 116Bonet, L., 104Borque, M.J., 71, 73, 91, 93, 96Borras, A., 86Bosch, J., 62, 72, 76, 77, 78, 82,

105, 107Bosch Genover, J., 107Brenner, D., 75Briceño, J., 100Briz, O., 53Bru, C., 100Bruguera, M., 60, 105Bruix, J., 100Bruix Tudó, J., 55Burra, P., 101Bustamante, J., 99Bustamante Montalvo, M., 97Buti, M., 53, 84, 93, 96, 99Buti Ferret, M., 86

Caballería, J., 105, 109Caballería, L., 59, 109Caballero, F., 105, 109Caballero, F.J., 69Caballero, T., 106Caballero Granado, F.J., 56, 102Cadahía, V., 75Calleja, J., 79, 93Calleja, J.L., 84, 107Calveate, J.J., 113Calvino, M., 85Calvo Ferrer, A., 72Camacho, I., 81Camarena, C., 82, 99, 106, 116Camargo, R., 86Camino, X., 95Campo Terrón, del, S., 88, 95,

97Candel, J., 106Candela, A., 66, 70, 117Cano, A., 76, 80Cano, P., 85Capa Muñoz, L., 91Caralt, M.T., 100Carbonero Díaz, P., 92Carnicer, F., 93Carnicer Jáuregui, F., 80, 82,

101Carpintero Briones, P., 117Carrera, E., 98Carrillo, M., 54Carrión, J.A., 51, 98Carrión Alonso, G., 111Casado, M.A., 84Casado Martín, M., 113Casado Ruiz, J., 89, 91Casafont Morencos, F., 78, 103Casales, E., 75Casanova, T., 93, 96, 99Castellano, G., 90Castellano, V.M., 60Castellano Megías, V.M., 109Castellote, J., 53Castellote Alonso, J., 81, 83Castells, L., 99Castellví, P., 116Castillo, J., 72, 73Castro Senosiain, B., 78Catalina, M., 76Catalina, M.V., 57Catalina Rodríguez, M., 50, 79Catalina Rodríguez, M.V., 102Cayón, A., 65, 78Cejudo Martín, P., 50Celda, B., 114Cervantes, M., 88, 94Charhi Vizcarro, N., 81, 83Ciervas Mons, V., 49Cifuentes, I., 110Cilla Equiluz, G., 113Cilvetti, A., 86Cirera, I., 52, 65Cirera Lorenzo, I., 114Cistero, B., 108

Civeira, M.P., 90Claro, E., 92Clemente, G., 49, 57, 90, 101Clemente, M., 57, 90Clemente Ricote, G., 50, 79,

102Clotet, B., 84, 88, 89, 94Clària, J., 64Colina Ruizdelgaldo, F., 63Coll, P., 78Coll, S., 52, 87Coll Estrada, S., 114Collantes de Terán, L., 63, 77,

81Colmenero, J., 65Colomo, A., 59Compañ, A., 66, 70, 117Conde Freire, R., 97Corchado Bermejo, C., 116,

118Cordoba, J., 51, 76, 83Córdoba Cardona, J., 107Córpas, R., 60, 63, 81Corzo, J., 92Corzo, J.E., 85, 90Costa, J., 86, 98Costán, G., 100Crespo, J., 65, 80, 90, 93Crespo García, J., 57, 58Cruz, M., 81Cruz Pérez, de la, G., 115Côte, H., 84Cuadrado, A., 78Cuadrado Lavin, A., 103Cuervas Mons, V., 97, 101Cuevas, V., 96, 99Culebras, J.M., 69, 106

Dalekos, G.N., 110Dalmau, B., 76, 108Dalmau Obrador, B., 95, 117Davies, E.T., 110Davies, N.A., 77Daza, R., 88Daza García, R.M., 113de la Concha, E.G., 74de la Hoz Rosa, M.A., 80de la Torre Cisneros, J., 56Degos, F., 55del Olmo Puichalt, J., 57Delgado, M., 96, 99Delgado, S., 105, 106, 109Delgado Blanco, M.B., 97Dell’Era, A., 62Deulofeu, R., 56, 72, 109Deutz, N.E., 77Devesa, F., 108Diago, M., 89, 90, 108Diago Madrid, M., 57, 95Díaz, A., 93Díaz, D., 63Díaz, M., 99, 106Díaz, M.C., 82, 116



ÍNDICE DE AUTORES


Díaz García, F., 56, 89, 102Díaz Gutiérrez, F., 92Díaz Rubio, M., 74Díaz Sanjuán, T., 63Diéguez, L., 61Dieguez, M., 96, 99Díez, R., 99, 106Díez Quevedo, C., 86, 116Domínguez Macías, A., 108Domper Bardají, F., 117, 118Dot, J., 83Duque, J., 112Durandez, R., 54

Efferth, T., 87El Mir, M.Y., 74Enríquez, E., 93Enríquez Paradela, J., 57, 95Eraña, L., 95Erceg, S., 70Erdozaín Sosa, J.C., 111Erroba, E., 72, 73Esandi, P., 95Esandi González, P., 113Escarda, A., 104Escartín, P., 57Escudero garcía, A.S., 114España Alonso, A., 100Espejo, I., 55Esteban, A., 66Esteban, R., 51, 84, 93Esteban Carretero, J., 113Esteban Mur, R., 86Estevez Escobar, M., 113Evans, T., 55

Fábrega García, E., 103Feijoo, E., 66Felipo, V., 66, 70, 83, 113, 117Feliu, A., 98Fernándaez, I., 90Fernández, B., 74Fernández, J., 54Fernández, M., 77Fernández, V., 93Fernández Arquero, M., 74Fernández Castroagudín, J., 97Fernández Checa, J.C., 49, 105,

109Fernández Domínguez, C., 117Fernández López, M., 60Fernández Moreno, N., 115Fernández Pérez, F., 115Fernández Rodríguez, C.M., 56,

92, 94Fernández Varo, G., 53, 76Figueras, J., 49, 101Fina, L., 53Flavia, M., 76Flavio, M., 51Fondevila, C., 50Fontiveros, E., 63Force, L., 87, 94Forné, M., 53Forns, X., 51, 98, 105Foros Bernhardt, X., 58Fort, E., 118Fouad, D., 70

Fraga, E., 96, 99, 100Francés Guarinos, R., 80Francisco, de, R., 75Frauca, E., 82, 99, 106, 116Furcic, I., 60Fuster, D., 84, 87, 88, 89, 94Fuster, J., 50

Galán, M., 61Galcerán, J., 117Galeras, J., 52, 87, 88Galeras Sadurni, J.A., 114Gallardo, E., 86Gallego, A., 59Galter, S., 78Gálvez Miras, A., 113Gambhir, S., 98Gámez, M., 99García, B., 86García, F., 88, 91García, I., 73, 88, 94García, L., 111, 112García, M., 55, 70, 99García Agúndez, J.A., 74García Alles, L., 78García Ayllón, M., 117García Ayllón, M.S., 66, 70Garcia Bengoetxea, M., 57, 95,

113García Buey, L., 71, 73, 74, 91,

93, 96García Campos, F., 117García Cortés, M., 86García Estañ López, J., 66, 69,

111, 115García García, A., 102García García, F., 113García García, J.A., 56, 85, 90,

92García González, M., 98García Mediavilla, V., 58García Monzón, C., 50, 57, 58,

79, 90, 102García Navarro, E., 69, 111,

115García Pagán, J.C., 62, 72, 77,

78, 82, 105, 107, 108García Pagan Bosch, J.C., 56García Plaza, A., 98García Retortillo, M., 51, 98,

105García Ruiz, C., 49, 105, 109García Ruiz, I., 63García Sabrido, J.L., 79García Samaniego, J., 57, 90,

91, 93, 94García Unzueta, M., 103García Valdecasas, J.C., 50, 51,

103Garcinuño Jiménez, M.A., 92Garijo Forcada, J.M., 95Garrabou, G., 84Garralón Velasco, R.M., 118Garzón Benavides, M., 104Gasalla Herraiz, J.M., 56, 94Gavaldà, L., 118Gavilán Carrasco, J.C., 95, 117Genescà, J., 83Gil, M., 76, 108

Gil Grande, L.A., 88Gila Medina, A., 88, 89, 91, 106Gilabert, R., 52, 105Gilabert Fos, M.S., 114Giménez, D., 65, 87, 116Giménez Romaní, M.D., 114Gimeno, M., 65Ginès, P., 52, 65, 80, 82, 103Giordy, R., 93Girbau Sala, A., 81Girón González, J.A., 56, 85,

89, 102Girona, E., 66Gómez, C., 54Gómez, G., 88, 89Gómez, M.A., 69Gómez Domínguez, E., 93, 96Gómez González, E., 60Gómez Mateos, J.M., 90Gómez Rodríguez, R., 115Gómez Rubio, M., 117Gómez Senent, S., 111González, A., 83González, B., 59González, F., 85González, F.J., 86González, J., 88, 94González, M., 76, 107González, P., 69, 98González de Buitrago, J.M., 87González de Frutos, C., 115González Diéguez, L., 75González Escribano, M., 108González Gallego, J., 58González Lahoz, J., 91González Lama, Y., 82, 116González Navajas, J.M., 80González Pérez, P., 58González Périz, A., 64González San Martín, F., 87González Sanmartín, F., 117González Serrano, M., 56, 85,

102Gonzalo Molina, M.A., 92Gornals Soler, J., 83Gracia Madrid, A., 92Grande, L., 61Graupera, M., 77Grilo Bensusan, I., 104Groszmann, R.J., 62Guan, M., 105Guardia, J., 51Guardia Maso, J., 86Guarner, C., 53, 54, 78, 80Guerra, A., 65Guerra Ruiz, A.R., 78Guevara, M., 52, 80, 82, 103Guiberteau Sánchez, A., 116,

118Guigas, B., 74Guijarro, J., 114Gutiérrez, A., 66Gutiérrez García, M.L., 56, 92,

94

Haq, O., 62Hedegaard, K., 55Hera, de la, A., 62Hernández, N., 54

Hernández Albújar, A., 117,118

Hernández Berruezo, J.J., 94Hernández Guerra, M., 56, 62,

78, 107, 108Hernández Hernández, J.M., 92Hernández Quero, J., 91Hernández Rocamora, F.T., 66Herraiz, M., 66Herrero, I., 66Herrero, J., 96, 99Herrero, J.I., 99Herrero Santos, J.I., 100Hierro, L., 82, 99, 106, 116Hinojosa Pérez, R., 104Hodges, S., 77Hombrados, M., 94, 118Hondal Álvarez, N., 112Horga de la Oarte, J.F., 66Hoyas, E., 81Hoz Rosa, de la, M.A., 66Huertas, J., 88Huertas Nadal, C., 115Hvidberg, H., 55

Ibáñez, L., 53Insausti, R., 66Iribarren, J.A., 95Irurzun, J., 101Itrebo, L.M., 77Iwakiri, Y., 62Iyu, D., 66Iyú Espinosa, D., 69, 111, 115

Jacas, C., 51Jalan, R., 77Jara, P., 82, 99, 106, 116Jardi, R., 93Jardi Margalef, R., 86Jiménez, A., 54Jiménez, F., 87Jiménez, W., 50, 53, 76Jorquera, F., 117Jover, M., 63, 77, 81, 108Jover, R., 66, 70, 83, 117

Kamal El Said, A.M., 70Kasser, S., 65Kim, H., 75Kochanek, S., 105Kosenko, E., 113Kramer, M.G., 105Kurdayan, V., 65

Lacy, A.M., 105, 109Ladero, J.M., 74Lafuente, V.M., 88, 89Lama, R., 82, 116Lara Pezzi, E., 71, 73Larrache, J., 66Larrauri, J., 106Larrea, E., 90Larrubia, J.R., 85Lee, D.C., 72, 73León, E., 90Leruite, F., 106




Leverve, X., 74Lezcano, C., 111Liaskos, C., 110Linares, A., 61Llacuna, L., 49Lledó, L., 62Lledó Navarro, J.L., 56, 92, 94Llovet, J.M., 100Llovet Bayer, J.M., 55Lluch, P., 114Lo Iacono, O., 50, 57, 79, 90,

102Loinaz, C., 96, 99Lomas Cabeza, J.M., 85Londoño , M.C., 103López, C., 118López, E., 78López, J., 59López, S., 84López Alonso, G., 57López Cabrera, M., 58, 71, 73,

93, 96López Cillero, P., 100López Morante, A., 117López Novoa, J.M., 74López Pardo, F., 104López Parra, M., 64López Sánchez, L.M., 68López Santamaría, M., 99López Serrano, P., 56, 92, 94Loras, C., 59Lorente, R., 57, 90Lorenzo Zuñiga, V., 59Losada, E., 94Loureiro Silva, M., 62Lozano, F., 90, 91Lucena, F., 66Lucendo Villarín, A., 111Lucero Pizones, J.A., 104

Macías, J., 56, 85, 90, 92Macias, R.I.R., 53Madaria Pascual, de, E., 82Maida, I., 94Maisterra Santos, S., 81Maldonado García, J., 117Manceñido Marcos, N., 111Mañé, J., 110Mañas García, M.D., 117Marazuela, M., 74Marchal, T., 55Mari, M., 49Marín, J.J.G., 53, 87Marín Atucha, N., 66, 69, 111,

115Marín Serrano, E., 89Mariño, A., 94Márquez, C., 78, 116Márquez Márquez, C., 114Marti, J., 98, 102Martí Bonmatí, L., 114Martín, J., 74Martín, J.J., 106Martín, M., 52, 103Martín, M.D., 97Martín Chávarri, S., 111Martín Herrera, L., 89Martín Llahí, M., 82Martín Scapa, M., 76

Martín Vílchez, S., 71, 73, 74,93, 96

Martín Vivaldi, R., 108, 117Martínez, E., 84Martínez, I., 61Martínez, J.M., 104Martínez, M., 89Martínez, N., 91Martínez, S., 117Martínez, S.M., 97Martínez Bauer, E., 57, 58, 98Martínez Bisbal, M.C., 114Martínez Castro, J., 97Martínez Chantar, M.L., 59Martínez Cuesta, A., 102Martínez Granados, B., 114Martínez Lagares, F., 80Martínez Montiel, P., 66Martínez Potenciano, J.L., 115Martos Van Dussen, J.V., 86Mas, A., 53, 96, 99Masnou, H., 52, 110Massaguer, A., 98Mata, de la, M., 70, 96, 99, 100Matilla, A., 57Matilla Peña, A., 50, 79, 102Mattei, V., 72Mazzolini, G., 66, 98, 102Medina, J., 71, 93, 96Medina, M., 112Melero, I., 66Melgar Lesmes, P., 76Merchante, N., 56, 90Merino, D., 85Milicua, J.M., 64, 80Mínguez Rosique, B., 107Miñana, J., 59, 78Miquel, M., 52, 86, 110, 116Miquel, R., 105Mira, J.A., 85, 90, 92Miralles, C., 94Miras, M., 93Miró, O., 84Molinero, L.M., 79Monescillo, A., 80Monfort, D., 59, 78Monge Romero, M.I., 116, 118Monleón, D., 114Monte, M.J., 53Montero, J., 102Montero, J.L., 56, 70, 100Montoliu, C.I., 113Montoliu, S., 86, 110, 111, 112,

116Montoro Huguet, M., 57, 95Montull, S., 87Morais, A., 82, 116Moraleda García, G., 88, 95, 97Morales, A., 49Morales, S., 74Morales Ruiz, M., 50, 53Moreira, V., 64, 80Moreiras, M., 83Moreno, J., 96, 99Moreno, M., 65Moreno García, J., 88, 95, 97Moreno Mejia, P., 115Moreno Monteagudo, J., 96Moreno Monteagudo, J.A., 91,

93

Moreno Otero, R., 57, 58, 71,73, 74, 91, 93, 95, 96

Moreno Zamora, A., 88, 95Morillas, R.M., 52, 86, 110,

111, 112, 116Moya, J.L., 64Muñoz, F., 91Muñoz, G., 61Muñoz, J., 55, 70Muñoz, L., 62, 113Muñoz Bartolo, G., 99, 106Muñoz Calleja, C., 91Muñoz de Rueda, P., 88, 89, 91Muñoz Luque, J., 50, 76Muñoz Ruiz, C., 80Muñoz Yagüe, T., 63Murcia, J., 99Muro Carral, N., 113

Naboulsi, R., 74Narváez Rodríguez, I., 116, 118Navarro, J., 102Navarro, J.M., 56, 60Navarro Jarabo, J.M., 115Navasa, M., 51, 54Navasa Anadón, M., 105Navassa, M., 103Nedredal, G.I., 77Nevado Santos, M., 92, 94Nicolau, C., 100Nieto, M., 62N’Kontchou, G., 55Nogales, M.C., 89Nogales Rincón, O., 50, 102Nogueras, F., 108Nuño, J., 98Núñez, M., 91, 94Núñez, O., 57, 90Núñez Martínez, O., 50, 79,

102Núñez Roldán, A., 108

Obrador, A., 104Ocampo, A., 94Ojanguren, I., 65Olague, C., 66Oliva, R., 62Oliver, J., 74Olmedilla, L., 79Olmedo Camacho, J., 117, 118Olmo, del, J., 83, 114Olmo, del, J.A., 113Olmo Puchalt, del, J., 95Olmo Puchalt, del, J.A., 114Olveira Martín, A., 95, 117Orive Calzada, A., 103Ortiz, M., 51Ortiz Ruiz, M.C., 66, 69, 111,

115Otero, A., 49, 96, 99, 101Otón Nieto, E., 88, 95, 98

Pajares Villarroya, R., 111Palacios, R.B., 92Palacios Pérez, A., 106Palazón Azorín, J.M., 66, 80,

82, 101

Pardo, A., 54, 59Pardo Sánchez, F., 100Pareja, F., 70Parés, A., 59, 105, 109, 110Parra, J., 91, 113Parra, T., 85Parrado, J., 63Pascasio Acevedo, J.M., 104Pascual Bartolomé, S., 66, 80,

82, 101Pastor, A., 104Pastor, O., 76Pavón, M.A., 60Pedrol, E., 88, 94Peña, A., 91Peña Sánchez, L., 86Peñuelas, I., 98Perer Roldan, F., 93Pérez, C., 89, 90Pérez, J., 85Pérez, M., 83Pérez, M.J., 53Pérez, N., 89Pérez, R., 60, 61Pérez Álvarez, R., 57, 95Pérez de Luque, D., 100Pérez Esquirol, E., 53Pérez Fernández, T., 92Pérez Grueso, M.J., 115Pérez Mateo, M., 66, 117Pérez Mateo Regadera, M., 80,

82, 101Pérez Moreno, J.M., 60Pérez Peña, J., 79Pérez Villa, F., 82Pericas, C., 78Perna, C., 85Petri, E., 72Phelps, M., 98Piedrafita, B., 113Pineda, J.A., 56, 85, 90, 92, 102Piqueras, M., 59Pizarro Moreno, A.E., 85Pla, X., 108Planagumà, A., 64Planas, R., 52, 54, 59, 65, 80,

84, 86, 87, 88, 89, 94, 110,111, 112, 116

Planas Vila, R., 57, 95Plaza, G., 98Plaza Palacios, G., 64Poch, M., 112Pons, F., 93Pons Romero, F., 65, 78, 103Portu Zapirain, J., 95Poveda Galiano, M.J., 82Poves Martín, E., 117Prieto, J., 59, 66, 72, 73, 75, 90,

98, 105Prieto, M., 93, 96, 97, 99Prieto Castillo, M., 50, 103Prieto Valtueña, J., 100Primo Vera, J., 117Pueyo, J., 104

Qian, C., 66, 98, 102, 105Quiles, R., 88Quintana, N.E., 91Quintero, A., 70




Quintero, E., 54Quintero Carrión, E., 117Quintero Fuentes, D., 88, 89Quiñónez, C., 111, 112Quiroga, J., 59, 66Quiroga Vila, J., 100

Ramayo, E., 90Ramírez Tovar, F., 69, 111, 115Ranchal, I., 73, 100Rascón Trincado, M.V., 74Ratti, L., 62Rayon Martínez, J.M., 50, 50,

103Real, J., 108Rébora, T., 106Reñé Espinet, J.M., 117Repiso Ortega, A., 115Restuccia, T., 52Revhaug, A., 77Rey Joli, C., 84, 89Reyes, E., 62Richter, J., 98, 102Rigau, J., 53Rigopoulou, E.I., 110Rimola, A., 49, 51, 97, 101, 103Rincón, D., 57Rincón Rodríguez, D., 50, 79,

102Rincón Rodríguez, M., 79Ripoll, C., 57, 76, 107Ripoll Noiseaux, C., 50, 79,

102Rivas, L., 112Rivera, M., 52, 65Rivera Irigoin, R., 115Rodés, J., 50, 52, 53, 59, 64, 76,

109, 110Rodrigo, J.M., 113, 114Rodrigo, L., 60, 61, 75, 108Rodrigo, R., 66, 70Rodríguez, A., 77Rodríguez, F., 93, 95Rodríguez, F.J., 70Rodríguez, J., 93Rodríguez, M., 61, 75Rodríguez Almendros, F., 114Rodríguez Ariza, A., 68Rodríguez Barbero, A., 66Rodríguez Becerra, E., 104Rodríguez de Castro, E., 87Rodríguez Frías, F., 86Rodríguez Gómez, J.M., 114Rodríguez Laiz, G., 50Rodríguez Madoz, J.R., 75, 105Rodríguez Martín, A., 74Rodríguez Ortigosa, C., 59Rodríguez Puras, M.J., 104Rodríguez Ramos, C., 89Rodríguez Ramos, L., 89Rodríguez Sánchez, E., 118Rodríguez Sánchez, J., 117Rodríguez Segade, F., 97Rodríguez Vilarupla, A., 72Roget, M., 88, 94Romera, M., 60Romero, M., 89, 90, 91, 93, 94Romero, M.R., 87

Romero, P., 88Romero Gómez, M., 56, 57, 58,

60, 61, 63, 77, 81, 83, 102,108, 109

Romeroz Gómez, M., 95Ros, J., 53, 76Rosa, V., 111, 115Rose, C., 77Roselló, C., 104Rovira Cañellas, A., 107Rubio, M., 94Rueda, M., 84, 93, 96, 99Rufián, S., 100Ruiz, J., 66Ruiz, L., 89Ruiz, M., 98, 102Ruiz del Árbol, L., 54, 64, 80Ruiz Extremera, A., 88, 89, 106Ruiz Ferrer, M.M., 85Ruiz García Trevijano, E., 72,

73Ruiz Morales, J., 56, 85, 102Ruiz Salinas, G., 86

Sabate Gallego, M., 53Sádaba, B., 66Sáez Valero, J., 66, 70, 117Saíz, J.C., 60Sala, M., 100Sala Llinàs, M., 55Salas, A., 84, 94Salcedo, M., 57, 97Salcedo Mora, X., 91, 93, 96Salcedo Plaza, M., 50, 79, 102Salmerón, J., 56, 60, 84, 102Salmerón Escobar, J., 88, 89,

91, 95, 106Salvado, M., 78Salvador Bengoetxea, P., 113Salvaldor, P., 95San Juan, F., 103San Miguel, B., 106Sánchez Campos, S., 58Sánchez Galdón, S., 95Sánchez Garrido, M.A., 55, 70Sánchez Muñoz, D., 61, 108,

109Sánchez Payá, J., 82Sánchez Peinado, C., 99Sánchez Planell, L., 86Sánchez Ruano, J.J., 115, 117Sánchez Tapias, J.M., 57, 58,

98Sancho Bru, P., 65Sangro, B., 66, 98, 102Sangro Gómez Acebo, B., 100Santa Belda, de la, E., 104Santamaría, M., 73Sanz, E., 62Sanz Cameno, P., 71, 73, 74,

93, 96Sanz de Villalobos, E., 85Saperas, E., 83Sastre, M., 104Satyamurthy, N., 98Sayago Mota, M., 104Schaper, M., 86Schuurman, R., 89

Segarra, A., 83Segura Cabral, J.M., 111Sempere Robles, L., 82, 101Sen, S., 77Serra, M.A., 113, 114Serra Desfilis, M.A., 114Serradilla, R., 54Serrano, M.A., 53, 87Serrano Bengoetxea, E., 113Serrano Romero, M., 104Sessa, W.C., 62Sherman, M., 55Siendones, E., 70Sillero, C., 95Silverio García, C.E., 112Silveyra, M., 117Sirera, G., 87, 89, 94Sitges, M., 82Smerdou, C., 75, 105Smithies, O., 75Soguero, C., 60Sola, J., 66Solà, R., 52, 53, 60, 65, 78, 87,

116Solá Lamoglia, R., 57, 58, 95,

114Solé, M., 100Soler, A., 86Solís Herruzo, J.A., 63Solórzano, G., 73, 100Soria Monge, A., 116, 118Soriano, G., 78Soriano, V., 91, 94Sors, R., 112Sotorríos, N., 61Sousa, J., 96, 99Sousa Martín, J.M., 104Suárez, E., 61Suárez, F., 99Suárez, I., 66Suárez, M.J., 57Subtil, J., 66Such, J., 54Such Ronda, J., 66, 80, 101

Tabernero, S., 82, 116Tamayo, M.J., 73Taurà , P., 103Tejada Calabia, A., 113Telleria, N., 64Ten Have, G.A., 77Terra, C., 52, 80, 82, 103Tesey, N., 58Tilg, H., 65Tirado Hospital, J.L., 104Tirapu, I., 66Titos, E., 64Tomé, S., 57Tor, J., 84, 94Torra, S., 87Torras, X., 59Torre, A., 52, 80, 82, 103Torre Cisneros, de la, J., 102Trapero, M., 91, 93, 96Trinchet, J.C., 55Tugues, S., 50, 53Tunes, J., 62Tuñón, M.J., 106

Tural, C., 84, 87, 88, 89, 94Turnes, J., 56, 77, 78, 107Turnes Vázquez, J., 107

Ubeda, M., 62Ubiña Aznar, E., 115Uceda Porta, F., 66, 80Uribarrena Echebarria, R., 95,

117Uriz, J., 80

Valdés, A., 86, 93Valer, M.P., 64, 80Valera, B., 91Vallejo, M., 53, 87Vaqué, A., 86Vaquer, P., 104Varela, M., 100Vargas, J., 92Varo Pérez, E., 97Vázquez, L., 86Vázquez, T., 109Vega, de la, A., 82, 99, 106,

116Vega, de la, J., 112Velázquez, R., 61Vera Rivero, F., 115Vera Valencia, M., 60Verdura, B., 83Verdura Pi, B., 81Vergani, D., 110Vergara, M., 76, 108Vergara, S., 90, 92, 102Vicens, M., 53Vidal, S., 104Vidal, X., 53Videla, S., 84, 88Vila, C., 54, 78Vilana, R., 100Vilaró, J., 88, 94Villafruela, M., 80Villalba Martín, C., 97Villamil, F., 49Villanueva, C., 59, 107Villanueva, G., 74Viloria, M.M., 81Vitón Viana, M., 91Von Wichmann, M.A., 95

Xiol, X., 53Xiol Quingles, X., 81, 83

Yang, L., 75

Zachou, K., 110Zafra, C., 77Zapata, E., 95Zapata Morcillo, E., 113Zapater Hernández, P., 66, 80,

101Zelaya, E., 99Zozaya Urmeneta, J.M., 117Zubiaurre, L., 95Zubiaurre Lizarralde, L., 113




portadilla extra-2005 24/1/05 16:17 página 1 y hepatologia · dr. raúl andrade dr. fernando...

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