pirfenidona
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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE HIDALGO
LICENCIATURA EN MÉDICO CIRUJANO
FARMACOLOGÍA
CATEDRÁTICO: ALEJANDRA CERUELOS
INTEGRANTES DEL EQUIPO
• CARMONA MEDINA FRIDA ESMERALDA
• HERNÁNDEZ BECERRIL LILIANA TOMASA
• MARQUÉZ CUEVAS GIOVANNI AMAURY
• SANTOS DOMÍNGUEZ DANIELA
PIRFENIDONA
FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA
• ENFERMEDAD RESPIRATORIA CRÓNICA, PROGRESIVA, E IRREVERSIBLE CON UNA TASA DE SUPERVIVENCIA A LOS 5 AÑOS DE ÚNICAMENTE EL 20%
• SE CARACTERIZA POR UNA DISMINUCIÓN PROGRESIVA DE LA FUNCIÓN PULMONAR. LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS INCLUYEN TOS, DISNEA Y CREPITACIONES.
• ENTRE LOS PRINCIPALES FACTORES INVOLUCRADOS EN LA LESIÓN INICIAL DE LOS ALVEOLOS ESTÁN:• EXPOSICIÓN A GASES O HUMOS; TABAQUISMO
• POLVO METÁLICO O DE MADERA
• QUIMIOTERAPIA O RADIOTERAPIA
• ENFERMEDADES DEL TEJIDO CONECTIVO; LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO O ARTRITIS REUMATOIDE.
• EL FÁRMACO QUE MÁS EXPECTATIVAS HA GENERADO ES LA PIRFENIDONA (5-METIL-1-FENIL-2-[1H]-PIRIDINA).
PIRFENIDONA: ENSAYOS CLÍNICOS
• 1995
IYER ET AL., DESCRIBIERON SUS PROPIEDADES ANTIFIBRÓTICAS AL ADMINISTRARLA MEZCLADA CON LOS ALIMENTOS A HÁMSTERES CON FIBROSIS PULMONAR INDUCIDA POR BLEOMICINA.
• 1999
RAGHU ET AL. ESTUDIO NO CONTROLADO CON PLACEBO EN EL CUAL SE ADMINISTRÓ PIRFENIDONA COMO USO COMPASIVO A 54 PACIENTES DIAGNOSTICADOS DE FPI CON PROGRESIÓN. LA TENDENCIA A FAVOR DE LA PIRFENIDONA SE REFLEJÓ EN UNA SUPERVIVENCIA GLOBAL DE UN 78% AL AÑO Y DE UN 63% A LOS 2 AÑOS.
• 2003
SELMAN ET AL., COMPARARON PIRFENIDONA CON PREDNISONA EN 54 PACIENTES, SIN ENCONTRAR DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS EN LA SUPERVIVENCIA TRAS UN AÑO DE TRATAMIENTO.
• 2005
AZUMA ET AL., DESARROLLARON UN PRIMER ENSAYO MULTICÉNTRICO, RANDOMIZADO, CONTROLADO POR PLACEBO Y DOBLE CIEGO, EN JAPÓN. SE EVALUARON 107 PACIENTES, 72 CON PIRFENIDONA Y 35 CON PLACEBO.
EL ENSAYO SE INTERRUMPIÓ A LOS 9 MESES, OBSERVANDO EXCESO DE EXACERBACIONES AGUDAS DE LA FPI. SE HALLARON DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS EN LA DISMINUCIÓN DE LA FVC A FAVOR DE LA PIRFENIDONA.
• 2006
SE PUSO EN MARCHA EL PROGRAMA CAPACITY (CLINICAL STUDIES ASSESSING PIRFENIDONE IN IPF: RESEARCH OF EFFICACY AND SAFETY OUTCOME), ENSAYO EN FASE III , RANDOMIZADO, DOBLE CIEGO, CONTROLADO CON PLACEBO SOBRE LA SEGURIDAD Y EFICACIA DE LA PIRFENIDONA.
INCLUÍA DOS ESTUDIOS CONCURRENTES EL 004 (N: 435) Y EL 006 (N: 344). DURANTE 72 SEMANAS LOS PACIENTES RECIBIENDO DOSIS DE PIRFENIDONA REPARTIDAS EN TRES TOMAS DIARIAS, EN EL ESTUDIO 004: 2403 MG/DÍA, 1197 MG/DÍA FRENTE A PLACEBO Y EN EL ESTUDIO 006: PIRFENIDONA 2.403 MG/DÍA FRENTE A PLACEBO.
LOS DATOS COMBINADOS DE AMBOS ESTUDIOS APORTAN EVIDENCIA SOBRE QUE EL TRATAMIENTO CON PIRFENIDONA REDUCE LA PÉRDIDA DE FUNCIÓN PULMONAR EN LOS PACIENTES CON FPI
FARMACODINAMÍA
La Fibrosis Pulmonar idiopática, es una enfermedad pulmonar fibrótica e inflamatoria crónicaAfectada por la síntesis y liberación
de citosinas proinflamatorias, entre ellas el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina-1 (IL-1β).
La pirfenidona tiene propiedades tanto antifibróticas, antioxidantes y antiinflamatorias.
ANTIINFLAMATORIA
Para ejercer eficacia
antiinflamatoria,
Mediante la supresión de
factor de necrosis
tumoral alfa
La interleuquina-6 (IL-6), IL-12,
e IL-8(1).
Atenúa la proliferación
de fibroblastos, la producción de
citosinas y proteínas
Relacionadas con la fibrosis y el aumento
de la biosíntesis y la acumulación
de matriz extracelular
En respuesta a citosinas que son factores
de crecimiento
ANTIFIBRÓTICA
• SE DA COMO PRINCIPAL RESULTADO DE:
• CON LAS PROPIEDADES ANTIOXIDANTES SE ESPERA QUE LA PIRFENIDONA PUEDA FRENAR, PERO NO REVERTIR EL
DETERIORO RESPIRATORIO
La ↓ de la síntesis y la
acumulación de colágeno en el
tejido pulmonar
La regulación negativa del
factor de crecimiento pulmonar
El transformante b1 y la
prevención de la expresión de la molécula 1 de
adhesión intracelularDesempeña un papel
importante en la fibrosis mediante la
comunicación con los fibroblastos y linfocitos
• SE HA DEMOSTRADO QUE INHIBE:• LA ADENOSINA FOSFATO DE DINUCLEÓTIDO DE
NICOTINAMIDA
• PEROXIDACIÓN LIPÍDICA DEPENDIENTE,
•Y SE UNE AL HIERRO PARA FORMAR UN COMPUESTO DE BARRIDO DE RADICALES. LA MOLÉCULA CAPTURA RADICALES LIBRES E INHIBE LA PEROXIDACIÓN DE LÍPIDOS.
FARMACOCINÉTICA
• LA ADMINISTRACIÓN CON ALIMENTOS REDUCE LA [MÁX] EN UN 50%, SIN EMBARGO, SE RECOMIENDA LA ADMINISTRACIÓN CON ALIMENTOS PARA REDUCIR LA INCIDENCIA DE NÁUSEAS Y MAREOS
• SE UNE PRINCIPALMENTE A LA ALBÚMINA SÉRICA
• LA DISTRIBUCIÓN DE LA PIRFENIDONA EN LOS TEJIDOS TIENE UN VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN MEDIO DE 70 LITROS.
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
• APROXIMADAMENTE EL 70% - 80% DE LA PIRFENIDONA ES METABOLIZADA PRINCIPALMENTE POR CYP1A2. EL METABOLITO PRINCIPAL, ES EL 5-CARBOXI-PIRFENIDONA.
• APROXIMADAMENTE EL 80% DE LA DOSIS DE PIRFENIDONA ADMINISTRADA POR VÍA ORAL SE ELIMINA EN LA ORINA EN LAS 24 HORAS SIGUIENTES A SU ADMINISTRACIÓN.
BIOTRANSFORMACIÓN
ELIMINACIÓN
EFECTOS ADVERSOS
• La pirfenidona se asocia frecuentemente con efectos secundarios gastrointestinales los cuales son los más comunes según los estudios que se han realizado
• Náusea, dispepsia, gastritis, enfermedad de reflujo gastroesofágico y vómito.
• Se recomienda que la toma del medicamento sea después de la comida
Gastrointestinal
• El segundo tipo de complicaciones más comunes causadas por la administración de pirfenidona
• Foto sensibilidad, erupción cutánea, prurito y la piel seca
• Evitar la exposición directa a la luz solar, incluyendo lámparas de sol y usar ropa protectora y agentes de protección solar
Piel
• Puede aumentar los niveles de enzimas hepáticas, especialmente los de aspartato transaminasa, alanina transaminasas y gamma-glutamil transpeptidasa, se requiere llevar un control periódico de los niveles de enzimas hepáticas durante el tratamiento
• Se requiere precaución extra, mientras que prescribe el fármaco en pacientes con insuficiencia hepática y en pacientes que están tomando concomitantemente un inhibidor de CYP1A2
Disfunción hepática
• Han sido reportados en pacientes sometidos a tratamiento pirfenidona. Mareos generalmente se resuelve, aunque los pacientes deben saber cómo reaccionan a pirfenidona antes de emprender actividades que requieren atención o coordinación mental. Si se pueden requerir grave, ajuste de dosis o la interrupción del tratamiento
El mareo y fatiga
• La pérdida de peso se ha informado en pacientes tratados con pirfenidona.
• Los médicos deben vigilar peso del paciente y fomentar mayor ingesta de calorías si es necesario.
• Esto también debido a los efectos gastrointestinales y hepáticos
La pérdida de peso
TRATAMIENTO.
• SE DOSIFICO CON UN PROGRAMA DE ESCALADA DE DOSIS, SE EMPLEÓ PARA LLEGAR A 801 MG TRES VECES AL DÍA.
• DOSIS DIARIA RECOMENDADA:Tres cápsulas de 267 mg tres veces al día con alimentos.
Días 1 a 7: una cápsula, tres veces al
día (801 mg/día)
Días 8 a 14: dos
cápsulas, tres veces al día (1.602 mg/día)
Día 15: tres cápsulas,
tres veces al día (2.403
mg/día
TRATAMIENTO INTERRUMPIDO.
• Reiniciar el tratamiento con un aumento gradual de la dosis durante las 2 primeras semanas hasta alcanzarla dosis diaria recomendada.
Por 14 días o más.
• Se podrá reanudar con la dosis recomendada.
Menos de 14 días.
CONTRAINDICACIONES.
Uso concomitante de fluvoxamina.
Insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática terminal.
Insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal que precise diálisis.
PACIENTES CON INSUFICIENCIA HEPATICA.
• EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA HEPÁTICA MODERADA, LA EXPOSICIÓN AL MEDICAMENTO AUMENTÓ UN 60%.
• SE DEBE VIGILAR ESTRECHAMENTE A LOS PACIENTES PARA DETECTAR SIGNOS DE TOXICIDAD, ESPECIALMENTE SI ESTÁN TOMANDO AL MISMO TIEMPO UN INHIBIDOR CONOCIDO DE CYP1A2.
• NO SE HA ESTUDIADO EN PERSONAS CON INSUFICIENCIA HEPÁTICA GRAVE, POR LO QUE NO SE RECOMIENDA SU ADMINISTRACIÓN A ESOS PACIENTES.
INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN.
• Debe suspenderse el tratamiento con fluvoxamina antes de iniciar el tratamiento con pirfenidona y durante todo el tiempo que dure éste, puesto que reduce el aclaramiento de pirfenidona.
• Durante el tratamiento con pirfenidona deben evitarse también otros tratamientos inhibidores tanto de CYP1A2 como de una o más de las otras isoenzimas CYP que intervienen en el metabolismo de pirfenidona (como CYP2C9, 2C19 y 2D6).
Fluvoxamina e inhibidores del CYP1A2 .
• Aumentó la exposición a pirfenidona en un 81%.
• Si no se puede evitar utilizar ciprofloxacino a la dosis de 750 mg dos veces al día, la dosis de pirfenidona debe reducirse a 1602 mg al día.
Esbriet y ciprofloxacino de 750 mg. La pirfenidona debe
utilizarse con precaución en pacientes tratados con otros inhibidores de CYP1A2 (p.ej. amiodarona o propafenona).
La exposición a pirfenidona fue un 50% menor en los fumadores que en los no fumadores. El tabaco puede inducir la producción de enzimas hepáticas y, con ello, aumentar el aclaramiento del medicamento y reducir la exposición al mismo.
Tabaco e
inductores de
CYP1A2
En animales, pirfenidona y/o sus metabolitos atraviesan la placenta y pueden acumularse en el líquido amniótico. En ratas que recibieron dosis altas (≥ 1.000 mg/kg al día), se prolongó la gestación y se redujo la viabilidad fetal. Como precaución, evitar su uso durante el embarazo.
Embarazo.
Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han demostrado la excreción de pirfenidona o sus metabolitos en la leche y la posible acumulación de pirfenidona o sus metabolitos en la leche. No se puede excluir un riesgo para el lactante.
Lactancia.
No se han observado efectos perjudiciales para la fertilidad en los estudios preclínicos.
Fertilidad.
PRECAUCIONES Pacientes que estén tomando otros inhibidores moderados o potentes de CYP1A2, como el coprofloxacino, amiodarona y prepafenona.No administrar simultáneamente
fluvoxamina y pirfenidona, la fluvoxamina aumenta la cantidad de pirfenidona disponible. La pirfenidona puede causar mareo y
cansancio. Tenga cuidado si tiene que realizar actividades que le exijan atención y coordinación.
La Pirfenidona, puede causar pérdida de peso.
Debe abstenerse de fumar antes y después del tratamiento, ya que el tabaco puede reducir el efecto (8)
BIBLIOGRAFÍA.
• 1. VELANDO A; SÁNCHEZ S (2013) PIRFENIDONA, UN NUEVO FÁRMACO PARA EL TRATAMIENTO DE LA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA. DIANAS 2(1): E20130308. ISSN 1886-8746 DIANAS.20130308 URI
• 2. WEB ACADEMIA. CONOCEMOS TODO. [INTERNET] PIRFENIDONE, MECANISMO DE ACCIÓN, LOS ESTUDIOS PRECLÍNICOS, FARMACOVINÉTICA, LOS ENSAYOS CLÍNICOS EN LA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA, INDICACIÓN, LOS EFECTOS ADVERSOS, INTERACCIONES, AVANCES NORMATIVOS. [CITADO 2013 OCT 07] DISPONIBLE EN: HTTP://CENTRODEARTIGOS.COM/ARTICULOS-PARA-SABER-MAS/ARTICLE_52074.HTML
• 3. PIRFENIDONA EN FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA. GUÍA FARMACOTERAPÉUTICA DE ANDALUCÍA. 2012. V.3.0
• 4. POTTTS J, YOGARATNAM D. PIRFENIDONE: A NOVEL AGENT FOR THE TREATMENT OF IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS. ANN PHARMACOTHER: 2013;47:361-7
• 5. SE CONFIRMA LA SEGURIDAD A LARGO PLAZO DE ESBRIET (PIRFENIDONA), PARA EL TRATAMIENTO DE LA FPI. PMFARMA. 2011; DISPONIBLE EN: WWW.PMFARMA.COM
• 6. VELANDO A; SÁNCHEZ S (2013) PIRFENIDONA, UN NUEVO FÁRMACO PARA EL TRATAMIENTO DE LA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA. DIANAS 2(1): E20130308. ISSN 1886-8746 DIANAS.20130308 URI
• 7. REBELO K. PIRFENIDONE FOR IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS DISPLAYS. MEDSCAPE MEDICAL NEWS. 2009.
• 8. PIRFENIDONA: UNA PUERTA ABIERTA A LA ESPERANZA EN LA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA. PATOLOGÍA RESPIRATORIA. 2011;14(3):67-9.
• 9. AZUMA A, TAGUCHI Y, OGURA T, EBINA M, TANIGUCHI H, KONDOH Y, ET AL. EXPLORATORY ANALYSIS OF A PHASE III TRIAL OF PIRFENIDONE IDENTIFIES A SUBPOPULATION OF PATIENTS WITH IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS AS BENEFITING FROM TREATMENT. AZUMA ET AL. RESPIRATORY RESEARCH 2011, 12:143
• 10. NOBLE P, IBERO C, BRADFORD W, COSTABEL U, GLASSBERG M, KARDATZKE D, ET AL. PIRFENIDONE IN PATIENTS WITH IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS. THE LANCET. 2011;6736(11):60405-4
• 11. O’BRIEN K, TROENDLE J, GOCHUICO B, MARKELLO T, SALAS J, CARDONA H, ET AL. PIRFENIDONE FOR THE TREATMENT OF HERMANSKY-PUDLAK SYNDROME PULMONARY FIBROSIS. MOL GENET METAB. 2011 JUNE; 103(2): PAG 128–134.
• 12. ESBRIET. INN-PIRFENIDONE – EUROPA. DISPONIBLE EN: HTTP://WWW.EMA.EUROPA.EU/DOCS/ES_ES/DOCUMENT_LIBRARY/EPAR__PRODUCT_INFORMATION/HUMAN/002154/WC500103049.PDF