Genética Humana 1

Organización

del genoma

humano

Capítulo 7, Human Molecular Genetics 2

Genética Humana 2

Organización del genoma humano

Genética Humana 3

Genoma mitocondrial

Características generales

• Doble cadena circular

• 16.569 pbCadena pesada (H)

Cadena liviana (L)

• Presente en miles de copias

• Es heredado de la madre

• Posee 37 genes28 Cadena H

9 Cadena L

• 93% es codificante

• La mayoría de las proteínas codificadas en elgenoma nuclear

Genética Humana 4

Genoma mitocondrial

37 genes

24 ARN maduros22 ARNt

2 ARNr23 S

16 S

13 son ARNm Polipéptidos

Código GenéticoFig.

Genética Humana 5

Código genético del genoma nuclear y mitocondrial

Genética Humana 6

Genoma mitocondrial

Región de triple helice

Genética Humana 7

Genética Humana 8

23 S y16 S

tRNAs: 3ra base• 8 cualquiera• 14 purinas o

pirimidinas

Stop codons:UAG UAA AGA AGG

Limitada Autonomía del GenomaMitocondrial

Genética Humana 9

Genoma mitocondrial

Ejemplo de solapamiento de genes.

Genética Humana 10

Genoma Nuclear

Genética Humana 11

Genoma Nuclear

• Tamaño y disposición:

Contiene más del 99% del ADN celular(3300 Mb).

Se distribuye en 24 cromosomas

• Composición:

150.000 vs 35.000 genes

42% de G-C

El porcentaje se mantiene por las islas de G-C.

Presentes en ~56% de los genes (asociadas a los promotores de los mismos).

La frec. de aparición del dinucleot. C-G es 1/5 de la esperada.

Existe un 3% de mC, por desaminación espontánea, mC T.

Genética Humana 12

Genoma Nuclear

24 cromosomas22 son autosomales

2 son sexuales (X e Y)

Se clasifican de mayor a menor salvo el 21que es menor que el 22.

Poseen un tamañopromedio de 130 Mb

Genética Humana 13

Genoma Nuclear

Contraste en la densidad de genes: (A) región HLA (Human

Leukocyte Antigen), (B) región del gen distrofina.

Genética Humana 14

Genoma NuclearRespecto a los genes…

• Diversidad de tamaños En gral cuanto mayor es el gen mayor es el producto conexcepciones: apolipoprot. B 4563 aa. Vs distrofina 3685aa.

Genética Humana 15

Genoma Nuclear

• Organización interna

Respecto a los genes…

Exón promedio tiene 200 pb

Fig.

La minoría de los genes humanos no presentan intrones

Genética Humana 16

Exones e Intrones en genes humanos

Tabla 7.7

Genética Humana 17

Genes superpuestos

• Son raros

• En gral enregiones dealta densidadde genes.

Genética Humana 18

Genes dentro de genes• La mayoría de los snoRNAs.

– En gral en genes que codifican proteínas asociadas a los ribosomas o alnucleólo.

• Ejemplos– Gen de la Neurofibromatosis tipo I. (fig.).

– Factor VIII

– Gen de Suceptibilidad al Retinoblastoma (RB1)

Genética Humana 19

Genoma Nuclear

30%10%

Genética Humana 20

Genoma Nuclear

~3%

Genética Humana 21

Genoma Nuclear

ARN

• ARNr: organizados en unidades

transcripcionales (28s, 18s y 5,8s) entandem.

• Forman 5 clustres de 50 tandem

cada uno. Se localizan en los brazoscortos de los cromosomas 13, 14, 15,21 y 22.

• ARNt: es una gran familiadispersa, compuesta a su vez pormás de 40 subfamilias, cada una conlos distintos tipos de ARNtcitoplasmáticos.

•5s

–Varios centenares de copias

–3 clusters en cromosoma 1q.

Genética Humana 22

Genoma Nuclear

Organización enfamilias de genes

Clásicas

Dominiosconservados

Superfamilias

Organización de genes en Familias según el gradode homología entre las mismas

Alto grado de conservación engran parte de la secuencia. Idénticafunción. Ej. Histonas, RNAr,proteínas ribosomales.

Alta conservación de unaregión específica del gen(dominio), en gralasociado a una funciónespecífica.

Motivosconservados

Familias caracterizadaspor una función comun yla presencia de motivosconservados muy cortos.

Relacionados en función y en laestructura gral de sus dominios;muy baja homología.

Genética Humana 23

Genoma Nuclear

Organización en

familias de genes

Clásicas

Dominios

conservados

Superfamilias

Organización de genes en Familias según el gradode homología entre las mismas

Alto grado de conservación engran parte de la secuencia. Idénticafunción. Ej. Histonas, RNAr,proteínas ribosomales.

Alta conservación de

una región específica del

gen (dominio), en gral

asociado a una función

específica.

Motivosconservados

Familias caracterizadaspor una función comun yla presencia de motivosconservados muy cortos.

Relacionados en función y en laestructura gral de sus dominios;muy baja homología.

Genética Humana 24

Genoma Nuclear

Genética Humana 25

Genoma Nuclear

Organización en

familias de genes

Clásicas

Dominiosconservados

Superfamilias

Organización de genes en Familias según el gradode homología entre las mismas

Alto grado de conservación engran parte de la secuencia. Idénticafunción. Ej. Histonas, RNAr,proteínas ribosomales.

Alta conservación de unaregión específica del gen(dominio), en gralasociado a una funciónespecífica.

Motivos

conservados

Familias caracterizadas

por una función comun

y la presencia de motivos

conservados muy cortos.

Relacionados en función y en laestructura gral de sus dominios;muy baja homología.

Genética Humana 26

Genoma Nuclear

• En gral tienen una función similar

Los genes de la flia DEAD box está compuesta por distintos genes cuyosproductos poseen función de ARN helicasa.

Los productos de la flia de genes con repeticiones WD están involucrados enregulación de la division celular, transcripción, etc.

Genética Humana 27

Genoma Nuclear

Organización en

familias de genes

Clásicas

Dominiosconservados

Superfamilias

Organización de genes en Familias según el gradode homología entre las mismas

Alto grado de conservación engran parte de la secuencia. Idénticafunción. Ej. Histonas, RNAr,proteínas ribosomales.

Alta conservación de unaregión específica del gen(dominio), en gralasociado a una funciónespecífica.

Motivosconservados

Familias caracterizadaspor una función comun yla presencia de motivosconservados muy cortos.

Relacionados en función y en la

estructura gral de sus dominios;

muy baja homología.

Genética Humana 28

Genoma Nuclear

Superfamilia de las inmunoglobulinas

Genética Humana 29

Genoma Nuclear

Organizaciónde lasfamilias degenes segúnsudistribuciónen el genoma

Únicocluster

En tandem: Alpha globina (alta similitud en secuencia yfunción)Agrupación cerrada: dispuestos más separados, pero semantienen en gral bajo un mismo sistema regulador, (altasimilitud en secuencia y función).

Grupos compuestos: Presencia de genes no relacionados(ej.: complejo HLA).

Múltiplesclusters

Organizados en más de una región en el genoma.

Alta similitud: ARNr

Baja similitud: poseen alta homología dentrode cada cluster pero baja entre ellos. Ej. Flia deglobinas.

Familiasde genesdispersos

No poseen una relación obvia, se presentan solitarios endistintos cromosomas.

Originados a partir de 2 genomas distintos.

Originados por una antigua duplicación del genoma oregión del gen. Ej. flia PAX

Originados por retrotransposición

Genética Humana 30

Genoma Nuclear

Organizaciónde lasfamilias degenes segúnsudistribuciónen el genoma

Únicocluster

En tandem: ARNr (alta similitud en secuencia y función)

Agrupación cerrada: dispuestos más separados, pero semantienen en gral bajo un mismo sistema regulador,(alta similitud en secuencia y función).

Grupos compuestos: Presencia de genes norelacionados (ej.: complejo HLA).

Múltiplesclusters

Organizados en más de una región en elgenoma.

Alta similitud: ARNr e Histonas (fig.)

Baja similitud: poseen alta homologíadentro de cada cluster pero baja entre ellos.Ej. Flia de globinas.

Familiasde genesdispersos

No poseen una relación obvia, se presentan solitarios endistintos cromosomas.

Originados a partir de 2 genomas distintos.

Originados por una antigua duplicación del genoma oregión del gen. Ej. flia PAX

Originados por retrotransposición

Genética Humana 31

Organización de los genes de las Histonas

Genética Humana 32

Familias multigénicas organizadas en clusters

Tabla 7.9

Genética Humana 33

Genoma Nuclear

Organizaciónde lasfamilias degenes segúnsudistribuciónen el genoma

Únicocluster

En tandem: ARNr (alta similitud en secuencia y función)

Agrupación cerrada: dispuestos más separados, pero semantienen en gral bajo un mismo sistema regulador, (altasimilitud en secuencia y función).

Grupos compuestos: Presencia de genes no relacionados(ej.: complejo HLA).

Múltiplesclusters

Organizados en más de una región en el genoma.

Alta similitud: ARNr

Baja similitud: poseen alta homología dentrode cada cluster pero baja entre ellos. Ej. Flia deglobinas.

Familiasde genesdispersos

No poseen una relación obvia, se presentan solitariosen distintos cromosomas.

Originados a partir de 2 genomas distintos.

Originados por una antigua duplicación delgenoma o región del gen. Ej. flia PAX

Originados por retrotransposición

Genética Humana 34

Familias de multigénicas dispersas en el genoma

Tabla 7.9 b

Genética Humana 35

Genoma Nuclear

Genética Humana 36

Genoma Nuclear

Copiasdefectivas degenes

Pseudogenes

Procesados

No-procesados

Genes truncados yfragmentos de genes

Pseudogenes: Copia no funcional de la mayoría o todo el gen, o al menos laregión codificante.

Genética Humana 37

Genoma Nuclear

Pseudogenes

No-procesados: son copias, en gral no funcionales, de genes. Se originande copias a nivel de DNA; la pérdida de función se debe a mutaciones,que generan codones STOPs. (algunos pueden ser expresados, gene ! enel cluster de la alpha globina).

Procesados: copias no funcionales de secuencias exónicas. Provienende la integración de ADNc. Si es un transcripto de la ARNpol.II, paraque sea expresado debe integrarse cerca de algún promotor. Y si es untranscripto generado por la ARN pol. III ?

Genética Humana 38

Genoma Nuclear

Genes truncados yfragmentos de genes

Son originados por un crossover

desigual o un intercambio desigual decromátidas hermanas.

Truncado: les falta el extremo 5’ ó 3’.

Fragmento: de un gen

Genética Humana 39

Genoma NuclearEjemplos de pseudogenes, fragmentos de genes ygenes truncados en la familia HLA de clase I

20 genes, 6 se expresan (negro), 4 pseudogenes no procesados (celeste) y una variedad defragmentos de genes y genes truncados (recuadro celeste).

Genética Humana 40

Genoma Nuclear

Origen depseudogenesprocesados

Pseudogenes

No-procesados: son copias, en gral no funcionales, de genes. Seoriginan de copias a nivel de DNA; la pérdida de función se debe amutaciones, que generan codones STOPs, o pérdida de función.(algunos pueden ser expresados, gene ! en el cluster de la alphaglobina).

Procesados: copias no funcionales de secuencias exónicas.Provienen de la integración de ADNc. Si es un transcripto de laARNpol. II, para que sea expresado debe integrarse cerca dealgún promotor. Y si es un transcripto generado por la ARN pol.III ?

Genética Humana 41

Secuencias de DNA extragénicasrepetidas

yElementos transponibles

Genética Humana 42

Genoma Nuclear

Genética Humana 43

Genoma Nuclear

Secuenciaextragénica

Secuenciasrepetitivasen tandem

Megasatélites

Satélites

Minisatélites

Microsatélites

Secuenciastransponibles

LINEs

SINEs

Alu

Genética Humana 44

Genoma Nuclear

Genética Humana 45

Genoma Nuclear

Localización de las principales clases de ADN repetitivo extragénicos

Genética Humana 46

Microsatélites• Repeticiones de 1-4 bp en tandems de 150-200 bp.

• Muy polimórficas

• Dispersos en el genoma

• Homopolímeros de A ó T muy comunes

– 0.3% del genoma (10 Mb)

• Homopolímeros de G ó C muy raros

• Repeticiones de dinucleótidos CA/TG muy comunes– 0.5 % del genoma

– 1 cada 50 kb

• Expansión de repeticiones de trinucleótidos pueden ser

causantes de enfermedades

• Repeticiones de tri y tetranucleótidos son comparativamente raras

• Uso de los microsatélites? Y de los minisatélites?

Genética Humana 47

Genoma Nuclear

Genética Humana 48

Genoma Nuclear

~ 30 % del genoma !!SINE: short interspersed

nuclear elementsLINE: long interspersed

nuclear elements

LTR: long terminal repeat

Alu: 1 cada 3 kb

Genética Humana 49

Genoma Nuclear

Retrotransposones en mamíferos

Alu

Line

Genética Humana 50

Genoma Nuclear

FIN