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Dr. MSc. Byron Nez Freile

Alexander Fleming en el ao de 1929, en elSt. Mary`s Hospital de Londres descubre unmoho contaminante en un cultivo de S. aureusque tiene la capacidad de inhibir el crecimientode esta bacteria, es el Penicillum notatum, yque luego de muchos aos de investigacin selo comercializa en los Estados Unidos desde1942, como Penicilina. Favor ver Figura 1

Estructura qumica

Las penicilinas son antibiticos betalactmicosque se obtienen de una estructura bsica, elcido 6-amino-penicilnico, que se hallaconstituido por un anillo tiazlico unido a unanillo betalactmico y a una cadena lateral.Siendo las sustituciones de la cadena lateral,las que confieren las diversas particularidadesde las distintas penicilinas como son:incremento en el espectro antibacteriano,susceptibilidad a las beta-lactamasas yvariacin en sus propiedades farmacocinticas.Favor ver Figura 2

Las penicilinas semisintticas se obtiene decultivos de P. chrysogenum, los que producengrandes cantidades de cido 6-amino-penicilnico, al que se agregan cadenaslaterales (R) y de esta manera se desarrollan lasdiversas penicilinas semisintticas.

Clasificacin

Por sus caractersticas farmacolgicas,determinadas por sustituciones en la cadenalateral R, las penicilinas se dividen en dosgrupos importantes. Favor ver Tabla 1

Mecanismo de Accin

Las penicilinas inhiben la sntesis de la paredcelular, ya que actan bloqueando la sntesisdel pptidoglucano, mediante la inhibicin detranspeptidacin fuera de la membranabateriana.Esto incluye la terminacin de losenlaces cruzados (entramado) delpptidoglucano. Las penicilinas a la vez,bloquean la actividad transpeptidasa de lasPBP ( Protenas Fijadoras de Penicilinas). Por loque requieren poblaciones bacterianas endivisin activa. Son antibiticos bactericidas,ya que las bacterias mueren en forma de

PENICILINAS

Figura 1. Estructura espectroscpica ymolecular de la penicilina.

Figura 2. Estructura del Acido 6-aminopenicilnico

esferoplastos debido al efecto osmtico odigeridas por enzimas autolticas.

Espectro antimicrobiano

El espectro antimicrobiano de las penicilinas esmuy variable, ya que est determinado desdesu descubrimiento, por la presencia deresistencia a las mismas; as como, con loscambios estructurales que las sucesivasmodificaciones que se hacen en las cadenaslaterales del cido 6-amino-penicilnico, y deesta manera ampliar el espectro antimicrobianofundamentalmente de las penicilinassemisintticas.En la Tabla 2 resumimos el espectroantimicrobiano de acuerdo al grupofarmacolgico.

Mecanismos de resistencia

Son tres los mecanismos fundamentales de

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Tabla 1. Clasificacin de las penicilinas.

Tabla 2. Espectro antimicrobiano de laspenicilinas

resistencia a las penicilinas.

1. Accin de las betalactamasas. Sonenzimas de origen bacteriano (mediadas porgenes cromosmicos o plasmdicos) quehidrolizan a las penicilinas. Se excretan en elespacio periplasmtico (Gram negativos) o enel medio extracelular ( Gram positivos).Mediante este mecanismo se explica laresistencia de los estafilococos a la penicilina,ampicilina o amoxicilina.

2. Alteracin de las PBP. Se producemediante modificaciones o reemplazo de lasProtenas Fijadoras de Penicilina que determinanuna disminucin o bloqueo de la afinidad delas PBP por el betalactmico. Un ejemplo deeste mecanismo es la resistencia de losestafilococos a las penicilinas isoxazlicas.

3. Disminucin de la permeabilidad.Se produce por disminucin de lapermeabilidad de la membrana externa porafectacin de las porinas en los bacilosgramnegativos.

Farmacocintica

La farmacocintica de las penicilinas es muyvariada, ya que las modificacones molecularesles confieren ciertas particularidadesdependientes de su grupo; mas a modo general

tienen escaso volumen de distribucin, sueliminacin es predominantemente renalasociada a un parcial metabolismo heptico.La penicilinas naturales se caracterizan por sugran inestabilidad al medio cido, por lo queno se recomiendan por va oral a excepcin dela penicilina V.

Favor ver en la Tabla 3 un resumen de lafarmacocintica de las penicilinas naturales.

La penicilinas semisintticas son ms estables almedio cido gstrico, fundamentalmente lasaminopenicilinas y la dicloxacilina. Favor miraren la Tabla 4 un resumen de sus caractersticasfarmacocinticas.

Efectos Secundarios

Las reacciones adversas son muy variadas,debido al amplio espectro de frmacos querepresentan a las penicilinas. Las resumimos enla Tabla 5.

Indicaciones Teraputicas

Las indicaciones teraputicas las describiremosde acuerdo a su grupo farmacolgico:

1. Penicilinas Naturales

a) La penicilina G mantiene hasta la

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Tabla 3. Farmacocintica de las penicilinas naturales.

actualidad su indicacin en infeccionesseveras causadas por estafilococossensible a penicilina, estreptococos betahemolticos, neumococos, neiserias, yanaerobios sensibles. Gangrena gaseosa,endocarditis, neumona necrosante y de lacomunidad, ttanos, ntrax, difteria,leptospirosis, actinomicosis, botulismo,sfilis del SNC.

b) La penicilina procana y clemizol son tilesen faringitis, erisipela, neumonacomunitaria.

c) La penicilina benzatnica es til enfaringitis, erisipela, sfilis primaria ysecundaria.

d) La Penicilina V es til en faringitis einfecciones cutneas por estreptococos.

2. Aminopenicilinas

Son tiles en infecciones graves encombinacin con aminoglucsidos ynitroimidazoles. Son antibiticos de eleccin eninfecciones respiratorias altas y bajas, otitismedia, sinusitis, tos ferina, bronquitis, neumonacomunitaria. Meningitis y listeriosis. Infeccionesde vas urinarias altas y bajas. Infecciones porenterococos. Se las usa como alternativa en

tifoidea y leptospirosis.3. Penicilinas isoxazlicas

Tienen una excelente indicacin en eltratamiento de infecciones provocadas porcocos gram positivos sensibles, comoestafilococos productores de penicilinasas. Selas recomienda en infecciones de piel y tejidosblandos. Sepsis o neumona estafiloccica.

4. Carboxipenicilinas

Muy til en infecciones urinarias altas,pielonefritis. La carbenicilina se lo utiliza comouna penicilina antiseudomnica de eleccin enbacterias sensibles.

5. Ureidopenicilinas

La piperacilina es un buen antibitico contragrmenes gram negativos como Klebsiellas yseudomonas. En nuestro medio la piperacilinase comercializa combinada con tazobactam.

Interacciones Medicamentosas

A pesar de la gran variedad de antibiticosderivados de la penicilina, son escasas las

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Tabla 4. Farmacocintica de las penicilinas semisintticas.

interacciones medicamentosas con otrosmedicamentos.El probenecid, el cido acetil saliclico, lasulfinpirazona y la indometacina inhiben lasecrecin tubular renal de las penicilinas,llegando a duplicar su vida media.Las penicilinas pueden disminuir la vida mediade los aminoglucsidos en pacientes con fallarenal. De la misma manera, la combinacin deuna penicilina con aminoglucsidos en unmismo frasco, produce inactivacin de ambosantibiticos.La combinacin de ampicilina con allopurinolproduce exantemas. As mismo, la ampicilinadisminuye la circulacin entero-heptica de losestrgenos, al reducir en el intestino la hidrlisisbacteriana de sus conjugados.

Dosis y vas de administracin

En la Tabla 6, resumimos las dosis tanto deadultos como de nios, intervalos deadministracin y modificaciones a las mismasante la presencia de insuficiencia renal oheptica de las penicilinas de mayor uso ennuestro pas.

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Tabla 5. Reacciones adversas a laspenicilinas.

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Tabla 6. Dosis, intervalos de administracin y modificaciones de las penicilinas naturales y semisintticas.

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INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS

Dr. M.Sc. Byron Nez Freile

Los inhibidores de las beta-lactamasas (IBL) soncompuestos farmacolgicos con pocaactividad antimicrobiana intrnseca; mas soninhibidores de muchas betalactamasas, por loque combinados a los antibiticosbetalactmicos, restauran la propiedadantimicrobiana que stos han perdido debido ala presencia de las enzimas Beta-lactamasas,las que se constituyen en el principalmecanismo de resistencia a las penicilinas.

Estructura qumica y clasificacin

Los inhibidores de beta-lactamasas, sonsustancias con una estructura Beta-lactmicaque tiene una ligera accin antimicrobiana. Sehan desarrollado principalmente tres inhibidoresde betalactamasas: el cido clavulnico, el

sulbactam y el tazobactam. Ver Figuras 1, 2y 3.En nuestro pas se comercializan cuatrocombinaciones de aminopenicilinas + IBL estasson:- Ampicilina + sulbactam.- Amoxicilina + cido clavulnico.- Amoxicilina + sulbactam- Piperacilina + tazobactam

Mecanismo de Accin

Actan por dos mecanismos: ligndose demanera irreversible por su alta afinidad con elsitio cataltico de las betalactamasas,previniendo de esta manera la hidrlisis de laspenicilinas; y mediante la fijacin directa a lasPBP bacteriana, lo cual incrementa la actividadantibacteriana de la penicilina. Por esta raznse los denomin en un principio "antibiticos