La génétique médicale

Table des matières

I)Introduction2

A.La génétique2

B.La génétique humaine2

C.La génétique médicale2

a.Les maladies monogéniques3

b.Les maladies multifactorielles3

c.Les maladies chromosomiques4

II)L’hérédité monogénique5

A.Dominance et récessivité des allèles6

a. Dominance6

b. Récessivité6

c. Co-dominance6

d. Semi-dominance7

B.Arbre généalogique7

A RETENIR:8

QCMs:8

Correction QCMs9

I) Introduction A. La génétique

La génétique a commencé en 1866, lorsque Mendel (moine, 1822 - 1884) a observé des petits pois. À la suite de ses observations, il tire comme conclusion que la génétique est l’étude de la transmission et de la variabilité des caractères observés: c’est l’étude du phénotype.

Phénotype: ensemble des caractéristiques observables chez un individu

Au cours du 20ème siècle, on a découvert la structure de l’ADN et des gènes: c’est l’étude du génotype. On étudie maintenant la structure et la fonction des gènes sans pour autant délaisser le phénotype. L’outil d’observation a énormément progressé depuis les découvertes de Mendel.

Génotype: ensemble des gènes que possède un individu

B. La génétique humaine

En génétique humaine, on étudie les caractères variables et les phénotypes observés chez l’Homme. Cependant ils ne sont pas forcément pathologiques. Par exemple:

· Les groupes sanguins (A, B, O)

· Les groupes tissulaires (HLA)

· La couleur des yeux, des cheveux…

C. La génétique médicale

Le phénotype est la maladie génétique. Les maladies génétiques sont des maladies causées par une ou plusieurs anomalies constitutionnelles du génome. Elles peuvent être:

· Constitutionnelles: présentes dès la naissance, l’anomalie est apparue lors de la fécondation ou au cours de la vie embryonnaire. Dans une première approximation, toutes les cellules sont porteuses de la mutation.

· Acquises, somatiques: elles apparaissent au cours de la vie, elles ne sont donc pas présentes dès la naissance. Ces anomalies ne sont présentes que dans certaines cellules, c’est l’exemple des cellules cancéreuses.

Il existe 4 catégories

de maladies génétiques:

a. Les maladies monogéniques

Les maladies monogéniques ou mendéliennes ont une transmission sur le mode mendélien et un seul gène est muté: c’est l’hérédité monofactorielle. Il existe plus de 5700 maladies. Ce sont toutes des maladies rares avec une prévalence inférieure à 1/2000. La plus connue est la mucoviscidose avec une prévalence de 1/2500. On retrouve également la dystrophie musculaire de Duchenne par exemple dans cette catégorie.

Transmission sur le mode mendélien=hérédité monofactorielle: transmission d’un seul gène muté qui cause la maladie

Prévalence: nombre de personnes atteintes par une maladie dans la population générale

b. Les maladies multifactorielles

Les maladies multifactorielles sont la résultante de l’action combinée de plusieurs gènes et de facteurs environnementaux. Les gènes sont des gènes de susceptibilité et le mode de transmission n’est pas mendélien.

Maladie multifactorielle: maladie due à l’action conjointe d’un gène muté qui prédispose au développement de la maladie et d’un environnement favorable à son apparition.

Exemple: l’hypertension artérielle 

Les personnes atteintes d’hypertension artérielle possèdent des gènes prédisposants mais ils ne s’expriment qu’avec l’action combinée d’un environnement propice au développement de la maladie (sédentarité, tabac, obésité, diabète…).

Exemple: le spina bifida

Cette maladie correspond à la malfermeture de la base du tube neural, soit une ouverture du bas de la moelle épinière. Si cette pathologie n’est pas détectée à l’échographie, l’enfant sera lourdement handicapé: il peut souffrir de paraplégie par exemple. La prévalence du spina bifida est de 1/1000 dans la population générale.

Cette maladie est due à des facteurs génétiques car des gènes de susceptibilité augmentent la probabilité de voir apparaître cette malformation, mais aussi à des facteurs environnementaux. Par exemple l’origine géographique a un rôle important car le risque est multiplié par 3 en Bretagne et par 7 à 8 en Angleterre, mais aussi la carence en acide folique, le diabète maternel et l’utilisation de Valproate (Dépakine©).

Tube neural: système nerveux primitif de l’embryon qui donnera cerveau, cervelet, tronc cérébral et moelle épinière

Paraplégie: paralysie des membres inférieurs due à une atteinte nerveuse

Acide folique: vitamine B9 qui sert de cofacteur à de nombreuses réactions enzymatiques

Diabète maternel: glycémie anormalement élevée qui s’exprime uniquement pendant la grossesse chez certaines femmes

Il peut arriver que la malfermeture soit au sommet du tube neural: c’est l’anencéphalie. Cette pathologie est incompatible avec la vie car le cerveau de l’enfant ne se développe pas et est absent.

Exemple: la fente labio-palatine

Les bourgeons mandibulaires ne sont pas collés et les processus palatins ne se sont pas rapprochés: la lèvre supérieure est ouverte et le palais n’est pas entièrement fermé. Cette maladie est généralement d’origine multifactorielle mais on ne connait pas la part des gènes et de l’environnement dans son apparition.

Bourgeons mandibulaires: structures embryologiques qui vont fusionner pour former le bas du visage

Processus palatins: structures embryologiques qui vont fusionner pour donner le palais

c. Les maladies chromosomiques

Les maladies chromosomiques sont des anomalies visibles sur un caryotype standard ou par cytogénétique moléculaire (puce à ADN). Les anomalies peuvent être de nombre ou de structure. L’exemple le plus connu des maladies chromosomiques est la trisomie 21 qui est due à la présence d’un chromosome 21 surnuméraire. Une maladie chromosomique peut être:

· Congénitale: présente à la naissance (ex: spina bifida, anencéphalie, fente labio-palatine), mais ce n’est pas synonyme de génétique

· Héréditaire: caractère transmis (mucoviscidose héréditaire), qui peut être congénital mais pas nécessairement

Il peut y avoir des anomalies phénotypiques, soit une maladie génétique, présentes à la naissance, donc congénitales mais pas forcément héréditaires.

Caryotype standard: examen de génétique permettant de ranger les chromosomes par paire afin d’identifier d’éventuelle anomalies de grandes tailles (structure ou nombre)

Cytogénétique moléculaire: examen de génétique permettant d’identifier des anomalies de petites tailles qui ne sont pas visibles sur un caryotype standard.

Anomalie de nombre: anomalie avec un chromosome absent ou surnuméraire

Anomalie de structure: échange de fragments entre deux chromosomes ou de chromosome entier, elles peuvent être équilibrées ou non

Exemples:

L’enfant est né avec une absence congénitale de bras, il y a eu nécrose du bras à cause d’un manque de vascularisation: c’est un accident survenu pendant la grossesse. Le risque est donc négligeable pour un futur enfant. C’est une pathologie non héréditaire mais congénitale

L’enfant a une pathologie qui créer un défaut longitudinal et bilatéral des doigts et qui est congénitale et héréditaire autosomique dominant: comme un des parents est atteint le risque pour une autre grossesse est de 50%.

Une maladie monogénique congénitale donne des fentes labio-palatines. Il existe des signes qui peuvent montrer que cette pathologie n’est pas multifactorielle mais purement génétique donc également héréditaire.

II) L’hérédité monogénique

L’hérédité monogénique, aussi appelée hérédité monofactorielle ou mendélienne, correspond à des maladies dues à des mutations dans un seul gène.

Autosomes: 22 paires de chromosomes identiques dans les 2 sexes

Gonosomes: chromosomes X et Y porteurs de la différenciation sexuelle

Gène: unité d’information génétique, le plus petit segment d’ADN codant pour une protéine. Les gènes représentent environ 5% du génome.

Locus: site physique où se situe le gène dans le génome (exemple: le chromosome 7 contient 1 000 gènes, soit 5% du génome; on a en tout 20 000 gènes et 1 million de protéines, ce sont les protéines qui déterminent le degré d’évolution de l’espèce)

Allèles: ce sont les différentes formes que peut prendre un même gène sur un même locus (exemple: on a tous un chromosome 7 du père et un de la mère, donc on a deux allèles qui peuvent varier au niveau de leur séquence). Les allèles diffèrent entre eux par des variations de séquence.

Les variations de séquence ne sont pas toutes pathologiques: ce sont des polymorphismes (exemple de la mucoviscidose: on a tous des variations de séquence de CFTR, mais les protéines seront viables et donc non pathogène). D’autres variations de séquence sont responsables de dysfonctionnement/absence de la protéine: ce sont des mutations/variants pathogènes.

Polymorphisme: variations de séquences de l’ADN appelées SNP qui expliquent que nous sommes tous différents mais qui ne sont pas à l’origine de pathologies.

Exemple: la couleur des yeux

La couleur des yeux est sous la dépendance d’un gène unique, mais c’est un caractère complexe géré essentiellement par des polymorphismes au niveau du gène OCA 2 (oculo cutaneus albinism).

Dans ce gène il y a 3 variations de séquences, des SNP: ce sont des polymorphismes d’un nucléotide qui influencent la quantité de pigment présente dans l’œil en fonction de la quantité de la protéine. Quand on combine les variations, on obtient la palette de couleurs des yeux. Ce sont des variations non pathologiques, mais qui entraînent une variation d’un caractère observé.

On utilise ce polymorphisme sur les scènes de crime pour retrouver la couleur des yeux du meurtrier.

Ce même gène est responsable d’une maladie autosomique récessive, l’albinisme oculo-cutané. Les personnes souffrant de cette pathologie ont des cheveux sans pigments, des yeux rouges et des problèmes de vision. Cette maladie est due à une mutation du gène OCA 2.

Exemple: la mucoviscidose

Le gène responsable de la mucoviscidose est le gène CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Il existe un locus sur le bras long du chromosome 7 en 7q31.2 où il existe 2 allèles, un paternel et un maternel. Si les deux allèles sont mutés la pathologie se déclare.

On a 2 possibilités pour ces 2 allèles:

Homozygote: deux allèles identiques à un locus donné

Hétérozygote: deux allèles différents à un locus donné par un polymorphisme ou une mutation

A. Dominance et récessivité des allèles

La relation entre les deux allèles situés au même locus peut-être de type dominant, récessif, semi-dominant ou codominant.

a. Dominance

Un allèle dominant, que ce soit à l’état homozygote ou hétérozygote, possède un phénotype identique. Dans l’espèce humaine, il y a uniquement des hétérozygotes.

b. Récessivité

Un allèle récessif ne peut s’exprimer qu’a l’état homozygote.

c. Co-dominance

Des allèles co-dominants s’expriment en même temps mais de façon séparée.

Exemple des groupes sanguin

Les groupes sanguins varient selon l’adjonction de sucres sur les globules rouges. L’enzyme qui ajoute ces sucres est située sur la partie terminale du chromosome 9 (9q34) avec 3 allèles: ABO

A et B sont dominants tandis que O est récessif.

→ Si A est un allèle dominant, quelqu'un qui a le génotype homozygote AA ou hétérozygote AO aura le même phénotype A.

→ Si B est un allèle dominant, on peut être homozygote BB ou hétérozygote BO, mais on aura le même phénotype B.

→ Si O est un allèle récessif, il ne s’exprime que chez l’homozygote, leur génotype doit donc forcément être de type OO.

→ Si AB sont des allèles co-dominants, quelqu'un qui est porteur des allèles A et B aura un phénotype AB. La co-dominance est présente partout (rouge ET blanc en même temps).

d. Semi-dominance

Des allèles semi-dominants s’expriment en même temps en donnant un phénotype intermédiaire (rouge + blanc: couleur rose)

B. Arbre généalogique

Femme saine Femme malade

Homme sain Homme malade

Sexe non déterminé sain Sexe non déterminé malade

Sujet décédéSujet probant

Union entre apparentésunion entre non apparentés

Fausse couche IVG

Jumeaux hétérozygotes Jumeaux homozygotes

Sujet hétérozygote pourFemme conductrice pour une affection

une affection récessiveliée à l’X

Chiffres romains: générationChiffres arabes: fratrie

A RETENIR:

· 4 types de maladies génétiques

· Monogénique

· Multifactorielles

· Chromosomiques

· Epigénétiques

· Certaines maladies sont constitutionnelles et d’autres acquises

· Une maladie génétique peut être congénitale sans être héréditaire et inversement

· Toutes les variations de séquences ne sont pas pathologiques: SNP et polymorphismes

· 4 types d’allèles

· Dominants

· Récessifs

· Co-dominants

· Semi-dominants

· Dans un arbre généalogique

· Les femmes sont représentées par des cercles

· Les hommes sont représentés par des carrés

· Les individus malades par des formes pleines

· Définitions: homozygote, hétérozygote, gène, allèle, locus, autosome, gonosome, génotype, phénotype, constitutionnelle, acquise, congénitale, héréditaire

QCMs:

QCM 1: Parmi les propositions suivantes, laquelle ou lesquelles est/sont exacte(s) ?

A) Une variation de séquence entraine nécessairement une pathologie

B) Une maladie monogénique est due à un gène prédisposant combiné à un environnement favorisant le développement de la maladie

C) Une maladie dite constitutionnelles est présente dès la naissance et toutes les cellules sont porteuses de la mutation.

D) Les cellules cancéreuses sont un exemple de maladie génétique dite acquise.

E) Aucune des propositions n’est exacte

QCM 2: Parmi les propositions suivantes, laquelle ou lesquelles est/sont exacte(s) ?

A) Un patient atteint d’une maladie génétique est représenté par une forme blanche dans un arbre généalogique.

B) Le sujet probant est le sujet par lequel la maladie génétique est découverte et est indiqué par une flèche.

C) Un allèle dominant ne peut s’exprimer qu’a l’état homozygote.

D) Un allèle récessif que ce soit à l’état homozygote ou hétérozygote, possède un phénotype identique.

E) Aucune des propositions n’est exacte

Correction QCMs

QCM 1:

A) FAUX. Les variations de séquence ne sont pas toutes pathologiques: ce sont des polymorphismes.

B) FAUX. Cette définition est celle des maladies multifactorielles. Les maladies monogéniques ou mendéliennes ont une transmission sur le mode mendélien et un seul gène est muté.

C) VRAI. Une maladie constitutionnelle apparait lors de la fécondation ou au tout début de la vie embryonnaire.

D) VRAI. Une maladie constitutionnelle apparait au cours de la vie et ne touche qui certaines cellules.

E) FAUX.

Réponses: C et D

QCM 2:

A) FAUX. Un patient atteint d’une maladie génétique est représenté par une forme noire dans un arbre généalogique.

B) VRAI.

C) FAUX. Un allèle dominant, que ce soit à l’état homozygote ou hétérozygote, possède un phénotype identique.

D) FAUX. Un allèle récessif ne peut s’exprimer qu’a l’état homozygote.

E) FAUX.

Réponses: B

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