GUÍA CLÍNICADE ACTUACIÓNEN LMC

GUÍA CLÍNICADE ACTUACIÓNEN LMC

Pilar Giraldo CastellanoMª Esther Franco GarcíaLuis Palomera Bernal

Zaragoza, Abril 2003

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GUÍA CLÍNICADE ACTUACIÓN

EN LMC

PILAR GIRALDO CASTELLANOServicio de HematologíaHospital Universitario “Miguel Servet”

Mª ESTHER FRANCO GARCÍAServicio de HematologíaHospital General de la Defensa en Zaragoza

LUIS PALOMERA BERNALServicio de HematologíaHospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”

Zaragoza, abril 2003

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Depósito legal: Z-894-03 • ISBN: 84-607-7225-X

Imprenta Ibargüen, S.C. - Florentino Ballesteros, 17 - 50013 ZARAGOZA

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I N D I C E

OBJETIVOS DE ESTA GUÍA.......................................................................................................... 5

ASPECTOS GENERALES.................................................................................................................... 5

¿Qué es la leucemia mieloide crónica (LMC)? ................................................... 5Epidemiología..................................................................................................................................... 5Fechas importantes en la LMC........................................................................................... 5Características clínicas y biológicas.............................................................................. 6Fases de la enfermedad............................................................................................................. 6

DIAGNÓSTICO........................................................................................................................................ 6

Criterios diagnósticos de las fases de la LMC...................................................... 6

GENÉTICA ..................................................................................................................................................... 7

LMC y traslocación bcr-abl ................................................................................................... 8Significado de la traslocación bcr-abl ......................................................................... 8Proteín-quinasas y LMC............................................................................................................ 9

FACTORES PRONÓSTICOS

Sistemas de puntuación pronóstica ............................................................................... 9Modelo Sokal para calcular grupo pronóstico en LMC. . ......................... 9Modelo Kantarjian para calcular grupo pronóstico en LMC. .............. 10Modelo Hasford de puntuación pronóstica en LMC. ................................... 12

TRATAMIENTO ......................................................................................................................................... 13

¿Cuáles son los objetivos del tratamiento? ............................................................. 13Opciones de tratamiento ......................................................................................................... 13Mesilato de Imatinib .................................................................................................................... 15¿Cuándo iniciar tratamiento con Mesilato de Imatinib?............................. 16Dosis de Mesilato de Imatinib............................................................................................ 16Recomendaciones en el tratamiento con Mesilato de Imatinib.......... 16Evaluación de la respuesta al tratamiento con Mesilato de Imatinib. 16

CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO ....................................................... 17

Criterios de respuesta en la fase crónica .................................................................. 17Monitorización de la respuesta en la fase crónica.......................................... 18Criterios de respuesta en la fase acelerada/crisis blástica ........................ 18Monitorización de la respuesta en la fase acelerada/crisis blástica 18Criterios de fracaso en el tratamiento con Mesilato de Imatinib....... 18

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ENSAYOS REALIZADOS CON MESILATO DE IMATINIBEN PRIMERA LÍNEA ............................................................................................................................. 19

Estudio Iris ............................................................................................................................................. 19Eficacia del estudio Iris.............................................................................................................. 20

RESISTENCIA

Resistencia al tratamiento con Mesilato de Imatinib..................................... 20Mecanismos de resistencia .................................................................................................... 20¿Qué hacer cuando se pierde la respuesta a Mesilato de Imatinib? 21Otras opciones de tratamiento........................................................................................... 21

TOXICIDAD................................................................................................................................................. 21

Toxicidad hematológica............................................................................................................ 21Toxicidad no hematológica grave ................................................................................... 22Indice de medicamentos que interfieren con Mesilato de Imatinib 24

APÉNDICES

Calendario de pruebas a realizar..................................................................................... 27Factores de mal pronóstico en el alotrasplante.................................................. 27Arbol de decisión............................................................................................................................ 28Arbol de decisión............................................................................................................................ 29Toxicidad hematológica............................................................................................................ 30Guía para continuar tratamiento...................................................................................... 30Toxicidad extrahematológica............................................................................................... 31Consideraciones prácticas ...................................................................................................... 31

REFERENCIAS ............................................................................................................................................. 31

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OBJETIVOS DE ESTA GUÍA

Disponer de un manual de actuación práctica que sirva de guía para eldiagnóstico y tratamiento de los pacientes con sospecha de LMC.

Definir la mejor opción terapéutica, en el marco de los conocimientosactuales y en términos de edad, factores de riesgo y fase de la enfermedad.

ASPECTOS GENERALES

¿Qué es la leucemia mieloide crónica (LMC)?

Es una enfermedad clonal de la célula madre hematopoyética.Codificada actualmente por la OMS como ICD-O 9875/3 (1). Se caracteriza clínicamente por una evolución bi o trifásica.Las células proliferantes tiene una alteración cromosómica característica, el

cromosoma Philadelphia t(9;22)(q34;q11), que induce la producción, enmayor cantidad, de leucocitos neutrófilos y sus precursores.

Epidemiología (2)

Incidencia: 1-2 casos x 105 habitantes / año.Representa el 15-20% de las leucemias del adulto.La edad mediana de presentación es de 53 años, pero puede aparecer a

cualquier edad.Ligero predominio en varones.El 85% de los pacientes se diagnostican en la fase crónica de la enferme-

dad; un 50% de ellos al realizar un hemograma por otros motivos.

Fechas importantes en la LMC

En 1960 se publica en Science la primera anomalía cromosómica relacio-nada con una leucemia, la traslocación recíproca de material genético entrelos cromosomas 9 y 22, conocida como cromosoma Philadelphia (Ph’) (3).

En 1973 esta alteración cromosómica se asocia a la LMC y es consideradaúnicamente como marcador de malignidad (4).

En 1984, utilizando procedimientos de biología molecular, se identifica elgen quimérico bcr-abl con actividad abl kinasa aumentada. En 1985 se consi-gue secuenciar y clonar el transcrito de fusión (5).

En 1990 se realiza un experimento de transducción en células progenitorasmurinas con vectores retrovíricos conteniendo el gen de fusión bcr-abl, indu-ciendo un cuadro clínico en ratones similar al de la LMC y demostrando larelación causa-efecto (6).

En 1993 se inicia la investigación en la búsqueda de inhibidores específi-cos de la tirosin kinasa y se sintetiza el STI-571 (7).

En 1998 se inician los primeros ensayos clínicos utilizando STI-571 en eltratamiento de la LMC Ph’ (8).

En 2001 la FDA aprueba el tratamiento con Mesilato de Imatinib (STI-571)para la LMC.

El 19 de diciembre de 2002 se aprueba en España el tratamiento conMesilato de Imatinib en primera línea para LMC.

Características clínicas y biológicas (9)

La enfermedad al inicio puede ser asintomática o presentar escasa sintoma-tología como astenia, pérdida de apetito o molestias abdominales.

Visceromegalias, fundamentalmente esplenomegalia.Aumento en la producción de la serie granulocítica en médula ósea y san-

gre periférica, leucocitosis con elementos de la serie granulocítica en todos losestadios madurativos, con predominio de mielocito y basofilia.

Ausencia de actividad fosfatasa alcalina granulocítica.Las otras series hematopoyéticas (eritroide y plaquetaria) pueden mostrar

alteraciones numéricas y/o morfológicas

Fases de la enfermedad (9)

La LMC evoluciona en tres fases diferenciadas:Fase inicial: conocida como fase mielocitaria o crónica, con escasas mani-

festaciones clínicas, y que se puede prolongar durante años.Fase de aceleración: síntomas sistémicos y cambios en la proporción de los

elementos inmaduros en la sangre periférica y aparición de alteraciones cito-genéticas complejas, dura pocos meses.

Crisis blástica: transformación en leucemia aguda (LA).

DIAGNÓSTICO

Criterios diagnósticos de las fases de la LMC

1. Criterios de Kantarjian (10)

Fase crónica (todos los siguientes)

Blastos en sangre periférica o médula ósea <15%Blastos más promielocitos en sangre periférica o médula ósea <30%Basófilos en sangre periférica o médula ósea <20%Plaquetas >100 × 109/L

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Fase crónica Fase acelerada Crisis blásticaMediana de duración Mediana de duración Mediana de supervivencia5-6 años 6-9 meses 3-6 meses

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Fase de aceleración (uno de los siguientes)

Blastos en sangre periférica o médula ósea 15-29%.Blastos más promielocitos en sangre periférica o médula ósea ≥30%.Basófilos en sangre periférica o médula ósea >20%.Plaquetas <100 × 109/L, no relacionado con el tratamiento.

Crisis blástica (uno de los siguientes)

Blastos en sangre periférica o médula ósea ≥ 30%.Presencia de enfermedad blástica extramedular.

2. Criterios de la OMS (11)

Fase de aceleración

Blastos en sangre periférica o médula ósea 10-19%.Basófilos en sangre periférica ≥ 20%.Trombocitopenia persistente (<100 × 109/L) no relacionada con el trata-

miento o trombocitosis persistente (>1000 × 109/L) refractaria a tratamiento.Leucocitosis que no responde al tratamiento.Evidencia citogenética de evolución clonal.Fibrosis de médula ósea.

Fase blástica

Blastos en sangre periférica o médula ósea ≥ 20%.Crisis blástica extramedular.Grandes focos o clusters de blastos en biopsia de médula ósea.

GENÉTICA

En la traslocación t (9;22) se produce el remplazamiento del primer exóndel c-abl con secuencias del gen bcr, el gen de fusión bcr/abl, que codifica unaproteína con actividad tirosin-quinasa aumentada.

La proteína que codifica el nuevo gen de fusión bcr/abl tiene con frecuen-cia 210 aminoácidos (p210), pero también puede tener otros tamaños (p190) eidentificarse en otros tipos de leucemia como la LAL del adulto (60-70%), laLAL del niño (80-90%) y en algunos casos de LMC, MM, LNH. Cuando la pro-teína tiene 230 aminoácidos (p230) las formas clínicas de LMC suelen ser másbenignas y también se detecta en la LMC/TE y en la leucemia neutrofílica cró-nica (LNC) (12).

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LMC y traslocación bcr/abl

No es exclusiva de la LMC (95 %) (13), también puede observarse en:- LAL del niño (5%).- LAL del adulto (15-30%).- LAM (2%).- Adultos sanos (20-30%), atribuible a inestabilidad del genoma.

Significado de la traslocación bcr/abl

Gen c-abl (cromosoma 9) codifica a la enzima tirosín-quinasa responsablede la fosforilación de otras proteínas en sus residuos de tirosina.

La yuxtaposición con bcr aumenta la actividad quinasa de la proteína BCR-ABL.

BCR-ABL Y FENOTIPO

EL CROMOSOMA PH Y EL GEN BCR-ABL

Translocación t (9;22) bcr-abl

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Proteín-quinasas y LMC (14)

Familia de proteínas homólogas. Tienen dos subfamilias:— Proteín-serina / treonín-quinasa.— Proteín-tirosín-quinasa.Funciones de tirosín-quinasa en las células:— Interviene en la transducción de señales.— Controla el crecimiento celular.— Regula el metabolismo.— Favorece la diferenciación celular.— Influye en la apoptosis o muerte celular programada.

La enzima tirosín-quinasa es capaz de interaccionar con múltiples proteí-nas, las cuales inician diferentes señales de transducción que confieren venta-ja a las células leucémicas. La tirosín-quinasa inicia señales para transferir gru-pos fosfato desde el ATP del lugar activo de la enzima al sustrato de otras pro-teínas (15).

FACTORES PRONÓSTICOS

Sistemas de puntuación pronóstica

Modelo de Sokal para calcular grupo pronóstico en LMC (16)

El sistema de puntuación propuesto por Sokal et al en 1984 discrimina tresgrupos pronósticos referidos al tratamiento utilizado en esa época.

VÍAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES DEL Bcr-Abl

Bcr-Abl

Variables:Sexo.Tamaño esplénico (cm).% blastos en sangre periférica.Hematocrito.

Recuento de plaquetas.Fórmula: Riesgo relativo.= (0.0255 x tamaño esplénico en cm) - 8.14) + (0.0324 x % blastos) - 2.22))

+ (0.1025 x [(plaquetas) / 700) 2) -0.627)) - (0.0173 x ((hematocrito) - 34.2)) -(0.2682 x ((puntuación sexo) -1.4)].

El modelo discrimina tres grupos de riesgo.

Modelo de Kantarjian para calcular grupo pronóstico en LMC (17)

Factores pronósticos

Edad.Tamaño esplénico.Recuento diferencial en sangre periférica.Recuento diferencial en médula ósea.Recuento de plaquetas.Citogenética.

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Riesgo Grupo de Mediana derelativo riesgo supervivencia (meses)

< 0,8 Bajo 670,8 - 1,2 Intermedio 52> 1,2 Alto 35

Parámetro Dato Puntuación

Sexo Varón 1Mujer 2

Plaquetas × 109/L Plaquetas / 1.000

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Score Score superv superv 1 superv 2 superv 5grupo B grupo A Estadio (m) año (%) años (%) años (%)

≥ 1 NA 4 30 71 57 250 ≥ 3 3 30 91 68 250 2 2 45 94 78 460 0 ó 1 1 56 94 87 62

Estadio Kantarjian

Puntuación grupo B ≥ 1 4Puntuación grupo A ≥ 3 3Puntuación grupo A = 2 2Puntuación grupo A ≤ 1 1

Grupo A No Si

Edad ≥ 60 0 1Bazo ≥ 10 cm bajo reborde costal 0 1Blastos ≥ 3 % en sp o ≥ 5% en mo 0 1Basófilos ≥ 7 % e sp o ≥ 3 % en mo 0 1Plaquetas ≥ 700 × 109/L 0 1

Total puntuación grupo A

Grupo B No Si

Evolución clonal citogenética * 0 1Blastos ≥ 15 % en sp 0 1Blastos + promielocitos ≥ 30 % en sp 0 1Basófilos ≥ 20 % en sp 0 1Plaquetas ≥ 1.000 × 109/L 0 1

Total puntuación grupo B

* Anomalías cromosómicas complejas adicionales al Ph’ queno incluya Ph’-like o traslocaciones del 9 y 22.

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Modelo de Hasford de puntuación pronóstica en LMC (18)

Metaanálisis de 1.573 pacientes con LMC Ph+ en tratamiento con IFN-αprocedentes de 14 estudios

Mediana de edad 49 años (10-85 años).58% varones.Mediana de supervivencia 69 m (1-117 meses).Mediana de seguimiento 39 m (12 días-124 meses).

Grupo de riesgo % Mediana de Supervivencia(puntos) supervivencia (m) años (%)

Bajo (≤ 780) 41 98 76Intermedio (781-1.480) 45 65 55Alto (> 1.480) 15 42 25

p ≤ 0,001

Factor pronóstico Valor

Edad < 50 0≥ 50 1

Bazo Máxima extensión debajo reborde costal. cmBlastos % sangre periférica. 0-100Eosinofilia % sangre periférica 0-100Basófilos < 3 % en sangre periférica. 0

≥ 3 % en sangre periférica. 1Plaquetas < 1.500 × 109/L 0

≥ 1.500 × 109/L 1

Fórmula: = 1000 x(0.6666 x edad) + (0.0420 x tamaño esplénico) + (0.0584 x % blastos) +(0.0413 x % eosinófilos) + (0.2039 x %basófilos) + (1.0956 x plaquetas).

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TRATAMIENTO

¿Cuáles son los objetivos del tratamiento?

El objetivo inmediato del tratamiento de la lMC es reducir la masa leucoci-taria.

El objetivo final es alcanzar la remisión citogenética.Tipos de tratamiento:— Quimioterapia— Alo-TMO — α Interferón— Mesilato de Imatinib En la actualidad, el disponer de un tratamiento oral que consigue un eleva-

do porcentaje de respuestas citogenéticas, obliga a considerar con reservas laindicación de transplante alogénico, debiendo ajustarse la decisión a las carac-terísticas clínico-evolutivas individuales en cada paciente.

Opciones de tratamiento

Quimioterapia (19)

Eficaz para inducir respuesta hematológica, pero muy limitado para alcan-zar respuesta citogenética.

Tradicionalmente se utilizaron busulfán o hidroxiurea. Hoy se sigue utili-zando la hidroxiurea para disminuir la carga tumoral.

No influye en la evolución natural de la enfermedad.

TMO-alogénico (20, 21)

Único tratamiento demostrado como potencialmente curativo de la LMC. Lasupervivencia de los pacientes sometidos a TMO en la fase crónica de la enfer-medad con evolución previa de hasta 5 años es del 42%, según datos del EBMT.

Sólo accesible a menos del 30% de los pacientes.

Infusión de linfocitos del donante (ILD) tras TMO alogénico (22)

Utilizado para prevenir o tratar la recaída después del TMO-alogénico.Puede inducir un efecto de injerto-contra-leucemia.Produce una elevada incidencia de enfermedad injerto contra huésped (EICH).

TMO no mieloablativo (23)

Aplicable a pacientes no elegibles para el TMO convencional.Consiste en esquemas de acondicionamiento a baja dosis y menos tóxicos

que proporcionan inmunosupresión, lo que permite el injerto de las células deldonante, dando lugar a un efecto injerto-contra-leucemia, el cual puede erra-dicar el tumor.

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Interferón (24)

Utilizado en el tratamiento de la LMC desde 1983.Tiene múltiples efectos biológicos:• Inhibición de la proliferación.• Regulación de la expresión de citoquinas.• Modulación del sistema inmune.• Potencia la adhesión de las células al estroma.Induce respuesta hematológica y citogenética. Dosis más altas se correla-

cionan con mejor respuesta y con mayor toxicidad.La respuesta citogenética puede tardar en alcanzarse de 12 a 18 meses y

está en torno al 15-30 %.Prolonga la mediana de supervivencia 1-2 años, comparada con la obteni-

da con hidroxiurea o busulfán.

Interferón + arabinósido de citosina (ara-C) (25)

Era, hasta el descubrimiento de los inhibidores de la tirosin-quinasa, el tra-tamiento estándar de la LMC (2), para los pacientes sin posibilidad de tras-plante.

El estudio comparativo realizado por Guilhot et al. (25) demostró un núme-ro superior de respuestas citogenéticas en el grupo tratado con la asocia-ción α IFN+AraC frente al grupo que solamente recibía α IFN (p < 0.001).

Interferón pegilado (27, 28)

Las nuevas moléculas de IFN pegilado son formas de α-IFN modificadasquímicamente por la unión de un radical metoxi-polietilenglicol, lo cual con-fiere a la molécula unas características farmacodinámicas y farmacocinéticasque permiten, inyectándolo una vez a la semana, su liberación prolongada.

Los estudios realizados demuestran eficacia similar para la forma pegiladade α-IFN vs α-IFN convencional.

Mesilato de Imatinib (Glivec®)

Inhibidor de la proteína BCR-ABL tirosin-quinasa por bloqueo de las seña-les de transducción.

La búsqueda de inhibidores de la proteína BCR-ABL ha llevado al descu-brimiento de la 2-fenilaminopirimidina (STI-571), sustancia ensayada por suactividad como potente inhibidor de un gran grupo de proteínas con actividadquinasa.

Químicamente modificada, bloquea selectivamente el lugar de unión alATP, inhibiendo la fosforilación de los sustratos y bloqueando el crecimientodel clon leucémico.

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Mesilato de Imatinib (28-32)

— Activo frente a gran variedad de proteín quinasas.— Bloquea a la BCR-ABL tirosin quinasa .— Bloquea a los receptores del factor de crecimiento derivado de plaque-

tas (PDGF) y al c-kit.— Bloquea al receptor del stem cell factor.— Inhibe la proliferación celular y la formación de colonias in vitro.— In vivo reduce el crecimiento de tumores y prolonga la supervivencia.

de ratones a los que se les han transfectado células leucémicas BCR-ABL.

STI571 BCR-ABLSubstrate

Tyrosine

Substrate

Tyrosine

Effector

ATP BCR-ABLSubstrate

Phosphates

Tyrosine

Phosphate

Tyrosine

Substrate

Effector

MECANISMO DE ACCIÓN DEL MESILATO DE IMATINIB

Clase: Fenilaminopirimidinas, PM 589,7.

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¿Cuándo iniciar tratamiento con Mesilato de Imatinib?

Desde el día 19 de diciembre de 2002, está autorizado enEspaña como indicación en primera línea para tratamientode LMC en fase crónica, acelerada o en crisis blástica.

Dosis de Mesilato de Imatinib

Fase crónica: la dosis estándar es de 400 mg/día en una sola toma.Fase de aceleración o en crisis blástica: 600 mg/día en una sola toma.En los pacientes que no obtienen respuesta se puede incrementar la dosis a

600-800 mg / día.No hay relación entre dosis y superficie corporal.Aceptado para tratamiento de LMC en edad pediátrica. Dosis entre 170 y

570 mg./día.

Recomendaciones en el tratamiento con Mesilato de Imatinib

Procurar mantener las dosis estándar aconsejadas.En caso de aparición de efectos secundarios:— Efectos secundarios hematológicos: ajustar individualmente (ver pág.

22). — Efectos secundarios no hematológicos graves.— Suspender el tratamiento hasta que desaparece la alteración, y si pasan

más de 2 semanas, reiniciar a dosis más baja.— Está aceptado el uso de prednisona (0,5-1 mg/Kg/día) para prevenir recu-

rrencia de reacciones alérgicas o hepatotoxicidad.

Evaluación de la respuesta al tratamiento con Mesilato de Imatinib

Evaluación clínica y examen físico.Hemograma.Perfil bioquímico sérico.Estudio citogenético de médula ósea.Hibridación por fluorescencia in situ (FISH).Estudios moleculares por PCR.— Cualitativos: PCR— Cuantitativos: PCR a tiempo real, competitiva

El objetivo del estudio molecular es:— Predecir recaídas post alotransplante.— Monitorizar la respuesta citogenética completa en el tratamiento con

Mesilato de Imatinib.

CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO

Criterios de respuesta en la fase crónica

Respuesta hematológica (33)

Respuesta hematológica completa (RHC).Todos los criterios siguientes:• Desaparición de los signos y síntomas de la enfermedad.• Exploración física normal.• Leucocitos <10 × 109/L, fórmula normal, ausencia de precursores inma-

duros en sp (200 células).• Plaquetas < 450 × 109/L.Respuesta hematológica parcial (RHP)• Disminución de al menos un 50% de la cifra leucocitaria (siempre que

sea < 20 × 109/L), pero con presencia de leucocitos inmaduros en san-gre periférica o esplenomegalia.

Fracaso• Respuesta hematológica peor que parcial y que no cumple criterios de

aceleración.

Respuesta citogenética (33)

La obtención de respuesta citogenética es el único factor que condiciona lasupervivencia de la enfermedad (25).

Tipo de respuesta citogenética según el porcentaje de metafases Ph’ en medu-la ósea.

% Tipo de respuesta

0 Respuesta citogenética completa (RCC)1-35 Respuesta citogenética parcial (RCP)36-95 Respuesta citogenética menor> 95 No respuesta

% Calculado sobre un mínimo de 20 metafases analizadas.RCC + RCP a menudo se agrupan bajo el término de respuesta citogenética mayor (RCM).

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Monitorización de la respuesta en la fase crónica

La respuesta citogenética puede observarse ya a los 3 meses de iniciar tra-tamiento, por tanto debe realizarse estudio citogenético en MO cada 3 mesesel primer año y luego cada 6 meses

Si se alcanza RCC: Seguir realizando citogenética convencional para detectar otras anomalías

asociadas cada 6 mesesMonitorizar por PCR-TR el número de transcritos con la traslocación

BCR/ABL en sangre periférica cada 3 meses.

Criterios de respuesta en la fase acelerada/crisis blástica

Respuesta hematológica (33, 34)

RHC: blastos en médula ósea <5% y ausencia en sangre periférica.Recuento completo de neutrófilos ≥ 1,5 y plaquetas ≥ 100 × 109/L, sin enfer-medad extramedular.

Falta de evidencia de leucemia, situación similar a RHC aunque conrecuento completo de neutrófilos ≥ 1,0 y plaquetas ≥ 20 × 109/L.

Retorno a la fase crónica de la LMC: sangre y médula, blastos <15%, blas-tos + promielocitos <30%, basófilos en sangre periférica <20%

Respuesta citogenética (33, 34)

Desaparición de las anomalías citogenéticas añadidas.Los mismos criterios que para la respuesta citogenética de la fase crónica.

Monitorización de la respuesta en la fase acelerada/crisis blástica

Realizar mielograma y citogenética a las 4-6 semanas y luego cada 3 mesesEn estos casos las respuestas citogenéticas suelen ser infrecuentes y/o tran-

sitorias.

Criterios de fracaso en el tratamiento con Mesilato de Imatinib (36)

Ausencia de respuesta hematológica completa durante 3 meses.Positividad Ph todavía predominante (>65%) a los 6 meses junto con la

necesidad de interrumpir el tratamiento por desarrollo de citopenia.Positividad Ph (>35%) a los 12 meses.Pérdida de respuesta hematológica completa previa a respuesta citogenéti-

ca mayor.Número de transcritos de BCR-ABL en aumento dentro de un intervalo

mínimo de positividad Ph’.

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ENSAYOS REALIZADOS CON MESILATODE IMATINIB EN PRIMERA LÍNEA

En el año 2000 se llevó a cabo un ensayo multicéntrico fase III aleatoriza-do denominado estudio IRIS.

DISEÑO DEL ESTUDIO IRIS: IMATINIB FRENTEA IFN-α + ARA-C

1.106 pacientes reclutados desde junio de 2000 hasta enero de 2001

ProgresiónS = screening. A = asignación aleatoria. • Muerte.

• Fase acelerada o crisis blástica.• Pérdida de una RCM o de una RHC.• Recuento de leucos en aumento.

ESTUDIO IRIS (35)

Diseño del estudio y objetivos

— Imatinib frente a IFN-α + Ara-C en pacientes con LMC en fase crónica denuevo diagnóstico, sin tratamiento previo.

— Ensayo multicéntrico, randomizado, abierto, fase III.— Punto de valoración primario — tiempo hasta la progresión definido por:

• Muerte.• Fase acelerada o crisis blástica.• Pérdida de una RCM o de una RHC.• Recuento de leucocitos aumentado.

— Objetivo secundario: valoración de la calidad de vida.

ImatinibSI:

• Pérdida de una RCM o de una RHC• Recuento de leucos en aumento• Intolerancia al tratamiento• No conseguir una RCM a los 12 meses *• No conseguir una RHC a los 12 meses *• Petición para interrumpir el IFN-α*

IFN-α+ Ara-C

CruzadoS A

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RESISTENCIA

Resistencia al tratamiento con Mesilato de Imatinib (37)

Resistencia inicial al tratamiento: no obtener ninguna respuesta citogenéti-ca a los 6 meses de iniciado el tratamiento.

Resistencia adquirida: pérdida de la respuesta tras haber alcanzado algunarespuesta citogenética.

La mayoría de los estudios sobre resistencias se concentran sobre los meca-nismos de la adquisición de la misma, considerando la aparición de alteracio-nes citogenéticas adicionales independientes del bcr-abl, mutaciones puntua-les en la región de unión del ATP de bcr-abl, o la unión de Imatinib a una pro-teína plasmática (glucoproteína ácida-alfa 1) que bloquea su acción.

Mecanismos de resistencia (38)

Incremento de la expresión BCR-ABL tirosin kinasa a través de la amplifi-cación del gen bcr-abl.

Alteración de la afinidad de unión de la tirosin kinasa al fármaco comoresultado de la mutación en la proteina.

Incremento en la expresión de la glicoproteína p170 provocando una inten-sificación en el aclaramiento celular del fármaco y una disminución de su acu-mulo intracelular.

Aumento del catabolismo del fármaco a través de mecanismos no definidos.

ESTUDIO IRIS : EFICACIA A LOS CATORCEY DIECIOCHO MESES DE TRATAMIENTO

14 meses de seguimiento 18 meses de seguimiento

Imatinib % IFN + AraC % Imatinib % IFN + AraC %

Respuesta citogenéticacompleta * 68 7 76,2 14,5

Respuesta citogenéticamayor ** 83 20 87,1 34,7

Supervivencia librede progresión 97,2 80,3 96,7 91,5

* 0 % células Ph+. ** < 35 % células Ph+. p < 0,001

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¿Qué hacer cuando se pierde la respuesta a mesilato de imatinb?

1. Aumentar dosis a 600-800 mg/día.2. Considerar otras opciones de tratamiento.

Otras opciones de tratamiento (39)

Combinaciones de Imatinib con:• Interferón• Citarabina• Otras combinaciones

Otros tratamientos:• Análogos de los nucleósidos• Alcaloides• Agentes hipometilantes• Inhibidores de la farnesil-transferasa• Arsenicales• Inhibidores del proteasoma• Agentes antiangiogénicos• Vacunas péptidas• Nuevos inhibidores de las kinasas• Nuevas formulaciones del interferón

TOXICIDAD

Toxicidad hematológica (40, 41)

El Mesilato de Imatinib ocasiona mielosupresión, más relacionada con elestado de la enfermedad que con la dosis de fármaco.

Toxicidad grado: III IVNeutrófilos < 1,0 × 109/L < 0,5x109/LTrombocitopenia < 50,0 × 109/L < 10,0x109/LHemoglobina < 8,0 g/dL < 6,5 g/dL

¿Qué hacer cuando aparece toxicidad?

Valoración individual de cada caso.Interrumpir tratamiento en el primer episodio mielotoxicidad grado III/IV

con neutropenia y/o trombocitopenia.Reiniciar tratamiento cuando neutrófilos >1,0 × 109/L y/o plaquetas >50,0 ×

109/L.Si los neutrófilos tardan en recuperarse más de dos semanas, al reiniciar

Mesilato de Imatinib, usar dosis de 300 mg/día, y escalar dosis según recupe-ración.

En caso de neutropenia recurrente, asociar G-CSF a dosis de 5 mcg/kg 2 - 5veces / semana, ajustando la dosis para mantener neutrófilos > 1,0 × 109/L.

Si la trombocitopenia es recurrente, comenzar con dosis menores, escalan-do dosis. Paralelamente, considerar la posibilidad de trombocitopenia inmuney plantear tratamiento con esteroides, inmunoglobulinas, ...; en caso de que nolo fuera administrar vitamina C a dosis altas y/o considerar esplenectomía.

Anemia: no existen criterios definidos de manejo, se sugiere no suprimir elfármaco, salvo que se produzca dependencia transfusional. Administrar eritro-poyetina 30.000 U por vía subcutánea una vez por semana.

Toxicidad no hematológica grave (40, 41)

Suspender el tratamiento hasta que desaparece el efecto, y si transcurrenmás de dos semanas, reiniciar a dosis más bajas.

Se acepta la administración de prednisona (0,5-1 mg/kg/día) para prevenirrecurrencia de reacciones alérgicas o hepatotoxicidad.

Naúseas

Aparece en aproximadamente el 70% de los pacientes es el efecto secundariomás frecuente. Generalmente es moderado y autolimitada, se controla tomandoel medicamento con la comida. La recomendación es tomar Imatinib durante oinmediatamente después de la comida principal. La farmacocinética no se modi-fica por la ingesta alimentaria. A veces son necesarios los antieméticos.

Edemas y retención hídrica

Aparece en el 60% de los pacientes. Está relacionada con la dosis pero selimita generalmente a región periorbitaria y facial. La mayoría de los pacientesrefieren incremento significativo de peso. Solamente el 1% de los pacientes tie-nen retención sistémica, incluyendo edema agudo de pulmón, pleura o peri-cardio, ascitis o anasarca. Normalmente se resuelve con diuréticos. No es pre-ciso suprimir el tratamiento.

—22—

TOXICIDAD HEMATOLÓGICA (MDACC)

Toxicidad %

Anemia (Hb < 8 g/dL) * 7Trombocitopenia < 50 × 109/L 19Neutropenia < 1 × 109/L ** 27

* Eritropoyetina 30.000 U subc/semanal. ** GCSF 300 µg subc/2 ó 3 veces por semana.Menor mielosupresión en pacientes de diagnóstico reciente, por estar más preservado el poolde stem-cell.

—23—

Calambres musculares

Son frecuentes. La administración oral de calcio y/o magnesio (glicerofos-fato de Mg 4 a 8 mM/ 2 veces / día y carbonato cálcico 500 mg 2 veces / día)pueden resolver las manifestaciones, aunque los niveles de calcio y magnesioson normales.

Dolores óseos y artralgias

Pueden ocurrir hasta en el 30% de los casos, siendo más común en pacien-tes con historia previa de artritis.

Normalmente responden a tratamiento con AINEs (Ibaprofeno o Diclofe-naco), Morfina y Tramadol.

Hay que descartar que la sintomatología álgica sea debida a progresión dela leucemia.

El dolor desaparece con la supresión del tratamiento.

Erupción cutánea

Hasta en el 30% de los casos puede haber rash cutáneo de tipo alérgico,que generalmente comienza con el inicio del tratamiento, pero también puedediferirse varios meses.

Se trata de lesiones máculo-papulosas pruriginosas, con distribución prefe-rencial por extremidades, tronco y cara.

No responde, generalmente, al tratamiento con antihistamínicos.Sólo hay que suspender el Mesilato de Imatinib en los casos severos, espe-

rar a que se resuelva, y entonces comenzar con dosis pequeñas (50-100 mg/d).En la mayoría de los casos hay que añadir tratamiento con esteroides 0,5-1

mg/Kg/día durante varias semanas, asociándolo también los primeros días trasreintroducir el Imatinib, hasta alcanzar la dosis plena del mismo.

Hepatotoxicidad

Hasta un 2% de los pacientes tratados con Imatinib pueden sufrir toxicidadhepática grado II-IV, con datos de hepatitis de mediana intensidad, pero tam-bién patrón de colostasis.

Se debe de suspender el Imatinib hasta que se soluciona esta toxicidad, yreintroducirlo a dosis bajas asociado a Prednisolona 0,5-1 mg/Kg/día.

Dosis completas de 600 mg/día son difíciles de alcanzar en estos pacientes.Hay que evitar las dosis altas y prolongadas de Paracetamol asociadas a

Imatinib.

Otros efectos menos frecuentes

Fatiga, debilidad, inestabilidad, insomnio, dispepsia, pirosis, dolor abdominal,tos, anorexia, estreñimiento, diarrea, faringitis, sudores nocturnos e hipocalemia.

—24—

MEDICAMENTOS CUYO METABOLISMO PASA POR LAS ISOENZIMAS2D6 y 3A4 DEL CITOCROMO CYP450 (42)

CYP2D6

Sustratos

Amitriptilin (hidroxilación)AnfetaminaBetaxololBisoprololBrofarominButurololBupropiolCaptoprilCarvedilolCeviemlinaClorpromazinaCinarizinaClomipramina (hidroxilación)Clozapina (vía menor)Codeína (hidroxilación o-des-

metilación)Ciclobenzaprina (hidroxila-

ción)CiclofosfamidaDebrisoquinaDelavirdinaDesipraminaDexclorfeniraminaDexfenfluraminaDextrometorfan (o-desmetila-

ción)DihidrocodeínaDifenhidraminaDolasetrónDonepezilo

DoxepinaEcainidaFenfluraminaFlecainidaFluoxetina (vía menor)FlufenazinaHalofantrinaHaloperidol (vía menor)HidrocodonaHidrocortisonaHidroxianfetaminaImipramina (hidroxilación)LabetolLoratadinaMaprotilinam-Clorofendilpiperazina

(m-CCP)MeperidinaMetadonaMetafentaminaMetoclopramidaMetoprololMexiletinaMianserinaMirtazapina (hidroxilación)MolindonaMorfinaNotriptidlina (hidroxilación)Olanzapina (menor, hidroxi-

metilación)OndansentrónOrfenadrinaOxicodona

PapaverinaParoxetina (vía menor)PenbutololPentazocinaPerhexilinaPerfenazinaFenforminaPíndololPrometazinaPropafenonaPropanololQuetiapinaRemoxiprideRisperidonaRitonavir (menor)RopivacaínaSelegilinaSertindoleSertalina (vía menor)EsparteínaTamoxifenoTioridazinaTiagabinaTimololTolterodinaTramadolTrazodonaTrimipriminaTropisetronVenlafazina (o desmetilación)Yohimbina

Inhibidores

AmiodaronaCelecoxibCloroquinaClorpromazinaCimetidinaCitalopramClomipraminaCodeínaDelavirdinaDesipraminaDextroproxifenoDiltiazemDoxorrubicina

Entacapona (altas dosis)FluoxetinaFlufenazinaFluvoxaminaHaloperidolLabetalolLobelinaLomustinaMetadonaMibefradiloMoclobemidaNorfluoxetinaParoxetinaPerfenazinaPropafenona

QuinacrinaQuinidinaRanitidinaRisperidona (débil)RitonavirSertindoleSertalina (débil)TioridazinaAcido valproicoVenlafaxna (débil)VinblastinaVincristinaVinorelbinaYohimbina

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CYP3 A3/4

Sustratos

AcetaminofenoAlfentaniloAlosetrónAlprazolamAmiodaronaAmitriptilina (menor)AmlodipinaAnastrozolAndrosteronaAntiprinaAstemizolArtovastatinaBenzfetaminaBepridilBexaroteneBromazepamBromocriptinaBudesonidaBupropion (menor)BuspironaBusulfánCafeínaCannabinoidesCarbamazepinaCevimelinaCerivastatinaDigitoxinaDiltiazemDisopiramidaDocetaxelDolasetronDonepeziloDoxorrubicinaDoxiciclinaDronabinolEnalaprilEritromocinaEstradiolEtinilestradiolEtosuximidaEtoposidoExemestenoDofetilida (menor)FelodipinoFentaniloFexofenadinaFinexteridaFluoxetinaFlutamida

GliburideGranisetrónHalofantrinaHidrocortisonaHidroxiargininaIfosfamidaImipraminaIndinavirIsradipinaItraconazolKetoconazolLansoprazol (menor)LetrozolLevobupivicainaLidocainaLoratadinaLosartanLovastatinaMetadonaMibefraniloMiconazolMidazolamMifepristonaMirtazapina (N-desmetilación)MontelukastNavelbinaToremifenoTrazodonaTretinoinaTriazolamTroglitazonaTroleandomicinaVenlafaxina (N-desmetilación)VerapamiloVinblastina

ClorpromazinaCimetidinaCisapridaCitalopramClaritromicinaClindamicinaClomipraminaClonazepamClozapinaCocaínaCodeína (desmetilación)CortisolCortisonaCiclobenzaprina (desmetila-

ciónCiclofosfamida

CiclosporinaDapsonaDehidroepiandrostendionaDelavirdinaDesmetildiazepamDexametasonaDextrometorfan (menor, N-

desmetialción)Diazepam (menor; hidroxila-

ción, N-desmetilación)NefazodonaNelfinavirNevirapinaNicardipinaNifedipinaNiludipinaNimlodipinaNisoldipinaNitrendipinaOmeprazol (sulfonación)OndasetrónAnticonceptivos oralesOrfenadrinaPaclitaxeloPantoprazolPimozidaPioglitazonaPravastatinaPrednisonaProgesteronaProguaniloPropafenonaQuercetinaQuetiapipnaQuinidinaQuininaRepaglinidaAcido retinoicoRifampinaRisperidonaRitonavirSameterolSaquinavirSertindoleSertralinaSibutraminaCitrato de sildenafiloSimvastatinaSirolimusSufentaniloTacrolimusTamoxifeno

—26—

TiagabinaTolterodinaVincristinaWarfarina (R-warfarina)YohimbinaZaleplón (vía menor)

ZatroestronaZileutonaZiprasidonaZolpidemZonisamida

Inductores

CarbamazepinaDexametasonaEtosuximidaGlucocorticoidesGrisefulvinaNafcilina

NelfinavirNeviparinaOxcarbamazepinaFenobarbitalFenilbutazonaFenitoínaPrimidonaProgesterona

RifabutinaRifampinaRofecoxib (leve)Hierba de S. JuanSulfadimidinaSulfinpirazonaTroglitazona

Inhibidores

AmiodaronaAnastrozolAzitromicinaCannabinoidesCimetidinaClaritromicinaClotrimazolCiclosporinaDanazolDelavirdinaDexametasonaDietilditiocarbamatoDiltiazemDiritromicinaDisulfiramEntacapona (alta dosis)Eritromicina

TemazepamTeniposidaTerfenadinaTestosteronaTetrahidrocannabinolTeofilina

EtinilestradiolFluconazol (débil)FluoxetinaFluvoxaminaGestodenoZumo de pomeloIndinavirIsoniazidaItraconazolKetaconazolMetronidazolMibefradiloMiconazol (moderado)NefazodonaNelfinavirNevirapinaNorfloxacinoNorfluoxetinaOmeprazol (débil)

OxiconazolParoxetina (débil)PropoxifenoQuinidinaQuininaQuinupristina y dalfopristinaRanitidinaRitonavirSaquinavirSertindoleSertralinaTroglitazonaTroleandomicinaAcido valproico (débil)VerapamiloZafirlukastZileutona

Adaptado de: Cytochrome P-450 Enzymes and Drug metabolism. En: Lacy CF, Armstrong LL,Goldman M, Lance Ll eds. Drug Information Handbook 8th ed. Hudson, OH, LexiComp Inc2000: 1364-1371.

—27—

APÉNDICES

Factores de mal pronóstico en el alotransplante en LMC

Fase avanzada de la enfermedad.Edad avanzada.Duración prolongada de la fase crónica (> 2 años).Exposición previa a Busulfán (no a IFN-α).Depleción de células –T.CMV positivo.Otros: mismatch molecular positivo, donante femenino-receptor masculino.

CALENDARIO DE PRUEBAS A REALIZAR EN EL DIAGNÓSTICOY SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES CON LMC

3 6 12Prueba Inicial meses meses meses

Historia clínica ........................ x x x xExamen físico............................ x x x xPeso y talla .................................. x xHemograma y VSG ............. x x x xBioquímica.................................. x x x xInmunoglobulinas ................. x xFAG .................................................... x x x xMetabolismo férrico............ xVitamina B12, ac. fólico x xPerfil lipídico............................. x xEstudio de hemostasia ...... x xBiopsia ósea ............................... xCitogenética ............................... x x x xFISH ................................................... x x x xBiología molecular * .......... x xRx tórax .......................................... x xEcografía abdominal........... x x xSF-36 (> 14 años).................. x xHLA familiar............................... x

* Si RCC, hacer RT-PCR en sangre periférica cada 3 meses, para monitorizarel número de transcritos.

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GUÍA PARA CONTINUAR EL TRATAMIENTO CON MESILATO DE IMATINIBCUANDO APARECE MIELOTOXICIDAD

Interrupción si:Neutrófilos < 1 × 109/LPlaquetas < 50 × 109/L

Resolución≤ 2 semanas

Resolución≥ 2 semanas

Reinicio:400 mg/día

Reinicio:300 mg/día

Fase crónica

RAN < 1,0 y/oPlts < 50,0

Suspender hastaRAN > 1,5 yPlts > 75,0

Reiniciara 400 mg/día

Si RAN < 1,0Plts < 50,0

repetir paso 1 y luegoreiniciar a 300 mg/día

RAN: Recuento absoluto de neutrófilos; Plts: Plaquetas. Volúmenes se expresan por 109/L.

Fase acelerada

RAN < 0,5 y/oPlts < 10,0

Examinar medula ósea para valorarcelularidad y leucemia residual

Medula hipocelular, no blastosy RAN < 0,5 durante > 2 semanas

Medula hipercelulary/o blastos > 30 %

Continuara 400 mg/día

Continuara 600 mg/día

Mielosupresiónpersiste > 2 semanas

Mielosupresión persiste> 4 semanas y medula todavía

hipocelular

Reducira 300 mg/día Suspender hasta

RAN > 1,0 yPlts > 2,0, luego

reiniciar a300 mg/día

TOXICIDAD HEMATOLÓGICA

Dosis inicial de Mesilato de Imatinib: 400 mg/día

—31—

TOXICIDAD EXTRAHEMATOLÓGICA DE MESILATO DE IMATINIBEN LMC FASE CRÓNICA

Toxicidadextrahematológica

GradoII

> 2 días

GradoIII-IVInterrupción

Resolución

Reinicio:300 mg/díaRecidiva grado II

Reinicio:400 mg/día

CONSIDERACIONES PRÁCTICAS PARALOS EFECTOS SECUNDARIOS NO HEMATOLÓGICOS

• Malestar GI, náuseas, • Edema/retención • Calambres musculares/vómitos, diarrea de líquidos dolores óseos/

artralgias

- Tomar la dosis con una - Leve (en generalcomida y un vaso grande periorbitario).de agua. • Controlar ingestión - Suplementos

- Hacer la toma al menos 2 de sal. de Ca2+.horas antes de acostarse. • Usar diuréticos y - Antiinflamatorios no

- Tomar las dosis de 800 mg corticoides tópicos. esteroideos (AINEs).en forma de 400 mg dos - Grave edema pulmonar,veces al día. derrame pleural/pericárdi-

- Usar fármacos antieméticos dico, ascitis):y antidiarreicos en caso de • Usar diuréticos.efectos graves. • Reducción/interrupción/

continuación de la dosis.• Vigilar frecuentemente

el peso del paciente.

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