PKU ?

Autors de la 1ª edició:

Equip de Seguiment de PKU/HPA de l’Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona

▸ Jaume Campistol Plana (Neurologia) ▸ Mª Antònia Vilaseca Buscà (Equip Guia Metabòlica) ▸ Francisco-José Cambra Lasaosa (Pediatria) ▸ Nilo Lambruschini Ferri (Gastroenterologia-Nutrició) ▸ Mª Eugènia Fusté Rich (Psicologia)

▸ Judit Mallolas Jiménez (Genètica, Hospital Clínic Provincial) ▸ Montserrat Milà Recasens (Genètica, Hospital Clínic Provincial)

Traducció al català: Teresa Lloveras i Balmanya

Han intervingut també en la 2ª edició:

✡✡ Belén Pérez Dueñas (Neurologia)✡✡ Lilian Gómez López (Gastroenterologia-Nutrició)✡✡ Alejandra Gutiérrez Sánchez (Nutrició)

Han intervingut també en la 3ª edició:

✡✡ Rosa Gassió Subirachs (Neurologia)✡✡ Esperanza Castejón Ponce (Gastroenterologia-Nutrició)✡✡ Rafael Artuch Iriberri (Laboratori de Metabolopaties)

Il·lustracions:

▸ Àngels Camprubí Duocastella (Infermeria, Hematologia) ▸ Joana Demestre Viladevall ▸ Jordi Joan Fàbrega Agulló (Comunicació, Equip Guia Metabòlica) ▸ Helena Marcet Vilaseca

Més informació sobre la PKU:

▸ http://www.guiametabolica.org/subhome-enfermedad/80

PKU?

3ª edició, 2013

Copyright: Equip de Seguiment de la PKU, Hospital Sant Joan de Déu

Dipòsit legal: B-7469-2013

Maquetació i impressió:

Signo Impressió Gràfica S.A.Carrer de Múrcia, 54 D. P.I. Can Calderon08830 Sant Boi de Llobregatwww.signo.es

– 3 –

El Món dE lA PKU

1. El món de la PKU ...................................................................................................................................................................................... 5

2. La PKU ...................................................................................................................................................................................................................... 7

3. Cribratge metabòlic neonatal ................................................................................................................................................... 13

4. Genètica de la fenilcetonúria i hiperfenilalaninèmia ........................................................................... 15

5. Classificació de la PKU ..................................................................................................................................................................... 19

6. Alimentació en la PKU ..................................................................................................................................................................... 21

7. Tractament amb tetrahidrobiopterina (BH4) en la PKU ................................................................. 29

8. La salut en la PKU .................................................................................................................................................................................... 33

9. Complicacions neurològiques dels pacients amb PKU ..................................................................... 37

10. Complicacions neuropsicològiques en la PKU .......................................................................................... 39

11. La hiperfenilalaninèmia lleu .................................................................................................................................................. 41

12. Aspectes psicològics .......................................................................................................................................................................... 43

13. PKU materna ................................................................................................................................................................................................. 47

14. La PKU en l’adult ................................................................................................................................................................................... 49

15. Programa de seguiment de la PKU-hiperfenilalaninèmia ........................................................ 53

16. Futur de la PKU ........................................................................................................................................................................................ 61

17. Els pares pregunten .............................................................................................................................................................................. 63

18. Informacions addicionals d’interès .............................................................................................................................. 73

19. Bibliografia ....................................................................................................................................................................................................... 77

– 5 –

1. El Món dE lA PKU

PKU? neix amb la idea de ser una petita guia que ens faciliti la comprensió i el maneig de la fenilcetonúria (PKU), un dels errors congènits del metabolisme més freqüents i ben coneguts, que afecta 1:10.000 nounats. Aquest manual pretén ser una eina senzilla i especialment útil destinada a pares amb fills afectats de PKU i hiper-fenilalaninèmia (HPA) i als mateixos pacients PKU/HPA, per conèixer millor l’enfo-cament inicial de la malaltia i els problemes que es poden presentar a tots els nivells. També intenta contribuir a difondre més l’escàs coneixement d’aquesta malaltia que té la població general, els últims avenços i les expectatives futures.

Hem intentat resumir els coneixements d’un equip consolidat amb més de 25…anys de treball i experiència en aquesta malaltia. La Unitat de Seguiment de la PKU de l’Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona es creà l’any 1985. Es tracta d’un equip multidisciplinari format per neuropediatres, gastroenteròlegs especialitzats en nutri-ció, dietistes, bioquímics, neuropsicòlegs i psicòlegs (Fig. 1). Puntualment s’incorporen a l’equip genetistes, neurofisiòlegs, oftalmòlegs, treballadors socials i altres professio-nals de l’Hospital en funció de les necessitats plantejades. Des de 1986 l’Hospital Sant Joan de Déu és el Centre de Referència a Catalunya per a la PKU. En l’actualitat se se-gueixen a la Unitat més de 250 pacients amb diferents formes d’hiperfenilalaninèmia.

El manual s’ha dividit en diversos apartats tots ells d’indubtable interès per a persones no expertes en el tema, però que tenen una necessitat imperiosa de conèixer

Fig. 1: Unitat de PKU

– 6 –

alguna cosa més sobre la malaltia. Els diferents capítols han estat escrits pels membres de la Unitat de Seguiment de la PKU de l’Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona.

L’objectiu del manual és la divulgació i l’ajuda a les persones que, d’alguna ma-nera, s’han vist immerses directament o indirecta en el món de la PKU. Si la nostra experiència i aquest manual els poden ser útils, ens sentirem molt satisfets.

– 7 –

2. lA PKU

La fenilcetonúria (PKU) és un error congènit del metabolisme de la fenilala-nina.

Què és el metabolisme?

El metabolisme és el conjunt de reaccions químiques que tenen lloc en el nostre organisme gràcies a les quals es generen tots els compostos que formaran els nostres òrgans i teixits, i també l’energia necessària perquè puguem viure, moure’ns, créixer i pensar, és dir, perquè funcioni tot el nostre cos. Totes aquestes reaccions es realitzen en cadena, formant vies metabòliques, de manera que cada compost té la seva pròpia via per formar-se i per degradar-se convertint-se en energia. Així doncs, el metabo-lisme és un conjunt de vies entrecreuades que s’assemblen a un mapa de carreteres o trens, on cada estació és una reacció metabòlica. Aquestes reaccions es produeixen gràcies a l’acció d’unes proteïnes, els enzims, que les faciliten. Sovint els enzims necessiten la col·laboració especial d’altres substàncies químiques per al seu bon fun-cionament, els coenzims o cofactors (Fig. 2).

Fig. 2: Metabolisme

– 8 –

…i la fenilalanina, què és?

La fenilalanina és un aminoàcid, molècula simple que forma part de les pro-teïnes. Les proteïnes estan formades per una cadena molt llarga d’aminoàcids que s’enllacen como las perles d’un collaret, en un ordre especial per a cada una d’elles,

que determina la seva forma en l’espai i, per tant, el seu bon funcionament (Fig. 3). Quan les proteïnes es degraden, s’alliberen els aminoàcids i aquests poden utilitzar-se per formar noves proteïnes del nostre organisme o bé per generar energia.

La fenilalanina té la seva pròpia via metabòlica, per la qual és capaç de for-mar un aminoàcid molt semblant a ella mateixa, la tirosina, per l’acció d’un enzim: la fenilalanina hidroxilasa (PAH). La PAH, per funcionar correctament, necessita l’ajuda indispensable d’un coenzim, la tetrahidrobiopterina (BH4) (Fig. 4).

Què significa un error metabòlic?

Quan hi ha un error en el metabolisme, alguna d’aquestes reaccions no es pro-dueix tan eficaçment com seria d’esperar i, lògicament, els compostos anteriors a la reacció s’acumulen, i els que s’haurien de formar són deficitaris. En el nostre cas, la PKU és un error del metabolisme de la fenilalanina, que no pot convertir-se en ti-rosina perquè falla l’enzim que col·labora en aquesta reacció: la PAH. Això causa una acumulació de la fenilalanina en tots els teixits i cèl·lules de l’organisme, que es tradu-eix en un augment de la seva concentració en sang i orina. No solament s’acumula la fenilalanina sinó també uns compostos que es formen a partir d’ella: les fenilcetones, que s’eliminen per l’orina i són les que donen el nom a la malaltia: fenilcetonúria o PKU (de l’anglès Phenyl-Keton-Uria).

Fig. 3: Proteïna

– 9 –

Per què diem que aquest error és congènit?

Diem que aquest error és congènit perquè naixem amb ell, ja que és hereditari. Cada una de les reaccions del metabolisme que donaran lloc als compostos que for-men el nostre cos està determinada genèticament (codificada), és a dir, que heretem

Fig. 4: Fenilcetonúria

Fig. 5: Conseqüències de la PKU

– 10 –

dels nostres pares la informació correcta o alterada que determina que cada una de les reaccions del metabolisme es realitzi sense errors. Si heretem de tots dos pares una in-formació errònia o parcialment alterada (que és relativament freqüent en alguns punts del metabolisme, com el que causa la PKU), aquell pas concret funcionarà malament i es pot arribar a produir una malaltia metabòlica hereditària.

Què passa en el cas d’un nen/a que neix amb la PKU?

El nen neix normal, ja que fins el moment del part és la seva mare la que s’en-carrega de metabolitzar tots els compostos i ella ho fa bé, encara que sigui portadora d’una informació errònia. Quan el nadó neix i comença a alimentar-se, les proteïnes de la llet es degraden i alliberen tots els aminoàcids, que es metabolitzen correcta-ment, cada un seguint la seva pròpia via. No obstant, la fenilalanina té interferida la seva via de transformació en tirosina, ja que la fenilalanina hidroxilasa no s’ha format bé i comença a acumular-se. La tirosina, en canvi, no es forma en quantitat suficient per poder utilitzar-se en la síntesi de proteïnes i altres compostos que necessita el cos del nadó per créixer (Fig. 5). Tenim un error metabòlic! S’ha trencat l’equilibri que ha d’existir en l’organisme entre tots els seus compostos perquè el metabolisme funcioni correctament. Això pot tenir conseqüències negatives per al nadó, que no es detecta-ran fins passats uns mesos.

Quins problemes presenta un nen/a amb PKU si no es tracta?

Els nens amb PKU són aparentment normals al néixer, tot i que durant les pri-meres setmanes poden presentar vòmits i irritabilitat. És durant el primer any de vida quan el retard psicomotriu es va fent evident i a partir dels 2-3 anys la gran majoria presenten ja un dèficit cognitiu sever. Poden presentar a més a més epilèpsia, malap-tesa motriu i tremolor. També són freqüents els trastorns de conducta com la hiperac-tivitat molt marcada i trets autistes.

Què s’ha de fer per evitar les conseqüències de la PKU?

S’ha d’actuar el més ràpidament possible (diagnòstic precoç) i instaurar un trac-tament. Aquest es basa simplement en evitar que s’acumuli en grans quantitats la fenilalanina, restringint-la en l’alimentació del nen, a la vegada que se suplementa la dieta amb tirosina per evitar la seva deficiència (és a dir, una dieta amb contingut baix en proteïnes i suplementada en tirosina) (Fig. 6). D’aquesta manera s’aconsegueix novament l’equilibri que se havia trencat a l’interrompre una via metabòlica i tot el metabolisme torna a funcionar correctament.

Tant la fenilalanina com la tirosina són aminoàcids indispensables per a la formació de proteïnes que contribuiran al creixement i desenvolupament del nounat, per la qual cosa la restricció de fenilalanina ha de ser l’adequada per a cada nen de manera que la concentració en sang i teixits sigui correcta. Al restringir quelcom tan

– 11 –

important com és un aminoàcid de la dieta, es poden ocasionar alguns problemes secundaris que fan que aquesta dieta hagi de ser adaptada i suplementada amb molts micronutrients perquè resulti el més completa possible (veure Capítol 6).

Fig. 6: Tractament de la PKU

Fig. 7

– 12 –

Encara que la PKU és una condició hereditària que, no tractada, pot comportar una malaltia greu, modificant els factors ambientals: dIETA i EdUCACIó de pa-res i fills (és a dir, el coneixement i l’acceptació de la malaltia), aconseguirem que els nostres nens siguin sans i puguin fer una vida pràcticament nORMAl (Fig. 7).

Fig. 8

– 13 –

3. CRIBRATgE METABòlIC nEOnATAl

El 1934, Fölling va descobrir un trastorn metabòlic que associava discapacitat intel·lectual i trets fenotípics especials i l’anomenà oligofrènia fenilpirúvica. El 1937 la malaltia fou anomenada fenilcetonúria (PKU) degut a les fenilcetones eliminades en l’orina dels pacients que la patien.

Des d’aquell moment, s’ha progressat molt en el coneixement de la malaltia, en el diagnòstic precoç i, especialment, en el tractament. El 1953, Bickel fou el primer en demostrar que els pacients amb PKU diagnosticats precoçment i tractats amb una dieta restringida en fenilalanina no presentaven les complicacions neurològiques pròpies de la malaltia i s’evitava el deteriorament neurològic que s’havia considerat irreversible fins aleshores.

Aquestes importants observacions motivaren que Guthrie, l’any 1963, descrivís una prova senzilla que va permetre el diagnòstic precoç en les primeres setmanes de vida, per poder tractar ràpidament el trastorn metabòlic i evitar el dany neurològic. A partir dels anys 60 aparegueren els primers programes de detecció precoç de la ma-laltia, mitjançant la determinació de fenilalanina en la mostra de sang seca recollida sobre paper de filtre (Fig. 8).

Quan s’inicià la detecció precoç a Espanya?

La detecció neonatal de la hiperfenilalaninèmia i l’hipotiroïdisme congènit s’inicià a partir de l’any 1968 a Granada. Posteriorment començaren altres programes similars a Barcelona (1970) i Madrid (1973). El Pla Nacional per a la Prevenció de la Subnormalitat, elaborat sota els auspicis del Real Patronato para la Discapacidad, fou l’impulsor de l’expansió dels programes de detecció a Espanya.

Quina és actualment la cobertura del programa?

La cobertura del programa ha anat augmentant, de manera que el 1981 era del 30 % de la població de nounats, per passar al 86 % el 1985 i al 99,5 % actualment. Així doncs, la cobertura del programa és pràcticament total per a tot el territori es-panyol i són pocs els nounats que no són sotmesos al cribratge metabòlic neonatal mitjançant la prova del taló per la detecció de la hiperfenilalaninèmia, l’hipotiroïdis-me, la fibrosi quística i altres malalties metabòliques (en el cas del cribratge neonatal ampliat).

A Catalunya, segons les nostres dades, a l’Institut de Bioquímica Clínica de l’Hospital Clínic de Barcelona des de 1982 fins a 2011 s’han analitzat mostres de 1.918.117 nounats. La incidència de fenilcetonúria en aquest període és de 1:17.437 (110 nens amb PKU) i la de hiperfenilalaninèmia lleu és de 1:20.849 (92 nens), men-tre que la de hiperfenilalaninèmia, considerada conjuntament, és de 1:9.496. Crida l’atenció la baixa incidència de casos positius per a la fenilcetonúria a Espanya com-

– 14 –

parats amb la mitjana europea, mentre que s’incrementa la incidència de formes més lleus de la malaltia anomenades hiperfenilalaninèmies lleus, degut a l’existència de mutacions lleus, molt comunes a l’àrea mediterrània.

Quin és el pas següent, una vegada detectat un nou cas?

Quan el resultat del cribratge metabòlic és positiu, els pacients són remesos a les unitats de tractament i seguiment corresponents, distribuïdes per tot el territori espanyol. En el nostre Hospital, quan arriba un nou pacient, s’aplica un protocol de confirmació diagnòstica, diagnòstic diferencial, tractament i seguiment que detalla-rem en un altre apartat (Capítol 15) (Fig. 9).

Més informació:

▸ http://www.guiametabolica.org/contenido/como-se-diagnostica-la-pku-0?enfermedad=80

Fig. 9: detecció precoç massiva de la PKU

– 15 –

4. gEnèTICA dE lA FEnIlCETOnúRIA I HIPERFEnIlA-lAnInèMIA

Com s’hereta la fenilcetonúria?

La fenilcetonúria és una condició genètica heretada dels dos pares en què l’or-ganisme no és capaç de metabolitzar (usar) un dels constituents de la dieta normal, l’aminoàcid anomenat fenilalanina.

Cada cèl·lula del nostre organisme té un conjunt de petites estructures anomena-des cromosomes que contenen mils de gens responsables del desenvolupament físic i mental de l’individu. Aquests gens estan composats per ADN. Tant l’òvul matern com l’espermatozoide patern contenen 23 cromosomes. Rebem, per tant, 23 parells (46 en total) de cromosomes que contenen els gens procedents la meitat del pare i l’altra meitat de la mare (Fig. 10). Per tant, totes les cèl·lules del nostre organisme tenen els

23 parells de cromosomes la qual cosa suposa entre 50.000 i 100.000 parells de gens. En un d’aquests cromosomes (cromosoma 12) es localitza el gen que codifica la PAH (gen PAH) que, quan està alterat (mutat) en ambdós cromosomes (aportats pel pare i per la mare), és responsable de la fenilcetonúria (Fig. 11).

S’estima que cada un de nosaltres porta almenys 10 gens que han estat greu-ment alterats com a resultat d’algun “accident” cel·lular. En la majoria dels casos, el resultat d’aquestes alteracions (mutacions) no s’observa perquè tenim encara l’altre

Fig. 10: Tenim 23 parells de cromosomes

– 16 –

cromosoma que porta una còpia del gen sense alterar. Els individus que reben d’un dels pares un gen alterat i l’altre el tenen normal s’anomenen “portadors”. En canvi quan ambdós pares són portadors i el fill rep els dos cromosomes amb el gen mutat, aquest nen manifestarà la malaltia. Així doncs, un doble portador presenta la malaltia.

Cada vegada que dos portadors concebin un fill, la probabilitat que aquest rebi els dos cromosomes amb el gen alterat és d’un entre quatre (25 %). La pro-

Fig. 11: gen PAH

Fig. 12: Herència autosòmica recessiva

– 17 –

babilitat que el nen sigui sa però portador és de dos entre quatre (50 %) i, finalment, la probabilitat que sigui sa i no portador és d’un entre quatre (25 %). Aquest tipus d’herència s’anomena Herència Autosòmica Recessiva i és la que presenta la fenil-cetonúria (Fig. 12).

La fenilcetonúria té una incidència general de 1 cada 10.000 nounats vius, tot i que hi ha variació segons la zona geogràfica. La freqüència de portadors és del 2 % en la població general.

Podem estudiar el gen PAH?

Actualment podem estudiar el gen PAH, encara que degut a la gran quantitat de mutacions diferents que existeixen, resulta difícil i laboriós. És necessari estudiar l’ADN de l’individu malalt i el dels seus pares. Combinant diferents tècniques de bio-logia molecular podem arribar a conèixer les mutacions en el 95 % dels casos.

Qui cal estudiar genèticament per a la fenilcetonúria?

▸ els nens afectes ▸ els seus pares ▸ els seus germans sans o afectes ▸ qualsevol familiar amb risc segons la història familiar

Fig. 13

– 18 –

Quina utilitat tenen aquests estudis per a les famílies PKU?

Com ja hem dit, la PKU està causada per mutacions, és dir, alteracions en el gen PAH. Aquestes alteracions no són sempre les mateixes, sinó que s’han descrit més de 500 canvis diferents (Fig. 13). Segons la mutació o mutacions que tingui, el pacient presentarà una forma més lleu o més greu de la malaltia, la qual cosa determina que alteracions al mateix gen causen en ocasions PKU (fenilcetonúria) i en altres HPA lleu (hiperfenilalaninèmia).

El fet de saber quines mutacions tenen els nostres pacients ens ajuda a relacionar el genotip (les mutacions en el gen PAH) amb el fenotip (les manifestacions clíniques, com per exemple, la resposta al tractament). Això ens ajuda a predir la gravetat de la malaltia i a orientar el tractament dietètic del pacient PKU. Per altra banda, el conei-xement de les mutacions ens permet seleccionar els pacients candidats a tractament amb BH4 (veure Capítol 7), el cofactor de l’enzim fenilalanina hidroxilasa, doncs se sap que només els pacients amb determinades mutacions responen a aquesta teràpia. A més a més, en un futur pròxim poden aparèixer altres tractaments l’eficàcia dels quals estigui relacionada amb el genotip (mutacions) dels pacients.

Un cop conegudes les mutacions en la família PKU o HPA i després de realitzar l’estudi familiar podrem oferir consell genètic (el risc per a la descendència) tant al pacient com als seus familiars (pares, germans, etc.).

Consell genètic

La PKU és una malaltia d’herència autosòmica recessiva. Això significa que ambdós pares són portadors d’un gen mutat que han transmès al seu fill (Fig. 14).

Més informació:

▸ http://www.guiametabolica.org/consejo/

como-interpretar-los-resultados-del-estu-

dio-genetico-de-pku?enfermedad=80

▸ http://www.guiametabolica.org/noticia-

articulo/del-gen-la-proteina

Fig. 14

– 19 –

5. ClAssIFICACIó dE lA PKU

La hiperfenilalaninèmia causada per mutacions en el gen que codifica la feni-lalanina hidroxilasa (gen PAH) representa un ampli espectre de fenotips metabòlics (és a dir, del conjunt de característiques físiques, bioquímiques, fisiològiques, psíqui-ques, etc. d’un individu que constitueixen l’expressió dels seus gens, així com la in-fluència de l’entorn i la interacció entre ambdós), degut a la possible combinació d’un elevat nombre de mutacions (més de 500) descrites en aquesta malaltia.

L’activitat residual de l’enzim PAH (és a dir, la funció enzimàtica que encara resta malgrat les alteracions de la proteïna enzimàtica causades per les mutacions) de cada pacient serà la resultant de les dues mutacions en el gen PAH, procedents del pare i de la mare, respectivament. Aquesta activitat residual determinarà la concen-tració plasmàtica de fenilalanina, és a dir, la quantitat de fenilalanina acumulada en la sang degut a la seva limitació per transformar-se en tirosina.

En aquest trastorn metabòlic es consideren dos grans grups, la PKU que és la forma greu i la hiperfenilalaninèmia (HPA) lleu o benigna. En base a les con-centracions plasmàtiques de fenilalanina abans del tractament i a la tolerància a la fenilalanina, és a dir, a la quantitat de fenilalanina de la dieta capaç de mantenir les concentracions d’aquest aminoàcid dins del rang recomanat (bàsicament, inferior a 360 µmol/L), considerem quatre tipus: PKU clàssica, PKU moderada, PKU lleu i HPA lleu (Fig. 15).

Tipus Activitat de l’enzim PAH

Concentració de Phe en sang abans del tractament

Tolerància a la Phe de la dieta Tractament

PKU clàssica < 1 % > 1200 µmol/L < 350 mg/dia sí

PKU moderada < 10 % 600-1200 µmol/L 350-400 mg/dia sí

PKU lleu < 10 % 360-600 µmol/L 400-600 mg/dia sí

HPA lleu 10-35 % < 360 µmol/L > 600 mg/dia no

– 20 –

Fig. 15

– 21 –

6. AlIMEnTACIó En lA PKU

Els principis bàsics que orienten l’alimentació en el nen amb PKU són els ma-teixos que els del nen sa. Es diferencien en que en el nen PKU es restringeix la fenila-lanina de la dieta. Per tant el nen PKU necessita les mateixes aportacions nutricionals (proteïnes, hidrats de carboni, lípids, vitamines i oligoelements). En el lactant s’ac-cepta que el repartiment de nutrients ha de ser del 10 % de proteïnes, 35 % de lípids i 55 % d’hidrats de carboni. Aquestes proporcions varien amb l’edat, i passen a ser, en el nen més gran, de 15 %, 30 % i 55 %, respectivament.

El trastorn del nen amb PKU afecta al metabolisme de les proteïnes (tal com

s’ha explicat en el Capítol 2). Les proteïnes estan formades per una cadena de diferents aminoàcids (20 en total) i un d’ells és la fenilalanina. La fenilalanina és un nutrient essencial, perquè l’organisme l’utilitza per formar moltes proteïnes, com les dels mús-culs, enzims, hormones, anticossos, etc. Per això és important que el nostre organisme contingui una determinada quantitat de fenilalanina.

També és important que no hi hagi un excés de fenilalanina, perquè aquest excés interfereix en la producció de les substàncies que hem esmentat anteriorment. Per exemple, en les neurones hi ha neurotransmissors, que són substàncies químiques que transmeten missatges d’una cèl·lula a l’altra, i la fenilalanina és necessària per a la seva síntesi. No obstant, un excés de fenilalanina interfereix en la regulació dels neurotransmissors causant alteracions neurològiques greus i irreversibles (Fig. 16).

Per això, en la dieta del nen PKU es restringeix la fenilalanina buscant l’equili-bri entre el seu defecte i seu excés. En la dieta s’aporta la fenilalanina necessària com a nutrient essencial i la justa per què no s’acumuli.

Fig. 16: Base del tractament de la PKU

– 22 –

Què produeix un augment de fenilalanina?

L’augment es produeix quan el metabolisme d’aquest aminoàcid s’altera per un error congènit que afecta la seva transformació en tirosina, com és la PKU i, més lleument, la hiperfenilalaninèmia lleu (veure Capítols 4 i 5).

L’organisme funciona com una fàbrica química, de manera que els materials que ingressen se separen en els seus diferents components. En el cas de les proteïnes, els seus components són els aminoàcids i, un cop separats, són reutilitzats per formar no-ves estructures, seguint unes instruccions que sempre són les mateixes i que estan ge-nèticament determinades. Són les anomenades vies metabòliques. En els nostres nens PKU la via metabòlica de la fenilalanina es troba alterada, per la qual cosa, gran part d’aquesta fenilalanina i els seus metabòlits tòxics s’acumulen i fan que la concentració de fenilalanina en sang sigui elevada i es produeixin les alteracions esmentades abans.

Com restringim la fenilalanina? Com aportem les quantitats necessàries de feni-lalanina? Quins aliments controlem / restringim?

Quasi tots els aliments contenen fenilalanina però els que són rics en proteïnes contenen més quantitat que els altres.

Les proteïnes d’origen animal són les que contenen major quantitat d’amino-àcids essencials (necessaris). S’anomenen proteïnes d’alt valor biològic (PAVB), perquè són les més completes en la seva composició en aminoàcids, entre ells la fe-nilalanina, l’aminoàcid que volem restringir en els nens PKU. Exemples d’aquestes proteïnes de origen animal o PAVB son: totes les carns, aus, peixos, formatges, ous i, en menor proporció, la llet i el iogurt (Fig. 17).

Fig. 17: Quins aliments contenen fenilalanina?

– 23 –

Altres proteïnes que contenen fenilalanina i que també controlem són les pro-teïnes de mitjà valor biològic (PMVB), que contenen quasi tots els aminoàcids. Exemples de PMVB són els cereals i els seus derivats, les llegums i els fruits secs.

Les verdures, hortalisses i fruites, tenen poca quantitat de fenilalanina i altres aminoàcids, per això les anomenem proteïnes de baix valor biològic (PBVB).

Els olis, greixos, sucre i mel no en contenen gens de fenilalanina.

Hi ha productes comercials baixos en proteïnes que poden servir per diversificar i equilibrar la dieta en el nen amb PKU.

La quantitat de fenilalanina que tolera un nen amb PKU per mantenir l’equilibri entre el defecte i l’excés ve determinada per l’activitat residual de l’enzim PAH i, des del punt de vista pràctic, l’anomenem tolerància individual a la fenilalanina.

Per això, quan s’instaura una dieta per als nens amb PKU, s’ha de tenir en comp-te tant la quantitat de proteïnes aportades per la fórmula especial (exempta de fenila-lanina), com la tolerància individual a proteïnes de alt valor biològic (lactància mater-na o fórmula adaptada d’origen animal) i de mitjà valor biològic (cereals i derivats). La ingesta de verdures i hortalisses, així com les fruites es consideren aliments lliures ja que aporten proteïnes de baix valor biològic (Fig. 18).

Què han de menjar els nens amb PKU?

Al debut, en el moment del diagnòstic, depenent dels valors de fenilalanina en sang, es retira inicialment la lactància materna o la fórmula adaptada substituint-les

Fig. 18: lactància en la PKU

– 24 –

per la fórmula especial sense fenilalanina, fins que la concentració sanguínia d’aquest aminoàcid sigui correcta. Una vegada superada aquesta fase, es mesclen la fórmula especial exempta de fenilalanina amb fórmules adaptades o amb llet materna, segons la tolerància del nen, que es reflecteix en la concentració plasmàtica de fenilalanina (Fig. 19).

Quan s’inicia l’alimentació complementària –beikost–, els nens són alimentats a més a més de llet amb cereals, purés de verdures o aliments sòlids. En el nen amb PKU normalment es disminueix la ingesta de llet adaptada o materna, es manté la fórmula exempta de fenilalanina i s’introdueixen alguns aliments amb quantitats me-nyspreables de proteïnes i per tant de fenilalanina, com el midó de blat de moro, ano-menat comercialment Maizena® i el midó de la mandioca, anomenat també tapioca. Els clàssics purés de verdures no incorporen PAVB, com la carn, el peix i l’ou.

Aquest és un exemple de menú tal com quedaria després d’haver introduït l’ali-mentació complementària:

Exemple de menú per a nen de 8 mesos

Distribució Dieta lliure Dieta controlada en Phe

EsmorzarPapilla de cerealsFórmula adaptadaCereals amb gluten

Papilla controlada en proteïnesFórmula PKU amb Maizena® combinada amb cereals sense gluten*

Dinar Triturat de verdures amb carn, peix o ou Puré de verduresFórmula PKU +fórmula adaptada*

Berenar Papilla de fruites Papilla de fruites

Sopar Papilla de cerealsFórmula adaptada amb cereals amb gluten Fórmula PKU + cereals sense gluten*

Ressopó Llet o fórmula adaptada* Fórmula PKU + fórmula adaptada*

* Serà indicat pel metge o nutricionista segons la tolerància individual.

En els nens més grans, adolescents i adults, l’alimentació es basa en verdures i fruites amb productes especials. Les proteïnes s’aporten de dues formes: una petita quantitat de PAVB (aporta mínimes quantitats de fenilalanina) i la resta de proteïnes que necessita per al creixement i recanvi de proteïnes de l’organisme s’aporten per la fórmula exempta en fenilalanina.

Aquesta quantitat de proteïnes s’adequarà a les necessitats i canvis metabòlics propis de l’edat, però sempre seran necessaris els preparats exempts de fenilalanina. Cal repartir la fórmula i les proteïnes amb fenilalanina en els quatre àpats del dia, mínim tres, doncs així ens assegurem que la proporció de tots els aminoàcids és regular al llarg del dia.

– 25 –

Tan aviat com les nenes inicien la pubertat i poden tenir descendència, cal in-formar-les de que la fase preconcepcional i la gestació són períodes molt importants, en què les concentracions plasmàtiques de fenilalanina han de ser controlades amb molta cura, perquè un excés o un defecte podrien produir alteracions irreversibles en el fetus (veure Capítol 13).

Quan de temps cal prendre les fórmules exemptes en fenilalanina?

Les fórmules exemptes en fenilalanina són imprescindibles durant tota la vida, perquè únicament amb una dieta restringida en fenilalanina mai assoliríem les ne-cessitats proteiques de l’individu. A més a més, aquestes fórmules contenen tots els micronutrients (vitamines i oligoele-ments) que normalment s’ingereixen amb les proteïnes naturals, amb la qual cosa s’eviten els estats carencials (Fig. 20).

Hi ha situacions que han de preocupar a la família?

Per complir les seves innombrables funcions, el nostre organisme necessita una aportació energètica suficient. Quan

Fig. 19: dieta en la PKU

Fig. 20: Fòrmula del Capità PKU

– 26 –

aquesta aportació no arriba de l’exterior (dejuni, vòmits, refús de l’aliment) o quan les necessitats estan augmentades (malalties, creixement, excessiva activitat física) el nostre organisme utilitza, entre altres nutrients, les seves pròpies proteïnes i, com que aquestes proteïnes contenen fenilalanina, les concentracions d’aquest aminoàcid augmenten exageradament, degut a “l’hipercatabolisme”.

Per tant, quan s’esdevenen aquestes situacions, hem de pal·liar l’augment de les necessitats energètiques subministrant nutrients que no continguin fenilalanina, com són els líquids ensucrats o preparats especials (mescles de greixos i hidrats de carboni).

¿Per què cal fer enquestes dietètiques periòdiques?

És el millor mètode que podem utilitzar per saber si el nostre fill rep els ma-cro- i micronutrients, calories i fenilalanina adequats i poder fer les modificacions pertinents en la seva dieta, adequant-la a la seva edat, activitat física i tolerància a la fenilalanina (Fig. 21).

És important que tota la família sàpiga el tipus de dieta del seu fill, així com el seu àmbit escolar o situacions especials, com les colònies.

Fig. 21: Enquestes dietètiques

– 27 –

lA dIETA d’Un nEn AMB PKU És PER A TOTA lA VIdA

Consells per als pares (Fig. 22-23)

▸ Tota la família i entorn –cercle d’amics íntims, escola– cal que estiguin informats de la dieta del nen.

▸ Sempre tingui un romanent dels productes dietètics especials que utilitza el seu fill.

▸ No canviï massa aliments alhora en la dieta del nen amb PKU.

▸ Recordi que durant les malalties, estats febrils o infeccions, els nivells de fenilala-nina augmenten.

▸ Quan el nen sigui gran, faci’l participar en la preparació de la seva dieta.

▸ El nen no ha de tastar cap aliment ric en proteïnes; cal instaurar aquesta conducta des de la infància.

▸ Mai digui al seu fill que el seu menjar fa mala olor o té mal gust. Mostri una actitud positiva pel seu menjar!

▸ Si vostè habitualment NO menja fruites ni verdures, incorpori diàriament aquests aliments en la seva dieta.

▸ Tan aviat com sigui possible, integri el seu fill PKU a la taula familiar; cal que el nen mengi un menú aparentment similar a la resta de la família.

▸ Recordi-li que ell té en el seu plat el seu menjar especial i que no ha de tastar el menjar de la resta de la família.

▸ No li ofereixi petites quantitats d’aliments no permesos, perquè estarà acostumant el paladar del seu fill PKU a gustos que sempre li estaran prohibits. Aquesta conducta afavoreix l’abandonament de la dieta en edats posteriors.

▸ No se li ha de dir: Per un dia no passa res! …com que avui és el teu aniversari… al final el nen entén que saltar-se la dieta és un premi!

▸ Per elaborar una alimentació controlada en proteïnes, el seu fill necessita que vostè aprengui a realitzar menjars especials, que organitzi el menú de la setmana i que, de moment, no improvisi res.

▸ Les classes de cuina són necessàries per aprendre el maneig de les farines especials, per realitzar una truita o croquetes sense ou, o per convertir un grapat de xampi-nyons en una gustosa hamburguesa i molt més…Són classes programades, de gran utilitat, només per a pares amb fills amb restricció de proteïnes o per als mateixos

pacients.

– 28 –

Més informació:

▸ http://www.guiametabolica.org/consejos-recomendaciones?page=1&enfermedad=80&title=

&tipo_consejo[0]=53

▸ http://www.guiametabolica.org/consejos-recomendaciones?enfermedad=&enfermedad=80&

title=&tipo_consejo%5B%5D=57

Fig. 22: Preparant la dieta PKU

Fig. 23: Classes de cuina a “la Cuineta”

– 29 –

7. TRACTAMEnT AMB TETRAHIdROBIOPTERInA (BH4) En lA PKU

Què és la BH4?

L’enzim PAH per funcionar correctament necessita l’ajuda indispensable d’un coenzim o cofactor, la tetrahidrobiopterina o BH4 (Fig. 24).

En què consisteix el tractament amb BH4 en la PKU?

El 1999 Kure i els seus col·laboradors descobriren que alguns pacients amb PKU responien a l’administració del cofactor BH4. La identificació posterior d’un major nombre de pacients amb PKU, que mostraven bona resposta a la BH4, ha obert recentment una nova estratègia de tractament. La sapropterina, derivada de la BH4, ha estat comercialitzada amb el nom de KUVAN® (Merck-Serono) i és el medicament utilitzat en tota l’àrea europea.

Pot aplicar-se a tots els pacients amb PKU el tractament amb BH4?

El tractament amb BH4 és aplicable només a pacients amb mutacions que res-ponen al cofactor.

Com sabrem si un pacient respon a la BH4?

La selecció dels pacients amb bona resposta al cofactor es realitza mitjançant una prova de sobrecàrrega de BH4 (20 mg/kg de pes en dos dies consecutius). L’ad-

Fig. 24: Tractament amb BH4

– 30 –

ministració del cofactor augmentarà l’activitat residual de la fenilalanina hidroxilasa en els pacients amb bona resposta a BH4, disminuint la concentració de fenilalanina plasmàtica, al transformar-se aquest aminoàcid en tirosina. Es considera que tenen bona resposta els pacients en els que la concentració màxima de fenilalanina dismi-nueix d’un 30 % a un 50 % a les 24 hores de la sobrecàrrega. En la pràctica, només els pacients amb més del 50 % de resposta es controlen bé amb aquest tractament (Fig. 25).

Per què responen alguns pacients amb PKU a la BH4?

Les mutacions greus al gen PAH produeixen canvis molt importants a la prote-ïna enzimàtica, que anul·len totalment la seva funció i, en aquest cas, no pot haver-hi resposta a la BH4. No obstant, altres mutacions més lleus o moderades produeixen canvis menys importants, que poden corregir-se fàcilment en modificar la forma de la proteïna o en impedir que es degradi ràpidament. Aquesta és la funció de la BH4 en els pacients que tenen mutacions moderades (Fig. 26).

Tots els pacients es tracten amb les mateixes dosis de BH4?

Les dosis de BH4 utilitzades en el tractament a llarg termini han de modificar-se d’acord amb el control metabòlic, la qual cosa suggereix la necessitat d’aplicar proto-cols terapèutics individualitzats, adequant-los al pes progressiu del pacient.

Quin avantatge implica el tractament amb BH4?

Augmenta la tolerància a la fenilalanina, permet alliberar la dieta restringida en aquest aminoàcid i fins i tot pot fer innecessària la fórmula especial.

Fig. 25: PKU neonatal amb bona resposta a BH4

– 31 –

Tots els pacients tractats amb BH4 poden fer una dieta lliure?

La BH4 no augmenta la tolerància d’igual forma a tots els pacients tractats, de manera que la ingesta proteica pot arribar a ser lliure, però controlada i optimitzada.

És efectiu el tractament amb BH4?

En la nostra experiència, el tractament amb BH4 és una teràpia efectiva en molts pacients amb PKU moderada o lleu, que permet als pacients que responen fer una dieta pràcticament lliure, abandonant la fórmula especial, amb un bon control clínic i nutricional, i sense efectes secundaris (Fig. 27).

Fig. 26: Incrementa l’activitat de la proteïna PAH

Fig. 27: Tractament de PKU amb BH4

– 33 –

8. lA sAlUT En lA PKU

Un cop el seu fill ha estat diagnosticat de fenilcetonúria o d’hiperfenilalaninè-mia serà controlat en el nostre centre on realitzarem totes aquelles proves complemen-tàries i les visites que siguin necessàries per obtenir el seu màxim benestar.

Des del punt de vista mèdic farem uns controls analítics i clínics periòdics en què vigilarem primordialment el seu desenvolupament pondoestatural i controlarem les diverses alteracions que puguin propiciar una descompensació de l’equilibri meta-bòlic, fonamentalment processos infecciosos que, per altra banda, són molt freqüents en tots els nens durant els primers anys de vida.

En relació al control nutricional, que ens preocupa especialment per assegurar un creixement correcte, a més a més d’altres estudis, analitzarem amb cura el meta-bolisme ossi mitjançant exploracions, com la densitometria òssia i l’estudi d’alguns marcadors bioquímics d’osteopènia.

Mineralització òssia. densitometria.

El procés de mineralització òssia s’inicia unes setmanes abans del part i arriba al seu grau màxim d’evolució durant la tercera dècada de la vida.

Aquesta mineralització disminueix després dels 45 anys i pot causar osteoporosi i, per tant, una major facilitat per a les fractures (Fig. 28).

En alguns nens amb dietes restringides en proteïnes, com és el cas dels paci-ents PKU, s’ha observat un nivell de mineralització òssia disminuït (osteopènia), la

Fig. 28: Prevenir l’osteopènia

– 34 –

qual cosa ens indica que hi ha un problema. Cal investigar sistemàticament aquesta complicació per tal d’iniciar un tractament davant de les primeres evidències de dis-minució de la massa òssia.

Més informació:

▸ http://www.guiametabolica.org/consejo/osteopenia-en-las-enfermedades-metabolicas-here-

ditarias-ecm?enfermedad=80

Com podem estudiar la massa òssia d’aquests pacients?

Podem utilitzar la radiologia habitual per descartar la possibilitat d’anormalitats en el teixit ossi però és un mètode de diagnòstic una mica tardà, és dir, quan es detec-ten alteracions en la radiografia simple ja es pot haver perdut entre un 30 % i un 40 % de la massa òssia (Fig. 29).

Actualment, la prova més fiable per aquesta situació és la densitometria òssia, molt utilitzada en adults. Es tracta d’una tècnica incruenta que exigeix immobilitat durant l’exploració, fàcil d’aconseguir mitjançant la col·laboració dels nens. La radia-ció rebuda pel nen és pràcticament nul·la, unes 30 vegades inferior a la produïda amb

Fig. 29: Osteopènia en la PKU

– 35 –

la pràctica d’una radiografia simple de tòrax.

Realitzem l’estudi densitomè-tric cap als 8 anys. Quan es detecta una osteopènia, es tractarà el paci-ent i serà necessari repetir la prova en un període de temps prudencial, superior als 6 mesos, per controlar l’evolució de la mineralització i/o la resposta al tractament.

Per completar l’estudi del me-tabolisme ossi, a partir dels 6 anys

realitzem determinacions periòdiques en sang i orina de diferents components que intervenen al metabolisme de l’os, considerats com a marcadors bioquímics d’oste-opènia.

Tots aquests controls estaran encaminats a prevenir complicacions i, com dè-iem al començament, a assolir el màxim benestar del seu fill, la qual cosa sens dubte aconseguirem entre tots.

En referència al règim de vida que el seu fill pot seguir, comentarem a continu-ació alguns aspectes que poden suscitar dubtes i que enfoquem en forma de preguntes plantejades.

Controls mèdics

Haurem de venir molt sovint a l’hospital?

Lògicament, caldrà una sèrie de controls periòdics, més freqüents en els primers mesos de vida i que després seran més espaiats, en que investigarem les concentra-cions de fenilalanina en sang, el desenvolupament físic i psíquic del seu fill i algunes exploracions complementàries. En la immensa majoria dels casos, com que determi-narem la fenilalanina en sang seca remesa per correu, seran suficients dues visites cada any (Fig. 30).

El meu fill pot ser controlat pel seu metge?

Per descomptat que sí. A més a més, és aconsellable que un pediatra conegui i vagi controlant el seu fill. Haurà de tractar-lo com a qualsevol nen i prescriure qualse-vol medicació com vitamines, antibiòtics, vacunes, etc., amb l’única precaució de in-tentar evitar els fàrmacs on figuri l’aspartam en la seva composició. Aquest detall pot trobar-se en la informació del fàrmac i en un vademècum convencional. A més a més,

Fig. 30: Controls clínic-nutricionals

– 36 –

nosaltres li facilitarem una llista, actualitzada periòdicament, amb els medicaments que incloguin aspartam mitjançant el portal www.guiametabolica.org (http://www.guiame-

tabolica.org/consejo/relacion-de-medicamentos-que-contienen-aspartamo?enfermedad=80). Hem de tenir en compte que aquest producte s’utilitza com edulcorant, per la qual cosa pot també estar inclòs en la composició d’alguns tipus de caramels, llaminadu-res, xiclets o begudes.

Pot vacunar-se el meu fill?

El seu fill ha de seguir el calendari vacunal normal sense cap tipus de restricció, pot presentar els mateixos efectes secundaris: dolor, febre, etc. que qualsevol altre nen, i ha de rebre el mateix tractament que els altres, amb l’única precaució d’evitar l’hipercatabolisme.

Activitats

Pot fer vida normal, esport, sortir amb amics…?

No és que pugui, és que cal que faci una vida normal, com la de qualsevol nen de la seva edat. Cal que vostè estigui convençut que el seu fill és una persona sana i que el tracti com a tal, intentant no sobreprotegir-lo. Pot fer esport, viatjar, etc… amb l’única precaució de controlar la seva dieta i mantenir les concentracions plasmàtiques de fenilalanina dins del rang recomanat (Fig. 31).

Més informació:

▸ http://www.guiametabolica.org/consejos-recomendaciones?enfermedad=80

Fig. 31: Esport en la PKU

– 37 –

9. COMPlICACIOns nEUROlògIQUEs dEls PACIEnTs AMB PKU

La PKU és la causa metabòlica més freqüent de discapacitat intel·lectual. Tot i això, el diagnòstic en les primeres setmanes de vida mitjançant el cribratge metabòlic neonatal i l’inici d’un tractament adequat, permeten un desenvolupament físic i intel-lectual normal en aquests nens.

Degut a les necessitats proteiques de l’organisme, no és convenient l’eliminació completa de la fenilalanina de la dieta, i per tant, fins i tot els nens tractats precoçment mantenen lleus elevacions de fenilalanina en plasma (valors entre 3-5 vegades més elevats que els normals) i, per tant, en el cervell.

Els efectes directes de les concentracions elevades de fenilalanina en el cervell, són, per una banda, l’alteració en la producció i manteniment de la mielina i, per l’al-tre, la interferència en el pas d’altres aminoàcids al cervell, especialment de tirosina i triptòfan, que són precursors de neurotransmissors. Com a conseqüència d’això es produeix una disminució en la producció de neurotransmissors (dopamina i serotoni-na), una alteració en la capacitat de conducció de l’axó (fibra nerviosa) i disrupcions en la interconnectivitat (comunicació) entre diferents regions cerebrals (Fig. 32).

Un dels problemes derivats de les concentracions elevades de fenilalanina a ni-vell cerebral és l’alteració en la mielinització de la substància blanca cerebral (Fig. 33). La prevalença d’aquestes anomalies és alta, especialment en els pacients més grans i aquells que han abandonat el tractament o que fan un mal control metabòlic. Aquestes

Fig. 32: Com afecta el cervell la PKU

– 38 –

anomalies, que s’identifiquen mitjançant els estudis de ressonància magnètica cranial, depenen més de les concentracions de fenilalanina en sang recents, de manera que un bon control dietètic pot fer-les disminuir o fins i tot desaparèixer.

La integritat de la substància blanca també es pot estudiar mitjançant tècniques neurofisiològiques. En els pacients amb PKU els potencials evocats visuals poden estar alterats (lleuger retard de latències, però sense una gran significació patològica) principalment en pacients amb valors elevats de fenilalanina.

Els efectes aguts de les concentracions de fenilalanina elevades en sang sobre la funció cerebral se han posat en evidència, no solament a través del rendiment en els tests neuropsicològics, sinó també amb els canvis descrits en l’activitat elèctrica cerebral en l’EEG (elec-troencefalogra-ma).

En aquests pacients única-ment destaca en l’exploració neu-rològica en un 30 % dels casos la presència de tremolor que no causa dificultats en les activitats de la vida diària (Fig. 34).

Fig. 33: la mielina rodeja els axons de les neurones i accelera la conducció de l’impuls nerviós

Fig. 34

– 39 –

10. COMPlICACIOns nEUROPsICOlògIQUEs En lA PKU

Tant el dèficit de dopamina com les anomalies en la mielinització cerebral són la causa dels problemes cognitius descrits en els nens amb PKU en tractament. La seva capacitat intel·lectual és normal, però menor que la dels grups control d’estudi, i poden mostrar lleus dèficits en algunes funcions cognitives, principalment en les funcions executives. Aquestes funcions són els processos cognitius que permeten el control i regulació de comportaments dirigits a un fi: control atencional, planificació estratègica, inhibició de respostes, memòria de treball, flexibilitat cognitiva i velocitat de processament.

Totes aquestes alteracions descrites, encara que siguin lleus, juntament amb el major risc que tenen aquests nens de presentar un trastorn per dèficit d’atenció i hi-peractivitat (TDAH) degut a una menor síntesi de dopamina, poden incidir de forma negativa en el seu rendiment escolar (Fig. 35).

Per tant, l’objectiu del tractament en els nens amb PKU, tant si es tracta del trac-tament dietètic com del tractament amb BH4 (KUVAN®), és mantenir les concentra-cions de fenilalanina en sang en un rang segur (120-360 µmol/L fins als 12 anys i de 120-480 µmol/L fins els 18 anys i no sobrepassar els 600 µmol/L en l’edat adulta), per poder assolir un desenvolupament cognitiu, psicosocial i rendiment escolar òptims.

La interrupció o relaxació de la dieta a partir de l’adolescència no està exemp-ta de complicacions especialment si els valors de fenilalanina estan per sobre dels

Fig. 35: síntesi de dopamina

– 40 –

1200 µmol/L. Els pacients sovint presenten dificultats de concentració i inestabilitat emocional (Fig. 36). També poden presentar una disminució del coeficient intel·lectual, sobre tot si l’abandonament de la dieta o el mal control dietètic té lloc abans dels 10-12 anys. La reinstauració de la dieta millora tots aquests símptomes i, és per això, que les recomanacions en els últims anys són de mantenir el tractament durant tota la vida.

És important en el seguiment d’aquests nens d’incloure l’estudi neuropsicològic i el seguiment del rendiment escolar, per detectar el més precoçment possible si hi ha algun problema de cara a orientar el suport psicològic o psicopedagògic més adequat.

Fig. 36: síntesi de serotonina

– 41 –

11. lA HIPERFEnIlAlAnInèMIA llEU

Els pacients amb concentracions plasmàtiques de fenilalanina elevades però in-feriors a 360 µmol/L (valors normals 40-70 µmol/L) en el diagnòstic inicial i que, al llarg del seguiment (amb dieta normal) mantenen valors inferiors a aquests, es considera que tenen una hiperfenilalaninèmia moderada, que no necessita tractament.

…i també han de ser controlats de prop aquests pacients?

Efectivament, se segueixen des del punt de vista bioquímic i clínic per controlar que, a llarg termini, els valors de fenilalanina no s’elevin per sobre de 360 µmol/L (en aquest cas és aconsellable iniciar alguna restricció dietètica o un tractament). A més a més, en aquests nens cal controlar el desenvolupament neuropsicològic.

Des del punt de vista pediàtric, la seva evolució pondoestatural i somàtica és totalment normal. Lògicament, amb dieta normal no presenten cap tipus de defecte nutricional. Han de seguir les normes alimentàries de qualsevol nen normal, tenint la precaució de no abusar dels aliments més rics en fenilalanina durant els períodes de descompensació (estrès, intervencions i infeccions, especialment). En aquestes cir-cumstàncies cal augmentar l’aportació d’hidrats de carboni i restringir per uns dies les proteïnes.

També cal tenir la precaució de limitar/evitar el consum a llarg termini (per exemple: més de 3 setmanes) dels preparats farmacològics i també de begudes o lla-

Fig. 37

– 42 –

minadures, que continguin l’edulcorant aspartam (metilaspartil-fenilalanina), per tal de no augmentar les concentracions plasmàtiques de fenilalanina. Periòdicament s’actualitza el llistat de fàrmacs que contenen aspartam, que poden trobar al nostre portal: (http://www.guiametabolica.org/consejo/relacion-de-medicamentos-que-contienen-

aspartamo?enfermedad=80). No obstant, el seu us puntual en malalties intercurrents (quadres catarrals, infecciosos) no és perillós.

…el seu desenvolupament intel·lectual serà normal?

Des del punt de vista neurològic, l’evolució d’aquests nens és també favorable, mantenen un desenvolupament normal i estan ben adaptats a l’escola amb un rendi-ment escolar adequat. Alguns són nerviosos i intranquils i es distreuen amb facilitat. Tot i que, en general, aquests nens no presenten alteracions significatives, el seu rendi-ment en les valoracions cognitives mostra uns resultats intermedis entre els nens amb PKU i els nens sense malaltia (Fig. 37).

i …quan deixen de precisar controls a la nostra Unitat?

Els pacients de sexe masculí es donen d’alta als 13 anys, si les concentracions de fenilalanina es mantenen estables. Les nenes han de mantenir els controls, encara que més espaiats, i caldrà tornar-les a seguir més estretament a partir de l’adolescència, davant la possibilitat d’embaràs. En l’embaràs caldrà que algunes d’elles segueixin una dieta una mica restringida en proteïnes per evitar que les concentracions de feni-lalanina maternes superin els valors considerats tòxics pel fetus (veure Capítol 13).

Més informació:

▸ http://www.guiametabolica.org/subhome-enfermedad/460

– 43 –

12. AsPECTEs PsICOlògICs

Quines són les primeres reaccions de la família davant del diagnòstic de la PKU en un nen/a?

La detecció de la PKU, com qualsevol malaltia crònica, produeix un impacte familiar i són nombrosos els interrogants que assalten a la família: per què aquesta malaltia?, es desenvoluparà el nen amb normalitat?, tindrà un retard?, com reacciona-rà davant de la dieta?, podrà fer una vida normal?… (Fig. 38).

En rebre el diagnòstic, en general, els pares es veuen desbordats per múltiples sentiments que van des de la sorpresa, incertesa, frustració o inseguretat fins, al cap d’un temps, aconseguir fer front a la malaltia amb una actitud d’acceptació i confian-ça.

Una resposta madura i serena per part dels pares és el millor suport per a un nen amb PKU, perquè la seva educació tindrà característiques pròpies, donades les seves necessitats especials.

Fig. 38

– 44 –

Quines etapes segueix el procés d’acceptació de la malaltia?

Des del punt de vista psicològic, es considera que els pares, davant del diagnòs-tic d’una malaltia crònica en un fill, han de realitzar un procés d’elaboració del dol; és dir, reorganitzar-se mentalment i emocional per adaptar-se a la nova situació.

Com qualsevol procés de dol, els pares passen per diferents etapes.

Hi ha una etapa inicial de “shock”, on es formulen múltiples qüestions (“Per què a nosaltres?, Potser s’han equivocat de diagnòstic?, Què hem fet malament? Po-dria haver-se evitat?”)

Per passar posteriorment a una etapa intermèdia d’elaboració dels afectes, en què apareixen conflictes entre sentiments (sentiments depressius, sentiments de frustració, ansietat, ràbia, impotència…).

I finalment, si se supera el dol, s’arriba a una etapa d’acceptació de la realitat amb una actitud de confiança (“malgrat haver desitjat que les coses haguessin estat diferents, som capaços de fer front a aquesta realitat”).

Es veu afectat el desenvolupament psíquic del nen afecte de PKU?

El desenvolupament psíquic del nen amb PKU no presentarà problemes espe-cials si la detecció ha estat precoç i el tractament correcte. No obstant, si la detecció ha estat tardana i el seguiment del tractament incorrecte pot presentar discapacitat intel·lectual i problemes de caràcter.

És convenient realitzar un seguiment psicològic?

Malgrat seguir un bon control, els nens amb PKU tractats tenen un risc més gran, respecte a la població general, de presentar disfuncions i, conseqüentment, fu-tures dificultats d’aprenentatge. També presenten un risc més gran d’alteracions de conducta com hipercinèsia, trastorns de comportament, trastorns adaptatius, dèficit d’atenció,… etc. Per això es convenient realitzar un seguiment psicològic a fi de pre-venir possibles dificultats.

En què consisteix el seguiment psicològic?

L’examen psicològic, que es realitza mitjançant entrevistes i tècniques psicomè-triques, té la finalitat de valorar tant les disfuncions cognitives com possibles altera-cions de caràcter i, en el cas de confirmar-se algun problema, orientar el tractament adequat bé psicopedagògic per a les disfuncions cognitives o psicoterapèutic per a les alteracions de caràcter.

Tanmateix, les característiques especials d’aquests nens (control de la dieta, vi-sites mèdiques, anàlisis periòdiques,..) poden donar lloc a fluctuacions en la dinàmica familiar i a conflictes emocionals afegits. Per això, el seguiment psicològic és útil per

– 45 –

orientar els problemes derivats d’aquesta situació, perquè els nens poden presentar conductes negativistes, oposicionistes o de refús tant cap a la dieta com cap als con-trols mèdics i poden utilitzar la seva malaltia per manipular l’adult.

El seguiment psicològic ajuda també a esclarir els dubtes i interrogants que van apareixent al llarg de la vida quotidiana. Els pares es pregunten com explicar la PKU a l’entorn, quines paraules dir, què respondre a les preguntes del nen, a quina edat el nen és conscient de la seva malaltia, quins sentiments pot mostrar, com actuar si s’avergonyeix o si ens culpa de la seva malaltia,… etc.

Donat que no hi ha solucions màgiques ni respostes excloents, l’espai del control psicològic és l’adequat per trobar respostes adaptades a la realitat particular de cada nen.

Quin és el paper que han de fer els pares?

El procés educatiu té un paper determinant en l’èxit del tractament i, per això, és imprescindible que els pares disposin d’una adequada informació sobre la malaltia.

Els pares, com per a qualsevol nen de la mateixa edat, han de seguir unes nor-mes educatives coherents i evitar actituds de sobreprotecció, ansioses o ambivalents que puguin perjudicar el futur desenvolupament psíquic del nen.

Podem dir en línies generals que els nens acceptaran la seva malaltia segons com l’acceptin els seus pares. Diuen els autors que la evolució del nen depèn molt de “la mirada” dels pares. Es dir, segons com el nen se senti mirat, amb acceptació, amb refús, o amb ambivalència, així anirà construint la seguretat interna (Fig. 39).

Fig. 39

– 46 –

Un dels objectius educatius serà augmentar paulatinament la autonomia i res-ponsabilitat del nen, implicant-lo progressivament segons la seva edat en la malaltia, informant-lo de la mateixa, de l’atenció que requereix, deixant-lo que seleccioni la seva dieta i tingui un paper actiu en la mateixa i, finalment, que porti un control res-ponsable de la seva vida, dieta i controls mèdics.

El bon desenvolupament psíquic i mental del nen afecte de PKU depèn tant de les cures mèdiques com dels valors, actituds i responsabilitat que els pares li puguem transmetre (Fig. 40).

Més informació:

▸ http://www.guiametabolica.org/consejos-recomendaciones?enfermedad=&enfermedad=80&

title=&tipo_consejo%5B%5D=94

Fig. 40: Com viu el nen la PKU?

– 47 –

13. PKU MATERnA

El fetus d’una mare amb fenilcetonúria o hiperfenilalaninèmia està exposat a unes concentracions de fenilalanina més elevades que les de la sang materna (1,7 ve-gades aproximadament).

les concentracions plasmàtiques elevades de fenilalanina són perilloses per al fetus?

La concentració elevada de fenilalanina és tòxica per al fetus i el risc de dany fetal pot traduir-se en avortament, retard del desenvolupament intrauterí i diferents anomalies estructurals, fins a una proporció d’un 80 % en la fenilcetonúria clàssica i una mica inferior en les hiperfenilalaninèmies moderades.

Per què hi ha dones amb PKU que no reben tractament dietètic?

En l’actualitat encara existeix el problema de les dones afectes de hiperfenilala-ninèmia moderada o PKU a les que no s’ha realitzat la detecció neonatal (fonamen-talment dones nascudes abans de 1985 o que venen d’altres països on encara no està implantat) i que, per tant, desconeixen la seva malaltia. Aquestes dones poden fer una vida totalment normal però, en cas de quedar embarassades, exposaran els fetus a concentracions elevades de fenilalanina i poden tenir fills amb l’embriofetopatia per hiperfenilalaninèmia materna.

Quines mesures es poden prendre per prevenir l’embrio-patia per PKU materna?

Les pacients de sexe femení amb fenilcetonúria o hi-perfenilalaninèmia han de ser convenientment informades i aconsellades de la necessitat de seguir una dieta molt es-tricta, restringida en fenilalanina (4-6 mesos) abans de la concepció i durant tot l’embaràs. El control bioquímic/nu-tricional ha d’incloure no solament la fenilalanina, que ha de mantenir-se dins d’un marge estricte de 120-250 µmol/L, sinó també periòdicament altres nutrients, vitamines, ele-ments traça, aminoàcids, carnitina i àcids grassos essen-cials. Amb aquestes mesures i un adequat control dietètic es podrà aconseguir el naixement d’un fill sa. S’aplica un protocol especial pel seguiment de l’embarassada amb PKU (Fig. 41).

Més informació:

▸ http://www.guiametabolica.org/subhome-enfermedad/139Fig. 41

– 49 –

14. lA PKU En l’AdUlT

Un cop diagnosticats precoçment i tractats, els pacients PKU que segueixen el tractament correctament poden fer una vida normal des del punt de vista personal i social. Si abandonen la dieta o el tractament amb BH4 o simplement relaxen la dieta i, en conseqüència, les concentracions plasmàtiques de fenilalanina s’eleven espe-cialment per sobre dels 1200 µmol/L, poden presentar dificultats de concentració, inestabilitat emocional, trastorns del son i tremolor. A més a més, hi ha el risc de desenvolupar un deteriorament neurològic a llarg termini, tot i que els pocs pacients en els que s’ha descrit aquest deteriorament, havien fet un control dietètic inadequat durant la infància. La reinstauració del tractament millora tots aquests símptomes. Per això des de les últimes dècades es recomana mantenir el tractament durant tota la vida i seguir amb els controls per evitar totes aquestes complicacions.

Es preveuen més complicacions en els pacients amb PKU a l’arribar a l’edat adulta?

En principi i si segueixen bé el tractament i els controls clínics, bioquímics i nutricionals no es preveuen més complicacions. De fet, estem seguint en l’actualitat alguns pacients amb PKU de més de 50 anys sense que s’hagi constatat l’aparició de noves manifestacions clíniques ni deteriorament neurològic.

On es controlen els pacients adults amb PKU?

El seguiment es feia tradicionalment en la Unitat de PKU de l’Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona. No obstant, els pacients es fan grans i les necessitats sani-tàries són diferents.

Fig. 42: PKU en l’adult

– 50 –

Per això s’ha impulsat la creació d’una Unitat de seguiment per a pacients adults amb malalties metabòliques a l’Hospital Clínic de Barcelona. És un centre de prestigi reconegut en el camp de l’assistència, docència i investigació i on hi ha la seu de la Facultat de Medicina de la Universitat de Barcelona. En aquesta unitat com-posta per diferents especialistes es controlen els pacients més grans de 18 anys amb diferents malalties metabòliques. El grup més nombrós de pacients de la Unitat el formen els que tenen PKU (Fig. 42).

Els pacients PKU en tractament amb BH4, també són transferits a la Unitat d’adults?

Els pacients adults amb PKU i una bona resposta a BH4, que han pogut relaxar la dieta estricta, es controlen igualment a la Unitat d’Adults.

I els pacients adults amb hiperfenilalaninèmia lleu?

Els pacients adolescents de sexe masculí amb hiperfenilalaninèmia lleu són do-nats d’alta sempre i quan els valors plasmàtics de fenilalanina es mantinguin en el rang recomanat. Per el contrari, en les adolescents femenines serà necessari prosseguir els controls per la possibilitat d’un futur embaràs. Es a dir, les dones amb hiperfenilala-ninèmia lleu, tot i que no fan dieta, cal que siguin controlades en la Unitat d’Adults.

Els protocols de tractament i seguiment són els mateixos?

Els protocols són similars i es continua amb les mateixes pautes establertes en l’Hospital Sant Joan de Déu. Abans de la transferència dels pacients s’han fet reuni-ons periòdiques entre els dos equips per comentar els pacients i unificar criteris de tractament i seguiment.

les dades de l’historial clínic de cada pacient es transfereixen a l’Hospital Clí-nic?

S’ha establert un protocol per transferir la informació de cada pacient, mitjan-çant un informe escrit del que disposa el pacient i, especialment, la Unitat d’Adults per prosseguir els controls.

En aquest informe consten les dades del pacient des del període neonatal, les dades bioquímiques i genètiques, les dades clíniques del seguiment neurològic i psi-cològic i, molt especialment, les dades i recomanacions dietètiques i nutricionals al llarg del seguiment.

El protocol en cas d’embaràs en una dona amb PKU és el mateix?

S’ha establert i consensuat amb diferents unitats del país el protocol de tracta-ment i seguiment de l’embaràs en la PKU, amb controls més estrictes abans de l’em-baràs i durant tot el procés (Fig. 43).

– 51 –

El tractament de la PKU és igual a qualsevol edat?

El tractament de la PKU és similar i difícil a qualsevol edat i també a l’edat adulta. Els pacients adults amb PKU han de seguir les directrius internacionals i pro-curar compaginar una vida el més normalitzada possible amb uns nivells de fenila-lanina acceptables, que no siguin tòxics per al sistema nerviós central, i una especial cura amb les dones amb PKU en edat fèrtil.

Fig. 43: Embaràs en la PKU

– 53 –

15. PROgRAMA dE sEgUIMEnT dE lA PKU-HIPERFEnI-lAlAnInèMIA

L’any 1986 es va crear a l’Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona la Comissió pel Tractament i Seguiment de la Fenilcetonúria, que posteriorment va ser aprovada pel Departament de Sanitat de la Generalitat de Catalunya, que la va incloure en el Pla de Detecció Precoç Neonatal. La Unitat de Seguiment de la PKU de l’Hospital Sant Joan de Déu està formada per un equip multidisciplinari, tal com ja s’ha explicat (Fig. 44). L’equip es reuneix setmanalment per avaluar l’estat dels pacients, analitzar

els casos problemàtics i planejar accions futures. Anualment es fa una reunió amb els responsables del Pla de Detecció Precoç per controlar el bon funcionament del programa.

Tots els nounats amb diagnòstic positiu per a la hiperfenilalaninèmia són reme-sos al nostre centre per completar el seu diagnòstic i procedir al tractament dietètic immediat si fos precís. En primer lloc es comprova immediatament que els valors elevats de fenilalanina (superiors a 150 µmol/L) valorats en el diagnòstic precoç es mantenen, perquè podria tractar-se d’una hiperfenilalaninèmia transitòria deguda a un estat catabòlic o sèpsia del nounat.

A continuació es procedeix al diagnòstic diferencial de la hiperfenilalaninè-mia.

Fig. 44: Unitat de seguiment de la PKU

– 54 –

En què consisteix el diagnòstic diferencial?

Consisteix en seleccionar els pacients que tenen una hiperfenilalaninèmia cau-sada per una deficiència de l’enzim PAH, dels que tenen defectes en el metabolisme del cofactor BH4 o altres causes secundàries de hiperfenilalaninèmia.

Es basa en les següents determinacions que es realitzaran en dies successius (Fig. 45):

▸ l’anàlisi quantitatiu d’aminoàcids plasmàtics per demostrar el caràcter primari de la hiperfenilalaninèmia, on l’única dada anòmala ha de ser una hiperfenilalaninèmia i una hipotirosinèmia (veure Fig. 4, Capítol 2).

▸ l’anàlisi de pterines a orina (exclou un defecte en la síntesi del cofactor tetrahidro-biopterina),

▸ la determinació sanguínia de dihidropteridina reductasa (exclou un defecte de la regeneració del cofactor BH4),

▸ la quantificació d’aminoàcids i àcids orgànics (metabòlits de fenilalanina) a orina és un estudi complementari.

Fig. 45: diagnòstic diferencial de hiperfenilalaninèmia

– 55 –

Quin és el pas següent?

En funció de la concentració plasmàtica de fenilalanina ens podem trobar amb dos situacions (Fig. 46):

A) Concentració plasmàtica de fenilalanina ≤ 360 µmol/l. Es tracta d’una hiperfe-nilalaninèmia lleu que no necessita dieta (veure Capítol 11). Es programen ambulatòria-ment els controls clínics i bioquímics segons el protocol de seguiment.

B) Concentració plasmàtica de fenilalanina > 360 µmol/l. Es tracta d’una PKU lleu, moderada o clàssica que necessitarà tractament.

B.1.) Concentració plasmàtica de fenilalanina > 360 < 1200 µmol/l: s’ingressa al nen. Immediatament després del diagnòstic, es realitza una prova de sobrecàrrega de BH4 de 48 hores de durada per avaluar la possible resposta del pacient a aquest cofactor:

▸ En cas de que la resposta sigui bona (descens de la concentració de fenilalanina > 50 % a les 24-48 de la sobrecàrrega), pot iniciar-se el tractament amb BH4 (KUVAN®) des del període neonatal mantenint la dieta lliure amb control (veure

Capítol 7).

▸ En cas de constatar una resposta regular o pobre (< 50 % a les 24-48 hores de la sobrecàrrega), s’inicia immediatament una dieta restringida en fenilalanina, adap-tada a cada nen, complementada amb lactància materna o artificial si cal (veure

Capítol 6).

Fig. 46: Cribratge neonatal en PKU

– 56 –

B.2.) Concentració plasmàtica de fenilalanina > 1200 µmol/l: s’ingressa el nen i s’inicia immediatament una dieta restringida en fenilalanina, adaptada a cada nen, complementada amb lactància materna o artificial si cal (veure Capítol 6).

B.1. i B.2. Els diferents membres de la Unitat de Seguiment de la PKU fan una ex-ploració completa del nen i una monitorització diària de la concentració sanguínia de fenilalanina mitjançant determinació d’aquest aminoàcid en sang seca impregnada en paper de filtre. Cal que aquesta concentració es mantingui entre 120-360 µmol/L. La dieta s’anirà modificant segons els valors de fenilalanina i la quantitat de proteïnes que el nen accepti en la seva dieta (tolerància a la fenilalanina), amb l’objecte de man-tenir la concentració sanguínia de fenilalanina recomanada. Un cop estabilitzada la concentració plasmàtica de fenilalanina es programen els controls clínics i bioquímics segons el protocol de seguiment i es dona d’alta el nen.

Com es controla al nen/a des del domicili familiar?

El nen/a es controla mitjançant una mostra de sang seca, impregnada en paper de filtre, on se determinarà la concentració de fenilalanina (Fig. 47). Durant l’ingrés hospitalari s’haurà en-senyat als pares la manera més adequa-da d’obtenir la mostra de sang i d’im-pregnar correctament el paper de filtre (Fig. 48). Durant el primer any de vida l’extracció de sang es pot fer en el taló, però quan el nen/a comença a caminar (al voltant de l’any) la pell del taló es torna més gruixuda i cal punxar el dit de la mà (veure: http://www.guiametabolica.

org/consejo/protocolo-extraccon-muestra-

sangre-seca-fenilalanina?enfermedad=80).

La punció per a l’obtenció de sang seca es realitza al domicili sempre a la mateixa hora, a ser possible. Les mos-

tres de sang seca s’envien per correu urgent, adjuntant un imprès convenientment omplert amb les dades actuals del pacient i les incidències dels últims dies. L’anàlisi bioquímica d’aquestes mostres es realitza setmanalment. Quan la concentració plas-màtica de fenilalanina no està dins dels límits recomanats per a l’edat i cal modificar la dieta, Nutrició avisa a les famílies, per a l’ajustament de la dieta.

S’estableix, per a cada nen, la tolerància a la fenilalanina mitjançant la monito-rització de les seves concentracions sanguínies en relació a la ingesta d’aquest amino-

Fig. 47

– 57 –

àcid, es dir, la ingesta de proteïnes naturals. Aquesta es calcula mitjançant enquestes dietètiques i les dades individualitzades que deriven de les enquestes s’avaluen amb programes informàtics. El control de la dieta es representa mitjançant gràfiques que s’inclouen en la història clínica de cada pacient i en les que es pot apreciar fàcilment l’evolució dels valors de fenilalanina plasmàtica al llarg de la seva vida.

Un cop donat d’alta, cada quan caldrà que vingui a l’Hospital?

Els controls variaran en funció de l’edat. Lògicament, els més petits, que estan sotmesos a canvis freqüents d’alimentació, precisaran controls més freqüents, mentre que els més grans podran espaiar els controls clínic-bioquímic-nutricionals (Fig. 49).

Fig. 48: Control de la fenilalanina des del domicili familiar

Fig. 49: Control cliniconutricional

– 58 –

Amb quina freqüència cal valorar la fenilalanina?

En pacients menors de 2 mesos el control bioquímic en sang seca és setmanal i passa a ser quinzenal entre els 2 mesos i 4 anys. En els pacients de més de 4 anys el control bioquímic de la fenilalanina és mensual i, en cas de descompensació, es fa un control setmanal fins aconseguir els nivells adequats.

En condicions normals cal un control bioquímic-nutricional anual, en el que ve-nen a l’hospital el pacient i els pares per revisar la tolerància i la nutrició. En ell s’ava-luen no solament les concentracions plasmàtiques de fenilalanina sinó també l’estat nutricional d’aquests pacients que estan sotmesos a una dieta restringida en proteïnes.

Quins són els valors recomanats de fenilalanina segons l’edat del nen/a?

En els nens menors de 12 anys s’intenta mantenir la concentració plasmàtica de fenilalanina dins d’un rang ideal de 120-360 mmol/L, per assegurar el desenvo-lupament intel·lectual i psicològic correcte (Fig. 50). En els nens de més de 12 anys s’amplia el rang de fenilalanina a 120-480 mmol/L al llarg de tota la vida del pacient. En els més grans de 18 anys es recomana mantenir els valors de fenilalanina inferiors a 600 µmol/L (Fig. 51).

Amb un bon control clínic-bioquímic, el desenvolupament serà normal?

Malgrat un bon control clínic-bioquímic-nutricional se sap que alguns d’aquests pacients poden presentar problemes de desenvolupament en àrees molt específiques. Per això és convenient avaluar el desenvolupament i rendiment escolar. Els pacients amb PKU poden també presentar problemes lleus de comportament, degut al caràcter crònic de la malaltia. Aquests problemes s’identifiquen fàcilment amb els controls periòdics i responen bé a les mesures habituals.

– 59 –

Fig. 50: Control de fenilalanina en nens < 12 anys

Fig. 51: Control de fenilalanina en nens > 12 anys

– 60 –

EsQUEMA dEls dIFEREnTs COnTROls HOsPITAlARIs(Segons edat, tolerància i protocol)

Més informació:

▸ http://www.guiametabolica.org/consejos-recomendaciones?enfermedad=&enfermedad=139

&title=&tipo_consejo%5B%5D=55

** OBLIGATÒRIA. * SEGONS PROTOCOL DE SEGUIMENT

A) QUAN CAL CONTROL CLÍNIC-BIOQUÍMIC-NUTRICIONAL(tot en un mateix dia)

B) QUAN CAL CONTROL BIOQUÍMICO-NUTRICIONAL

Visites hospitalàries**

C) QUAN NOMÉS CAL CONTROL BIOQUÍMIC(no cal anar a l’Hospital)

Anàlisi de Phe Discussió resultats

Bon controlRemesa resultats al domicili

Mal controlTrucada per a control nutricional

Nutrició** Dietètica**Anàlisi bioquímica

general**Neurologia* Psicologia* Neuropsicología*

Extracció domiciliària

(Sang seca)

Nutrició Dietètica

Extracció domiciliària Anàlisi de Phe

(Sang seca, una setmana abans del control)

Visites hospitalària

– 61 –

16. FUTUR dE lA PKU

El futur de la PKU es basa en un COnEIXEMEnT cada vegada més gran de la malaltia, per tal de sUPERAR tots els obstacles que se’n deriven.

▸ El coneixement dels mecanismes de patogènia ens permetrà actuar efectivament per evitar les seves conseqüències patogèniques.

▸ Un millor coneixement de les deficiències nutricionals, causades per la dieta de baix contingut en proteïnes naturals, ens permetrà cobrir adequadament totes les necessitats de micronutrients, i evitar estats carencials.

▸ Pel que fa a les fórmules i productes especials, es poden aconseguir aliments amb més bon gust i olor i, especialment, més diversos, de manera que la dieta dels nens PKU millori al màxim.

▸ El coneixement de l’origen genètic de la PKU ens permetrà potser correlacionar el fenotip clínic-bioquímic amb el genotip (mutacions), que és diferent per a cada pacient. Amb tot això, l’aplicació del tractament adequat individualitzat i la pre-venció del possible dany neurològic causat per la malaltia es podran realitzar amb la màxima eficàcia.

✡✡ El coneixement de les mutacions del gen PAH causants de la PKU permetrà se-leccionar aquells pacients amb mutacions que responguin al cofactor i que puguin beneficiar-se d’un tractament amb BH4 a llarg termini. Aquest tractament permet alliberar total o parcialment la dieta (tot i que de manera controlada).

✡✡ El coneixement de l’efecte de les mutacions de cada pacient PKU sobre la pro-teïna enzimàtica fenilalanina hidroxilasa permetrà dissenyar noves estratègies de tractament, per exemple l’ús de xaperons. Els xaperons són substàncies químiques o petites proteïnes “guardianes” i la seva funció és “vigilar” que les proteïnes es formin i interaccionin correctament entre elles. L’ús terapèutic de xaperons per-metrà aconseguir un millor plegament de la proteïna enzimàtica defectuosa que augmenti la seva estabilitat i millori la seva funció, evitant també la seva degradació prematura i augmentant així el seu temps d’actuació. De fet, la BH4 actua de xaperó en relació amb la fenilalanina hidroxilasa alterada per mutacions que responen bé al cofactor.

▸ A més a més, els enormes progressos tecnològics dels últims anys han obert noves possibilitats pel tractament de nombroses malalties genètiques, entre elles la teràpia enzimàtica substitutiva i la teràpia gènica (Fig. 52).

La teràpia enzimàtica substitutiva es basa en proporcionar al pacient la fenila-lanina hidroxilasa o bé un altre enzim, la fenilalanina amonia liasa, ambdues capaces de metabolitzar la fenilalanina evitant l’acumulació d’aquest aminoàcid. La introduc-ció d’aquestes proteïnes enzimàtiques per via parenteral té l’inconvenient de la seva

– 62 –

acció antigènica, capaç de provocar la producció d’anticossos que les destrueixen, mentre que la seva introducció per via oral dóna lloc a la digestió de la proteïna enzi-màtica. La protecció d’aquests enzims mitjançant càpsules especials o la seva trans-formació en derivats de polietilenglicol (PEG-PAL) millora l’estabilitat dels enzims i, per tant, la seva funció, disminuint també el seu efecte immunològic. Tanmateix, l’aplicació clínica d’aquest tipus de teràpia s’ha de situar en un futur pròxim.

La teràpia gènica es basa en introduir un gen sa en cèl·lules del pacient afecte, de manera que sigui capaç de realitzar la funció que el gen alterat del pacient no rea-litza eficaçment. Les malalties candidates a aquest tipus de tractament són aquelles en què el defecte es basa en l’alteració d’un sol gen, com és el cas de la fenilcetonúria. Si introduïm un gen PAH normal aconseguirem modificar el genoma alterat i “curar” el pacient. El problema està en aconseguir introduir el gen i que aquest s’expressi correctament en el pacient. Per això s’utilitzen alguns virus com vectors. En la PKU s’ha aconseguit la teràpia gènica amb un èxit relatiu en models animals i, malgrat alguns problemes per resoldre, s’espera que en un futur no llunyà sigui possible la seva aplicació als pacients.

Més informació:

▸ http://www.guiametabolica.org/noticia-articulo/opciones-terapeuticas-actuales-iiav-terapia-

genica-052012-0?enfermedad=80

Fig. 52: Estratègies de tractament

– 63 –

17. Els PAREs PREgUnTEn

1. Per què el meu fill/a té PKU?

La PKU és una malaltia hereditària de caràcter autosòmic recessiu, és dir que s’hereta dels dos pares.

2. Què significa malaltia hereditària?

Quan el pare i la mare són portadors d’una mutació al gen de la fenilalanina hidroxilasa i ambdós transmeten les mutacions al fill/a, aquest/a tindrà una PKU.

3. Quantes persones són portadores de la malaltia?

La freqüència de portadors en la població general és d’un 2 %.

4. Quin tractament té la PKU?

En general, el tractament és dietètic i es basa en restringir la ingesta de fenila-lanina.

5. Com afecta la PKU si no es tracta? (Fig. 53)

L’excés de fenilalanina i la falta de tirosina afecten en especial el cervell, inter-ferint en el procés normal de maduració. Tot això es tradueix en una disfunció neu-rològica greu, en forma de retard del desenvolupament psicomotor, epilèpsia i dèficit cognitiu en el futur.

Fig. 53

– 64 –

6. És pot detectar precoçment?

Mitjançant el cribratge metabòlic neonatal (prova del taló) es detecta precoç-ment la hiperfenilalaninèmia.

7. Té algun tipus de tractament a nivell fetal?

En l’actualitat no existeix tractament intrauterí per a la PKU.

8. Tots els pacients PKU tenen el mateix grau d’afectació?

El grau d’afectació depèn de la mutació genètica, del diagnòstic ràpid, de la ins-tauració precoç de la dieta i del bon control dietètic, bioquímic i clínic.

9. Afecta de la mateixa manera homes i dones, així com els diferents grups èt-nics?

La PKU afecta per un igual homes i dones, perquè no és una malaltia lligada al sexe; tanmateix, existeixen variacions racials i geogràfiques. Així doncs, la freqüèn-cia en caucàsics varia des de 1/5.400 a Irlanda fins a 1/16.000 a Suïssa i la freqüència general a Europa i Estats Units és de 1/10.000.

10. Què vol dir ser portador de PKU?

Vol dir poder transmetre la malaltia si la teva parella també és portador/a.

Fig. 54

– 65 –

11. Quina possibilitat de tenir un nen afecte de PKU tenen els dos pares porta-dors?

La probabilitat de tenir un fill PKU per a dos portadors és del 25 % a cada gestació.

12. Els fills d’un pacient PKU també tindran la malaltia?

Tots els fills d’un afecte de PKU seran portadors de la malaltia, però només presentaran la malaltia depenent de l’estat de portador de l’altre progenitor.

13. Afecta d’alguna manera a les persones portadores? (Fig. 54)

No, són persones sanes. Clínicament són indistingibles d’un no portador. Fins i tot els seus valors de fenilalanina són normals o només molt lleugerament elevats.

14. Cal explicar a la família o amics que el nen ha nascut amb PKU?

És útil que la família, amics i també l’escola sàpiguen que el nen té una malaltia genètica que no li produeix cap altre trastorn que l’obligació de restringir les proteïnes naturals de la dieta. Totes les persones properes al nen podran ajudar-lo a seguir la dieta adequada.

15. Quina dieta ha de seguir?

És una dieta vegetariana estricta, suplementada amb fórmules especials que aporten els aminoàcids essencials i altres nutrients.

16. Quins són els aliments prohibits en la dieta?

Els aliments rics en proteïnes (carns i peixos, derivats làctics, ous, etc.).

17. És una dieta molt dura?

Són molts els aliments que el nen PKU pot ingerir: verdures, fruites i aliments sense gluten que substitueixen als cereals. Tots ells, convenientment preparats i com-binats, poden donar lloc a una dieta tan diversa i atractiva com la de un nen sense PKU.

18. És útil, per al nen PKU, que els seus pares o germans adoptin també una dieta vegetariana?

No és convenient. És més útil que el nen PKU vegi, des de petit, que ell ha de fer una dieta especial, que és indispensable per a la seva salut.

– 66 –

19. de quina manera es pot calcular la quantitat de fenilalanina que contenen els diferents aliments?

Coneixent les quantitats de proteïnes (fenilalanina) que hi ha en aquests ali-ments, que són proporcionades per les taules de composició d’aliments.

20. Quan se segueix una mateixa dieta i la concentració plasmàtica de fenilala-nina varia, a què és degut?

Pot ser degut a molts factors, fases de creixement, alteracions del metabolisme per dejuni, malaltia, febre, infeccions, exercici, menstruació, etc… Tot això no im-plica una tolerància més o menys gran sinó que exigeix aportar una ingesta calòrica adequada.

21. deixant a part la dieta, un nen amb PKU ha de fer una vida diferent d’un nen sense PKU?

No solament pot sinó que cal que faci una vida completament normal, perquè el seu únic problema consisteix en que no tolera la fenilalanina perquè l’acumula en sang i teixits.

22. És aconsellable que el nen utilitzi el menjador escolar?

Cal intentar sempre normalitzar la vida del nen PKU el màxim possible. El fet de menjar a l’escola és positiu, sempre que el mestre controli la quantitat i el tipus d’alimentació quan el nen és petit i que ho faci el mateix nen, quan ja sigui més gran i capaç de fer-ho.

23. Poden menjar llaminadures, gelats, productes “light”?

Quan les llaminadures són edulcorades amb sucre, sí que poden menjar-les. Si són edulcorades amb aspartam o poden contenir ingredients rics en fenilalanina, el seu consum està desaconsellat.

24. li pot passar alguna cosa si un dia menja aliments no permesos? (Fig. 55)

La fenilcetonúria necessita un control estricte de la ingesta de fenilalanina, per tant, no ha de transgredir la dieta però, com un fet isolat, si un dia menja un aliment no permès no passarà res. Tot i això, les transgressions mantingudes incrementen con-siderablement els valors de fenilalanina i poden donar lloc, amb el temps, a problemes neurològics o neuropsicològics no desitjables.

25. Es pot donar el pit a un nen PKU?

Sí que es pot, vigilant la concentració sanguínia de fenilalanina, la qual cosa exigeix combinar la lactància materna amb els preparats exempts de fenilalanina.

– 67 –

26. Quan està malalt ha de menjar el mateix?

En principi sí, però si existeix un refús per la ingesta cal insistir en que prengui begudes ensucrades o preparats energètics que evitin el catabolisme que es dóna en aquesta situació.

27. Què pot passar si un nen fenilcetonúric vomita o no vol menjar?

Com qualsevol altre nen, ocasionalment pot vomitar o perdre la gana per tro-bar-se malament. El fet que el nen dejuni durant moltes hores no és aconsellable. Si la situació persisteix per un temps superior a 24 hores cal consultar amb el pediatra.

28. si practica algun esport, cal prendre precaucions?

Sí, oferir una aportació energètica extra a base de líquids ensucrats amb elec-tròlits.

29. En què consisteix la fórmula especial?

És una mescla d’aminoàcids, lliure de fenilalanina i suplementada amb tirosina i amb vitamines, oligoelements i altres micronutrients.

30. En quantes preses han de rebre els suplements?

Com a mínim cal repartir-los en 3 i idealment 4 preses al dia.

Fig. 55

– 68 –

31. Els menjars, cal que estiguin distribuïts d’alguna manera al llarg del dia?

La repartició de la ingesta és aconsellable que sigui:

▸ 20 % esmorzar ▸ 30 % dinar ▸ 20% berenar ▸ 30 % sopar

32. ¿Té alguna relació la constitució física amb la dieta a seguir?

No té cap relació, sempre que s’adeqüin al seu metabolisme.

33. Els nens amb fenilcetonúria, tenen alguna diferència física amb les persones que no la tenen?

No existeix cap diferència física entre un nen fenilcetonúric tractat i un altre que no ho és.

34. Hi ha algun tractament substitutiu de la dieta per a la PKU?

Alguns pacients amb mutacions causants de la PKU responen al cofactor BH4 i poden ser tractats amb aquest cofactor. Això els permet alliberar la dieta restringida en proteïnes naturals.

35. Hi ha diferents criteris de tractament de la PKU a nivell mundial?

Els criteris bàsicament són els mateixos a nivell mundial.

36. Quins són els símptomes d’una PKU mal tractada o mal controlada?

Inicialment no observarem símptomes, però en poc temps apareixeran irritabi-litat, insomni o fins i tot prostració en alguns, dificultats relacionals i falta de atenció.

37. Quins efectes pot tenir l’inici de la dieta abans o després del primer mes de vida?

Lògicament, quan abans s’inicia la dieta millor. Tanmateix, no hem observat diferències notables en el desenvolupament, sempre que la dieta s’iniciï abans del segon mes de vida.

38. Quines conseqüències pot tenir abandonar la dieta a determinades edats (10a, 20a, 30a, etc.)?

La capacitat intel·lectual, els problemes de conducta, relació i atenció, i els èxits acadèmics poden veure’s afectats negativament quan les xifres de fenilalanina s’ele-ven. Per això, s’aconsella mantenir la dieta del PKU tota la vida.

– 69 –

39. És important controlar estrictament la dieta d’una dona PKU abans i durant l’embaràs?

És molt important, perquè les concentracions elevades de fenilalanina de la mare PKU mal controlada són molt tòxiques pel fetus, que podria néixer amb una embriopatia greu degut a aquesta toxicitat.

40. Quina utilitat tenen els controls neurològics (potencials evocats, electroence-falograma, etc.)? I per què?

Malgrat una correcta dieta, alguns pacients PKU poden manifestar anomali-es neurològiques menors. Els exàmens complementaris que se sol·liciten segons el protocol tenen per objecte detectar precoçment aquestes anomalies per intentar cor-regir-les.

41. En quin moment és adequat explicar la PKU a un nen?

Un nen entre 3-4 anys ja pot comprendre que no pot menjar alguns aliments. Primer serà una advertència de que alguns aliments el perjudiquen i no pot men-jar-los. Posteriorment s’aniran ampliant les explicacions fins arribar a la noció de malaltia cap als 6 anys.

42. de quina manera es pot donar una explicació sobre la malaltia?

La informació ha de ser progressiva i individualitzada, adequant-se a l’evolució mental del nen. Les explicacions s’aniran ampliant d’acord a les preguntes del nen i a les situacions familiars específiques que apareguin sense avançar respostes. Cal tenir en compte que l’actitud que adoptarà el nen davant la seva malaltia dependrà essenci-alment de la significació que tingui la PKU per als seus pares.

43. necessitarà algun suport per part del professorat durant la vida escolar?

Un nen amb PKU pot seguir la seva escolaritat totalment en una escola normal, però caldrà que faci un seguiment psicopedagògic perquè té més risc de presentar di-ficultats d’aprenentatge i el professorat n’ha d’estar assabentat. En el nostre programa de seguiment tenim pacients PKU universitaris.

44. Es pot operar un nen amb PKU?

Sí, igual que els altres nens, procurant que no mantingui un dejuni pre- i post-operatori molt prolongat.

45. Com es fa l’analítica per determinar la fenilalanina?

Es pot determinar la fenilalanina en plasma o en sang seca impregnada en paper de filtre. La determinació es realitza mitjançant una anàlisi molt específica d’aquest

Fig. 56: Associacions de pares

– 71 –

aminoàcid. Els resultats són molt fiables amb ambdós tipus de mostra, sempre que el paper de filtre estigui ben impregnat.

46. És possible que en un futur es pugui fer l’anàlisi de la concentració de feni-lalanina en sang de forma domèstica (tira reactiva o un altre procediment simi-lar)?

En un futur no molt llunyà és probable que es pugui valorar la fenilalanina en sang seca o capil·lar, mitjançant algun instrument en el propi domicili.

47. Analitzant només la fenilalanina n’hi ha prou per controlar la PKU?

Cal controlar també els altres aminoàcids, vitamines i oligoelements, que poden estar deficients degut a una dieta mal controlada o sense la fórmula especial.

48. l’equip mèdic de l’Hospital sant Joan de déu comparteix coneixements i experiències amb algun altre centre hospitalari?

Sí, amb tots els centres espanyols i estrangers de tractament, revisant protocols i coneixements; comentat resultats i experiències. Alhora, participa en projectes de recerca sobre la PKU, assisteix a reunions nacionals i internacionals sobre malalties metabòliques, en especial la PKU, i publica articles científics sobre el tema en dife-rents revistes per difondre la nostra experiència i els resultats obtinguts al llarg del seguiment de pacients amb hiperfenilalaninèmia (veure bibliografia).

49. És important pels pares i pacients PKU estar al dia dels avenços mundials en la malaltia?

És molt important, perquè així s’adonen de que existeixen molts grups de re-cerca i de seguiment dels pacients que dediquen grans esforços en conèixer millor la malaltia i aconseguir una millor qualitat de vida pels pacients que la pateixen.

50. És útil estar en contacte amb altres famílies que tenen el mateix problema?

És molt útil, perquè es pot compartir ajuda i informació pràctica i també ado-nar-se que els pacients PKU diagnosticats precoçment i ben controlats són nens com-pletament normals (Fig. 56).

– 73 –

18. InFORMACIOns AddICIOnAls d’InTERès

FEDERACIÓN ESPAÑOLA DE ENFERMEDA-DES METABÓLICAS HEREDITARIAS

C/ Aquilino Iglesia Alvariño 21, bajo2 27004 Lugo

982 202 410 / 649 930 428

federacion@metabolicos.es

www.metabolicos.es

ASOCIACIÓN PKU Y OTM DE ANDALUCÍA

C/ Boquerón nº 7- Mercado de Abastos 41015 Sevilla

954 235 724 / 690 339 557

metabolicos@hotmail.es

ASOCIACIÓN ARAGONESA DE PKU Y OTM (ARA PKU)

C/ Hermesinda de Aragón nº 10, casa 63 50012 Zaragoza

976 758 183

lpalomerab@yahoo.es

ASOCIACIÓN DE E.M.H. DEL PRINCIPADO DE ASTURIAS

C/ Manuel Gutiérrez nº 15, 4ºC 33600 Mieres

639 266 693

ndsouto@hotmail.es

ASOCIACIÓN PKU Y OTM DE GALICIA (ASFEGA)

C/ Aquilino Iglesia Alvariño 21, bajo2 27004 Lugo

982 202 410 / 649 930 428

galiciapku@asfega.es

www.asfega.es

ASOCIACIÓN DE PKU Y OTM DE LAS PAL-MAS (ADEMEPA)

C/ Canalejas 3,3º A 35003 Las Palmas de Gran Canaria

678 324 415

defirgas@telefonica.net

– 74 –

ASOCIACIÓN DE PKU DE CASTILLA Y LEÓN

Avda del Cid 106, 8ºB 09006 Burgos

655 779 526

metabolicoscastillayleon@hotmail.com

ASSOCIACIÓ CATALANA DE PKU I ATM

Centre Cívic Can Taio, Parc. Catalunya s/n 08130 Sta. Perpètua de la Mogoda-Barcelona

637 293 712

opku@hotmail.com

ASOCIACIÓN PKU Y OTM DE EXTREMA-DURA

Av. Lusitania 9, 2ºA 06800 Mérdia-Badajoz

638 005 832

d.sancarlos@ya.com

www.metaboles.es

ASOCIACIÓN PKU DE LA COMUNIDAD DE MADRID

C/ Paseo de los Melancólicos 16 bajo C 28005 Madrid

671 805 266

contacto@asema.org

www.asfema.org

ASOCIACIÓN DE PADRES DE NIÑOS DE JA-RABE DE ARCE DE LA REGIÓN DE MURCIA

C/ Alfonso X El Sabio, 59 2ºA 30203 Cartagena-Murcia

629 661 031

pkumurcia@hotmail.com

ASOCIACIÓN NAVARRA DE PKU Y OTM

C/ Pablo Sarasate 6, 2º A 31500 Tudela-Navarra

650 779 162

Ehuguet50@gmail.com

– 75 –

EUSKADIKO PKU ELKARTEA Y OTM

Labur 1 bajo 48510 Trapagarán-Bizkaia

944 803 241 / 636 922 080

euskadipkuotm@gmail.com

www.euskadipkuotm.org

ASOCIACIÓN DE PADRES DE NIÑOS PKU DEL PAIS VALENCIANO

Plaza de Honduras 4, pta 12 46022 Valencia

618 259 740

avpku.esther@gmail.com

Informació d’interès:

▸ BANC DELS ALIMENTS (Fig. 57)

Hospital Sant Joan de DéuCarrer Sta. Rosa

▸ 08950 Esplugues, BarcelonaTel. 93 280 40 00 - Ext. 5423

Enllaç d’interès:

▸ http://www.guiametabolica.org/enlaces?enfermedad=80

Fig. 57

– 77 –

19. BIBlIOgRAFIA

1. Scriver CR, Kaufman S. Hyperphenylalaninemia. Phenylalanine hydroxylase de-ficiency, in: C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle (Eds.), The metabolic and molecular bases of inherited disease, McGraw Hill, New York, 8th ed, 2001, pp. 1667-1724.

2. Fölling I. The discovery of phenylketonuria. Acta Paediatr 1994; Suppl 407: 4-10.

3. Centerwall SA, Centerwall WR. The discovery of Phenylketonuria: The story of a young couple, two retarded children and a scientist. Pediatrics 2000; 105: 89-103.

4. Campistol J, Lambruschini N, Gómez-López L, Gutierrez-Sanchez A, Fusté E, Vilaseca MA. Hiperfenilalaninemia. Sanjurjo P, Baldellou A eds. Ergon, Madrid, 2010; (3ª edición); pp. 423-439.

5. Weglage J, Pietsch M, Funders B, Koch HG, Ullrich K. Neurological findings in early treated phenylketonuria. Acta Paediatr 1995; 84: 411-415.

6. Gassió R, Artuch R, Vilaseca MA, Fusté E, Boix C, Sans A, Campistol J. Cogni-tive functions in classic phenylketonuria and mild hyperphenylalaninemia: expe-rience in a paediatric population. Dev Med Child Neurol 2005;47:443-8.

7. Pérez-Dueñas B, Valls-Solé J, Fernández-Alvarez E, Conill J, Vilaseca MA, Artuch R, Campistol J. Characterization of tremor in phenylketonuric patients. J Neurol 2005; 252(11):1328-34.

8. Campistol J. Errores congénitos del metabolismo con repercusión sobre el siste-ma nervioso. En Neurología Pediátrica. Ed. Ergon, Madrid 2000.

9. Bick U, Ullrich K, Stober U, Moller H, Schuierer G, Ludolph AC, Oberwittler C, Wegagle J, Wendel U. White matter abnormalities in patients with treated hy-perphenylalaninaemia: magnetic resonance relaxometry and proton spectroscopy findings. Eur J Pediatr 1993; 152:1012-1020.

10. Pietz J, Dunckelmann R, Rupp A, et al. Neurological outcome in adult patients with early-treated phenylketonuria. Eur J Pediatr 1998; 157: 824-830.

11. Campistol J, Pérez-Dueñas B, Soriano-Mas C, Ortiz H, Artuch R, Vilaseca MA, Pujol J. Hypomyelination of the corpus callosum and gray matter loss in premotor cortex are specific findings of phenylketonuric treated patients. J Inher Metab Dis 2005; 28, Suppl.1:24.

12. Campistol J, Arellano M, Poo P, Escofet C, Perez P, Vilaseca MA. Embriopatía por fenilcetonuria materna. Una causa de retardo mental poco diagnosticada. Re-visión de 8 observaciones. An Esp Ped 1999; 51:139-142.

– 78 –

13. Artuch R, Vilaseca MA, Moreno J, Lambruschini N, Cambra FJ, Campistol J. Decreased serum Ubiquinone-10 concentration in PKU. Am J Clin Nutr 1999; 70: 892-895.

14. Artuch R, Colome C, Sierra C, Brandi N, Lambruschini N, Campistol J, Ugar-te D, Vilaseca MA. A longitudinal study of antioxidant status in phenylketonuric patients. Clin Biochem 2004;37:198-203.

15. Catrina Colomé, Rafael Artuch, Maria-Antònia Vilaseca, Cristina Sierra, Núria Brandi, Nilo Lambruschini, Francisco J Cambra, Jaume Campistol. Lipophilic antioxidants in patients with phenylketonuria. Am J Clin Nutr 2003;77:185-8.

16. Ormazabal A, Artuch R, Vilaseca MA, Garcia-Cazorla A, Campistol J. Mecanis-mos de patogenia en la fenilcetonuria: trastornos que afectan el metabolismo de los neurotransmisores y el sistema antioxidante. Rev Neurol 2004;39(10):956-61.

17. Guthrie R, Susi A. A simple phenylalanine method for detecting phenylketonuria in large populations of newborn infants. Pediatrics 1963; 32: 338-343.

18. Vilaseca MA, Lambruschini N, Gómez-López L, Gutiérrez A, Fusté E, Gassió R, Artuch R, Campistol J. Quality of dietary control in phenylketonuric patients and its relationship with general intelligence. Nutr Hosp 2010;25(1):60-6.

19. Mallolas J, Vilaseca MA, Campistol J, Lambruschini N, Cambra FJ, Estivill X, Milá M. Mutational spectrum of phenylalanine hydroxylase deficiency in the population resident in Catalonia: genotype-phenotype correlation. Hum Genet 1999;105:468-473.

20. Desviat LR, Perez B, Garcia MJ, Martinez-Pardo M, Baldellou A, Arena J, San-jurjo P, Campistol J, Couce ML, Fernandez A, Cardesa J, Ugarte M. Relationship between mutation genotype and biochemical phenotype in a heterogeneous Span-ish phenylketonuria population. Eur J Hum Genet 1997; 5: 196-202.

21. Bickel H, Gerrard J, Hickmans EM. Influence of phenylalanine intake on phe-nylketonuria. Lancet 1953; 2: 812-813.

22. Report of Medical Research Council Working Party on Phenylketonuria. Reco-mendations on the dietary management of phenylketonuria. Arch Dis Child 1993; 68: 426-427.

23. Burgard P, Bremer HJ, Buhrdel P, Clemens PC, Monch E, Przyrembel H, Trefz FK, Ullrich K. Rationale for the German recommendations for phenylalanine level control in phenylketonuria 1997. Eur J Pediatr 1999; 158: 46-54

24. Campistol J, Vilaseca MA, Cambra FJ, Lambruschini N. Diagnóstico, tratamien-to y seguimiento de las hiperfenilalaninemias. Act Nutr 1998; 24: 22-29.

– 79 –

25. Przyrembel H, Bremer HJ. Nutrition, physical growth, and bone density in treat-ed phenylketonuria. Eur J Pediatr 2000; 159 (Suppl 2): S129-135.

26. Vilaseca MA, Briones P, Ferrer I, Campistol J, Riverola A, Castillo P, Ramon F. Controlled diet in Phenylketonuria may cause serum carnitine deficiency. J Inher Metab Dis 1993; 16:101-104

27. Sanjurjo P, Perteagudo L, Rodriguez-Soriano J, Vilaseca MA, Campistol J. Poly-unsaturated fatty acid status in patients with phenylketonuria. J Inher Metab Dis 1994;17:704-709.

28. Perez-Dueñas B, Cambra FJ, Vilaseca MA, Lambruschini N, Campistol J, Cama-cho JA. New approach to osteopenia in phenylketonuric patients. Acta Paediatr 2002;91:899-904

29. Gassió R, Campistol J, Vilaseca MA, Lambruschini N, Cambra FJ, Fusté E. Do adult aptients with phenylketonuria improve therir quality of life after introduc-tion/resumption of a phenylalanine-restricted diet? Acta Paediatr 2003:92:1-6.

30. Perez-Dueñas B, Vilaseca MA, Mas A, Lambruschini N, Artuch R, Gomez L, Pineda J, Gutierrez A, Mila M, Campistol J. Tetrahydrobiopterin responsiveness in patients with phenylketonuria. Clin Biochem 2004; 37: 1083-90.

31. Lambruschini N, Pérez-Dueñas B, Vilaseca MA, Mas A, Artuch R, Gassió R, Gómez L, Gutiérrez A, Campistol J. Clinical and nutritional evaluation of phe-nylketonuric patients on tetrahydrobiopterin monotherapy. Mol Genet Metab 2005; 86 Suppl 1:S54-60.

32. Gassio R, Fuste E, Lopez-Sala A, Artuch R, Vilaseca MA, Campistol J. School performance in early and continuously treated phenylketonuria. Pediatr Neurol 2005;33:267-71.

33. Millet P, Vilaseca MA, Valls C, Perez-Duenas B, Artuch R, Gomez L, Lambrus-chini N, Campistol J. Is deoxypyridinoline a good resorption marker to detect osteopenia in phenylketonuria? Clin Biochem 2005; 38(12):1127-32.

34. Sierra C, Vilaseca MA, Moyano D, Brandi N, Campistol J, Lambruschini N, Cambra FJ, Deulofeu R, Mira A. Antioxidant status in hyperphenylalaninemia. Clin Chim Acta 1998;276(1):1-9.

35. Ormazabal A, Vilaseca MA, Pérez-Dueñas B, Lambruschini N, Gómez L, Cam-pistol J, Artuch R. Platelet serotonin concentrations in PKU patients under dietary control and tetrahydrobiopterin treatment. J Inherit Metab Dis 2005;28(6):863-70.

36. Gassió R, Artuch R, Vilaseca MA, Fusté E, Colome R, Campistol J. Cognitive functions and the antioxidant system in phenylketonuric patients. Neuropsychol-ogy 2008;22(4):426-31.

– 80 –

37. Vilaseca MA, Lambruschini N, Gómez-López L, Gutiérrez A, Moreno J, Tondo M, Artuch R, Campistol J. Long-chain polyunsaturated fatty acid status in phe-nylketonuric patients treated with tetrahydrobiopterin. Clin Biochem 2010;43(4-5):411-5.

38. Gassió R, Vilaseca MA, Lambruschini N, Boix C, Fusté ME, Campistol J. Cog-nitive functions in patients with phenylketonuria in long-term treatment with tet-rahydrobiopterin. Mol Genet Metab 2010;99 Suppl 1:S75-8.

39. Campistol J, Gassió R, Artuch R, Vilaseca MA; PKU Follow-up Unit. Neuro-cognitive function in mild hyperphenylalaninemia. Dev Med Child Neurol 2011;53(5):405-8.

40. Campistol J, González MJ, Gutiérrez AP, Vilaseca MA; Grupo Colaborativo de unidades de Seguimiento Españolas. Treatment and control of patients with phe-nylketonuria: results from the Collaborative Group of Spanish Follow-up Units Med Clin (Barc) 2012;138(5):185-91.

41. González MJ, Gutiérrez AP, Gassió R, Fusté ME, Vilaseca MA, Campistol J. Neurological complications and behavioral problems in patients with phenylke-tonuria in a follow-up unit. Mol Genet Metab 2011;104 Suppl:S73-9.

42. Gutiérrez-Mata AP, Vilaseca MA, Capdevila-Cirera A, Vidal-Oller M, Alonso-Colmenero I, Colomé R, López-Sala A, Lambruschini-Ferri N, Gutiérrez A, Gassió R, Artuch R, Campistol J. Neurological, neuropsychological, and ophtal-mological evolution after one year of docosahexaenoic acid supplementation in phenylketonuric patients. Rev Neurol 2012;55(4):200-6.