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Orígenes tempranos de la salud y las enfermedades

Módulo 2

Papel e implicaciones de la salud materna en el desarrollo fetal y sus efectos en la salud del adulto

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Índice2.1. Introducción

2.2 Plasticidad del desarrollo

2.3. Origen de la salud y la enfermedad durante el desarrollo (DOHaD)

2.4. Desequilibrios del desarrollo

2.5. Consecuencias a largo plazo de los mecanismos subyacentes de entornos tempranos problemáticos

2.5.1. Procesos epigenéticos

2.5.2. Estructura orgánica alterada y reajuste del control homeostático

2.6. Biomarcadores de riesgo

2.7. Potencial de las estrategias de intervención

2.8. Impacto social

2.9. Conclusiones

Bibliografía

Orígenes tempranos de la salud y las enfermedades

Profesor Mark A. Hanson y Dra. Kirsten R. PooreUnidad Académica de Desarrollo y Salud Humanos, Instituto de Ciencias del Desarrollo de la

Universidad de Southampton, Reino Unido

Módulo 2

En el presente capítulo se ahondará más en la teoría del “Origen de la salud y la enfermedad durante el desarrollo (DOHaD)”; desde las primeras evidencias de la relación entre la vida intrauterina y las consecuencias en la vida adulta hasta los procesos epigenéticos que subyacen a la misma. Se revisan igualmente los biomarcadores de riesgo que permitirán identificar a las personas con riesgo de ENC en la vida adulta, el potencial de las estrategias de intervención y su impacto social.

Presentación

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MÓDULO 2 Orígenes tempranos de la salud y las enfermedades

Las enfermedades no transmisibles o no comunicables (ENC), en particular la diabetes, la enfermedad cardiovascular, la enfermedad pulmonar crónica y algunas formas de cáncer, representan más del 60% del total de muertes a nivel mundial1. En los países de ingresos bajos y medios, donde está disminuyendo la prevalencia de las enfermedades comunicables, las muertes relacionadas con las ENC están jugando un papel cada vez más importante al mismo tiempo que tiene lugar una transición socioeconómica. La carga de estas enfermedades se prevé que pase de Asia a África subsahariana y partes de Centroamérica y Sudamérica. Sin duda, la adopción de un estilo de vida más occidental, junto con la urbanización, la migración, las mejoras nutricionales asociadas a una mayor prosperidad económica y la conducta sedentaria, están agravando los riesgos de ENC. El cambio al alza en la distribución por edades de muchas poblaciones debido al aumento de la longevidad y a la disminución del tamaño de la familia también aumentará la carga social relacionada con las enfermedades crónicas.

Se ha propuesto ahora que la interacción entre los genes y el entorno de desarrollo establece el fenotipo posterior mediante procesos de plasticidad del desarrollo. El desarrollo normal implica un equilibrio entre los procesos que limitan el desarrollo para reducir la variación en el fenotipo (“canalización”) y procesos que permiten dicha variación en función de estímulos del entorno en estadios tempranos del desarrollo (“plasticidad”). Así, la plasticidad del desarrollo puede verse como un mecanismo que permite el ajuste de la expresión del potencial genético de la persona para adaptarse mejor al entorno imperante. En biología comparativa está bien documentado el vínculo entre la plasticidad del desarrollo y la idoneidad darwiniana posterior del organismo (es decir, la supervivencia hasta la edad reproductiva y la reproducción exitosa): la plasticidad al principio de la vida ha evolucionado para muchas especies como una estrategia que les permite maximizar su idoneidad en una variedad de entornos.

Hay varias categorías de respuestas al desarrollo2. En primer lugar, estímulos del entorno no fisiológicos, como

2.1. Introducción

2.2. Plasticidad del desarrollo

El modelo de salud pública imperante en lo que se refiere al riesgo de ENC asume que las opciones de estilo de vida de los adultos, en gran parte voluntarias, interactúan con una predisposición genética a la enfermedad; sin embargo, los intentos de cambiar los hábitos del estilo de vida y de fomentar la pérdida de peso tiene sólo un éxito relativo en la reducción de la carga de las ENC. Aunque hay que seguir fomentando un entorno menos obesogénico, es evidente que hay otros procesos fisiológicos subyacentes importantes, y que el desarrollo temprano influye en los parámetros de estos sistemas de control, por ejemplo, a través de los puntos de referencia del apetito y metabólicos. Actualmente se admite cada vez más que el riesgo de las ENC se debe en parte a la influencia de factores del desarrollo. La dieta, la composición corporal y la exposición al estrés de la madre afectan el desarrollo del feto y del recién nacido, estableciendo una trayectoria de desarrollo que influye en la respuesta de una persona a exposiciones posteriores, como un estilo de vida adulto obesogénico.

toxinas e infecciones, podrían interrumpir el desarrollo con consecuencias teratogénicas. En segundo lugar, para estímulos del entorno menos severos, las respuestas adaptativas pueden conferir una ventaja inmediata sobre la supervivencia. Por ejemplo, la desecación del hábitat experimentada por el sapo pata de pala acelera su metamorfosis, limitando su mortalidad a corto plazo y acelerando su reproducción, pero la consiguiente reducción de su tamaño corporal puede hacerle más vulnerable a los depredadores. En tercer lugar, las respuestas adaptativas a otros estímulos del entorno pueden no tener efectos inmediatos, pero aun así inducir un fenotipo que posteriormente conferirá una ventaja adaptativa sobre la base de una predicción del entorno futuro. A estos últimos tipos de respuesta los hemos denominado respuestas adaptativas predictivas (RAP)3. Tomemos como ejemplo el ratón de campo, que nace con un pelaje grueso o fino según la duración del día durante la gestación, lo que tiene la ventaja de anticiparse a las condiciones posteriores de invierno o primavera. El concepto clave de estos ejemplos es que puede producirse una gama de fenotipos a partir del mismo genotipo, y más rápido de lo que podría lograrse mediante mutación genética.

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A pesar de la amplia evidencia de la plasticidad del desarrollo en biología, este concepto se ha integrado lentamente en la medicina. Existe evidencia acerca de influencias del entorno durante el desarrollo que causan anomalías teratológicas a las que el individuo debe adaptarse. Sin embargo, el principio básico de la evolución según el cual la selección actúa para proteger la idoneidad, priorizándola sobre la salud o la longevidad, no está suficientemente aceptado en el pensamiento médico, y no ha sido hasta recientemente que la evolución se ha hecho un hueco en el plan de estudios médicos. En las dos últimas décadas se ha afianzado el papel de la plasticidad del desarrollo en el riesgo de padecer ENC, constituyendo un área creciente de investigación que ahora se denomina DOHaD. Antes de esto ya hubo precedentes históricos para el concepto de DOHaD, pero casi siempre pasaron desapercibidos (véase 4). Los primeros estudios mostraron que condiciones de vida deficientes durante la infancia y la niñez estaban relacionadas con una mortalidad prematura, y que eran factores de riesgo para la enfermedad cardiaca arteriosclerótica, incluso aunque el entorno en el que se desarrollase el adulto no fuese deficiente. Dörner investigó la importancia del entorno pre- y perinatal sobre la patogénesis de la obesidad, y fue el primero en utilizar el término “programación” (‘Programmierung’), un término muy utilizado en los últimos años, pero que bajo nuestro punto de vista tiene limitaciones, ya que tiene más connotaciones de programa determinista que de inducción fenotípica. Higgins et al5. observaron una asociación entre complicaciones durante el embarazo, como la preeclampsia, y la incidencia de hipertensión arterial en la descendencia, más exagerada en los hijos mayores, e independiente de la tensión arterial materna. Concluyeron que, más que efectos genéticos, estarían implicados efectos prenatales del entorno. Hicieron la sugerencia precoz de que la investigación futura debería incluir el estudio prospectivo de las mujeres y sus hijos, un concepto no asumido durante varias décadas.

A mediados de los 80 se registraron relaciones entre el bajo peso al nacer y el riesgo de hipertensión arterial en la edad adulta. Pero fue a partir de 1986 que el concepto DOHaD obtuvo su mayor impulso gracias a los estudios epidemiológicos de David Barker et al. acerca de la causa de muerte en adultos nacidos a principios del siglo XX en el Reino Unido. El seguimiento longitudinal de 25.000 hombres y mujeres británicos de los que se conservaban

2.3. Origen de la salud y la enfermedad durante el desarrollo (DOHaD) los registros de nacimiento mostró una asociación entre el peso al nacer y en la infancia, y el desarrollo de la enfermedad coronaria y de trastornos relacionados en la edad adulta (p. ej.6,7). Estos estudios llevaron a sugerir que un crecimiento reducido antes del nacimiento resultaría en un bajo peso al nacer, en un tamaño del cuerpo desproporcionado (delgadez) y/o en escaso crecimiento en la infancia, estaban asociados a una serie de marcadores de enfermedades cardiovasculares y a un aumento de la mortalidad. Desde entonces se han hecho una gran cantidad de estudios replicando la asociación entre el tamaño al nacer y el riesgo de enfermedad en adultos: de enfermedad cardiaca isquémica y accidente cerebrovascular, y de síndrome metabólico, incluyendo la resistencia a la insulina, la tolerancia alterada a la glucosa, obesidad central y un perfil alterado de lípidos. En estos momentos, la evidencia sobre el DOHaD surge de una variedad de poblaciones, y se ha replicado en cohortes extensas. Más allá del interés inicial en la enfermedad cardiovascular y el síndrome metabólico, el bajo peso al nacer también se ha asociado a una reducción de la densidad ósea, a esquizofrenia, asma y enfermedades atópicas en la edad adulta. Más recientemente, se ha observado que los niños con mayor peso al nacer rinden mejor en pruebas escolares2.

Si bien la identificación del peso al nacer como factor de riesgo para el riesgo de enfermedad posterior fue clave en el desarrollo del concepto DOHaD, es posible que pusiera un indebido énfasis acerca de la existencia de un marco teratogénico que conllevaría una patología. Hoy en día existen pruebas convincentes acerca de que el peso al nacer es un indicador aproximado del entorno nutricional y endocrinológico durante la vida fetal, y de que el riesgo de ENC se clasifica en función del rango de experiencias durante el desarrollo. Esto incluye principalmente niños cuyo tamaño al nacer está dentro del rango normal, y por supuesto, a los de mayor peso al nacer. Se ha demostrado una relación en forma de U entre el peso al nacer y la presión arterial posterior. Tanto la obesidad materna como la diabetes mellitus gestacional, con el resultante mayor tamaño del feto, han sido implicadas en el riesgo de obesidad y de enfermedades cardiometabólicas más adelante en la vida. En los últimos años se ha hecho por tanto un cambio desde el estudio de los efectos a largo plazo de pesos extremos al nacer al de cohortes de embarazo aparentemente normales.

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Nuestro trabajo se ha centrado en por qué la experiencia del desarrollo, incluso dentro del rango normal, puede estar asociada a un mayor riesgo de ENC más adelante en la vida. La plasticidad del desarrollo permite al feto dar respuestas adaptativas de importancia diferida, las RAP. Los estímulos fisiológicos recibidos por el feto se utilizarán para modular su trayectoria de desarrollo de modo que su fenotipo postnatal se adapte mejor al entorno de lo previsto, dándole una ventaja para la idoneidad. La deficiencia nutricional, por ejemplo, establecerá una trayectoria metabólica para un entorno con disponibilidad limitada de energía y, si es severa, puede reducir el crecimiento fetal para conservar energía para las funciones esenciales de cerebro y corazón. Sin embargo, si el feto

Se ha empleado una serie de modelos animales, tanto pequeños como grandes, para demostrar una relación causal entre el entorno en los primeros estadios de la vida y el fenotipo de la descendencia, y para investigar los mecanismos específicos involucrados. La ventaja de estos estudios es que pueden administrarse retos determinados en momentos específicos durante la vida pre- y posnatal, y se pueden hacer observaciones en la descendencia o in utero, o a edades posnatales específicas. Los retos maternos pueden ser de carácter nutricional, por ejemplo reducir el contenido en proteínas de la dieta, cambiar el contenido en grasas o condiciones de desnutrición general, o administrando factores específicos, como glucocorticoides. Los resultados fenotípicos en la descendencia observados después de dichos retos apoyan los estudios epidemiológicos en seres humanos, con amplios efectos que incluyen: alteración en la homeostasis de la glucosa, resistencia a la insulina, disfunción cardiovascular, disfunción endotelial, trastornos neuroendocrinos, capacidad alterada de respuesta al estrés, deposición alterada de tejido adiposo, expresión genética metabólica y regulación del apetito alteradas, efectos sobre la reproducción y efectos sobre la composición ósea y muscular (véase 8 para su revisión). El trabajo experimental muestra que estos animales hacen cambios estratégicos durante su vida, y que existen interacciones entre los entornos pre- y posnatales. Por ejemplo, el efecto sobre la obesidad de una dieta post-destete alta en grasas es mayor si la dieta prenatal fue baja en nutrientes9.

2.4. Desequilibrios del desarrollo

2.5. Consecuencias a largo plazo de los mecanismos subyacentes de entornos tempranos problemáticos

nace en un entorno más rico en nutrientes, puede tener una fisiología desequilibrada para ese entorno y hacerse más vulnerable al compromiso metabólico. Es esta discordancia entre el entorno previsto y el real puede aumentar el riesgo de enfermedad más adelante. Una dieta desequilibrada, enfermedad o la composición corporal maternas también pueden poner en peligro las condiciones del desarrollo, mientras que niveles de actividad reducidos y una dieta altamente energética al estilo occidental pueden influir en el entorno postnatal. Estas influencias son considerablemente más poderosas en las sociedades que experimentan transiciones socioeconómicas rápidas, y en las que cada vez hay más preocupación por la creciente incidencia de las ENC.

2.5.1. Procesos epigenéticos Un punto clave sobre la plasticidad del desarrollo es que permite que se generen fenotipos diferentes a partir del mismo genoma. Para que esto ocurra, los estímulos del entorno deben interactuar con el genoma para permitir la expresión génica alterada, sin cambiar la secuencia de ADN heredable, y producir cambios en la función del tejido. Actualmente se ha vuelto a despertar el interés hacia este tipo de procesos “epigenéticos”. El mejor entendido de ellos es la metilación de secuencias CpG en regiones promotoras genéticas, que altera la capacidad de unión de los reguladores transcripcionales. Otros procesos incluyen modificaciones de las histonas, que cambian la estructura de empaquetamiento del ADN, y micro ARN, que alteran el acceso a factores transcripcionales, estabilidad del ARNm, etc. Se ha examinado en su mayoría la metilación a través de regiones amplias del genoma, a veces llamadas regiones con metilación diferencial (DMR), o en los principales grupos de CpGs (“islas” CpG), y sus distintas funciones biológicas no han sido completamente dilucidadas hasta ahora.

Los patrones de metilación y remetilación del ADN se establecen en los primeros estadios del desarrollo, durante la gametogénesis y en el embrión antes de la implantación. Por lo tanto, estos períodos ofrecen ventanas potencialmente críticas en las cuales se establecen los patrones epigenéticos. Aunque originalmente se creía que no cambiaban más allá de este período temprano, excepto

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en asociación con cáncer, ahora se cree que un cierto grado de flexibilidad se prolonga mucho más allá del nacimiento. El modelo de rata con proteínas restringidas fue el primero en mostrar que una leve modificación en la dieta materna podría inducir cambios en la regulación epigenética de la descendencia: se observó en el hígado hipometilación de los promotores del receptor activado por proliferadores peroxisomales (PPAR)α y receptor de glucocorticoides (GR), lo que se asoció al aumento esperado en la expresión de estos factores, que tienen importantes funciones en el control cardiovascular y metabólico10,11. El comportamiento materno también induce efectos epigenéticos sobre la descendencia en desarrollo, como demuestran estudios de crías de rata que fueron expuestas a altos niveles de comportamiento materno de lamido y aseo. Se observó una menor metilación en dinucleótidos CpG específicos dentro del promotor de GR del hipocampo, con una más alta expresión de GR asociada, el regulador clave de la actividad hipotálamica-hipofisaria-adrenal, y mejores respuestas a situaciones estresantes en la edad adulta12.

Este efecto podría invertirse mediante administración intracraneal de inhibidor de histona deacetilasa, tricostatina A, y L-metionina, donante de metilos13. Recientemente, Godfrey et al14. han demostrado en dos cohortes humanas independientes que la obesidad infantil está asociada a metilación relativa en un CpG en el gen receptor X retinoide α (RXRA), que codifica un factor transcripcional implicado en la sensibilidad a la insulina, la adipogénesis y el metabolismo de las grasas. Se justificó al menos un 20% de la varianza en la composición corporal por la metilación de RXRA, un efecto superior al de cualquier otro polimorfismo genético conocido. Además, la metilación RXRA, medida en tejido del cordón umbilical, se asoció a la ingesta materna de hidratos de carbono en los primeros meses de embarazo, lo que sugiere un vínculo mecanicista potencial entre la dieta materna y el riesgo de obesidad posterior en los niños. Estos efectos fueron independientes del índice de masa corporal de la madre o del peso de los bebés al nacer. En la Figura 1 se ha resumido la influencia potencial de las marcas epigenéticas sobre el resultado fenotípico a lo largo de la vida.

El hecho de que los efectos fenotípicos pueden ser inducidos mediante la imposición de retos del entorno

sobre el embrión, y específicamente durante el período periconcepción15 en varias especies es subyacente a la influencia potencial de los procesos epigenéticos muy al principio del desarrollo. Estos descubrimientos tienen consecuencias sobre la incidencia de la impronta de enfermedades en niños concebidos mediante técnicas de reproducción asistida, que parecen aumentar16. Estas tecnologías se asocian ahora a un mayor riesgo de obesidad, resistencia a la insulina e hipertensión en la descendencia17.

Estudios epidemiológicos y experimentales han demostrado que puede transmitirse entre generaciones la inducción de fenotipos nuevos por condiciones tempranas del entorno, aunque habría que aclarar los mecanismos implicados en la transmisión transgeneracional del riesgo de enfermedad. La transmisión desde las generaciones F0 a F2 podría producirse a lo largo de la vida de la mujer a través de los efectos sobre los folículos ováricos primor-diales en el feto en desarrollo, que contienen la información genética materna que se pasa a la descendencia de la descendencia en la fecundación. En esta situación, un estímulo a la generación F0 puede afectar el fenotipo de la descendencia F2, pero no ir más allá hasta la generación F3 o posteriores. Hay ejemplos de esta transmisión a la generación F2 después de la exposición de la generación F0 a condiciones maternas alteradas, como exposición a glucocorticoides durante la gestación18 y en el modelo de rata bajo en proteínas, incluye persistencia de los patrones de metilación en los promotores19 GR y PPARα. Para que se produzca transmisión transgeneracional a través de la herencia epigenética directa, dichas marcas epigenéticas deben conservarse durante la fecundación, cuando hay una extensa demetilación del genoma, de forma parecida a la conservación de los genes improntados. También pueden surgir modificaciones epigenéticas en generaciones posteriores a través de herencia indirecta, en la que los cambios epigenéticos en la descendencia recogen un fenotipo materno inducido por el desafío inicial del entorno de manera cíclica. La evidencia de este tipo de transmisión proviene de estudios transversales de ratas hembra con considerable comportamiento de aseo hacia su descendencia, en comparación con las de poco comportamiento de aseo12.

Factores prenatales/precoces por ejemplo, dieta materna

Fenotipo alterado por ejemplo, composición corporal, regulación del apetito, mecanismos de homeostasis metabólica

Mayor riesgo de enfermedad por ejemplo, riesgo metabólico y cardiovascular

Marca(s) epigenética(s) alterada(s) por ejemplo, hiper o hipometilación de la región reguladora del gen candidato

Expresión génica alterada

Figura 1. Papel de la epigenética como mediadora del origen en el desarrollo de enfermedades más adelante en la vida32.

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Aunque la investigación sobre DOHaD se ha centrado principalmente en la influencia del entorno materno, están surgiendo y despertando mayor interés datos que vinculan el entorno paterno y el riesgo de ENC20. Algunas marcas de metilación del ADN y cromatina persisten en el esperma, y la exposición masculina a productos químicos, por ejemplo, a productos químicos disruptores endocrinos como el bisfenol A, puede inducir la herencia epigenética transgeneracional de disfunciones tales como la obesidad y trastornos reproductivos, acompañados de epimutaciones en el esperma. Las dietas paternas bajas en proteínas alteran los genes del colesterol en el hígado de la descendencia, y las dietas bajas en folato se asocian a resultados negativos del embarazo a causa de la alteración del epigenoma del esperma. La prediabetes paterna altera el metabolismo de la glucosa en la descendencia mediante alteraciones del metiloma en los islotes pancreáticos, que persiste durante dos generaciones, mientras que una dieta paterna alta en grasas produce descendencia femenina con alteraciones en la metilación del ADN pancreático. En los seres humanos, la edad avanzada o enfermedad metabólica en los padres se ha relacionado con un perfil lipídico más bajo en la infancia y bajo peso al nacer, respectivamente. Mientras tanto, factores del estilo de vida como el tabaquismo se han asociado a un mayor riesgo de obesidad en los hijos, posiblemente debido al efecto del tabaquismo sobre el micro ARN del esperma, lo que proporciona más evidencias de transmisión transgeneracional a través de la línea masculina (véase 2

para su revisión).

2.5.2. Estructura orgánica alterada y reajuste del control homeostáticoLos mecanismos que vinculan el entorno temprano con el fenotipo posterior dependerán de la gravedad del desafío impuesto. Estudios experimentales y humanos demuestran que la alteración del crecimiento y desarrollo de órganos y tejidos es más probable que se produzca tras reducciones más severas en el suministro de nutrientes y oxígeno. Tales efectos pueden producirse en tejidos, por ejemplo en riñón, páncreas, intestino, pulmones, hígado, e incluso en el corazón y el sistema vascular, que pueden ser sacrificados en aras de la supervivencia fetal. Los retos más leves pueden causar cambios en el desarrollo de tejidos u órganos para producir un fenotipo mejor adaptado al entorno posnatal previsto, reduciendo las exigencias de nutrientes. La maduración del corazón, por ejemplo, se produce hacia el final de la gestación, cuando los cardiomiocitos se binuclean y dejan de dividirse: un cambio en la trayectoria de este proceso de maduración puede suponer posteriormente implicaciones en la función cardíaca. Una dieta materna

baja en proteínas en ratas reduce el número de nefronas en la descendencia, con consecuencias posteriores sobre la regulación de la presión arterial21. El epitelio vascular también ha demostrado resultar particularmente afectado por la dieta materna, y el bajo peso al nacer se ha asociado a una reactividad vascular alterada22. Así pues, la disfunción endotelial está implicada en una amplia gama de enfermedades cardiovasculares asociadas a un entorno temprano deficitario, hipertensión, aterogénesis y enfermedad coronaria, así como enfermedades metabólicas como diabetes tipo 2, síndrome metabólico y obesidad. Estas estrategias pueden ser beneficiosas en la vida fetal, pero pueden provocar en un individuo menos capacidad de reserva para hacer frente posteriormente a procesos perjudiciales de envejecimiento y/o hábitos insalubres. También pueden aumentar el crecimiento de otros tejidos, como tejido adiposo por ejemplo, para proporcionar una fuente de energía durante una escasez de nutrientes prevista, pero tendrán efectos a largo plazo sobre el riesgo de obesidad.

El entorno temprano también produce cambios en los puntos de referencia homeostáticos para muchas hormonas y en la sensibilidad del tejido a las mismas. El papel del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HPA) es un ejemplo clave. La exposición del feto a glucocorticoides es regulada por la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11β-HSD2) de la placenta que inactiva, y por tanto limita, el paso de estas hormonas desde la circulación materna. La reducción experimental en la actividad de 11β-HSD2 en ratas aumenta la presión arterial y produce hiperglucemia en la descendencia, un efecto que puede ser provocado por la activación prematura del eje HPA del feto. Los niveles de cortisol en ayunas en la edad adulta son elevados en aquellos que pesaron menos al nacer, y el bajo crecimiento prenatal en niños está asociado a una capacidad de respuesta al estrés alterada23. Los trastornos en el sistema renina-angiotensina y la actividad nerviosa simpática también pueden estar vinculados a la regulación de la presión arterial en la edad adulta, y cada vez hay más conciencia de su interacción con la regulación del apetito mediante cambios en el metabolismo de la leptina y las grasas.

La actividad de HPA difiere en hombres y mujeres, y las diferencias de sexo se ven ahora tanto en estudios experimentales como clínicos de DOHaD. Esto guarda coherencia con el concepto de que los rasgos de idoneidad son a menudo sexualmente dimórficos. En machos, el tamaño del cuerpo es importante para el éxito reproductivo, por lo que pueden tener una mayor tendencia a aumentar su masa corporal. En las hembras, el embarazo representa una considerable exigencia de energía, por lo que es importante que puedan hacer las adaptaciones metabólicas necesarias tanto para el embarazo en curso como para los futuros24.

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Para identificar a las personas que puedan estar en riesgo de ENC en la edad adulta, será importante encontrar marcadores de riesgo apropiados que se puedan medir en puntos de tiempo adecuados en el curso de la vida. Los estudios epidemiológicos inicialmente se centraban en el bajo peso al nacer como marcador potencial de enfermedad posterior. Sin embargo, ahora se asocian al riesgo de ENC tanto el bajo como el alto peso al nacer, y está claro que hay múltiples vías prenatales que influyen en un determinado peso en el nacimiento. Si bien se confeccionan trayectorias de peso durante la gestación, no se hace rutinariamente25. Es más habitual medir el crecimiento posnatal y el cruce de porcentajes de crecimiento durante la infancia se relaciona con la obesidad, por ejemplo, aunque las trayectorias de crecimiento posnatal también son respuestas integradas del bebé a un complejo conjunto de circunstancias del entorno. La epigenética del desarrollo puede proporcionar nuevas oportunidades para evaluar el entorno temprano y el riesgo de enfermedad. Las marcas epigenéticas en el nacimiento miden las respuestas embrionarias y fetales al

La actual estrategia, fomentar una dieta saludable y practicar más deporte, así como las intervenciones de la sanidad pública para prevenir la obesidad y la enfermedad metabólica, están fracasando en el intento de frenar su cada vez mayor incidencia. Tal vez no debería sorprendernos, dada la imposición de una dieta moderna rica en nutrientes y una esperanza de vida mucho más larga, tras una historia evolutiva de dietas mucho más simples y una supervivencia sustancialmente menor más allá de la edad reproductiva. Con el papel del desarrollo como factor contribuyente a estas enfermedades firmemente establecido en la literatura, es hora de que se acepte más abiertamente que desempeñan una función en la población humana. Hay que incorporar al pensamiento médico la función de la plasticidad fenotípica como componente clave de la determinación del fenotipo. Esto permitirá una mejor apreciación de cómo la interacción entre los componentes genéticos y del desarrollo, a través del rango normativo de las experiencias fetales, puede explicar la variación en la sensibilidad al entorno obesogénico moderno. También permitiría que el potencial de las estrategias de intervención redujera la escalada de la carga de las ENC.

2.6. Biomarcadores de riesgo

2.7. Potencial de las estrategias de intervención

entorno de desarrollo, así como los puntos de referencia de los sistemas homeostáticos, que influyen en la capacidad de respuesta a los entornos posteriores. Estas respuestas podrían medirse en tejidos de fácil acceso, como en el cordón umbilical o en sangre del cordón al nacer. Como se ha mencionado ya, la metilación del gen RXRA medida en el cordón umbilical se relaciona con aspectos de la dieta materna y con la grasa corporal de los niños de 6-9 años, con grandes efectos sobre la considerable variación en la grasa corporal y la densidad ósea en la niñez14. Clarke-Harris et al.26 determinaron la estabilidad de la metilación de CpG específicos en el promotor coactivador 1α del receptor gamma (PGC) activado por el proliferador de peroxisomas durante la infancia en sangre periférica, y demostraron que estaban asociados a la obesidad en niños de 5 - 7 años, lo que sugiere que dichos puntos CpG temporalmente estables pueden ser útiles para predecir el riesgo de enfermedad. La identificación de estos biomarcadores en los primeros estadios de la vida también puede ser útil para evaluar la eficacia de posibles intervenciones para reducir la carga de las ENC.

Estudios experimentales han proporcionado pruebas de que intervenciones tempranas en el periodo de desarrollo fetal, por ejemplo dietéticas, endocrinas o farmacológicas, pueden prevenir o invertir un fenotipo inducido. En ratas, suplementar la dieta materna con ácido fólico o glicina restringiendo al mismo tiempo las proteínas evita la inducción de la dislipidemia o hipertensión y disfunción endotelial en la descendencia27,28. La hipometilación de la mayoría de CpG en los promotores PPARα y GR también podría prevenirse mediante la administración de suplementos de ácido fólico10. La intervención durante el período posnatal, tras un insulto anterior, también puede suponer una estrategia para reducir los resultados de ENC, mientras que los suplementos de ácido fólico durante el período juvenil-puberal también influyen en la homeostasis metabólica27. Vickers et al.29 han demostrado que la administración de leptina a ratas recién nacidas previene la hiperfagia, la obesidad y otros efectos perjudiciales inducidos por entornos tempranos diferentes de la desnutrición global materna seguida por una dieta posnatal alta en grasas, incluidos algunos procesos epigenéticos.

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Las intervenciones experimentales proporcionan pruebas del principio de que los efectos del entorno de desarrollo en la impronta del riesgo de enfermedad cardiovascular y metabólica posterior en la descendencia podrían reducirse a intervenciones oportunas durante el desarrollo, además de usar apropiadamente biomarcadores de riesgo. La implementación de medidas sencillas podría tener un gran impacto sobre la salud pública, y habría que determinar en qué momentos durante la vida sería ventajoso que las políticas públicas fomentaran la intervención. La alfabetización en salud debe empezar en la adolescencia para asegurar que las personas obtienen, procesan y comprenden la información y los servicios básicos sanitarios, para poder tomar decisiones de salud apropiadas antes del inicio de la reproducción. La dieta y otros factores del estilo de vida empiezan a influir en el desarrollo del embrión, feto y niño ya desde el entorno periconcepcional, esto es, antes de que la pareja sepa que ha concebido. Esto supondrá una ventaja para las mujeres embarazadas que no lo planearon y también para las que no cambian su dieta o su estilo de vida a pesar de saber que están embarazadas.

Hace algunos años se plantearon los temas de empoderamiento y autoeficacia, particularmente en niñas y mujeres jóvenes, en un informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS)30, pero se ha actuado poco al respecto aunque sigue siendo de vital importancia: incluyen el acceso a la educación secundaria, no interrumpirla después del matrimonio/parto, retrasar el primer embarazo, dieta antes y durante el embarazo y la lactancia, y reducción de los niveles de ejercicio físico durante el embarazo. En el informe de la OMS sobre la prevención y control de las ENC31 se reconoce la necesidad de adoptar un enfoque durante toda la vida, diciendo que: “Es vital adoptar un enfoque durante toda la vida para la prevención y control de las enfermedades

2.8. Impacto socialno comunicables. Hay que empezar con la salud materna, incluidos los cuidados preconcepción, prenatal y posnatal y la nutrición de la madre, y seguir con prácticas adecuadas de alimentación infantil, incluido el fomento de la lactancia materna y la promoción de la salud para niños, adolescentes y jóvenes, seguido por el fomento de una vida laboral sana, un envejecimiento saludable, y cuidados para las personas con enfermedades no comunicables en la edad adulta”. Esto se incluye en la Figura 2, que hace hincapié en cómo la alfabetización de la salud en las niñas se traduce en mujeres embarazadas sanas y descendencias sanas, de forma cíclica, generación tras generación.

La cada vez mayor incidencia de las ENC es de importancia mundial, y en este momento hay que admitir que la prevención primaria es más importante que el tratamiento, si se trata de reducir el impacto social de estas enfermedades. Para ello será necesario un enfoque multisectorial, de forma que profesionales sanitarios de todas las disciplinas colaboren con las chicas, con los padres antes de la concepción, y con las mujeres embarazadas y lactantes. Durante demasiado tiempo hemos estado preocupados por el desarrollo, definido como período comprendido entre la visita a un profesional sanitario en el primer trimestre y el parto del bebé. Puesto que ese desarrollo puede verse influido por la salud de los padres antes de la concepción, hay que ofrecer asesoramiento a las parejas antes de la misma. Hay que prestar mucha más atención al crecimiento y aumento de peso fetal, a la dieta y a los hábitos durante el embarazo. Después del nacimiento, hay que proporcionar más apoyo a las madres para fomentar la lactancia materna y que vuelvan al peso que tenían antes del embarazo. El compromiso real de los profesionales sanitarios hacia estos temas contribuirá a cambiar la política sanitaria, lo que a largo plazo irá en beneficio de la salud en todas las sociedades.

Figura 2. Resumen de los resultados de estudios prospectivos en Southampton, que ilustran aspectos del riesgo establecido en la madre y que afectan a su descendencia, lo que a su vez conduce al ciclo intergeneracional2.

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El campo del DOHaD ha crecido rápidamente, llegando a ser de vital importancia en la ciencia biomédica, la sanidad pública y, hasta cierto punto, la comprensión pública de la ciencia. El riesgo de enfermedad aumenta, especialmente en el período postreproductivo, debido a los efectos acumulativos de respuestas inadecuadas a los retos y a las consecuencias de cambios en el estilo de vida, hábitos y entorno. Ahora entendemos que el desequilibrio entre el fenotipo fisiológico de un individuo y su entorno actual puede producirse en cualquier momento durante la vida (Figura 3). La apreciación global de este enfoque durante toda la vida permitirá aplicar mejores estrategias para limitar la carga mundial de las ENC. El aumento exponencial del riesgo de estas enfermedades significa que, con una intervención oportuna en la fase plástica del desarrollo, se puede lograr influir al máximo sobre la reducción del riesgo (Figura 3). Más allá de los estudios de asociación, los conocimientos sobre los procesos epigenéticos del desarrollo están revelando los mecanismos por los que el entorno en los primeros estadios de la vida puede influir

2.9. Conclusionessobre aspectos fenotípicos del individuo. Esto indica la naturaleza normativa de los fenómenos, revelando mecanismos subyacentes y proporcionando biomarcadores de riesgo potencial. Estos marcadores se podrían medir en los primeros estadios de la vida y utilizarse para indicar las intervenciones más efectivas y seguir su eficacia.

Las implicaciones de estas nuevas perspectivas tendrán un gran alcance a la hora de hacer frente a la incidencia mundial de las ENC. Destacar la importancia de incluir en las intervenciones el desarrollo al principio de la vida nos permite ir más allá del énfasis sobre el estilo de vida adulto y las elecciones personales sobre la prevención de las ENC. Todo ello redundará en una mejor alfabetización de la salud y empoderamiento de las mujeres en edad reproductiva y sus parejas, así como de los niños, adolescentes y jóvenes. Esta apreciación más amplia de la fisiología del desarrollo debe ser adoptada no solo por los profesionales sanitarios, sino también por los diseñadores de políticas y los líderes de opinión.

Figura 3. Una visión para toda la vida del riesgo de las ENC33.

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BIBLIOGRAFÍA

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