perspectivas en el tratamiento de la alergia alimentaria · 2. déficit de etiquetado y la...

Perspectivas en el tratamiento de

la alergia alimentaria

Claudio A S Parisi. 2006

Unidad de investigación Clínica Fundación CIDEA

Sección Alergia Pediátrica Hospital Italiano de Buenos Aires.

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Claudio [email protected]

Prohibida su copia total o parcial sin autorizaciónwww.alergialimentaria.unlugar.com

Todos los derechos reservados

Introducción

• Más del 4 % de los adultos y 8 % de los niños

sufren de alergias alimentarias

• Los alimentos son la causa más frecuente de

anafilaxia (USA, UK).

• 30000 anafilaxias anuales USA, 150 casos fatales.





Educación Evitación

Farmacoterápia

1. Única profilaxis disponible

2. Identificación del alergeno y reconocimientode las reactividadescruzadas

3. La educación del paciente familiares y cuidadores.

1. leer las etiquetas y reconocer los alimentos de riesgo,

2. Plan de emergenciaescrito,

3. Epinefrina autoinyectableantihistamínicos y brazalete.

1. Adrenalina2. Antihistaminicos3. Corticoides

Food allergy: a practice parameter. Ann Allergy Asthma immunol. 2006

Tratamiento actual





• No existe una terapia específica

• A pesar de la evitación, la ingesta accidental de

alergenos se produce por alergenos ocultos:

1. Alergenos ubicuos; como la leche, huevo, soja, maní.

2. Déficit de etiquetado y la contaminacióndurante el procesamiento.

• 50% de los individuos experimenta una

exposición accidental cada 4-5 años

Problemas actuales





Inmunoterapia específica“Inmunodesviación”

2001 Massachusetts Medical Society

por swich Th2 a Th1

“reduce la sensibilidad al alergeno”





Allergy2005

<síntomas

<IgE especif< react SPT

PerroAllergeno+Heat killedbacteria.

maníManí

PediatrRes 2001

<síntomas

Desvío Th1<IgE/IgG1

RatónCarrageenanBeta-lactoalbum.

Leche

Clin ExpAllergy2002

<síntomas

< respuesta proliferativa atgespecífica

RatónAllergeno+Heat killedbacteria.

OvoalbuminaOvoalbumina

JACI 2004

<anafilaxia

< citoq Th2<IgG1

RatónDesensibiliz.Intraperitoneal

Extracto de soja

Maní

JACI2’003

<anafilaxia

< citoq. Th2<IgE esp.

RatónSIT+heat killedBact

Ara h 1-3 modif

Maní

J.Immunol2003

<anafilaxia

< citoq. Th2<IgE esp

RatónSIT+heat killedBact

Ara h 1-3 modif

Maní

Mol Nutfood Res 2004

Noreducciónde sínt.

<IgE esp.HumanoSITCompara SITCon sub ling.

Polen de Abedul

ManzanaSme alergia oral

Clin Ex Allerg.2004

<síntomasDBPCFC

>IgG4Humanor Bet 1 Manzana SOA

JACI1997

ReacciónSistémica

>toleranciaoral

HumanoRush inyeccManíManí

JACI1992

ReacciónSistémica

>toleranciaoral

HumanoRush inyecc.ManíManí

RefEfecto

Clínico

Efecto

Molecular

RelevanciaTipoTratamientoAlergia





• La IMT contra alergias alimentarias en

humanos es actualmente no viable debido al

alto índice de reacciones adversas y a su

limitada eficacia.3

Ma

3.Burks W. Clin Rev Allergy Immunol 2004;27:191-196

Inmunoterapia específica y

alergia alimentaria





Inducción de Tolerancia Oral

específica (SOTI).

• Definición: administración oral comenzando con dosis pequeñas y aumentando diariamente hasta la dosis correspondiente a la ingesta oral diaria.

• Evidencia: 21 niños (media 6 años) alérgicos severos a la leche de vaca en un protocolo de 6 meses el 71 % toleró 200ml.4

• Los estudios indican la necesidad de la ingesta diaria del alimento para mantener la tolerancia.

No se han publicado estudios adecuados a largo plazo, placebo-controlados

4.Meglio P et al. Allergy 2004;59;980-987Página 8 de 28<dd/mm/aaaa>>




Inmunoterapia

• Debe ser más segura , más eficaz





1. Antígenos: Alergenos recombinantes modificados

( Proteínas mutadas)

Nowak A. et al Pediatrics 2003;111:1672-1680

Sustitución de un aminoácido simple





Inmunoterapia con Péptidos

• Mediante tecnología recombinante se pueden construir péptidos hipoalergénicos que preservan los epitopes T (inmunogenicidad) pero no pueden ser reconocidos por la IgE.





Parecerían inducir más a las Tregs que a las Th1.Fueron reportadas reacciones alérgicas.

Haselden BM. Int Arch Allergy Immunol.2000;122:229-237Nowak A. et al Pediatrics 2003;111:1672-1680

La secuencia de una proteína está representada por péptidos superpuestos (10 a 20 aa de Longitud) que proveen todos los posibles epitopes T





Alimentos Hipoalergénicos“Principios”

Los alergenos alimentarios pueden ser removidos de las plantas por mutagénesis,silenciamiento de genes o por medio de la utilización de oligonucleótidos anti sentido.

La tecnología de ADN recombinante puede ser usada para transferir genesde un organismo a un vegetal.

El ADN es incorporado a la planta a través de un plásmido y esto es seguido por la división celular.

Los individuos alérgicos pueden asegurar una adecuada nutrición y evitar los efectosdevastadores como alteración del crecimiento , anafilaxia y muerte.

La determinación de los componentes que hacen a los alimentos alergénicoscontribuirá a una terapia eficaz .

Perr HA. Current Allergy Asthma Report 2006





• Herman EM et al . Genetic modification removes immunodominant allergen from soybean . Plant Physiol 2003.

Este estudio describe un completo knockout del alergeno mayor de la soja , P34/Gly m Bd 30K, confirmado por el análisis de muestras de suero de individuos sensibles. Se suprime el alergeno sin modificar las características

agronómicas de la planta.

• Buchanan BB et al. Thioredoxin linked mitigation of allergic response to wheat. Proc Natl acad Sci USA 1997

Usando un modelo canino, se logró anular la reacción alérgica al trigo a través de la reducción intramolecular de las uniones disulfuro por thioredoxina. Estrategia aplicable a otros alimentos que contienen puentes disulfuro intramoleculares

Evidencia actual

Sedeb

e establ

ecer la

segur

idad d

e su uso

en Hu

manos





2. Adyuvantes: ADN

Inmunoestimulatorio

• Secuencias nucleotídicas no metiladas CpG

Reconocidas por los receptores Toll Like 9 y posiblemente por otrosReceptores.

Inductores Th1+activan las CPAy a las NK

• Oligodeoxinucleótidosque contienen CpGTienen iguales acciones(ODN-CpG)• Alergeno-CpG-ODNson menos alergenicosy mas inmunogénicosque el alergeno nativo•No se han realizado estudios con

alergenos alimentarios –CpG conjugados.

• Un enfoque similar en la estimulación Th1 ha sido utilizar bacterias

muertas por calor con buenos resultados en ratones y perros alérgicos





Monofosforil Lípido A

MLP

• Derivado del lipopolisacarido de la Salmonellaminnesota R595

+++ respuesta Th1

Induce ATCs BloqueantesNo ha sido testeado para vacunas conalergenos alimentarios





3. Sistemas de liberación:

Microencapsulación

• Evitan la degradación gástrica

• Induce la tolerancia oral

• No puede utilizarse con alergenos nativos,

pero es posible con derivados

hipoalergénicos o conjugados – CpG.

• Han sido utilizados en IMT para gramineas7.

7.Tepas EC et al. Ann Allergy Immunol. 2004;92:25-31Página 17 de 28<dd/mm/aaaa>>




Vacunas ADN

• La inoculación de plásmidos, por vía intramuscular o intraperitoneal, con genes específicos, genera la transcripción y la traducción de genes codificados y la producción de ATCs en el huésped.

• Induce la respuesta Th1 , suprime la producción de IgE y aumenta la secreción de IL10.

• Estos efectos parecen mediados por CD4 y CD8

• Requieren secuencias inmunoestimulatorias CpG

• Estudios en modelos murinos

con Ara h2 y Beta-lactoalbúmina





Inmunoterápia no específica

Anti IgE

PEDIATRICS Vol. 111 No. 6 June 2003

alergeno alergeno

Histaminatriptasa

LeucotrienosQuimioquinasCitoquinas

Reacción alérgica

temprana

Reacción alérgica

tardía

•Prurito•Vasodilatación•Angioedema•Broncoespasmo

motilidad GI

•Infiltrado inflamatorio•Inflamación crónica

•Disminución de la densidad de los receptores

para IgE sobre los mastocitos

•Ausencia de IgE unida a receptores de superficie

•Reacciones alérgicas tempranas y tardías

abortadas.





Inmunoterápia no específica

Anticuerpos Anti IgE

• TNX-901 fue testeado en 81 pacientes con

alergia al maní.8

Redujo los niveles de IgE

Aumentó el umbral de sensibilidad

Podría proteger contra reacciones anafilácticaspor exposición o ingestaaccidental.

•Un inhibidor del receptor de IgE sobre el mastocito, R112 se encuentra en trails fase I/II para rinitis alérgica9. Todavía no ha sido aplicada en Alergia alimentaria.

8.Leung DY et al. NEJM.2003;348:986-9939.www.rigel.com/rigel/pr-1091415726





Citoquinas

Fase IIDermatitis AtopicaActimmuneINF recombinante

Fase I detenidoAsmarIL12r IL12

Fase IIIColitisIledocakin/TenovilIL10 recombinante

Fase I/IIaRinitisCAT-213Anti eotaxina 1

PreclínicoAsmaIL13 r 1Anti IL13 R

Fase IAsma CAT-354Anti IL13

Fase IAsma IL4-IL13trapIL4R /IL13 R /FC fusión

Fase IIAsmaAltrakimcept/

Nuvance

Antagonista

IL4 R

Fase II detenidoAsma Bay 16-9996Antagonista

IL4 R

Fase IAsmaIL9-mABAnti IL9

FAseII

Fase II

Asma/

Dermatitis Atópica

MeolizumabAnti IL5

Fase IIAsma / alergiaSCH-55700Anti IL5

Fase II, detenidoAsmaSB240683Anti IL4

Niuwenhuizen N. AnnNY Acad Sci 2005;1056:30-45Página 21 de 28<dd/mm/aaaa>>




Terapias naturales: Fórmulas de

Hierbas Chinas (FAHF-1, FAHF-2)

Mecanismo de acción

desconocido

No han sido estudiadas rigurosamente

Food allergy herbal formula(FAHF) en ratas, reduce la degranulación del mastocito,previene la anafilaxia

•<IgE específica para el maní.•< Proliferaciónde linfocitos•<IL4, IL13•No afecta INF•No tóxicas





Probióticos: definición

• Microorganismos vivos que administrados en cantidades adecuadas confieren efectos beneficiosos para la salud del huésped.

• Deben ser capaces de permanecer viables a nivel del intestino y de adherirse a la pared intestinal.





Probióticos:

Defecto en la Generaciónde IgA mucosa en

resuesta a antigenosenterales

Disbalance en la

composición de la

microflora

Alergenosorales

Inflamaciónalérgica

intestinal

Secreción elevada de TNF ECP.

Incremento en la frecuencia depasaje Transmural de antígenos enterales en sus formaspoco degradadas

Alteración de la Inmunogenicidadde los alergenos vía proteolítica

Reducción de la secreción de mediadoresinflamatorios intestinales

Revirtiendo el incrementode la permeabilidad ymejorando la degradaciónenteral del antígeno

Desviando el ingreso de antígenos hacia las placasde Peyer

Normalizando la composiciónde la microflora intestinal

Aumentando la respuesta IgAa antígenos enterales.

Am J Clin Nutr 2001;73(suppl):444S–50S.Página 24 de 28<dd/mm/aaaa>>




Probióticos: Evidencia en alergia

alimentaria1. Majama et al: LGG suplementando eHF

reduce los niveles de -1Lantitripsinay TNF sugiriendo efecto sobre inflamacióne integridad Intestinal. JACI 1997.

2. Estudio placebo controlado en adultosALV, la suplementación de LV con LGG, previeneel incremento de receptores de fagocitosis duranteel desafío. Pelto et al.Clin Exp Allergy 1998.

3. Rosenfeld et al. Tratamiento en niños (1-3 años) por 6 semanas reduce el Nºde síntomas GI y disminuye la permeabilidad Intestinal en comparación con el grupo placebo. J Pediatr 2004.

1.El tratamiento con probióticos puedereducir los marcadores de inflamación intestinalen niños con eccema atópico sugiriendo que pueden acelerar la resolución de la alergia alimentaria.2.Sin embargo esta hipótesis requiere más ymejores estudios para ser confirmada.

Clin Exp Allergy 2006.





Mecanismo efectorDiferenciaciónPresentación

“Desarmando el mastocito”

mastocito

ANAFILAXIAASMA

ALERGIA ALIMENTARIA

Cel. Dendríticaactivada

alergeno

IMT convencionalProbióticosMedicina tradicional ChinaAlergenos MutadosPeptidosAdyuvantes bacterianosSecuencias inmunomodulatorias

Alterando la

respuesta

“T”

Treg

Terápias Inmunomodulatorias

TGF

IL





Conclusiones

• Hasta el día de hoy el tratamiento con

anti- IGE y la IMT específica con alergenos

recombinantes junto a los adyuvantes inductores

Th1 aparecen como las terapias más

prometedoras.

• El incremento del conocimiento de la

fisiopatología y de los mecanismos inmunológicos

de la alergia alimentaria junto con la

caracterización de los alergenos, garantizará

terapias más seguras y efectivas.





GraciasGracias





perspectivas en el tratamiento de la alergia alimentaria · 2. déficit de etiquetado y la...

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