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PK/PD de la terapia

Antimicrobiana - Herramientas

practicas para su optimización

QF. Claudio González

Farmacia clínica

Hospital Exequiel González Cortes, Santiago

19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno

• Los antibióticos han comenzado a perder la batalla en muchos tipos de infecciones.

• Esta batalla se libra a un ritmo tal que en los últimos años son pocos los nuevos antibióticos disponibles frente al creciente aumento de bacterias resistentes.


EL PESIMISMO ESTA INSTALADO

http://www.google.cl/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=wMj2mP2D1MAeEM&tbnid=QPlKOrEEs3IJtM:&ved=0CAUQjRw&url=http%3A%2F%2Fdesmotivaciones.es%2F482359%2FEl-pesimista-solo-es&ei=PQffUeWzOOj-igLOyoBg&bvm=bv.49147516,d.cGE&psig=AFQjCNE0000oD8JihQzLnFmxhNCsCDM48w&ust=1373657216600760


• Solo dos nuevas moléculas antibióticas ha aprobado la FDA en los últimos años.


NUESTROS POTENCIALES ENEMIGOS

• Grupo ESKAPE

- Enterococcus Faecium,

- Staphylococcus Aureus

- Klebsiella species

- Acinetobacter baumannii,

- Pseudomonas aeruginosa

- Enterobacter species

IDSA

Boucher H, Talbot G, Bradley J, Edwards J, Gilbert D, Rice L, et al. Bad bugs, no drugs: No

ESKAPE! An Update from de Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 48:

1-12.


Resistencia y nuevas opciones Cocos gram positivo:

-Alteración proteínas que unen

penicilinas

VANCOMICINA, LINEZOLID,

QUINUPRISTINA/DALFOPRISTINA,

DALBAVANCINA, ORITAVANCINA Y TELAVANCINA

Bacilos gram negativo:

-Expresión de betalactamasas

-Expresión de bombas de eflujo.

-Perdida de porinas

-Alteración PBP

TIGECICLINA


Spellberg B, et al. Clin Infect Dis. 2008;46(2):155-164.

Resistencia Antimicrobiana en Hospitales:

Soluciones Posibles

Optimizar la

Prescripción de

ATBs

Desarrollo de

Nuevos ATBs

Optimizar el uso de

Herramientas

Adicionales

“Antibiotic

Stewardship

Program”

Diagnóstico, prevención

y control de infecciones


Antimicrobial Stewardship

• Definición: Programa o serie de

intervenciones para: mejorar y medir el uso apropiado de antibióticos.

A través de la promoción de la selección más idonea del régimen antimicrobiano, dosis, duración de terapia, y la ruta de administración.

Proporcionando así un estándar, para el uso de antimicrobianos en el Hospital.


Antimicrobial Stewardship

Optimizar la respuesta clínica

Minimizar las consecuencias indeseables

del uso de un antibiótico (resistencia,

toxicidad)

Secundarios

Reducir costos sin sacrificar la calidad de

la atención.

“Antimicrobial Stewardship Program”

Estrategias Centrales

• Formulario con

restricción

• Auditoría prospectiva

de la prescripción

Estrategias Suplementarias

• Educación

• Guías prácticas

• Switch a terapia oral

• Ciclado

• Diversidad

• Sustitución terapéutica

• Combinación ATB

• De-escalonamiento

• Optimización dosis

Dellit et al. Clin Infect Dis. 2007;44(2):159-177.


Optimizar la prescripción de

antibióticos • Apropiado:

Susceptibilidad in vitro y terapia temprana.

• Adecuada: Relacionada con la penetración al sitio de la infección

• Optima: Optimización mediante modelos farmacocinéticos / farmacodinámicos.

Ulldemolins M, Nuvials X, Palomar M, Masclans JR, Rello

J. Appropriateness is critical. Crit Care Clin. 2011

Jan;27(1):35-51.


El problema en la unidad de paciente

crítico

• Un 70% de los pacientes de UPC utilizan

antibióticos.

• La UPC concentra el más alto uso de

antibióticos dentro de una institución de

salud, y es el epicentro de la aparición de

cepas resistentes de un hospital.

Vincent JL, Rello J, Marshall J, et al. International study of the prevalence and outcomes of infection in

intensive care units. JAMA 2009;302(21):2323–9.

Vincent J-L, Rello J, Marshall J et al. International study of the prevalence and outcomes of infection

in intensive care units. JAMA 2009; 302: 2323–9.


El problema en la unidad de paciente

crítico

• Un 70% de los pacientes de UPC utilizan

antibióticos.

Vincent JL, Rello J, Marshall J, et al. International study of the prevalence and outcomes of infection in

intensive care units. JAMA 2009;302(21):2323–9.

Kollef MH, Sherman G, Ward

S, Fraser VJ. Inadequate

antimicrobial treatment of

infections: a risk factor for

hospital mortality among

critically ill patients. Chest.

1999 Feb;115(2):462-74.


Terapia ATB inadecuada y

mortalidad

La mortalidad por todas

las causas y la

relacionada a infección,

en pacientes críticos

infectados aumenta en

los pacientes con

terapia antimicrobiana

inadecuada. Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser

VJ. Inadequate antimicrobial treatment

of infections: a risk factor for hospital

mortality among critically ill patients.

Chest. 1999 Feb;115(2):462-74.


Mortalidad en el tratamiento antibiótico apropiado versus inapropiado

Ulldemolins M, Nuvials X, Palomar M, Masclans JR, Rello J. Appropriateness is critical. Crit Care Clin.

2011 Jan;27(1):35-51.

Terapia ATB inadecuada y mortalidad

¿Para qué optimizar?

Resultados Clínicos

Disminuir mortalidad

Evitar complicaciones

Reducir días de estada en UCI

Resultados Microbiológicos

Lograr erradicación

Disminuir posibilidad de resistencia intra-tratamiento


Modelos PK/PD

• PK/PD es la abreviatura del ingles

Pharmacokinetic (PK) y Pharmacodynamic (PD)

Características farmacocinéticas asociadas a propiedades

fisicoquímicas

Pea, CID 2006:42


FARMACOCINETICA

• La farmacocinética es la rama de la

farmacología que estudia los procesos a

los que un fármaco es sometido a través

de su paso por el organismo.


PARAMETROS

FARMACOCINETICOS La concentración

máxima (Cmáx) o

pico (peak) y

Concentración

mínima Cmin..

Se obtienen en el

estado

estacionario.

Cmax: Muestra

media hora

post-infusión

Cbasal: Muestra

Media hora

antes de

la siguiente dosis


AREA BAJO LA CURVA (ABC)

• Es el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas, en ingles Area under curve (AUC)

• Refleja la cantidad total de fármaco que alcanza la circulación sistémica


• Se calcula con

el método

trapezoidal

• Sus unidades

son

concentración

por tiempo

AREA BAJO LA CURVA (ABC)


Definiciones

SIRS Sepsis Severe Sepsis

Septic Shock Infection


¿COMO SE AFECTA EL

COMPORTAMIENTO

FARMACOCINETICO EN

UN PACIENTE CON

SEPSIS?


PACIENTE SEPTICO

FALLA MULTIORGÁNICA FASE HIPERDINAMICA

SEPSIS

Disminución del

Aclaramiento

Altas concentraciones

sanguíneas

Bajas concentraciones

sanguíneas

Cambios PK


A M D E


Alteraciones farmacocinéticas en el

paciente séptico

Síndrome de fragilidad

capilar

Liberación liquido al

extravascular

Fármacos hidrosolubles

Aumento Vd

SINDROME

FRAGILIDAD

CAPILAR

3º ESPACIO

Roberts JA, Lipman J. Pharmacokinetic issues for

antibiotics in the critically ill patient. Crit Care Med. 2009

Mar;37(3):840-51; quiz 859.

FLUIDOTERAPIA


Aumento de volumen de

distribución En el caso de los betalactámicos este aumento de volumen de distribución es variable.

Genera un efecto dilucional

Gonçalves-Pereira J, Póvoa P.

Antibiotics in critically ill patients: a

systematic review of the

pharmacokinetics of β-lactams. Crit

Care. 2011;15(5):R206.


AMIKACINA


Hipoalbuminemia

• Importancia para:

- Ceftriaxona (85-95%)

- Ertapenem (85-95%)

- Teicoplanina (95%)

- Flucloxacilina (90-95%)

Hipoalbuminemia

Aumento de

concentraciones

de fármaco libre

Cmin más

bajas

↑ Vd

Ulldemolins M, Roberts JA, Rello J, Paterson DL, Lipman J. The effects of hypoalbuminaemia on optimizing antibacterial dosing in critically ill patients. Clin Pharmacokinet. 2011 Feb;50(2):99-110.

↑ Cl


A M D E


Augmented Renal Clearance

• Fenomeno producido por la

presencia de SIRS, y un estado

hiperdinámico que eleva el

gasto cardiaco y con ello la

circulación sanguínea renal.

• Fármacos vasoactivos y fluidos

IV pueden aumentar este

fenomeno.

Udy AA, Roberts JA, Boots RJ, Paterson

DL, Lipman J. Augmented renal clearance:

implications for antibacterial dosing in the

critically ill. Clin Pharmacokinet.

2010;49(1):1-16.


DVA y eliminación fármacos

NA

Placebo

El efecto de una infusión continua de NA sobre

el flujo renal

Di Giantomasso D, May CN,

Bellomo R. Norepinephrine and

vital organ blood flow. Intensive

Care Med. 2002;28(12):1804-9.

En ausencia de falla multiorgánica, las drogas vasoactivas y la

fluidoterapia inducen un aumento del aclaramiento renal de fármacos

Hidrosolubles.


El paciente séptico y el riesgo de no

alcanzar concentraciones adecuadas • Es importante identificar las

fases farmacocinéticas que se dan en el paciente con sepsis a medida que evoluciona.

• Al pasar a sepsis severa el riesgo de concentraciones más bajas es más alto, hasta llegar a las primeras fases del schock séptico. Disminución Cp

Clearance=Vd x Ke



Taccone FS, et al.

Insufficient β-lactam

concentrations in the

early phase of severe

sepsis and septic shock.

Crit Care.

2010;14(4):R126.


Consecuencias de la caída de niveles

sanguíneos de antibióticos hidrosolubles

Time (hours)

Co

nce

ntr

atio

n

MIC

Time > MIC

Time > MIC

Rápido crecimiento

de bacterias bajo la

CIM

Aumento resistencia

Efectividad reducida

Roberts JA, Lipman J.

Antibacterial dosing in

intensive care:

pharmacokinetics,

degree of disease and

pharmacodynamics of

sepsis. Clin

Pharmacokinet.

2006;45(8):755-73.


PACIENTE SEPTICO

FALLA MULTIORGÁNICA FASE HIPERDINAMICA

SEPSIS

Disminución del

Aclaramiento

Altas concentraciones

sanguíneas

Bajas concentraciones

sanguíneas

Cambios PK


El paciente con schock séptico y el

riesgo de alcanzar concentraciones

tóxicas • Es importante identificar las

fases farmacocinéticas que se dan en el paciente con sepsis a medida que evoluciona.

• Ya en schock séptico el paciente presentara alteraciones de eliminación de fármacos.

Aumento Cp

Clearance=Vd x Ke



Taccone FS, et al.

Insufficient β-lactam

concentrations in the

early phase of severe

sepsis and septic shock.

Crit Care.

2010;14(4):R126.


Los parámetros farmacocinéticos más relevantes son:

La concentración máxima (Cmáx) o pico (peak) y Concentración mínima

Cmin..

La vida media en el plasma (t1/2).

Volumen de Distribución del Fármaco en cada Paciente.

El área bajo la curva (Area under curve - AUC), que da cuenta de la

exposición acumulativa del agente al antimicrobiano.

RESUMEN DE PARAMETROS

FARMACOCINETICOS


FARMACODINAMIA

• Estudia los mecanismos de acción de los

fármacos y los efectos bioquímicos-

fisiológicos que desarrollan los fármacos

• La farmacodinamia de los ATB, relaciona

la habilidad Bactericida y Bacteriostática

sobre los agentes patógenos que afectan

al organismo.


Concentración inhibitoria mínima

(CIM) • Es la concentración

más baja de un antimicrobiano que inhibe el crecimiento visible de un microorganismo después de su incubación.

• Tambien se le llama minimum inhibitory concentration (MIC)


Concentración inhibitoria mínima

(CIM) • Existe una gran cantidad de

métodos para estudiarla.

• Estas técnicas se llaman estudios de susceptibilidad y son informadas como antibiograma.

E-test

http://escuela.med.puc.cl/publ/boletin/laboratorio/Interpretacion.html

http://escuela.med.puc.cl/publ/boletin/laboratorio/Interpretacion.html


PUNTOS DE CORTE

• El factor más importante para definir las categorías es la concentración que alcanza un antibiótico en el plasma.

Sensible

(S)

Sensibilidad

Intermedia

(I)

Resistente

(R)

Necesito más concentración de antibiótico

Punto de corte

(mcg/ml)

Punto de corte

(mcg/ml)


Antibiograma

CIM


Efecto Post-Antibiótico (PAE)

• Continuación del efecto bactericida del ATB por periodos prolongados, cuando la concentración del fármaco es mas baja que la MIC.

- B-lactámicos demuestran modesto

PAE en G(+), nula sobre G(-).

(excepto carbapenems)

- Aminoglicósidos Alta PAE.

- Fluoroquinolonas Alta PAE.


Modelos PK/PD

• Investigaciones in vitro juntaron la

farmacocinética con la farmacodinamia de

los antibióticos.

PK PD Modelos

PK/PD + =


FARMACOCINETICA (PK)

(ABC)24h

Cmax

Cmax


FARMACODINAMIA (PK)

CIM

CONCENTRACION INHIBITORIA MINIMA


MODELOS PK/PD

Concentraciones

(Css, Cmax)

(ABC)24h

CIM Modelos

PK/PD + =


INDICES PK/PD

Tomado de la presentación de QF. Jorge Morales


T > CIM

Time (hours)

Concentr

ation

MIC Time > MIC

-Es el porcentaje de tiempo de

un intervalo de administración,

en el cual las concentraciones

son mayores que la CIM

-El máximo es de 100 %

Ejemplo. La piperacilina se da cada 6 horas, se toman niveles y se observa

que durante 3 horas las concentraciones son mayores que la CIM

Entonces 3/6= 0,5 y como es porcentaje T> CIM = 50 %


Cmax/CIM

• Es el resultado de dividir la concentración máxima del antibiótico por la concentración inhibitoria mínima

Ejemplo, para la amikacina se encontro una concentración máxima de

60 mcg/ml en un paciente tratado con Escherichia coli cuya CIM

para este antibiótico es de 2mcg/ml

Entonces Cmax/CIM = 60/2 = 30


Es el resultado de dividir el area bajo la curva por la concentración inhibitoria mínima

(ABC)24h/CIM


(AUC)24h/CIM

• Entonces como doy la vancomicina dos veces al día, esta area debe multiplicarse por dos, ósea (AUC)24h = 400*2 = 800 mg*h/L

400 mg*h/L Todo el area bajo la

curva dio 400 mg*h/L

CIM = 2 mg/L

800 mg*h/L

2 mg/L

= 400 h (AUC)24h/CIM

Solo una dosis


¿Y de que sirve todo esto?

• Los índices PK/PD se relacionan mejor

que los parámetros farmacocinéticos solos

o que la CIM sola con la efectividad del

tratamiento.

Optimización

Índice PK/PD

Mejor respuesta

Al tratamiento

Disminución

de resistencia


POR CADA ANTIBIOTICO SE OCUPA UN INDICE PK/PD

INTENTAMOS ALCANZAR EL VALOR DEL INDICE

NECESARIO PARA OPTIMIZAR EFICACIA Y DISMINUIR RESISTENCIA

Índices farmacocineticos / farmacodinamicos para ceftazidima y su

relación con el número de unidades formadoras de colonias.

Vogelman B, Gudmundsson S, Leggett J, Turnidge J, Ebert S, Craig WA. Correlation of antimicrobial pharmacokinetics

parameters with therapeutic efficacy in an animal model. J Infect Dis 1988;158:831–47


NIVELES Y MODELOS PK/PD

• Los niveles plasmáticos son necesarios

para optimizar nuestros tratamientos

mediante modelos PK/PD

• Están disponibles para algunos fármacos:

Vancomicina Amikacina Gentamicina

Es necesario contar con mediciones periodicas


AMINOGLICOSIDOS

• Medicamentos bactericidas concentración-dependiente.

A mayor concentración

Mayor efecto bactericida


n = 236 Pacientes con

infecciones por Gram -

Gentamicina, tobramicina o

amikacina

Concentraciones plasmáticas

Máximas (peak) y CIM

Taza de cura clínica y

microbiologica

> 10 durante las primeras 24 horas de tratamiento

90 % cura clínica y microbiológica

Cmaxss / CIM

Moore RD, Lietman PS, Smith CR. Clinical response to aminoglycoside therapy: importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration.J Infect Dis. 1987 Jan;155(1):93-9.

EFECTIVIDAD

AMINOGLICOSIDOS


Pneumonía nocosomial

78 pacientes

7 días 90 % Resolución leucocitosis 90 % Resolución temperatura

Cmaxss / MIC > 10 48 h tto

Kashuba AD, Nafziger AN, Drusano GL, Bertino JS Jr. Optimizing aminoglycoside therapy for nosocomial pneumonia caused by gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 1999 Mar;43(3):623-9.

EFECTIVIDAD

AMINOGLICOSIDOS

Cmaxss / MIC < 10

Resolución clínica < 80 %


Kashuba AD, Nafziger AN, Drusano GL, Bertino JS Jr. Optimizing aminoglycoside therapy for nosocomial pneumonia caused by gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 1999 Mar;43(3):623-9.

AMINOGLICOSIDOS: INDICE

PK/PD

Cmax/CIM 8-10


EFECTIVIDAD

AMINOGLICOSIDOS 1 DOSIS DIARIA

Modelo computacional Paciente hipotético con 5.1 mg/kg de gentamicina

Cmaxss / CIM > 10

EUCAST

http://www.srga.org/eucastwt/mictab/micaminoglycosides.html



EFECTIVIDAD

AMINOGLICOSIDOS 1 DOSIS CADA 8 HORAS

Modelo computacional Paciente hipotético con 5.1 mg/kg de gentamicina

Cmaxss / CIM < 10

EUCAST




• Efecto post-antibiotico

EFECTO POST-ANTIBIOTICO

Vogelman B , Gudmundsson S , Turidge J, LeggettJ , CraigW A. In vivo postantibiotic effect in a thigh infection in neutropenic mice. J Infect Dis 1988; 157:287-98.

0,5-7,5 h

EFECTIVIDAD

AMINOGLICOSIDOS

El efecto postantibiótico podría ser menos en ausencia de neutrofilos

Leggett JE, Fantin B, Ebert S, et al. Comparative antibiotic dose-eff ect relations at several dosing intervals in murine

pneumonitis and thigh-infection models. J Infect Dis 1989; 159: 281–92.


CASO CLINICO

• Paciente de 2 años con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda.

• Recibe vancomicina, meropenem y amikacina a dosis de 15 mg/kg/día, en dos dosis diarias.

• Hemocultivos positivos para Klebsiella pneumoniae, con CIM

para amikacina de 2.


Cmaxss / CIM > 10

Cmáx de Amikacina

16,42

27,19 + 2,4 ug/mL

Una vez al día Cada 12 horas

3,4 8,21

Debemos mantener la dosis en 15 mg/kg/día, pero darlo una vez al día

y controlar con un nuevo nivel a los 3 días


El nuevo nivel

Cmaxss / CIM > 10

Cmáx de Amikacina

16,42 + 3,2 ug/mL

27,19

Una vez al día Cada 12 horas

13,6 2,05

Controlar niveles a la semana


• Se realizaron 18

monitorizaciones en

15 pacientes, con

edad promedio de

1,87 años (rango: 1

mes y 4,5 años), se

ajustó la dosis en 11

(48%) de las

monitorizaciones.


• Las

monitorizaciones de

pacientes que

utilizaron intervalos

de 24 horas (n=13)

presentaron una

proporción

significativamente

mayor de Cmax

sobre 20 mcg/ml en

comparación a los

que ocuparon

intervalos cada 12

horas (n=5) (P

=0.052, test de

Fischer).


Vancomicina

PM = 1450 Da

Staphylococcus aureus, coagulase-negative staphylococci (S. epidermidis, S. warneri, S. hominis, S. lugdunensis, etc), and Enterococcus species (E. faecalis, E. faecium, etc).


Ebert S. In vivo cidal activity and pharmacokinetic parameters for vancomycin against methicillin-susceptible and -resistant S. aureus [abstract 439]. In: Program and abstracts of the 27th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (New York). Washington, DC: American Society for Microbiology, 1987:173.

El índice (AUC/CIM)24h podría ser el mejor predictor de efectividad para la vancomicina

(AUC/CIM)24h > 400


• La concentración basal, tomada media hora antes de la siguiente dosis puede ser un mejor predictor del índice AUC/MIC.

• Estas muestras deben obtenerse después de la tercera dosis del ATB para asegurar concentraciones en el estado estacionario.


Concentraciones basales optimas

< 10 mg/L

Falla terapéutica

Riesgo de producir

cepas VISA

MIC 1 mg/L AUC/ MIC 400

Concentraciones

basales sobre 15 mg/L

Sakoulas G, Gold HS, Cohen RA et al. Effects of prolonged vancomycin administration on methicillinresistant Staphylococcus

aureus (MRSA) in a patient with recurrent bacteraemia. J Antimicrob Chemother. 2006; 57:699–704.

Howden BP, Ward PB, Charles PG et al. Treatment outcomes for serious infections caused by methicillinresistant

Staphylococcus aureus with reduced vancomycin susceptibility. Clin Infect Dis. 2004; 38:521–8.


• Bacteremia por SAMR en pacientes adultos.

- Retrospectivo (n=308).

- Detroit medical center 2005-2010.

- Falla de tratamiento según concentración inicial.

Los niveles entre 15-20 fueron asociados a menor proporción de fallas comparado con

niveles bajo 10 o entre 10-14,9 mg/L

Kullar R, Davis SL, Levine DP, Rybak MJ. Impact of vancomycin exposure on outcomes

in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia:

support for consensus guidelines suggested targets. Clin Infect Dis. 2011 Apr 15;52(8):975-81.

• Regresión logística

Predictor de falla

terapéutica

Odds ratio

ajustado

95% IC Valor P

Endocarditis 4.55 2.26-9.15 0.000

Bacteremia nocosomial 2.19 1.21-3.97 0.009

Vancomicina inicial <

15 mg/L

2.00 1.25-3.22 0.004

CIM > 1 mg/L (Etest) 1.52 1.09-2.49 0.045

• Análisis CART (Classification and Regression Tree)

AUC24h:MIC ≥ 421 Fallas:

48,6 % AUC24h:MIC < 421

Fallas:

61,2 %

P = 0,038


• Nefrotoxicidad

Los pacientes que experimentaron nefrotoxicidad mientras recibían

vancomicina tuvieron una estancia hospitalaria más prolongada que los

que no la desarrollaron (20 vs 13 días, P=0,001).


¿Concentraciones basales o

máximas?

Primera muestra media hora post-infusión


METODO POR REGRESION LINEAL

Y= m*X + A

C1, t1

C2, t2

1 2 t

ln C

Ke = lnC1 - lnC2___

t1-t2


METODO POR REGRESION LINEAL

La vida media en el plasma

(t1/2).

Volumen de Distribución del

Fármaco

El área bajo la curva (Area

under curve - AUC)

C1, t1

C2, t2

1 2 t

ln C


• Se estimó un t1/2

promedio de 3,1 h (1,1-

7,7) y un Vd promedio de

0,7 L/Kg (0,4-2,1).

• Los parámetros t1/2 y

Cbasal fueron

significativamente

mayores en las

monitorizaciones de

pacientes menores de 12

meses comparado con los

mayores, mientras que Vd

y creatinina plasmática

fueron similares


Betalactámicos

Betalactámicos T>CIM

Cefalosporinas 60-70%

Penicilinas 50%

Carbapenemes 40%

Drusano. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl.1):S42-S50.

Time (hours)

Co

ncen

tration

MIC Time > MIC

PAE Ausente

PAE Un poco sobre

Gram negativos

CONCENTRACIONES

SOBRE 4-5

VECES LA CIM


• El mantener las concentraciones cercanas o bajo la CIM permite el recrecimiento de la bacteria y el surgimiento de resistencia.

• Es importante lograr al menos Css sobre 2,5 veces la CIM, siendo optimo hasta 4-5 veces.

• A valores más altos, parece no haber más respuesta.

CONCENTRACIONES SOBRE 4-5

VECES LA CIM

Mouton JW, den Hollander JG. Killing of

Pseudomonas aeruginosa during continuous and

intermittent infusion of ceftazidime in an in vitro

pharmacokinetic model. Antimicrob Agents

Chemother. 1994 May;38(5):931-6.

Roberts JA, Lipman J, Blot S, Rello J. Better outcomes

through continuous infusion of time-dependent antibiotics to

critically ill patients? Curr Opin Crit Care. 2008

Aug;14(4):390-6.

19 de Septiembre del 2013. Curso Precongreso Farmacia Clínica. 1° congreso Binacional Argentino - Chileno Time (hours)

Co

nce

ntr

atio

n

MIC

Time > MIC

Time > MIC

Rápido crecimiento

de bacterias bajo la

CIM

Aumento resistencia

Efectividad reducida

Roberts JA, Lipman J.

Antibacterial dosing in

intensive care:

pharmacokinetics,

degree of disease and

pharmacodynamics of

sepsis. Clin

Pharmacokinet.

2006;45(8):755-73.


Optimización de betalactámicos en

pacientes con sepsis

Aumento de dosis o

de frecuencia Infusiones prolongadas

Infusiones prolongadas • Es una alternativa para mejorar el índice T> CIM

1 g (inf 3h)


Optimización con infusiones prolongadas

Ceftazidima Pseudomonas

aeruginosa

8 16 32

CIM (mg/L)

T>CIM:

99.8%

T>CIM:

69% T>CIM:

47.2%

Infusión intermitente

(2 g q 8h)

8 16 32

CIM (mg/L)

T>CIM:

100%

T>CIM:

100% T>CIM:

100%

Infusión continua

(6 g/24h)

Alou L, et al. Is there a pharmacodynamic need for the use of

continuous versus intermittent infusion with ceftazidime against

Pseudomonas aeruginosa? An in vitro pharmacodynamic model.

J Antimicrob Chemother. 2005 Feb;55(2):209-13.


PIPERACILINA-TAZOBACTAM

Pharmacotherapy

2002, 22(4):471–

483.

Antimicrob Agents

Chemother 2006,

50:3556–

3561.

Int J Antimicrob

Agents 2006,

28(2):122–127.

Clin

Infect Dis 2007,

44(3):357–363.

Int J Antimicrob

Agents 2009,

33(5):464–468.


CEFALOSPORINAS


CARBAPENEMICOS

R

Bolus

(n=120)

Infusión continua

(n=120)

2 g cada 8 h

en 30 min

2 g dosis carga y

luego 4 g/24 h


CARBAPENEMICOS

• Estudio de cohortes con el objetivo de evaluar la eficacia clínica de la IC frente la II para el tratamiento de NAVM producida por BGN.

• 89 pacientes.

• 2 ramas de tratamiento: 1g/100ml SF c/6h inf. 30 min (II) ó 1g/100ml SF c/6h inf. 6 horas (IC).


• Muchos de los diseños metodológicos

ocupan dosis más altas en el grupo de

infusión rápida

• Muchos de los estudios evalúan pacientes

con bacterias de bajos CIM, lo que

permite que ambos regimenes de

administración alcancen con facilidad T>

CIM optimos.

Problemas con la evidencia


Infusiones prolongadas


• Utilizar la administración de betalactámicos en infecciones de pacientes con

las siguientes características:

• 1. Si el paciente presenta las siguientes indicaciones en tratamiento con

betalactámicos:

- Pacientes con sepsis o schock séptico sin falla renal asociada.

- Pacientes oncológicos con neutropenia febril.

- Fibrosis quística

• 2. En la presencia de infecciones con las siguientes características:

- Infecciones por bacterias con CIM para el betalactámico cercanas al

punto de corte.

- Infecciones en sitios de difícil acceso (sistema nervioso central,

pulmón, abscesos, etc)


Relación Farmacocinética – Farmacodinamias

Crit Care Med 2009 Vol. 37, No. 3

0

AUC:CIM

T>CIM

Cmax:CIM

Concentración

Tiempo (Horas)

CIM

AUC = Área bajo la curva

Cmax = Máxima concentración plasmática


RESUMEN

• Usar niveles sanguíneos de vancomicina, amikacina y gentamicina.

• Dar los aminoglicósidos una vez al día

• Utilizar área bajo la curva para ajustar la vancomicina

• Usar los betalactámicos intravenosos en intervalos más cortos

• Usar los betalactámicos intravenosos en infusiones prolongadas

• Los modelos PK/PD se aplican a otros antibióticos, e incluso a antifúngicos y antivirales

PK/PD de la terapia

Antimicrobiana - Herramientas

practicas para su optimización

QF. Claudio González

Farmacia clínica

Hospital Exequiel González Cortes, Santiago

pk/pd de la terapia antimicrobiana - herramientas ... · pdf filepk/pd de la terapia...

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