Pérdida masa ósea

Maria Lomas Garrido

Hospital Médico-Quirúrgico Ciudad de Jaén

Densidad mineral ósea (DMO)

o Densitometría: Tscore

- osteopenia: > -1 y <- 2.5 - osteoporosis: < -2.5

o Marcadores de recambio óseo

- Sangre: fosfatasa alcalina, c-telopéptido ( CTX) - Orina: N-telopéptido (NTX)

Osteoporosis

o Aumento de la fragilidad del esqueletoo Disminución de la densidad del hueso (T-

score < -2.5)o Deterioro de la microarquitectura

Deprivación estrogenos

o Aumento de la remodeladoo Disminución en la formación de huesoo Mineralización anómala de la matriz

Factores asociados

o Historia personal y/o familiar de fracturaso Falta de ejercicio, inmovilizaciones prolongadaso Escasas exposición a luz solaro Menopáusia temprana o Consumo de alcohol, cafeína y cigarrilloso Bajo peso y cambios de pesoo Dietas bajas en calcioo Enfermedades asociadas: hiperparatiroidismo, mielomas, s. de

malaabsorcióno Tratamiento corticoesteroides, tiroxina, heparinas

Tellez C. Surg Oncol Clin North Am 4; 1995:771-777

Tratamiento cáncer de mama

Shapiro. J. Clin. Oncol 2001; 19:3606-3611

Efectos quimioterapia sobre función ovárica

Godwin. J. Clin. Oncol 1999

Probabilidad menopáusia tratamiento antineoplásico

ATAC 1 IES 031 2 Exe 027 3 MA17 4

Control Tamoxifeno Tamoxifeno Placebo Placebo

% I.A.-Control -4,0 a 1,9 -3,17 a -0,19 -4,34 a -3,68 -5,35 a -0,7

Diferencia absoluta

5,9% 2,97% 0,66% 4,65%

Valor de p <0.0001 <0.0001 0,3 0,008

Seguimiento (m)

2 años 1 año 2 años 2 años

Densidad mineral ósea- IA

1. Howel SABCS 2003; 2. Coleman SABCS 2004; 3 Lonning ASCO 2004; 4. Perez SABCS 2004

Tratamiento Anastrazol 0- 5 años

Tamoxifeno 0-5 años

Anastrazol 5- 7 años

Tamoxifeno 5-7 años

N 57

51

24

29

ColumnaLumbar (%) (95% CI)

-6.1***(-10.7, -3.0)

+2.8(-1.4, 5.7)

+4.0** (2.2, 5.9)

-0.2 (-1.8, 1.5)

Cadera (%)(95% CI)

-7.2***(-12.4, -3.7)

0.7 (-2.5, 2.8)

-0.9 (-2.3, 0.6)

-2.4 (-3.7, 1.1)

Subestudio de densidad mineral ósea del ATAC

**p < 0.01, ***p< 0.001 Coleman E. ASCO 2008; Abstr 587

4

2

-2-4

-6

-8-10

TMX QTAnálogos

LH-RH Menopáusia IA

Pérdida de DMO columna lumbar a 12meses

Warmin. Osteoporosis Int 2002(13):105-12; Shapiro. J. Clin. Oncol 2001;19:3606-3611Eastel. J Bone Min Res 2006(2):215-23; Fogelman. Osteoporosis 2003 (14):1001-06

Gnant. Lancet 2008(9):840-49. Hines SL. J Clin Oncol 26:2008 (abstr525)

Análogos

LH-RH+TMX Análogos

LH-RH+IA QT+TMX

ATAC 1

BIGFEMTA 5 ABCSG ARNO

2

IES 031 3 MA17 4

Brazo Control Tamoxifeno Tamoxifeno Tamoxifeno Tamoxifeno Placebo

I.A.- Control %

11,0 - 7,7 8,0 – 5,4 1.0 – 2,0 3,1 - 2,3 5,3 – 4,6

Diferencia absoluta

3,3% 2,4% 1% 0.8% 0,7%

Valor de p <0.0001 0.001 0.015 0,08 0,25

Seguimiento (m)

68 40.4 28 37,6 30

Inhibidores aromatasa-tasas fracturas

1. Howel. Lancet 2005; 2. Jakesz. Lancet 2005; 3 Coombes NEJM2004 4. Goss NEJM 2004 5 Crivallar JCO2008

ATAC-Tasas fracturas

Tiempo desde la randomización (años)

Tasaanualde fracturas (%)

Tamoxifeno Anastrazol

0 1 2 3 4 5 6 7 8 90

2

3

4

1

Número de pacientes en riesgo:Anastrazol®

Tamoxifeno 29842976

28592824

27452699

26402572

24962419

23062208

20772000

17131645

702659

Tratamiento farmacológico

o Antireabsortivos: bisfosfonatos, estrogenos, SERM, calcitonina , antiкΒ

o Anabólicos: hormona paratiroidea, hormona de crecimiento, IGF-I

o Combinados: ranelato de estroncio

N Engl J Med 2005;353 (6): 595-603

Bisfosfonatos

o Acido zoledrónico

- Premenopáusicas: ABCSG-12, Universidad Columbia- Posmenopáusicas: Z-FAST, ZO-FAST

o Risedronato

o Clodronato

Denosumab

Tratamiento preventivo de la pérdida DMO

clinicaloptions.com/oncology

Change title on Master-Arial 14-Unbold Purple (R191 G126 B204)

Ovarian Suppression Plus TAM or ANA +/- ZA: ABCSG-12 Trial Design

Gnant M, et al. ASCO 2008. Abstract LBA4.

Accrual 1999-2006

1,803 premenopausal breast cancer patients

Endocrine-responsive (ER and/or PR positive)

Stage I & II, <10 positive nodes

No chemotherapy except neoadjuvant

Treatment duration: 3 years

Tamoxifen20 mg/d

Anastrozole 1 mg/d

Tamoxifen 20 mg/d +Zoledronic acid 4 mg Q6m

Anastrozole 1 mg/d +Zoledronic acid 4 mg Q6m

Surgery (+RT)

Randomize1:1:1:1

Goserelin3.6 mg Q28d

Columna lumbar Trocanter

Premenopáusicas con cáncer mamaEstadios I, II, IIITratamiento quirúrgicoQT + HT +/- RT

Tscore basal ≥ -2Hª de fracturas espontáneasTratamiento previo con bisfosfonatos, cualquier fármaco con efecto sobre esqueletoEnf malignas previas, renales o que afecten a hueso

Posmenopáusicas con cáncer mama Estadios I, II, IIIATratamiento quirúrgico, QT +/- RT + LetrozolTscore basal ≥ -2

Fracturas en localizaciones estudiadasHª de fracturas espontáneasTratamiento previo con IA, bisfosfonatos, cualquier fármaco con efecto sobre esqueletoEnf malignas previas, renales o que afecten a hueso

Estratificadas

Quimioterapia adyuvante o no T-score basal normal (>-1) vs osteopenia (-1 a -2) Tiempo duración menopáusia

DXT columna lumbar y cadera

Basal, 6, 12, 24, 36 y 48 meses

Niveles séricos N-telopétido y FA: 12m

Objetivo primario

Cambios DMO columna lumbar

Objetivos secundarios

Cambios DMO cadera Cambios niveles séricos N-telopétido y FA Recurrencia cáncer Efectos adversos (fracturas) Tolerancia

17( 2.1)

18 (2.2)

Fracturas (12m)

nº pacientes (%)

ZA inmediato (n=300)

ZA retrasado (n=300)

PosmenopáusicasCa mama est I-IIIAQuimioterapia +Hormonoterapia:

AE (87%)IA (13%) 44%

268 pacientes Ca de mama ganglios (+) pre y posmenopáusicas

Clodronato: 1.6 gr día x 3 años

Pre: QT con CMFPos: Antiestrogenos x 3 años

Placebo

DMO 0 12 24 36 60 120

Premenopáusicas

Posmenopáusicas

Quimioterapia

Antiestrogenos

20 (45)

24 (55)

20 (45)

24(55)

35 (67)

17 (33)

35 (67)

17(33)

Características

nº pacientes (%)

Clodronato (n=44)

Control (n=52)

RANLK

Formación-diferenciación Función

Supervivencia

Denosumab

Phase 3 Study of Denosumab in Women With Non-Metastatic Breast Cancer Receiving

Aromatase I nhibitor Therapy

N = 125 Placebo SC every 6 months (x 4 doses)

N = 127 Denosumab 60 mg SC every 6 months (x 4 doses)

DXT 0 1m 3m 6m 12m 24m

Women Receiving AIs for HR+, Non-Metastatic Breast Cancer

T score -1.0 to -2.5

No oral bisphos.

No prior vertebral

fractures

25-OH vit D >

12 mg/ml

MR 0 1m 6m 12m 24m

Objetivo primario

Cambios DMO columna lumbar a 12m

Objetivos secundarios

Cambios DMO

- Columna lumbar 6m- Cadera a 6 y 12m- Total de huesos- Radio

Fracturas Toxicidad Cambios niveles séricos C-telopétido I (sCTx) y P1NP

Effect of Denosumab on Lumbar Spine Bone Mineral Density

* P < 0.0001 versus Placebo

Pe

rce

nta

ge

Ch

an

ge

(±9

5%

CI)

Fro

m B

ase

line

in

Lu

mb

ar

Sp

ine

Bo

ne

Min

era

l De

nsi

ty

8

6

4

2

0

-2

7

5

3

1

-1

-3

*

**

**

7.6% Differenceat Month 24

1 3 6 12 24Months

5.5% Differenceat Month 12

Denosumab (N = 123)Placebo (N = 122)

Effect of Denosumab on Lumbar Spine Bone Mineral Density at Month 24

Placebo (N = 122) Denosumab (N = 123)

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Per

cent

age

of P

atie

nts

95%

34%

Gain (> 6%)

Moderate Gain(> 3% to 6%)

Minimal Gain(> 0% to 3%)

Loss (0%)

Percentage ChangeFrom Baseline

Fracturas vertebrales

Fracturas no vertebrales

Fracturas mayores traumáticas no vertebrales

0 (0.0)

8 (6)

3 (2)

0 (0.0)

8 (6)

5 (4)

Fractura (24m)

nº pacientes (%)

Denosumab (n=123)

Placebo (n=122)

11 (8) 13 (10)Total

Conclusiones

El tratamiento antineoplásico del cáncer de mama, salvo monoterapia con Tamoxifeno, produce pérdidas de densidad mineral ósea

Los Inhibidores de la aromatasa en combinación con análogos de LH-RH son los que dan lugar a más pérdidas en DMO .

La columna lumbar experimenta pérdidas en DMO más cuantiosas que el fémur, pero las pérdidas en fémur se recuperan más lentamente

Conclusiones

Acido Zoledrónico, Clodronato, Risedronato y Denosumab, han demostrado aumentar-estabilizar la DMO sin que ello se traduzca en una disminución en el riesgo de fracturas

La ganancia en DMO es mayor en las pacientes que antes iniciar tratamiento presentaban osteopenia moderadas

Ausencia de beneficio en tasas de fracturas podría explicarse por la heterogeneidad de las pacientes, tratamientos antitumorales recibidos, antecedentes familiares, edad, situación hormonal, IMC, valores de T-score

basales, hábitos de vida y consumo de fármacos

Ca de mama no metastásico

Densitometría

Densitometría anual

Score > -1

Seguimiento anualdel riesgo x

historía clínica

Estilos de vidaVit D+Ca

Densitometría No recomendada

Bajo Riesgo

Estilos de vidaVit D+Ca

Score -1y-2.5

Score < -2.5

Alto Riesgo

Estilos de vidaVit D+CaEstilos de vida

Vit D+CaBifosfonatos

Score -1 y -2.5Análogos LH-RH +/-IA +/- QT

Análogos LH-RH +/- TMX +/- QT

Posmenopáusicas Score -1 y -2.5 + IA

Hª familiar – personalToma IA