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Papel de los Antiangiogénicos en Primera Línea Terapéutica
Ana de Juan Ferré
Oncología Médica
H. U. Marqués de Valdecilla, Santander
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Tratamientos Dirigidos
Banerjee S, et al. Clin Cancer Res 2013
Dr. Redondo
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Antiangiogénicos en Primera LíneaGuión
1. Bevacizumab
▪ Adyuvancia
▪ Neoadyuvancia
▪ Dosis densas
▪ Quimioterapia intraperitoneal
2. Otros Antiangiogénicos
3. Futuro
4. Conclusiones
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Enfoque Terapéutico en 1ª Línea de Cáncer de Ovario
Cirugía
Tratamiento
Sistémico
“Manos
Expertas”
Sin residuo
tumoral
Carbo-Pac x 6
cada 3 semanas
Mantenimiento*
Overall Survivel
Du Bois. Cancer 2009
*Bevacizumab (concomitante con QT y mantenimiento)
*Olaparib (mantenimiento)
recién aprobado por la EMA en pacientes con mutación BRCA
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Diseño Principales Estudios en 1ª Línea GOG 218 e ICON 7
15 months
Paclitaxel (P) 175mg/m2
Carboplatin (C) AUC 6
Placebo
IArm
Cytotoxic (6 cycles)
Maintenance(16 cycles)
(CP)
Carboplatin (C) AUC 6
Paclitaxel (P) 175mg/m2
PlaceboBV 15 mg/kg
II(CP + BV)
Bevacizumab 15 mg/kg
Carboplatin (C) AUC 6
Paclitaxel (P) 175mg/m2 III(CP + BV→ BV)
Estudio Americano
GOG 218Burger RA, et al. N Engl J Med 2011
Paclitaxel 175mg/m2
Carboplatin AUC6
Paclitaxel 175mg/m2
Bevacizumab 7.5mg/kg q3w
Estudio Europeo
ICON 7Perren TJ, et al. N Engl J Med 2011
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Diseño Principales Estudios en 1ª Línea GOG 218 e ICON 7
Estudio Americano
GOG 218Burger RA, et al. N Engl J Med 2011
10,3 m
11,2 m
14,1 m
HR 0,717 (0,625 - 0,824)
Estudio Europeo
ICON 7Perren TJ, et al. N Engl J Med 2011
Mediana SLP 5,5 meses
16 m
10,5 m
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GOG-218 – SGTewari KS, et al. J Clin Oncol 2019
BRCA y CD31 NO fueron factores predictores de actividad de bevacizumab
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GOG-218 – SGTewari KS, et al. J Clin Oncol 2019
10,2 meses
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ICON 7: SG en Alto RiesgoEtapa III FIGO no-operable o con residuo > 1 cm y etapa IV
Oza AM, et al. Lancet Oncol 2015
Quimioterapia
30,3 meses
Quimioterapia y
Bevacizumab
39,7 meses
9,4 meses
HR 0,78
(0,63-0,97)
P 0,03
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Gynecol Oncol 2019
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ICON 7: Toxicidades
2.10.1 0.4 0.9 0.4 0.3
1.7 1.3 0.4 0
15.1
2.0 2.0
18.3
0.5 1.3 0.8 1.3 1.24.3
2.70.3 0
16.5
2.6 3.5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Control (n=753) Research (n=745)
ATE = arterial thromboembolism; CHF = congestive heart failure;RPLS = reversible posterior leucoencephalopathy syndrome; VTE = venous thromboembolism
Pati
ents
(%
)
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ROSiA: Bevacizumab más allá de 15 meses1021 pacientes de 35 países entre Dic-10 y May-12
Oza AM, et al. Int J Gynecol Cancer 2017
25,5 meses
SLP Supervivencia Global
SLP según riesgo
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BOOST: 15 meses frente 30 meses
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Carcinoma seroso de alto grado de Ovario etapa IIIcAfectación Masiva de la Serosa Intestinal
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Bevacizumab en Neoadyuvancia
Estudio Español - NOVAGarcía Y, et al. ASCO 2017
▪ porcentaje de pacientes con cirugía de intervalo
▪ Estudio NOVA → Factibilidad quirúrgica (88,6% frente 66,7%, p 0,029) y
ninguna fue considerada irresecable con bevacizumab
▪ porcentaje de cirugías óptimas → Sólo en ANTHALYA
▪ Menos eventos adversos graves con bevacizumab. No riesgo quirúrgico
▪ No aumenta SLP
Objetivo 1ario
Tasa de RC evaluadas por cirujano
Estudio Francés - ANTHALYARouzier R, et al. Eur J Cancer 2017
Objetivo 1ario
Tasa de Cirugías Óptimas
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Bevacizumab tras Cirugía de Intervalo
Sin Beva tras Intervalo Con Beva tras Intervalo
EORTC CHORUS NOVA ANTHALYA
Mediana SLP 12 meses 12 meses 21 meses 20 meses
% cirugías óptimas 50% 39% 51% 64%
Estudio Español - NOVAGarcía Y, et al. ASCO 2017
Objetivo 1ario
Tasa de RC evaluadas por cirujano
Estudio Francés - ANTHALYARouzier R, et al. Eur J Cancer 2017
Objetivo 1ario
Tasa de Cirugías Óptimas
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CHIVA: Nintedanib NeoadyuvanteFerron G, et al. ASCO 2019
Toxicidad
Comprometiendo actividad QT:
- Menor tasa cirugía intervalo
- Menor SLP y SG
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Antiangiogénicos en Primera LíneaGuión
1. Bevacizumab
▪ Adyuvancia
▪ Neoadyuvancia
▪ Dosis densas
▪ Quimioterapia intraperitoneal
2. Otros Antiangiogénicos
3. Futuro
4. Conclusiones
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Densidad de Dosis y Bevacizumab: GOG 262Chan J, et al. Int J Gynecol Cancer 2013
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OCTAVIA: Fase II dosis densas y bevaGonzález-Martín A, et al. Eur J Cancer 2013
Criterios de inclusión similares a ICON7, 189 pac de Jun-09 a Jun-10
20
CO, peritoneal, TF
etapa I–IIa (G3 o
células claras) o
etapa IIb–IV
Bevacizumab 7.5 mg/kg q3w (total 1 year)
Paclitaxel 80 mg/m2 d1, 8, 15 (6–8 cycles)
Carboplatin AUC 6 q3w (6–8 cycles)
SLP (mediana)
23,7 meses
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Quimioterapia Intraperitoneal: GOG 252Dosis densas, bevacizumab e intraperitoneal
Walker JL, et al. J Clin Oncol 2019
Carboplatin AUC=6 (IV)
Paclitaxel 80 mg/m2 (d1, 8, 15 3h)
Bevacizumab (C2+ C22) x 21 days
Cisplatin 75 mg/m2 (IP d2)
Paclitaxel 135 mg/m2 (d1, 3h)
Paclitaxel 60 mg/m2 (d8, IP)
Bevacizumab (C2+ C22) x 21 days
Carboplatin AUC=6 (IP)
Paclitaxel 80 mg/m2 (d1, 8, 15 3h)
Bevacizumab (C2+ C22) x 21 days
Stage II or III Optimally Debulked
Progression-Free Survival by Treatment Group
461 387 244 169 111 37 0
464 391 262 177 125 39 0
456 372 255 168 120 34 0
123
0 12 24 36 48 60 72
Months on Study
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
port
ion S
urv
ivin
g P
rogre
ssio
n-F
ree 3: Cis(IP)+T+Bev
2: Crb(IP)+T+Bev
1: Crb(IV)+T+Bev
Treatment Group
27.8456307
28.7464300
26.8461303
Median(mos)TotalEvents
0 12 24 36 48 60 72
Months on Study
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
port
ion S
urv
ivin
g P
rogre
ssio
n-F
ree 3: Cis(IP)+T+Bev
2: Crb(IP)+T+Bev
1: Crb(IV)+T+Bev
Treatment Group
27.8456307
28.7464300
26.8461303
Median(mos)TotalEvents
Stage III with No Gross Residual Disease
Progression-Free Survival by Treatment Group
239 203 141 97 66 21 0
238 209 152 103 72 21 0
239 204 150 104 76 24 0
123
0 12 24 36 48 60 72
Months on Study
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
port
ion S
urv
ivin
g P
rogre
ssio
n-F
ree 3: Cis(IP)+T+Bev
2: Crb(IP)+T+Bev
1: Crb(IV)+T+Bev
Treatment Group
33.8239138
31.8238145
31.3239144
Median(mos)TotalEvents
0 12 24 36 48 60 72
Months on Study
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
port
ion S
urv
ivin
g P
rogre
ssio
n-F
ree 3: Cis(IP)+T+Bev
2: Crb(IP)+T+Bev
1: Crb(IV)+T+Bev
Treatment Group
33.8239138
31.8238145
31.3239144
Median(mos)TotalEvents
Un estudio negativo “aparentemente” definitivo
Y además…
- Toxicidades
- Inconvenientes
- Complicaciones relacionadas con el catéter
- Diseños de ensayos “con sesgos”
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Factores PredictoresWinterhoff B, et al. ASCO 2014
Proliferativo
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Antiangiogénicos en Primera LíneaGuión
1. Bevacizumab
▪ Adyuvancia
▪ Neoadyuvancia
▪ Dosis densas
▪ Quimioterapia intraperitoneal
2. Otros Antiangiogénicos
3. Futuro
4. Conclusiones
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AGO-OVAR 16: Pazopanib de MantenimientoDu Bois A, et al. J Clin Oncol 2013
5,6 meses
Pazopanib
Toxicidades g3-4%
Hipertensión
Neutropenia
Transaminitis
Diarrea
Astenia
Trombocitopenia
Síndrome palmo-plantar
30,6
9,9
9,4
8,3
2,7
2,5
1,9
Discontinuación
33,3%
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AGO-OVAR 12: Nintedanib Du Bois A, et al. Lancet Oncol 2016
Nintedanib
Toxicidades g3-4%
Anemia
Neutropenia
Diarrea
Trombocitopenia
13
42
21
18
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TRINOVA 3: TrebananibVergote I, et al. Lancet Oncol 2019
Concurrent treatment Maintenance phase
RA
ND
OM
IZA
TIO
NARM A:
AMG 386*
Paclitaxel**
Carboplatin**
ARM B:
AMG 386/Placebo*
Paclitaxel**
Carboplatin**
Paclitaxel 175 mg/m2 IV Q3W
Carboplatin AUC 5 or 6 IV Q3W
for
maximum of 6 cycles
Plus
AMG 386 15 mg/kg IV QW or
AMG 386 placebo IV QW
AMG 386
monotherapy
until progression or
18 months
AMG 386 Placebo
monotherapy
Until progression or
18 months
EN
D O
F T
RE
AT
ME
NT
(Pro
gre
ss
ive
dis
ea
se
or
un
acc
ep
tab
le t
oxic
ity o
r w
ith
dra
wa
l o
f c
on
se
nt
or
dea
th
Up to 7 days from
randomization to 1st dose Treatment phase
Neoadjuvant chemo +
Interval Debulking
allowed in both arms
After 3 courses
N = 2000
Sin diferencias en SLP ni SG
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Antiangiogénicos en Primera LíneaGuión
1. Bevacizumab
▪ Adyuvancia
▪ Neoadyuvancia
▪ Dosis densas
▪ Quimioterapia intraperitoneal
2. Otros Antiangiogénicos
3. Futuro
4. Conclusiones
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ENGOT-OV24 / NSGO-AVANOVA2Mirza MR, et al. ASCO 2019
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Combinación Antiangiogénico e IPARP Primera Línea: PAOLA 1
Estudio fase III randomizado, controlado con placebo, doble ciego, multicéntrico
Olaparib se administra 300 mg cada 12 horas has 2 años
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Combinación Antiangiogénico e IPARP Primera Línea: Fase II MITO 25
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Combinación Antiangiogénico e Inmunoterapia
Primera Línea: IMAgyn 050
3
IMagyn050: Study Design in Primary Surgery
Cohort
Carboplatin AUC 6 q3wk
Bev* 15 mg/kg X 16 cycles
Placebo q3w X 22 cycles
Paclitaxel 175 mg/m2 q3wk
Bev 15 mg/m2 q3wk
Carboplatin AUC 6 q3wk
Bev* 15 mg/kg X 16 cycles
Atezo 1200 mg q3w X 22 cycles
Paclitaxel 175 mg/m2 q3wk
Bev 15 mg/m2 q3wk
Stratification variables
• Stage/debulking status
• ECOG PS
• PDL1 IC0 vs IC1+
• Adjuvant/Neo-adjuvant
No cross-over
Co-Primary endpoint: PFS & OS in all comers and Dx+ (IC1+)
• Previously untreated ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer
• Stage III w/macroscopic residual disease), Stage IV, or Unresectableadvanced stage patients for neo-adjuvant therapy
• ECOG PS 0-2
R1:1
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Combinación Antiangiogénico e Inmunoterapia
Primera Línea: NeoPembrOv
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TRIAL Setting Patient selection Arms
AGO / DUO-O
ENGOT Ov46Front line
PDS or IDS Any residual
LGSOC excluded
CP-Bev
CP-Bev-Durvalumab
CP-Bev-Durvalumab-
Olaparib
BGOG /
ENGOT Ov43Front line
BRCA non-mut*, Any
histotype
PDS or IDS Any residual
Bev optional
CP-Placebo-Placebo
CP- Pembro-Placebo
CP- Pembro-Olaparib
GINECO / FIRST
ENGOT Ov44Front line
PDS (high risk) or IDS
Bev optional
Mucinous excluded
CP-Placebo-Placebo
CP-Placebo-Niraparib
CP-TSR042-Niraparib
ATHENA
GOG3020 /
ENGOT
Maintenance
after front
line
PDS or IDS
Response to platinum
Rucaparib-Nivolumab
Rucaparib-Placebo
Nivolumab-Placebo
Placebo-Placebo
Beva mandatory
Beva optional
Beva optional
Beva prohibited
Combinación de Beva / IPARP /InmunoEnsayos en Marcha en 1ª línea
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Antiangiogénicos en Primera LíneaGuión
1. Bevacizumab
▪ Adyuvancia
▪ Neoadyuvancia
▪ Dosis densas
▪ Quimioterapia intraperitoneal
2. Otros Antiangiogénicos
3. Futuro
4. Conclusiones
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Conclusiones
▪ Bevacizumab en Primera Línea
– En pacientes con etapa III con enfermedad residual y
etapas IV
– Tras QT neoadyuvante y cirugía de intervalo: datos
indirectos
▪ Sin factores predictores
▪ Futuro
▪ Combinaciones: IPARP ± Antiangiogénicos± Inmunoterapia
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Muchas gracias