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ORIGEN FETAL DE ENFERMEDADES EXPRESADAS EN LA EDAD ADULTA

EVANGELINA GONZÁLEZ

Origen fetal de enfermedades expresadasen la edad adulta

Fetal origins of adult diseases

Evangelina González*

*Médico PediatraCorrespondencia: [email protected]

1- IntroducciónEn los últimos años múltiples estudios han intentadoexplicar la relación que existe entre las alteracionesdurante el crecimiento fetal y el desarrollo de enfer-medades crónicas no transmisibles (ECNT): la obesi-dad, ligada a una constelación de patologías comodiabetes mellitus tipo 2, dislipemia, hipertensión arte-rial, enfermedad cardiovascular. En conjunto o porseparado, determinan en algún momento de su evolu-ción una disminución de la expectativa de vida con unincremento de la morbimortalidad además del impac-to socioeconómico.La obesidad y el síndrome metabólico en un individuose deben pensar como la resultante de la interacciónde influencias ambientales y genéticas. El síndromemetabólico debe ser considerado desde etapas tem-pranas del desarrollo.1

Desde décadas pasadas, distintos grupos de trabajohan formulado hipótesis tendientes a explicar lasadaptaciones del hombre con determinados genoti-pos a los cambios alimentarios y estilos de vida que sesuceden con el paso del tiempo; desde épocas decazador-recolector hasta nuestros días. Actualmente se conocen nuevos factores que interac-túan con la expresión de genes “in útero” y establecenpatrones fisiológicos y estructurales relacionados conla supervivencia del individuo. Estímulos o agresionesen etapas tempranas de la vida originan consecuen-cias permanentes en el individuo y en generacionesfuturas, esto es algo establecido en el campo de la bio-logía del desarrollo y se denomina “programación oimprinting”. La nutrición puede inducir a efectos per-manentes en el metabolismo, crecimiento, neurodesa-rrollo y procesos patológicos: síndrome metabólico yobesidad.2

Uno de los mecanismos intervinientes en el desarrolloy la programación del síndrome metabólico se debe acambios epigenéticos.

2- Hipótesis de BarkerObservaciones epidemiológicas y plasticidad deldesarrolloDiversos estudios parecen indicar que una nutricióndeficiente durante diferentes períodos del embarazotiene consecuencias en el largo plazo para el productode la gestación, en la forma de enfermedades cardio-vasculares. El investigador británico David Barker en 1980, formu-ló una hipótesis que relacionaba la incidencia dedeterminadas enfermedades del adulto: diabetesmellitus, hipertensión, dislipemias, muerte por enfer-medad coronaria, con el ambiente intraútero. El postulado original sostenía que "la nutrición, lasalud y el desarrollo deficientes en niñas y mujeresjóvenes constituyen una causa de elevada prevalenciade mortalidad cardiovascular en la generaciónsiguiente". Posteriormente el concepto fue ampliadoadjudicándose un origen prenatal y se aplicó a otrasenfermedades crónicas tales como diabetes, enferme-dades pulmonares, alteraciones del desarrollo cogniti-vo y cáncer.3

La restricción del crecimiento intraútero y el pequeñotamaño al nacer, se han identificado como un marca-dor de nutrición negativo. El efecto en el corto plazopermite la supervivencia del feto, mientras que en ellargo plazo predispone a enfermedades de la edadadulta.4

En el libro “Mothers, babies and heath in later life”,Barker plantea que la nutrición intraútero y la exposi-ción a infecciones luego del nacimiento determinan lasusceptibilidad de enfermar en la edad adulta.5

Para comprender la susceptibilidad a las enfermeda-des, desarrolló la idea de la “plasticidad del desarrollo”:el concepto describe la capacidad de un genotipopara producir más de una alternativa estructural ofisiológica como respuesta a las necesidades ambien-tales y, a su vez, dependiendo de ellas.

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La “plasticidad del desarrollo” requiere así de unamodulación estable de la expresión genética, queparece mediada en parte por procesos “epigenéticos”,los cuales se definen como cambios estables y heredi-tarios o potencialmente hereditarios en la expresiónde los genes sin que ocurran cambios en la secuenciadel ADN7 , concepto que será ampliado mas adelante.Esta hipótesis, debería ayudar a replantear el enfoqueactual para reducir la mortalidad cardiovascular, conprofundas consecuencias en las políticas de saludpública.8 La importancia del tema justificó un cuida-doso análisis de las evidencias que parecen apoyar orechazar esta hipótesis.

Descripción del primer estudio poblacional:La teoría planteada se inició a partir de observacionespoblacionales, entre las tasas de mortalidad infantil ymaterna durante el período de 1911/1925, hallandocorrelación con las muertes atribuidas a enfermedadcardiovascular en Inglaterra y Gales durante 1968 –1978. Barker y colaboradores realizaron un estudio deseguimiento donde relacionaban la presencia de dia-betes tipo 2, insulino-resistencia, hipertensión arteriale hiperlipidemias denominado por ellos “síndrome X”con el bajo peso al nacer.9

El primer estudio incluyó a 407 hombres nacidos enHertforshire, Inglaterra, entre los años 1920 y 1930. Loshombres con síndrome X tuvieron similar estatura,pero fueron más pesados, con un mayor índice demasa corporal (IMC) y mayor relación cintura-cadera.El porcentaje de pacientes con síndrome X cae de un30 % en aquellos que presentaron bajo peso al nacer(≤ 2,950 kg) a un 6 % en aquellos que tuvieron al nacerun peso mayor.El segundo estudio, realizado entre 1935 y 1943 inclu-yó 266 hombres y mujeres, nacidos en Preston. De igualmodo, se observó una mayor prevalencia (10 vecesmayor) de síndrome X entre aquellos que habían tenidoun bajo peso al nacer, hallazgo independiente de la edadgestacional y de otras variables de confusión como elconsumo de cigarrillo, alcohol, la clase social.En ambos estudios presentaron menor circunferenciacraneana al nacer, y al año de vida se pudo constatarmenor peso y retraso en la erupción dentaria.La resistencia a la insulina se propone como una alte-ración subyacente en el síndrome X. La asociaciónentre el escaso crecimiento fetal y la presencia de dia-betes tipo 2 refleja un deterioro en el desarrollo delpáncreas endocrino durante períodos críticos del des-arrollo temprano, con consecuencias posterioresmanifestándose con dificultades en la secreción deinsulina. Los componentes del síndrome X podrían ser“programados intraútero” y por cambios que se suce-den durante “la infancia temprana”. La nutrición cons-tituye un factor importante. Los autores concluyen

“…la presencia de hipertensión arterial y diabetes tipo2 tienen en común un desarrollo subóptimo in úteroy este cuadro debería re-denominarse el síndrome delniño pequeño…” 10

3-Fenotipo ahorrador / Genotipo ahorradorLa teoría del fenotipo ahorrador fue descripta porBarker en 1992, a partir de observaciones epidemioló-gicas, con el fin de explicar las asociaciones entre elcrecimiento fetal deficiente y el desarrollo posterior deintolerancia a la glucosa y síndrome metabólico.Diversos estudios epidemiológicos y estudios in vivoen animales muestran cómo la malnutrición maternadurante la gestación desencadena una serie de adap-taciones metabólicas fetales, el llamado “fenotipoahorrador”, que en la edad adulta aumenta el riesgo dedesarrollar enfermedades cardiovasculares, hiperten-sión arterial, hiperinsulinemia, hiperleptinemia y resis-tencia a la insulina, especialmente en condiciones desobre-aporte energético.Existen otros autores que, en desacuerdo con los postu-lados de Barker parecen contradecir a éste y a sus segui-dores. Se citan a continuación dos referencias de ello. En primer lugar, las evidencias más desalentadoraspara Barker y sus seguidores provienen del estudio delllamado Invierno del Hambre Holandés, en 1944 y1945. En ese período, el transporte de alimentos portierra en el país se vio bloqueado por las fuerzas ale-manas, efecto que se sumó al del crudo invierno queimpidió las comunicaciones fluviales en los canalescongelados. Durante 7 meses, la población sufrió unahambruna en la cual se consumían en promedio 580calorías diarias, y el peso materno promedio descen-dió en un 4.3%. Al estudiar la evolución de los embara-zos ocurridos durante este período, se registró un"umbral" correspondiente a una ingesta de 1500 calo-rías diarias, por sobre el cual no se registraron efectos.Entre las mujeres con ingestas inferiores, las conse-cuencias se presentaron solamente en las expuestasdurante el tercer trimestre. Los niños nacidos de estasmadres presentaron un peso promedio un 9% inferioral de los controles. Los parámetros restantes del creci-miento fetal mostraron modificaciones similares. Laconclusión de los expertos holandeses fue que el cre-cimiento fetal se ve afectado solamente cuando lanutrición de la madre se reduce a menos de 1500 calo-rías diarias durante el tercer trimestre; en contradic-ción con los principales postulados de Barker. En segundo lugar, se hace referencia a otras investiga-ciones. Dado que los niños nacidos luego de gestacio-nes múltiples suelen ser más pequeños que los naci-dos de embarazos simples, ¿su riesgo de mortalidadcardiovascular es mayor?, de acuerdo con la hipótesisde Barker, debería ser así. Sin embargo, diversos estu-dios, entre ellos el realizado entre gemelos suecos


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nacidos entre 1886 y 1925 y seguidos hasta 1986,demostraron que la mortalidad por esta causa no esdiferente en este grupo que en la población general.11

Otra observación realizada por Barker, se realizódurante la hambruna ocurrida en Holanda enNoviembre de 1944 y finalizada abruptamente enMayo de 1945. Se pudo observar que mujeres y hom-bres expuestos a eventos carenciales extremos “inutero” padecían escasa tolerancia a la sobrecarga deglúcidos, en parte determinada por insulino-resisten-cia. Hipotéticamente, el entorno fetal adapta al fetopara sobrevivir en un entorno postnatal de similarescaracterísticas. Cuando éste difiere del de la edadadulta (predicción errónea), las adaptaciones fetalesresultan inapropiadas y como consecuencia se des-arrolla la enfermedad (predictive adaptative responsehypothesis).Una hipótesis alternativa fue postulada por Hattersleyy Tooke en 1999, en relación a la insulina en la etapafetal. La insulino-resistencia, el bajo peso al nacer, lacurva de tolerancia a la glucosa, la presencia de hiper-tensión arterial podrían ser todos “fenotipos” de unmismo “genotipo insulino-resistente”. Esta hipótesispropone el desarrollo de insulino-resistencia genéti-camente determinada junto con un deterioro y/odefectos en la secreción de insulina, menor crecimien-to fetal, menor tamaño al nacer y susceptibilidad dedesarrollar diabetes en la edad adulta. En humanos seidentifican mutaciones en el gen de la glucoquinasaen pacientes con diabetes de inicio juvenil o MODY 2,que acusan bajo peso al nacer, siendo ésta una raraforma de diabetes monogénicas.12

Dentro de los elementos involucrados en la hipótesisdel “fenotipo ahorrador” se citan los siguientes:

- El crecimiento fetal (y probablemente infantil) seve alterado cuantitativamente y cualitativamentede acuerdo con las características del entorno nutri-cional, la influencia de las hormonas maternas y lasde origen placentario.-Estos cambios biológicamente presentan benefi-cios, dentro de los cuales hay “ahorro de energía”para suplir las necesidades del crecimiento enforma relativa, priorizando algunos órganos vitalescomo el sistema nervioso central. Así, habrá diferen-cias en órganos como por ejemplo en el hígado, elmúsculo, y en el tejido adiposo, en los que se pon-drá de manifiesto la programación para sobreviviren estas condiciones.-El fenotipo ahorrador es beneficioso en determina-das circunstancias pero se torna perjudicial en oca-siones durante la edad adulta cuando se presentancuadros de sobrealimentación.-Las consecuencias metabólicas de la situación sepueden deber a un cuadro de insulino-resistenciay/ o escasa secreción de insulina (insulinopenia).

Continuando con las observaciones, se agregan al cua-dro clínico características tanto genotípicas comofenotípicas.13 El primer elemento que se identifica enel esquema es la malnutrición materna junto con otrosfactores intervinientes deletéreos. Dentro del útero,debido a la presencia de un ambiente subóptimo parael desarrollo, se lleva a cabo la programación metabó-lica, que genera desnutrición fetal e induce mecanis-mos adaptativos fisiológicos y metabólicos, priorizan-do la entrega de energía a órganos vitales como elcerebro. El páncreas sufre una disminución progresivade la masa de las células beta, una alteración en la fun-ción, y anormalidades en la vasculatura y en la inerva-ción de la glándula. Además, se identifican alteracio-nes en el músculo esquelético, el hígado, en el tejidoadiposo, del sistema neuroendocrino, y del sistemarenal. Durante la edad adulta se agregan otros factorescomo la presencia de hipertensión arterial, obesidad,alteraciones de la función hepática, insulino–resisten-cia de grados variables, que desencadenan el “síndro-me metabólico".14

Neel, en 1962 plantea la hipótesis conocida como: “elgenotipo ahorrador o atesorador”, para explicar enalgún punto la etiología de la diabetes (aún no habíasido definida la diferencia entre diabetes tipo I y tipo II)y de la obesidad desde una perspectiva de la biologíaevolutiva.La predisposición para padecer diabetes podría surgirde variaciones genéticas las cuales tendrían ciertasventajas para la supervivencia del hombre en épocasde hambrunas pero que más tarde, ante situacionesde abundancia, se transformaría en una desventaja.Con el paso del tiempo el hombre se fue adaptando almedio ambiente y fue evolucionando y elaborandoestrategias de supervivencia desde la época de caza-dor y recolector hasta la actualidad. El metabolismo"atesorador" o ahorrador le posibilitó sobrevivir enambientes hostiles, con períodos de hambrunas quealternaban con periodos de abundancia. La secuenciade eventos le permitía atesorar reservas calóricascomo grasa para superar los períodos de escasez ofalta crítica de alimentos.16

El hombre moderno recibe el alimento de forma regu-lar por lo que su metabolismo de características ateso-radoras genera una tendencia a la obesidad, resisten-cia a la insulina, e intolerancia a la glucosa.17

Según Neel los mecanismos involucrados eran un rápi-do incremento de la insulina después de comidasabundantes que minimizaba la hiperglicemia y la glu-cosuria postprandial y permitía el depósito de energía.“…El genotipo diabético es, para emplear un términocoloquial pero expresivo, un genotipo ahorrador en elsentido de ser excepcionalmente eficiente en la utili-zación de la comida…”( Neel, 1962) 18




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Esquema extraído del artículo “Mechanisms by which poor early growth programs type-2 diabetes, obesity and metabolic syndrome”.D.S.Fernandez-Twin, S.E. Ozanne.2006.Representación del Fenotipo Ahorrador, programación de los efectos debidos a un desarrollo subóptimointraútero y el subsecuente desarrollo del síndrome metabólico. (Pág. 235).15

4-Síndrome metabólico:A partir de 1988 Reaven, describe el síndrome metabó-lico (SM) como una forma de identificar a las personascon alto riesgo de enfermedad cardiovascular y se pro-pone que la obesidad es indispensable para el diag-nóstico. Desde el punto de vista evolutivo, el hombredesarrolló un genotipo ahorrador que asegura loscambios metabólicos necesarios para acumular glucó-geno muscular y trilglicéridos en el tejido adiposodurante los períodos de escasez. En este sentido, laevolución del Homo-Sapiens desde la era paleolíticahasta nuestros días muestra que en el paleolítico, paraconseguir alimentos, el hombre necesitaba realizaruna enorme actividad física diaria, a diferencia de laépoca actual, cuando el progreso tecnológico y laindustrialización permiten almacenar alimentos ytenerlos “a mano” para su preparación y consumo. Estecambio de estilo de vida provocó varios efectos: elconsumo de una dieta baja en fibra dietética y rica en

grasas y alimentos refinados; una disminución del ejer-cicio físico y un aumento en el peso corporal, todosellos moduladores muy importantes de la secreción deinsulina.El Síndrome metabólico se caracteriza por la presenciasimultánea de factores de riesgo: obesidad, hipertrigli-ceridemia, hiperglucemia e hipercolesterolemia entreotros para desarrollar Enfermedad Cardiovascular(ECV). Cuando forman parte del síndrome metabólico,estas patologías comparten algunos rasgos etiopato-génicos comunes como la obesidad visceral y la apari-ción de resistencia a la insulina.19

Hay discrepancias y están en permanente discusión loscriterios y niveles de corte para definirlo, a continua-ción se citan dos ellos.

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Criterios según la International Diabetes Federation(IDF):

-Obesidad Central definida por los valores de la circun-ferencia abdominal de acuerdo a la especificidad étnica.-Hipertrigliceridemia = 150 mg/dL (1.7 mmol/L) o entratamiento para patología lipídica.-Disminución de las cifras de Colesterol – HDL: < 40mg/dL (1.03 mmol/L) en hombres < 50 mg/dL (1.29mmol/L) en mujeres; o en tratamiento por esta pato-logía.-Aumento de la Presión arterial: TAS = 130; TAD = 85mmHg; en tratamiento.-Hiperglucemia en ayunas: = 100 mg/dL (5.6mmol/L). Si el valor es mayor de 100 mg/dL se sugie-re hacer CTG (curva de tolerancia a la glucosa).(Fuente: The Lancet, Robert H., Col.: The metabolicsyndrome. Año 2010).20

Criterios diagnósticos del Síndrome Metabólico(NCEP ATP III): deben estar presentes al menos tres delos siguientes criterios.

- Obesidad Abdominal.- Presión Arterial = 130 / 85 mm Hg.- Triglicéridos = 150 mg/dL.- HDL-Colesterol: Hombres < 40, Mujeres < 50.- Glucosa Sanguínea en ayunas =110 mg/dL

(Fuente: Anales Venezolanos de Nutrición: Aspectosgenéticos, clínicos y fisiopatológicos del Síndrome meta-bólico, M. Schennel, Zuny A., Dominguez. Año 2007).

5- Programación metabólica y nutricionalLa posibilidad que la nutrición y otros factores intervi-nientes, pueda ejercer influencias en el desarrollo deenfermedades en la edad adulta, desde etapas tem-pranas de la vida, se acerca al concepto de “programa-ción”. La presencia de un medio nutricional, hormonal,y metabólico con determinadas características, provis-to por la madre genera cambios permanentes en ladescendencia.El término “programación” lo introdujo en la literaturacientífica en 1970 Dorner, en la Universidad deHumboldt, Alemania, quien observó que los cambiosen las concentraciones de hormonas, metabolitos, yneurotransmisores durante períodos críticos del de-sarrollo, podían “pre-programar” el desarrollo cerebral,producir alteraciones funcionales, enfermedades y sín-dromes metabólicos en adultos. Sin embargo, la hipó-tesis de la programación fetal de las enfermedadescrónicas no transmisibles: ECNT (enfermedad corona-ria, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial y sín-drome metabólico), se aceptó durante la décadasiguiente en Europa.21

Barker y otros investigadores demostraron la relaciónentre el bajo peso y talla al nacer y el incremento delriesgo de padecer infarto agudo de miocardio y diabe-

tes mellitus tipo 2 en la edad adulta. Lucas en el año1991 definió la programación como un proceso median-te el cual un estímulo o insulto en un período crítico osensible del desarrollo repercuten en el largo plazo.Cuatro principios esenciales se pueden enumerar res-pecto de la programación:

•Manipulaciones nutricionales (o no nutricionales)causan distintos efectos en diferentes momentos enetapas tempranas del desarrollo.•El crecimiento rápido del feto y del neonato lohacen más vulnerable a los efectos de determina-das modificaciones.•La manipulación en etapas tempranas de la vidaprovoca cambios y/o efectos permanentes.•Estos últimos incluyen reducción del número decélulas, alteración en la estructura de algunos órga-nos y modificaciones hormonales.22

El feto que se desarrolla en un ambiente nutricionaladverso se “adapta metabólicamente” de modo tal queen el futuro, en condiciones de sobre-aporte energéti-co, emergen la obesidad y el síndrome metabólicocomo consecuencia de una inadecuación al entornonutricional existente, denominado “programación oimprinting metabólico”. Algunos de los factores impli-cados influyen no sólo en la supervivencia del indivi-duo sino en generaciones futuras.La evidencia de programación de ECNT: se ha demos-trado desde hace más de una década en la descenden-cia de madres que sufrieron períodos de hambrunadurante la gestación (como se describió durante elperíodo de hambruna del invierno holandés). Se piensa que durante etapas tempranas de la gesta-ción el control hipotalámico del apetito participa en ladefinición de alguna de las características en relación altamaño al nacer y un ajuste inapropiado podría facilitar eldesarrollo de obesidad. De forma alternativa la nutricióntemprana podría influir en el número de adipocitos.Estas respuestas adaptativas ocurren en períodos críti-cos del desarrollo, distintos en los diferentes órganos,durante el período fetal y postnatal.23

Por lo tanto, es posible que existan ciertas ventanastemporales en las que modificaciones nutricionalesoriginen cambios permanentes, es decir que se mani-fieste la “programación o imprinting nutricional”.Por ejemplo la leptina es una adipoquinina implicadaen la regulación del apetito y el balance energético alactuar como una señal de los depósitos grasos delorganismo, posee también efectos tróficos sobre cier-tas neuronas hipotalámicas involucradas en la res-puesta a nutrientes. Podría también regular duranteeste período la proliferación de células Beta pancreáti-cas. Más aún, la administración subcutánea de leptinarecombinante en el período neonatal precoz de críasde ratas malnutridas durante la gestación es capaz derevertir la programación metabólica fetal a un fenoti-




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po normal en la edad adulta.A partir de las observaciones de diferentes poblacio-nes y etnias se reconoce la patogénesis de la diabetestipo 2 como una conjunción de factores tanto del ordende la genética como de influencias del ambiente.

-Factores relacionados con la programación en eta-pas tempranasSe han evidenciado diferentes elementos en unambiente fetal adverso, algunos conocidos de origenmaterno placentario o estímulos exógenos y muchosotros por conocer, que se deben considerar al evaluarun recién nacido “pequeño”. Algunos se describen acontinuación, y permiten inferir la presencia de la “pro-gramación” desde etapas tempranas.Cuando el embarazo ocurre a determinadas altitudeselevadas, induce a hipoxia fetal y, como consecuencia,puede ocurrir bajo peso al nacer con incremento delhematocrito y de la eritropoyesis.El consumo de tabaco (madres fumadoras de más de20 cigarrillos diarios), se ha asociado a una reduccióndel peso al nacer, hipoxia y poliglobulia, con riesgomaterno de hemorragia post-parto y anemia. En unestudio llamado ALSPAC se observó que el tabaquis-mo materno influía en el tamaño al nacer, siendo estosniños pequeños y simétricos en comparación con lasno fumadoras. En el mismo año de realización del estu-dio mencionado anteriormente, otros investigadores,Montgomery y Ekbom, demostraron que el consumo decigarrillo durante la gestación incrementaba el riesgo dediabetes tipo 2 y de obesidad en los recién nacidos. Otros factores de riesgo para el bajo peso al nacer sonenfermedades maternas, como infecciones periodon-tales, con inflamación gingival y asma mal controlada.Los cuadros relacionados con inflamación de las vello-sidades placentarias, mostraron ser factores indepen-dientes en relación al bajo peso al nacer.24

-Evidencia en modelos animales:Estudios recientes en carneros han mostrado que larestricción de nutrientes durante el período de máxi-mo crecimiento placentario, entre los días 28 al 80 degestación, genera en el recién nacido mayor cantidadde tejido adiposo.La manipulación durante el período perinatal en loconcerniente a la nutrición tiene efectos sobre el ape-tito y la obesidad: la infusión de glucosa intrafetal pro-duce un incremento de la expresión del mARN parauno de los neuropéptidos reguladores del apetito, comola proopimelanocortina (POMC). Esto no ocurre así conneuropéptidos anorexígenos y otros orexígenos ubica-dos en el núcleo arcuato del hipotálamo fetal.La circulación de insulina y glucosa en el feto permiteregular la expresión de genes de los neuropéptidoshipotalámicos involucrados en el balance de la energía

durante la edad adulta.En ovejas, la malnutrición al final de la gestaciónpuede generar en sus crías alteración del metabolismode la glucosa-insulina (intolerancia a la glucosa al añode vida). Esto muestra relación con reducción del teji-do adiposo, pero no con la masa muscular o con trans-portadores de glucosa, como los GLUT 4.En roedores se pudieron observar grados variables dehipertensión y déficit en la secreción de insulina, conutilización de nutrientes de tres órganos vitales, comopáncreas, músculo y riñón.Órganos como el corazón también se ven afectados almomento del nacimiento en el número de miocitos yesto podría comprometer la funcionalidad a edadesposteriores. La restricción calórica durante el embarazo (en un 50 %)genera una reducción marcada del número de lascélulas Beta e intolerancia a la glucosa en las crías y, amedida que se incrementa (cae a un 30 %), aparecehipertensión sistólica, incremento de las concentracio-nes de insulina en ayunas, obesidad e hiperfagia.

-Evidencia en modelos humanos:Algunos casos de programación en humanos se citana continuación. Respecta de la exposición a glucocor-ticoides, los efectos que se pueden enumerar en elfeto son retardo de crecimiento y bajo peso al nacer. Lahipótesis que se plantea relaciona los corticoides pre-natales con el crecimiento y las enfermedades de laadultez. Otros efectos incluyen hipertensión, hipergli-cemia, y aumento de la actividad del eje Hipotálamo-Pituitaria- Adrenal. El mecanismo subyacente relacio-nado con el exceso de corticoides está en relación conlas variaciones fisiológicas en la placenta de la activi-dad de la 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa(11-beta-HSD2). En humanos, una mutación en losgenes de la hormona (11-beta-HSD2) causa bajo pesoal nacer, mantiene niveles más elevados de cortisol enla sangre a lo largo de la vida, lo que indica que existeuna “programación de la actividad en el ejeHipotálamo-Pituitaria- adrenal”.A la luz de los cambios observados en animales, sepresentan modos similares de expresión de las proteí-nas de señalización de la insulina en humanos. Enpacientes de una cohorte Danesa de 19 años, conantecedentes de bajo peso al nacer, se demostró unincremento de la glucosa en ayuno y a los dos horasdurante el desafío de la prueba a la sobrecarga oral .Seanalizaron la expresión de las proteínas marcadoras deinsulina en biopsias musculares, con hallazgos simila-res a los encontrados en las crías de modelos animalessometidos a cambios dietarios, tanto en la especifici-dad como en la magnitud del proceso. Tanto los GLUT4, la proteína C- Kinasa, y el P85 que regula la actividadde la fosfatidil inositol-3 kinasa, todos se encontraron


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disminuidos en las biopsias musculares.Otro factor es la falta de aporte de hierro; alrededordel 20 % de las mujeres en general y del 50 % duran-te el embarazo tiene algún grado ferropenia. Entre lasprincipales causas se encuentran la escasa ingesta,pobre absorción debido a niveles insuficientes de vita-mina C, y a pérdidas menstruales. La anemia maternaparece influir en etapas precoces del embarazo en lavascularización placentaria, con alteración en el de-sarrollo cardiovascular.

-Programación de la obesidadConsiderando que el crecimiento fetal escaso seguidode una recuperación o catch up está asociado a unincremento del riesgo de obesidad (fenotipo ahorra-dor), se puede observar que el crecimiento lento duran-te la lactancia es realmente un factor de protección. El defecto primario que conduce a la insulino-resisten-cia está determinado genéticamente y acentuado porla desnutrición en etapas tempranas y por la obesidad.En la diabetes tipo 2 existe una combinación de resis-tencia y deficiencia de acción de la insulina los cualescontribuyen a mantener la hiperglicemia en el tiempo.En etapas precoces el paciente es hiperinsulinémicopero no hiperglicémico, y la secreción inicialmente essuficiente para compensar los efectos de la resistencia,pero no se puede mantener en forma indefinida. Conel tiempo los mecanismos fallan y se presenta el cua-dro de diabetes tipo 2. Las alteraciones en el metabo-lismo de la glucosa pueden resultar de alguno de lostres factores siguientes:

1) De la incapacidad de secretar insulina tanto enforma aguda como de manera sostenida (agota-miento de la reserva pancreática).2) De la incapacidad de la insulina para inhibir la pro-ducción de glucosa hepática y promover el aprove-chamiento periférico de la glucosa (resistencia a lainsulina).3) De la incapacidad de la glucosa para entrar a lascélulas aun por deficiencia de la insulina.

Para comprender la resistencia a la insulina se ha pro-puesto la existencia de por lo menos tres niveles dealteración celular a la insulina. El primer nivel relacionaestas alteraciones con la actividad del receptor (tiro-sincinasa y proteincinasa). Los dos siguientes nivelesindican defectos intracelulares relacionados con lacascada de fosforilación y desfosforilación de la MAPquinasa (proteína activadora de mitógeno) además delas moléculas transportadoras de la glucosa (GLUT 4) ya las enzimas que intervienen en la vía de síntesis delglucógeno (GSH3).25

-Lactancia y programaciónSe ha observado que los niños que reciben lactanciahomóloga presentan menor riesgo de obesidad y una

mejor regulación del apetito en comparación con losalimentados con fórmula, que reciben mayor carga deproteínas. Los mecanismos de programación de esteefecto aún no están identificados en su totalidad.Hay indicios que indican que los niveles de leptina enel plasma son más elevados en niños alimentados apecho, durante sus 4 primeras semanas de vida, hechoque cobra importancia y podría jugar un papel importan-te en el desarrollo de obesidad en etapas posteriores.La principal fuente de leptina es el tejido adiposo, quepreserva la homeostasis de la energía a través de loingresado, el gasto energético y la cantidad de energíaalmacenada. Sin embargo también se sintetizanpequeñas cantidades en la placenta y en las célulasparietales .Sus niveles se correlacionan con la cantidadde tejido adiposo y con la masa grasa en su totalidad.26

En humanos se ha encontrado una correlación inversaentre el IMC a los 2 años de vida y la concentración deleptina en leche materna de madres no obesas, a suvez dependiente del grado de adiposidad. La leptinapudiera ser uno de los múltiples componentes bioac-tivos de la leche materna que explican el hallazgo dealgunos estudios (aunque no en todos) de una menorprevalencia de obesidad en la edad adulta de los lac-tantes alimentados a pecho frente a aquellos alimen-tados con fórmulas.27

-Otros factores-Han sido propuestos otros factores intervinientes deacción periférica en relación al control central delapetito: la acción de la insulina que, en asociacióncon la leptina, participa en la regulación del apetito;hormonas como la grelina, el péptido PYY y la cole-cistoquinina (CKK), que se producen en el intestino yen el aparato gastrointestinal respectivamente. Lapresencia de algún tipo de desregulación en lo rela-cionado con la actividad de los neuropéptidos en elcerebro ha sido implicada en el desarrollo de la obe-sidad.28

-En relación a los corticoides, Fowden y col. evalua-ron un final en común a partir de condiciones inicia-das en el útero, por ejemplo, alteraciones en el corti-sol y/o corticosterona, niveles de ACTH en respuestaal estrés, la participación de las hormonas provenien-tes del eje Hipotálamo-Pituitario-Adrenal. Estos cam-bios producen adaptaciones en el feto, disminuciónde la velocidad de crecimiento, modificaciones en lacirculación placentaria, etc.-El estrés Oxidativo (EO): se produce cuando hay unaumento de las concentraciones celulares de losradicales libres, por un desequilibrio entre su produc-ción y su eliminación, por los sistemas antioxidantesbiológicos. En condiciones fisiológicas actúan comomoléculas de señalización para regular la actividadde distintas enzimas y la expresión de genes sensi-


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bles al estado de oxido-reducción de la célula. Sinembargo, cuando se encuentran en concentracioneselevadas, pueden oxidar proteínas, lípidos y ácidosnucleicos con la consiguiente alteración de la estruc-tura y de las funciones celulares. Se lo considera en laetiología de diversas patologías como cáncer, diabe-tes, enfermedades cardiovasculares, situaciones desobrealimentación o desnutrición y entidades pato-lógicas del embarazo: alteraciones del desarrollofetal, prematurez, preclampsia, diabetes gestacional,e infecciones. Probablemente, varias de las influen-cias nutricionales y endocrinas que predisponen alfeto a ECNT, son mediadas por la placenta y por fac-tores endógenos como la placentación anormal(principal causa de RCIU), están involucradas en lageneración de EO. Según ésta hipótesis, se consideraque puede haber “programación” si ocurre una agre-sión oxidativa en períodos críticos del desarrollo, aúnsin alteración del desarrollo fetal. Es decir, neonatoscon pesos adecuados a su edad gestacional puedensufrir programación de ECNT a pesar de de no teneralteraciones antropométricas. También se puedenacompañar de producción de radicales libres, loscuales producen daños celulares progresivos.-La disfunción endotelial: el endotelio tiene comofunción central la regulación de la homeostasis vas-cular y juega un papel importante en la fisiopatolo-gía de las enfermedades crónicas cardiovasculares.Provee una superficie antiinflamatoria, anticoagulan-te, antiproliferativa, antitrombótica en estados fisio-lógicos. El principal mediador de la homeostasis vas-cular es el óxido nítrico (NO) que actúa como vasodi-latador y es producido a partir de la L-arginina (por laóxido nítrico sintasa endotelial: e NOS). La e NOS esactivada por el estrés de fricción del flujo sanguíneoen la pared vascular y por sustancias como acetilcoli-na, bradiquinina y serotonina. Para actuar normal-mente requiere del acople dos proteínas globulares yde la actividad de cofactores: como tetrahidrobiopte-rina (BH4), NADPH, y de la unión de la calmodulina alcalcio. Si se encuentra desacoplada puede produciranión superóxido (O2¯) en lugar de NO y ser fuentede estrés oxidativo. Durante el embarazo, la acciónde factores nocivos endógenos y/o exógenos se hanasociado con una disminución en la síntesis de NO ycon disfunción endotelial (Andersen y colaborado-res). Entidades como arteriosclerosis, síndromesisquémicos agudos y diabetes mellitus se relacionancon disfunción endotelial.-Disfunción mitocondrial: es un mecanismo fisiopa-tológico relacionado con el EO. La mitocondria es laorganela celular encargada de producir más de 90%de la energía celular (ATP), por medio de la fosforila-ción oxidativa. Es la principal fuente de RLO, que sonrápidamente degradados por enzimas antioxidantes

como la superóxido dismutasa y la glutatión peroxi-dasa. Posee su propio DNA, el DNA mitocondrial(mtDNA), que es mucho más vulnerable al daño queel DNA nuclear, pues no está protegido por histonasy no posee los mecanismos de reparación que seencuentran en el núcleo. Los estados de hiperglice-mia o de aumento en los niveles de ácidos grasos cir-culantes, elevan la producción de radicales libres, dis-minuyen la formación de nuevas mitocondrias (bio-génesis mitocondrial) y generan disfunción mitocon-drial. Estos radicales pueden producir también dañosdirectos en el mtDNA. Asimismo, las células beta pan-creáticas con menor cantidad de mtDNA liberanmenos insulina y hay menos mtDNA en el músculode personas con diabetes. También, se ha visto unacorrelación inversa entre la cantidad de mtDNA y loscomponentes del síndrome metabólico (hiperten-sión arterial, glucosa elevada en ayunas y circunfe-rencia cintura-cadera). Se propone que la disminu-ción en la biogénesis mitocondrial conduce a la acu-mulación intracelular de lípidos, debido a la disminu-ción en la fosforilación oxidativa, lo cual altera laseñal a la insulina y se origina resistencia a esta hor-mona. La disfunción mitocondrial puede ser otro delos factores que relacionan la desnutrición fetal conalteraciones vasculares y del metabolismo de la glu-cosa. Sin embargo, se requieren más estudios parti-cularmente en seres humanos, para entender el deta-lle de los mecanismos involucrados.-Participación de las adipoquininas: En la vida pos-tnatal, la leptina (que regula el consumo y el gastoenergético a largo plazo) y la adiponectina (con pro-piedades antiinflamatorias y además eleva la sensibi-lidad a la insulina), se secretan en el tejido adiposo yen la placenta. Durante la gestación, la leptina,aumenta de modo progresivo hasta duplicarse alre-dedor de la semana 14 y permanece alta hasta elparto. Este aumento no altera el consumo energéticomaterno, por lo que se considera al embarazo comoun estado de resistencia hipotalámica a la leptina. Enel feto, actúa como un factor de crecimiento desde laetapa embrionaria y se incrementa abruptamenteentre las semanas 32-34 para coincidir con la expan-sión del tejido adiposo fetal. Se ha observado que lahipoxia placentaria produce hiperleptinemia mater-na, lo que puede inducir también estrés oxidativo(EO), disminución de la biodisponibilidad del NO y adisfunción endotelial. Se ha observado hiperleptine-mia en el síndrome metabólico, obesidad, enferme-dad cardiovascular y diabetes mellitus. La adiponec-tina, se incrementa de modo gradual hasta la sema-na 14 y disminuye después del parto a un nivel simi-lar al encontrado antes del embarazo. Se ha observa-do que el EO y la hipoxia disminuyen la expresión deesta hormona en el adipocito pero se desconoce su


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efecto en la placenta. Su disminución en la sangre seasocia con disfunción endotelial pues la adiponecti-na estimula la producción de NO. Los niveles anor-males de ambas hormonas se han relacionado acomplicaciones durante el embarazo: tanto en la pre-eclampsia como en la diabetes gestacional se havisto un aumento en los niveles de leptina y una dis-minución en los niveles de adiponectina. En el neo-nato los niveles de ambas hormonas tienen una rela-ción directamente proporcional a la cantidad de teji-do adiposo. Sin embargo, al año de edad, los niñospequeños presentan niveles altos de leptina. Las adi-poquinas desempeñan un papel importante en eldesarrollo fetal y puedan mediar una programacióntemprana de ECNT. Sin embargo, se requieren aúnmás estudios que comprueben esta hipótesis.

6- EpigenéticaLa programación de la obesidad puede darse pormedio de alteraciones permanentes de una o más víasrelevantes durante el desarrollo embrionario y fetal.Así, un tipo de alteraciones que afectan al desarrollode la obesidad y el síndrome metabólico en la edadadulta se deben a cambios epigenéticos.El término “epigenética” hace referencia a los patroneshereditarios de la expresión de genes que se mantie-nen estables y que se suceden sin que haya cambiosen la secuencia de ADN. Los principales cambios son lametilación del ADN y la diferente organización de lashistonas. La metilación del genoma varía según lostejidos, los individuos o las condiciones de enferme-dad, y se ha visto que la desorganización de la impron-ta genómica está relacionada con diferentes enferme-dades en adultos, entre las que se encuentran la obe-sidad y/o el síndrome metabólico.La expresión fue acuñada por Conrad Waddington en1937, como “las interacciones entre los genes y susproductos que dan lugar al fenotipo”; hoy en día seutiliza para designar los patrones hereditarios de laexpresión de genes que se mantienen establesmediante mitosis y potencial meiosis que suceden,por tanto, sin que haya cambios en la secuencia deADN. Todos nuestros tejidos presentan los mismos30.000 genes, pero debido al código epigenético sólounos pocos se expresan en un determinado tejido enun determinado momento y dan lugar al fenotipo.Los patrones epigenéticos específicos condicionan laaccesibilidad de los factores de transcripción a la croma-tina y facilitan su reconocimiento por parte de los genes,para ser silenciados temporal o permanentemente.Las marcas epigenéticas de la cromatina pueden serpropagadas mitóticamente y, en algunos casos, meió-ticamente. Algunos genotipos parecen más suscepti-bles para sufrir modificación o presentan una ciertaresistencia a la influencia de factores reguladores.

La modificación epigenética mejor estudiada es lametilación del ADN, que se da en aquellos residuoscitosina que van seguidos de un nucleótido guanina.Normalmente conduce al silenciamiento del gen perotambién puede llevar a la expresión de genes vecinos.De éste modo, se puede decir que las alteraciones epi-genéticas mas frecuentes son la metilación del ADN y,en menor medida, las modificaciones en las histonas.Estos mecanismos están regulados en parte por elbalance energético en la célula, ya que se ha visto queun cambio en la ingesta calórica produce una altera-ción en la organización de la cromatina por medio deun cambio en la relación NADH / NAD+ y de la activi-dad de SIRT1, una enzima (deacetilasa de histonas)dependiente de NAD+. Por tanto, variaciones en el nivel de enzimas, proteínasy ARN interferente (ARNi) involucrados en la remode-lación de la cromatina, tanto por medio de la dietacomo de otros factores ambientales, son otro puntode control para regular la expresión génica.El “epigenotipo” determina qué genes se mantienenreprimidos o potencialmente activos e influencia elfenotipo al nacimiento.Las modificaciones epigenéticas se deben mantener através de cada ciclo celular y, para ello, existen diversosmecanismos como la acción de las metiltransferasas(que mantienen la metilación del ADN).Las sustancias donantes de grupos metilo son nutrien-tes esenciales. Entre ellos se pueden enumerar labetaína, colina, ácido fólico, vitamina B12. Por lo tanto,pequeños cambios en la alimentación materna duran-te la gestación pueden alterar de manera notable laexpresión de genes por alteración de sus marcas epi-genéticas y dar lugar a variables fenotípicas muyamplias en su descendencia. Exposiciones prolonga-das a dietas que influencian la remodelación de la cro-matina y la metilación de ADN pueden inducir cam-bios epigenéticos permanentes en el genoma. Estoscambios podrían explicar por qué ciertos individuospueden controlar más fácilmente los síntomas dealgunas enfermedades crónicas cambiando el estilode vida, mientras que otros presentan más dificultadeso no pueden hacerlo.30

7- Epigenética y nutrición Los oligoelementos esenciales cuya deficiencia o exce-so pueden perturbar los procesos epigenéticos son elzinc, el arsénico, el níquel y el hierro, entre otros.También intervienen la vitamina C y la niacina (precur-sor del NAD+). El alcohol y el arsénico disminuyen elnivel de donantes metilo. La alimentación y los facto-res ambientales tienen una participación importanteen el mantenimiento de las modificaciones epigenéti-cas a lo largo de la vida. La ingesta de algunos nutrien-tes puede afectar el estado de metilación del ADN, ya


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ACTUALIZACIÓN EN NUTRICIÓN VOL 11 - Nº 4 - DICIEMBRE 2010

que las ADN metiltransferasas catalizan la transferen-cia de un grupo metilo desde la S-adenosil-metioninahasta sitios específicos del genoma. El resultado deesta reacción es la metilación del ADN generalmenteen residuos de CpG y en S-adenosilhomocisteína. Porlo tanto, el epigenotipo se puede alterar durante eldesarrollo o tras el nacimiento debido a algún fallo enlos mecanismos intrínsecos o influencias ambientales,las cuales producen alteraciones en el fenotipo.Estudios en gemelos han mostrado que aquellos quehan vivido separados presentan más diferencias en lospatrones de metilación y acetilación. De aquí se dedu-ce que por lo menos una parte de esas variaciones sedeben a factores ambientales. A pesar de esta comple-jidad, normalmente estos patrones se mantienendurante el desarrollo embrionario, el crecimiento, y lavida adulta. La inducción de cambios epigenéticos por la alimenta-ción es posible también en otras etapas del desarrollo.Se ha encontrado mayor supervivencia y menor riesgode diabetes mellitus en los nietos de abuelos paternosque sufrieron escasez de alimentos en el período decrecimiento lento previo a la pubertad. En este perío-do emerge el primer pool viable de espermatocitos ycomienza la reprogramación del imprinting en deter-minados genes. Curiosamente, el gen del factor de cre-cimiento similar a la insulina tipo IGF-2 se expresa úni-camente en el alelo paterno en la mayoría de los teji-dos durante el desarrollo fetal y tras el nacimiento. Aligual que IGF-2 involucrado en el desarrollo placenta-rio y en el control de nutrientes al feto, otros “genessellados o imprinted genes”, se expresan en placenta yregulan la demanda fetal de nutrientes y participan enáreas del cerebro como el hipotálamo, involucrado enel control del apetito y homeostasis energética. Lasvariaciones epigenéticas en respuesta a nutrientes enestos genes es probable que hayan desempeñado unpapel importante en la evolución. Entendiendo la regulación epigenómica como unaadaptación al entorno, es por tanto imprescindible lapreservación del epigenoma a lo largo de la vida. Lainfluencia de la alimentación en este sentido no selimita a las acciones directas de los nutrientes presen-tes en los alimentos (colina, acido fólico, vitamina B6,vitamina B12) sobre la conservación de los patronesde metilación epigenéticos. Existen otros componen-tes que pueden ser capaces de producir alteracionesen al metilación del ADN, como por ejemplo, aditivos,pesticidas, tóxicos de distinto origen.Sin embargo, tanto por influencias medioambientalescomo por fenómenos estocásticos, con el paso deltiempo se acumulan alteraciones que implican modifi-caciones en el fenotipo. En caso de aparecer patronesaberrantes en la regulación epigenética, no sólo esposible que estos se mantengan a lo largo de la vida

del sujeto sino que sean heredados en las siguientesgeneraciones. Quizás la presencia de alguna alteraciónen la regulación epigenética, potencialmente transmi-tida de padres a hijos y a nietos, sea una de las clavespara explicar el aumento de la prevalencia de “obesi-dad” en las últimas generaciones. Es decir que existeuna “transmisión transgeneracional”, factor más queimportante a considerar en la detección y prevenciónde estas enfermedades. Varias investigaciones handemostrado que es posible que los cambios epigené-ticos se transmitan a la descendencia, y se discute laposibilidad de una herencia epigenética inducida poruna dieta con un elevado contenido de grasa. Así, la obesidad constituye un estado de disfunciónadipositaria; es decir que implica tanto un agotamien-to de la capacidad de almacenamiento de ácidos gra-sos como una perturbación en la función endocrinometabólica del tejido adiposo. Estos sucesos generanun incremento relativo del tejido adiposo visceral(obesidad visceral) y en último término la aparición dedepósitos de grasa ectópicos.La consecuencia, en términos fisiopatológicos, es lainducción de cambios adaptativos en la homeostasiscorporal que, en forma crónica, acaban por ocasionaralteraciones endocrino metabólicas, lipotoxicidad,lipoapoptosis, incremento de la insulinorresistencia ehiperinsulinemia compensadora y la generación de unestado inflamatorio de bajo grado, proaterogénico,protrombótico y procoagulante. El desenlace es laaparición de una constelación de patologías asocia-das: diabetes mellitus, dislipemia, hipertensión arte-rial, enfermedad cardiovascular, con una disminuciónde la expectativa de vida.31

8- ConclusiónLa obesidad es considerada por la OMS como “la epi-demia del siglo XXI”, y constituye uno de los másimportantes desafíos en el terreno de la salud pública.Definida como una enfermedad crónica y multicausal,se la ha relacionado con un incremento de enfermeda-des no transmisibles (ECNT) como diabetes mellitus,dislipemias, enfermedades cardiovasculares, y ciertostipos de cánceres.Todas estas patologías advierten de graves conse-cuencias sobre la esperanza y calidad de vida de laspersonas, como también mayores costos sanitarios. La importancia superlativa de considerar este flagelocomo una conjunción de factores intervinientes(genéticos, ambientales), desde etapas tempranas deldesarrollo, permite un abordaje integral del problema.Existen muchas áreas en el campo de la biología queaportan una visión más amplia del problema. Así sepuede realizar un vasto recorrido en el tiempo, que seinicia en décadas pasadas, desde los planteos de Neel,años más tarde la “Hipótesis de Barker”, (con adhesio-

ACTUALIZACIONES MONOGRÁFICAS


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nes y cuestionamientos lógicos por parte de colegas),intentando explicar eventos a través de la “programa-ción fetal” y con planteos más recientes en el campode la genética (patrones hereditarios) haciendo refe-rencia a la “epigenética”.Los cambios o modificaciones epigenéticos puedentener efectos en el largo plazo sobre la salud e, inclusi-ve, transmitirse de generación en generación. De allí laimportancia de comprender cómo este fenómeno seincrementa de forma progresiva en la actualidad.Considerar los factores del ambiente intrauterino eidentificarlos precozmente puede ser de utilidad cuan-do en la práctica se evalúa un niño “pequeño”, es decir,esta situación clínica se debe entender como el resul-tado de una suma de factores desde etapas tempranasdel desarrollo. En el adulto joven es importante cono-cer estas situaciones con el objetivo de iniciar tempra-namente políticas de salud tendientes a prevenir lasECNT. La alimentación juega un papel trascendental:evaluar los hábitos alimentarios, con un marcadoempeoramiento en los últimos tiempos, y que se pre-sentan de formas muy heterogéneas de acuerdo conlas pautas culturales que condicionan las actuales “dis-tintas maneras de comer”. La posibilidad de determinar un perfil genético de un

individuo y lograr la integración de los datos en unacompleja red de interacciones metabólicas constituyeun desafío en el área de la nutrición. Se puede inferirque intervenciones nutricionales en períodos críticosdel desarrollo (preconcepcional, gestacional, postneo-natal, infantil) determina una reducción del riesgo depadecer enfermedades como la obesidad en la edadadulta. La capacidad de modificar la expresión génicatravés de la alimentación se debería considerar un de-safío en el campo de la nutrición y se la salud pública.Si se identifican estas condiciones es posible conside-rar una adecuada vigilancia epidemiológica de lossujetos susceptibles mejorando su estilo de vida, con-trolando las características de la dieta para evitar oretardar la aparición de las enfermedades antes men-cionadas. Es probable que una correcta rehabilitaciónnutricional pueda evitar complicaciones agudas y cró-nicas en poblaciones de riesgo.La transmisión transgeneracional hace pensar que loscambios beneficiarían a generaciones futuras, aúncuando no existan manifestaciones clínicas evidentes.Todo ello en virtud de lograr beneficios en salud en elcorto plazo y repercusiones favorables en las futurasgeneraciones.



Hipótesis del Fenotipo Ahorrador


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