OMS, Serie de Informes Técnicos de la OMS, Serie de Informes Técnicos de laCOMITE DE EXPERTOSEN ESPECIFICACIONES PARAPREPARACIONES FARMACÉUTICASCuadragésimo InformeGinebra

La Organización Mundial de la Salud fue creada en 1948 como un organismo especializadoagencia de las Naciones Unidas actúen como autoridad directiva y coordinadora dede asuntos sanitarios internacionales y salud pública. Uno de los cuales es constitucionalfunciones es proporcionar información objetiva y fidedigna y asesoramiento en el campode la salud humana, responsabilidad que cumple en parte a través de su extensaprograma de publicaciones.

La Organización busca a través de sus publicaciones para apoyar la salud nacionalestrategias y abordar las preocupaciones de salud pública más apremiantes de las poblacionesen todo el mundo. Para responder a las necesidades de los Estados miembros a todos los niveles deel desarrollo, la OMS publica guías prácticas, manuales y material de capacitaciónpara determinadas categorías de trabajadores de la salud, directrices aplicables a nivel internacionaly normas; revisiones y análisis de las políticas de salud, los programas yinvestigación, y el estado de la técnica de consenso informes que ofrecen asesoramiento técnico yrecomendaciones para la toma de decisiones. Estas obras están estrechamente vinculadas a laActividades prioritarias de la Organización, prevención de enfermedades y control, que abarcael desarrollo de sistemas sanitarios equitativos basados en la atención primaria

de salud, ypromoción de la salud para los individuos y las comunidades. El progreso hacia una mejorsalud para todos requiere asimismo la difusión y el intercambio mundiales de informaciónque se basa en el conocimiento y la experiencia de todos los países Miembros,y la colaboración de los líderes mundiales en la salud pública y la biomedicinaciencias.

Para asegurar la disponibilidad más amplia posible de información y orientación autorizadasen materia de salud, la OMS asegura la amplia distribución internacional de supublicaciones y estimula su traducción y adaptación. Al ayudar apromover y proteger la salud y prevenir y controlar la enfermedad en todo elmundo, la OMS contribuyen al objetivo principal de la Organización- Alcanzar para todos los pueblos del más alto nivel posible de salud.

La Serie de Informes Técnicos de la OMS pone a disposición de los hallazgos de variosgrupos internacionales de expertos que prestan a la OMS la información científica yasesoría técnica en una amplia gama de temas médicos y de salud pública.Los miembros de estos grupos de expertos desempeñarán sus funciones sin remuneración en su personalcapacidades y no como representantes de gobiernos u otros organismos; supuntos de vista no necesariamente reflejan las decisiones ni la política de la OMS.Una suscripción anual a esta serie, que comprende unos seis informes, costosSw. fr. 168 -. Ó 151 dólares EE.UU. -. (Sw. fr 128,40 o 115 dólares EE.UU. -.. En los países en desarrollo).Para más información, por favor póngase en contacto con la OMS, Organización Mundial de la Salud,20 avenue Appia, 1211 Ginebra 27, Suiza (tel.: +41 22 791 3264, fax: +41 22791 4857, correo electrónico: bookorders@who.int; pedido en línea: http://www.who.int/bookorders).

Este informe recoge la opinión colectiva de un grupo internacional de expertos y

no representa necesariamente el criterio ni la política de la Organización Mundial de la Salud

OMS, Serie de Informes Técnicos de laCOMITE DE EXPERTOSEN ESPECIFICACIONES PARAPREPARACIONES FARMACÉUTICAS

Cuadragésimo Informe

Ginebra 2006

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Esta publicación contiene la opinión colectiva de un grupo internacional de expertos y no representarepresenta necesariamente el criterio ni la política de la Organización Mundial de la Salud.

Compuesto en SuizaImpreso en Suiza

Contenido

OMS de Expertos en EspecificacionesPreparativos para Pharmaceutical vii

1. Introducción 1

2. General de Política 2

2,1 transversales farmacéuticos - temas de control de calidad 2

2.1.1 Garantía de la calidad 2

2.1.2 Política, Acceso y Uso Racional de 2

2.1.3 Malaria 2

2.1.4 Biológicos / Vacunas 2

2.1.5 Producción de sales de rehidratación oral 3

2.1.6 Otros grupos y departamentos de 3

2.1.7 4 La colaboración internacional

2.1.8 Informe de seguimiento al Comité de Expertos de 5

2.2 Grupo de Discusión Farmacopea 5

2.3 Conferencia Internacional sobre Armonización 5

2.4 Conferencia Internacional de Autoridades Reguladoras de Medicamentos 5

2.5 Los medicamentos falsificados 5

3. Control de calidad - Especificaciones y ensayos 6

3.1 La Farmacopea Internacional (Cuarta Edición) 6

3.1.1 Requisitos de prueba de disolución 6

3,2 monografías de la farmacopea de los antirretrovirales 6

3.3 Especificaciones de calidad para los antimaláricos 7

3.4 Especificaciones de calidad de los medicamentos antituberculosos 7

3.5 Especificaciones para otros medicamentos 8

3.5.1 Revisión de la monografía publicada en sales de rehidratación oral 8

3.5.2 Monografía sobre polvos orales 8

3.5.3 Las monografías para excipientes 8

3.5.4 Especificaciones sobre los medicamentos a base de plantas 8

3.6 Pruebas básicas y la detección 8

4. Control de calidad - Materiales de Referencia Internacional 9

4.1 Sustancias químicas de referencia internacional 9

4.2 Nuevos internacionales sustancias químicas de referencia de los medicamentos antirretrovirales 9

4.3 Pautas para las sustancias de referencia secundarios 9

5. Control de calidad - 9 laboratorios nacionales

5.1 La verificación externa de evaluación de calidad esquema 9

6. Garantía de calidad - Buenas Prácticas de Manufactura 10

6.1 Calefacción, ventilación y aire acondicionado 10

6.2 Fabricación de medicamentos a base de plantas 10

6.3 Validación 10

7.Garantía de calidad - inspección 11

7.1 Módulos de capacitación para inspectores11

8.

Garantía de calidad - distribución 11

8.1 Buenas prácticas de distribución de productos farmacéuticos 11

9.Garantía de calidad - el análisis de riesgos 11

9.1 Nuevo enfoque de las inspecciones y de la fabricación11

10.Garantía de calidad - la estabilidad 12

10.1 Condiciones de las pruebas de estabilidad12

11.Precalificación 12

11,1 precalificación de los medicamentos prioritarios12

11.2 Garantía de calidad para la evaluación de la contrataciónagencias - Modelo de Calidad del Sistema de Garantía de 13

11,3 Precalificación de laboratorios de control de calidad13

11.4 Procedimiento para la precalificación - fabricantesde ingredientes farmacéuticos activos 13

12.Orientación de regulación de intercambiabilidadde fuentes múltiples (genéricos) los productos farmacéuticos 13

12.1 Directrices sobre los requisitos de registropara establecer la intercambiabilidad 13

12.2 Revisión / actualización de la guía sobre la selección de

comparadores productos farmacéuticos para la evaluación de equivalencia 14

12.3 Lista de productos comparadores de precalificación14

12.4 Propuesta de renunciar en vivo requisitos de bioequivalenciapara la Lista Modelo OMS de Medicamentos Esenciales,liberación inmediata, forma de dosificación oral sólida 14

12,5 directrices adicionales para las organizaciones que realizanen los estudios de bioequivalencia in vivo 14

13.Los donativos de medicamentos 15

13.1 Calidad de los medicamentos donados (directamente del fabricante) 15

14.Orientación de regulación de los cambios posteriores a la aprobación-15

14.1 Orientación sobre las modificaciones de un expediente de precalificación15

15.Nomenclatura y sistemas informáticos 15

15,1 Denominaciones Comunes Internacionales15

15,2 OMS nomenclatura utilizada en el aseguramiento de la calidad16

16.Resumen y recomendaciones 16

16.1 Nuevas normas y directrices adoptadas y recomendadas para su uso 17

16.2 Las actividades que deberían llevarse a cabo y los avances reportadosen la próxima reunión del Comité de Expertos 18

16.3 Las nuevas áreas de trabajo propuesto19

Agradecimientos 21Anexo 1Lista de Sustancias disponibles químicas de referencia internacionaly Spectra Internacional de infrarrojo de referencia 35Anexo 2Orientaciones adicionales sobre buenas prácticas de fabricaciónpara los sistemas de calefacción, ventilación y aire acondicionado para no estérilformas de dosificación farmacéuticas 45Anexo 3Orientaciones adicionales sobre buenas prácticas de fabricaciónpara la fabricación de medicamentos a base de hierbas 85Anexo 4Orientaciones adicionales sobre buenas prácticas de manufactura: validación 107Anexo 5Buenas prácticas de distribución de productos farmacéuticos 179Anexo 6Un sistema de aseguramiento de la calidad del modelo para las agencias de contratación(Recomendaciones para los sistemas de aseguramiento de la calidad se centra enprecalificación de productos y fabricantes, compras, almacenamientoy distribución de productos farmacéuticos) 205Anexo 7Múltiples (genéricos): directrices productos farmacéuticoslos requisitos de registro para establecer la intercambiabilidad 347Anexo 8Propuesta de renunciar en vivo requisitos de bioequivalencia paraLista Modelo OMS de Medicamentos Esenciales de liberación inmediata,forma sólida de dosificación oral 391Anexo 9Orientación adicional para las organizaciones que actúan en vivo439 estudios de bioequivalencia

OMS de Expertos en Especifi caciones

1. IntroducciónEl Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticasse reunió en Ginebra 24-28 octubre de 2005. El Dr. Hans V. Hogerzeil,Director de Política de Medicamentos y Estándares, dio la bienvenida al Comitémiembros y otros participantes en nombre del Director General, el Dr. LEEJong-wook, y el Subdirector General, el Dr. Vladimir K. Lepakhin.

En su discurso de apertura el Dr. Hogerzeil agradeció a la Secretaría y los miembrosde la Comisión por el trabajo realizado en las reuniones anteriores, sobre todo losque se celebró en 2004, y volvió a insistir en la importancia de que el Comitétrabajar. Indicó que uno de los desafíos que enfrenta el Comité eraidentificar a los expertos mundiales que podrían asesorar a la OMS en el campo de los medicamentosy aspectos relacionados, incluyendo la normalización de las directrices.

Dio la bienvenida a todos los individuos y organizaciones a la reunión y destacó laprograma intensivo para la semana, que incluyó debates sobre la precalificación,monografías, directrices sobre buenas prácticas de fabricación (GMP),buenas prácticas de distribución, bioequivalencia y donaciones y actividades relacionadasal fortalecimiento de las actividades de reglamentación en los países.

Él presentó al Comité información sobre la nueva estructura de laDepartamento como resultado de cambios en diciembre de 2004 y enero de 2005. Actividadesy las operaciones estaban en línea con la estrategia de cuatro años de Medicamentos,desarrollo y promoción de las normas, los tratados internacionales, la OMSLista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS y el Formulario Modelo, la recogida

de evidencia para las políticas de medicamentos (incluyendo las políticas nacionales de medicamentos,el acceso y el uso racional de los medicamentos y la adherencia al tratamiento),y la promoción de la coherencia en materia de productos farmacéuticos en las Naciones Unidasorganismos en un marco de colaboración.

Dr Lembit Rägo, Coordinador de Aseguramiento de la Calidad y Seguridad de los Medicamentos(QSM), dio la bienvenida a la reunión. Reconoció la contribuciónde varios expertos e instituciones en la preparación de los documentos parala reunión, por ejemplo, el Instituto Nacional para el Control de Productos Farmacéuticosy Productos Biológicos (NICPBP), Beijing, República Popular de China.También dio la bienvenida a otras organizaciones y organismos como las Naciones UnidasPara el Desarrollo Industrial (ONUDI) y les agradeciósu contribución. Se refirió a la importancia de la labor del Comitécomo varias directrices, así como las sustancias químicas de referencia, se esperabanpor muchos países. Los avances ya realizados se señaló.

Dr Rägo comentó que había una gran cantidad de trabajo por hacer yque el Comité había acordado que esta reunión se celebre un año después de lael anterior. Recomendó que la reunión se celebre anualmenteen el futuro para que el Comité pueda seguir el ritmo de la creciente carga de trabajoy desarrollos.

2. General de Política2,1 transversales farmacéuticos - temas de control de calidad2.1.1 Garantía de la calidadEl Comité tomó nota con satisfacción de que había una buena cooperación conotros departamentos y programas de la OMS, incluyendo a los interesadoscon tuberculosis (TB), el virus de inmunodeficiencia humana / síndrome de inmunodeficiencia

inmunodeficiencia adquirida (VIH / SIDA), enfermedades tropicales, el control de los bosques tropicalesenfermedades y la salud reproductiva, pero le preocupó saber que habíalimitaciones presupuestarias. Se apoyó que se recibe del departamento de VIH / SIDAde precalificación, monografías sobre los antirretrovirales y otros bienes esencialesrelacionados con la calidad cuestiones. La financiación para la precalificación también estaba disponiblede la Asociación Stop TB, y la entrada también estaba siendo recibido de laMalaria grupo. El Comité recomendó la continuación de los debatesentre QSM y los diversos programas relacionados con la calidad, seguridad y eficaciacuestiones como la necesidad de buscar en los productos de uso pediátrico,y para su uso durante el embarazo y la lactancia.

2.1.2 Política, Acceso y Uso RacionalEl Comité observa con satisfacción la cooperación y la colaboración entrePolítica, Acceso y Uso Racional (PAR) y QSM. El ComitéSe informó acerca de la utilidad de su trabajo, es decir, en la preparación de losdirectrices, monografías y buenas prácticas de distribución y se solicitópara agilizar las deliberaciones.

2.1.3 MalariaEl Comité expresó su reconocimiento por la inmensa contribuciónde diversas personas y grupos, entre ellos el NICPBP (República Popularde China), a la labor de elaboración de monografías de la artemisininacombinación de fármacos, incluido el de artesunato. Se informó al Comitéde la necesidad emergente de monografías para fi jos combinaciones de dosis(FDC) para los productos antipalúdicos.

2.1.4 Biológicos / VacunasEl Comité tomó nota de que el Comité de Expertos en Patrones Biológicosse encuentra reunido y que era una iniciativa que se presentará enactividades en las vacunas, la sangre humana y de componentes sanguíneos, diagnóstico in vitroy aspectos relacionados. Se hizo hincapié en que las vacunas adquiridas tenían quecumplir con los estándares de GMP y cumplir con el Plan de la OMS Certifi

caciónde los productos farmacéuticos objeto de comercio internacional. Problemaáreas que se abordarán incluyen el grado de especificidad de GMP, icting conflnormas (inspecciones locales versus otra) y los requisitos de la escalada, losla necesidad de revisión de la OMS GMP, una cobertura adecuada de los productos biológicos y el

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posibilidades de armonización. El Comité tomó nota de que el Comité de Expertosen Patrones Biológicos tenía previsto revisar GMP para productos biológicose identificó la posible necesidad de directrices adicionales para la sangre yproductos derivados del plasma, células, genes y terapias de tejidos, sistemas computarizados,los experimentos con animales para liberación de los lotes, y un sistema de clasificación de las GMPdeficiencias de los medicamentos biológicos.

2.1.5 Producción de sales de rehidratación oralEl Comité tomó nota de que la OMS había proporcionado la documentación y asistenciadesde principios de 1980, en un esfuerzo para aumentar el acceso a la rehidratación oralsales (SRO), y que este documento debe ser actualizado para reflejar la versión revisadaformulación de las SRO. El Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF)y varios países ya había sido la adquisición de la nueva formulación yaDe 2004. El documento revisado se finalizaría en breve. Según lo acordado en la39a reunión del Comité, la Farmacopea Internacionalmonografía estaba siendo reescrito para reflejar la formulación revisada.

2.1.6 Otros grupos y departamentosTuberculosisEl Comité ratificó la colaboración constructiva entre el AltoTB Secretaría de la Alianza, el Servicio Farmacéutico Mundial (GDF) y PSM /

QSM,haciendo especial hincapié en la precalificación, talleres conjuntos de capacitación parafabricantes, la preparación de una lista de consultores, la precalificación de los fabricantesde ingredientes farmacéuticos activos (API) (por ejemplo, rifampicina yetambutol) y control de calidad (experiencia de GDF). El Comitéexistencia de un problema con la calidad de los productos de TB. Sólo ocho de cada100 expedientes de productos presentados para su evaluación en el proyecto de educación prequalifihabían sido precalificados hasta la fecha. Algunos productos han fracasado en los aspectos básicosincluida la estabilidad. Señaló que una nueva formulación ha sido desarrollada paraasegurar que la rifampicina se absorbe correctamente en presencia de isoniazida.Las formulaciones tales como triples combinaciones de dosis fijas (3FDCs) estaban siendoutilizado en algunos países, aunque estos productos no han sido incluidosen la Lista Modelo OMS de Medicamentos Esenciales. Talleres de capacitación tuvose han organizado en la India, Malasia y Ucrania (para los países de las regiones).Otro taller fue planificado para la República Popular de China en eneroDe 2006.

VIH / SIDA departamento

El Comité tomó nota de la información presentada por el departamento de VIH / SIDA.La importancia de la calidad de la API se destacó, incluyendola necesidad de una metodología analítica adecuada. Se observó que eldesarrollo de monografías para las API y las formas farmacéuticas finales, incluyendocombinaciones de dosis fija (CDF), junto con la introducción de alternativas

tiva pruebas contribuiría a mejorar la calidad de los productos y aún másfacilitar la capacidad técnica de los países en desarrollo.

2.1.7 La colaboración internacionalOrganismo Internacional de Energía AtómicaEl Comité expresó su agradecimiento por la colaboración y ayuda quela Agencia Internacional de Energía Atómica (OIEA) estaba proporcionando a la OMScon las monografías de radiofármacos para su inclusión en la InternacionalFarmacopea. Señaló que la reunión se había celebrado a principios de2005 y que las monografías modelo individuales para complementar el generalmonografía se discutieron. Los principales productos eran vistos como parte de unprograma de prioridades y una lista de 30 productos que se habían preparadorecibirán atención prioritaria. El Comité convino en proporcionar información ycomentarios sobre el formato y el contenido de las monografías.

Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia

El Comité tomó nota de algunas de las actividades de las Naciones Unidas para la Infancia(UNICEF) en relación a los productos farmacéuticos. Estos incluyen califi caciónde proveedores, especificaciones de productos, contratos con proveedores yla gestión de almacenes. Se señaló que UNICEF utiliza la OMSlistas de productos y fabricantes precalificados en la adquisición del VIH /SIDA productos y vacunas. Debido a la falta de prequalifi ed antipalúdicoproductos, un proceso de evaluación intermedia se utilizó. Otro problema identified es que algunos productos incluidos en la Lista Modelo OMS de Medicamentos EsencialesLos medicamentos no estaban disponibles en el mercado.

Naciones Unidas para el Desarrollo Industrial

El Comité fue informado de las actividades de la Organización de las Naciones UnidasDesarrollo Industrial (ONUDI). Se informó de que aunque habíaun crecimiento en el comercio, la participación de los países en desarrollo han

quedado al margen.Había una falta de oferta competitiva, baja capacidad industrial para producirbienes de acuerdo a las especificaciones y la falta de normas de productos ycapacidades de pruebas. El módulo de servicios de la ONUDI incluye la creación de capacidadesen materia de normas, metrología, ensayos y acreditación. Competitividadse ha mejorado a través de mejoras en la calidad y la productividad, yasistencia en la contratación global. El Comité tomó nota de los ejemplos de la ONUDIproyectos. En los últimos años la ONUDI ha desarrollado un enfoque y metodologíaspara fortalecer la capacidad comercial de los países en desarrollo. El Comité apoyóla necesidad de una cooperación más estrecha entre la OMS y la ONUDI.

El Banco Mundial

Se tomó nota de que el Banco Mundial ha participado activamente en la creación de capacidadesde los laboratorios de control de calidad, especialmente en África. El Comité en

dorsed este programa y cooperación más estrecha entre el recomendadoEl Banco Mundial y la OMS en esta área.

2.1.8 Informe de seguimiento al Comité de ExpertosLa Secretaría informó sobre el progreso de los trabajos desde el último expertoReunión del Comité. Algunos de los logros y aspectos destacados incluyen estanueva reunión del Comité de Expertos, la finalización de las especifi caciones ydirectrices que se habían preparado directamente como resultado de la reunión anterior.

2.2 Grupo de Discusión FarmacopeaEl Comité tomó nota y aprobó la participación continua de la OMS comoun observador en la labor del Grupo de Discusión Farmacopea (PDG).

2.3 Conferencia Internacional sobre Armonización

El Comité fue informado por la Secretaría de la OMS sigue siendoun observador a la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) de procesos,comité directivo y el grupo de la cooperación mundial. Sirve como un enlaceentre el ICH y las partes no ICH. Se expresó preocupación por el futuroestado de la OMS en ICH debido a la falta de recursos de la OMS. Durante el debate,el Comité expresó su preocupación acerca de la aplicabilidad universal delos estándares globales llamados y que recomienda intentos de ICH yOMS para reconciliar estas normas debe continuar.

2.4 Conferencia Internacional de Autoridades Reguladoras de MedicamentosSe observó que este Comité proporcionado un mecanismo para aplicarrecomendaciones de la Conferencia Internacional de la Reglamentación FarmacéuticaAutoridades (ICDRA).

El Comité fue informado de que los preparativos para la 12 ª ICDRA fueronen marcha y que se celebrará en abril de 2006 en Seúl, República deCorea. Las recomendaciones de reuniones anteriores ICDRA se abordaron,incluidos los relacionados con fi jos combinaciones de dosis.

La reunión previa a ICDRA sobre medicamentos falsificados se mencionó una y seguimientoreunión para la reunión previa a ICDRA fue planeado con el fin de discutir acercala cooperación mundial en esta área.

2.5 Los medicamentos falsificadosUn informe dado a las actividades emprendidas para luchar contra la falsificacióndrogas. Los grandes esfuerzos se están realizando para promover el concepto de la mejora internacionalcolaboración (por ejemplo, un convenio marco) a nivel nacional e internacionalforos y negociaciones para obtener financiación y apoyo a una organización internacionalconferencia. La conferencia está prevista que se celebrará en Roma en febrero de 2006.

Los objetivos de la conferencia se incluyen:

-un mecanismo de colaboración internacional;-medidas concretas para establecer un convenio marco internacional sobremedicamentos falsificados o un mecanismo similar para concertada internacionalacción.Los resultados esperados se incluyen:

-recomendaciones de la Asamblea Mundial de la Salud (WHA);-medidas concretas que deben adoptarse en los mecanismos de colaboración;-herramientas administrativas;-mejora de la comunicación, y-apoyo técnico a las autoridades nacionales.El Comité recibió un informe sobre el uso de laboratorios móviles (vehículos)que se utilizaban en la República Popular de China en un nacionalprograma para frenar la falsificación de medicamentos. Estos vehículos contienen pruebasequipo (incluyendo Infrarrojo Cercano (NIR) espectrofotómetros) y un ampliobase de datos (incluyendo información sobre envasado, etiquetado yEspecifi caciones de calidad).

3. Control de calidad - especificaciones y ensayos3.1 La Farmacopea Internacional (Cuarta Edición)Se informó al Comité de los progresos realizados desde la última reunión yse mostró satisfecho con las mejoras introducidas en el material que había sido enviado alos editores de la cuarta edición de la Farmacopea Internacional.

3.1.1 Requisitos de prueba de disoluciónEl trabajo se desarrolla sin contratiempos en la satisfacción de las necesidades

de algunas monografíasdonde las pruebas de disolución se requería. Se está intentando incorporaruna prueba, en su caso, en las monografías para su inclusión en las cuentas anuales consolidadasCuarta edición de la Farmacopea Internacional. Algunos de estos,Sin embargo, todavía faltaba relacionados con los métodos de análisis, lo que, por lo tanto, estarañadido en una fecha posterior.

3,2 monografías de la farmacopea de los antirretroviralesUna actualización se da en las monografías aprobadas para las sustancias antirretrovirales.Se informó al Comité de que todo finalizado, así como monografías proyectohabía puesto a disposición en el sitio web de la OMS.

Con respecto a las nuevas monografías, el proceso de consulta normal había sidoseguido y comentarios recibidos sobre estas monografías se había discutidodurante las consultas previas a la reunión del Comité de Expertos de la actualidad. Anuncio

tradicionales monografías específicas, información sobre las impurezas y la disponibilidadde sustancias de referencia de los medicamentos antirretrovirales también fueron discutidos.

Las siguientes monografías para fármacos fueron aprobados con sujeción ael establecimiento de los materiales de referencia relevantes:

• abacavir sulfato• efavirenz• lamivudina• estavudina• zidovudina.Las monografías siguientes para los productos terminados fueron adoptadas:• nelfinavir mesilato tabletas• nelfinavir mesilato polvo oral,

• saquinavir mesilato cápsulas.El Comité recomienda que:• haga todo lo posible para continuar con el desarrollo de monografías.• El enfoque actual de la utilización de métodos de ensayo que no requerían cuantitativoSustancias Químicas de Referencia Internacional (ICR) debe sercontinuó con respecto a las API.• Los métodos menos complejos debe ser considerada en el futuro para el control desustancias relacionadas y las impurezas para reducir al mínimo la dependencia de la ICRS.• Información técnica sobre las columnas cromatográficas se hicierondisponible en el sitio web de la OMS.3.3 Especificaciones de calidad para los antimaláricosSe recordó al Comité que las monografías sobre diversos artemisininaderivados fueron publicados en la Farmacopea Internacional,Vol. 5, 3 ª ed. Las propuestas de modificación de algunas de las monografías teníaha recibido. El Comité aprobó las enmiendas a las monografíaspara diversos derivados de la artemisinina.

3.4 Especificaciones de calidad de los medicamentos antituberculososSe señaló que los borradores preliminares de monografías sobre diversos antituberculoso nuevodrogas habían sido discutidos en reuniones anteriores. El Comité examinóy aprobó las monografías sobre las formas de dosificación siguientes acabados:

• rifampicina tabletas• rifampicina cápsulas• rifampicina + isoniazida tabletas• rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol HCl tabletas• isoniazida + etambutol HCl tabletas• rifampicina + isoniazida + pirazinamida tabletas.

El Comité tomó nota de que los métodos de prueba de disolución se estaban desarrollandoy convino que la rifampicina debe servir como marcador para las pruebas de disolución

en las correspondientes combinaciones de dosis fijas, ya que era la sustancia menos soluble.Para otros productos, los métodos estándar de prueba de disolución se puede aplicar.

El Comité decidió que en los casos en que el tiempo de desintegración es menosde 10 minutos (no contienen rifampicina productos), un ensayo de disoluciónno sería necesario en función de la clasificación biofarmacéuticasistema (BCS) categoría.

3.5 Especificaciones para otros medicamentos3.5.1 Revisión de la monografía publicada en sales de rehidratación oralLa propuesta de revisión de la monografía publicada por SRO se presentó.Los cambios en los métodos de prueba de la fórmula y se observaron. El Comité aprobóla monografía.

3.5.2 Monografía sobre polvos oralesEl Comité aprobó, en principio, la monografía general sobre polvos oralesy señaló que se distribuiría para recabar más observaciones.

3.5.3 Las monografías para excipientesEl progreso en la comparación de las monografías para excipientes publicado en elFarmacopea Internacional y las adoptadas en la FarmacopeaDiscussion Group (PDG) el proceso se señaló. El Comité se congratulótener en cuenta la oferta de asistencia técnica por parte del Farmacéutico InternacionalExcipientes Consejo (IPEC).

3.5.4 Especificaciones sobre los medicamentos a base de plantasSe identificó la necesidad de una revisión de algunos de los métodos generales incluyenen los métodos de control de calidad de las plantas medicinales. El proyecto de documentocomo resultado de las consultas ya estaba listo para hacer comentarios. El Comitéadoptó el documento sujeto a la inclusión de cambios menores en respuesta

a los comentarios recibidos.

El Comité fue informado además de algunas de las actividades y reunionescelebrada el aseguramiento de la calidad y control de calidad de los medicamentos herbarios.

La Comisión expresó la necesidad de creación de capacidad en los países para facilitar lamejorar la garantía de calidad y control de calidad de los medicamentos herbarios.

3.6 Pruebas básicas y la detecciónEl Comité reconoció la importante cantidad de estudios de laboratoriollevado a cabo para desarrollar y validar estas pruebas por el Colaborador de la OMSCentros de la República Popular de China, Singapur, Suecia y Tailandia;

los laboratorios nacionales de Noruega, y los laboratorios colaboradores de la universidad enDinamarca, Alemania, Ghana, Sudáfrica y Suiza. La Secretaríainformó al Comité de que, debido a problemas de recursos internos de estos textosaún no se había finalizado. El Comité ratificó que el trabajo deberíacontinuará y finalizará en estrecha colaboración con la ColaboraciónCentros y que los textos estar disponible tan pronto como se hayan completado.

4.Control de calidad - Materiales de referencia internacional4,1Internacional de Sustancias Químicas de ReferenciaEl informe del Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Químicas de Referenciapara el año 2004 se presentó al Comité. El Comité tomó notaque una serie de sustancias químicas de referencia internacional (ICRS) fuerondistribuido en 2004. El material más solicitado fue el nuevoestándar de referencia para el artesunato (Anexo 1).

El Comité recomienda que el informe sea adoptado. También recomendóque haga todo lo posible para mantener este importante programa yapoyó los esfuerzos desplegados por la Secretaría para asegurar el apoyo financiero paralas actividades del Centro Colaborador de la OMS para SustanciasSustancias. Reconoció que había una necesidad de promover aún más la disponibilidady el uso de ICRS.

4,2New International sustancias químicas de referencialos antirretroviralesEl Comité aprobó ICRS nuevas didanosina, efavirenz y nevirapina.Señaló que el trabajo se completó en sustancias de referencia para nelfinavirmesilato de saquinavir mesilato y, para otros, el trabajo era enprogreso.

4,3Directrices para las sustancias de referencia secundariosEl proyecto de directrices preliminares para el establecimiento de referencia secundariasustancias fueron presentados al Comité. El Comitéaprobó el planteamiento general y acordó que la definición de una farmacopeanorma de referencia se debe incluir antes del texto se distribuyópara hacer comentarios.

5.Control de calidad - laboratorios nacionales5,1La verificación externa de evaluación de calidad esquemaSe informó al Comité de que la calidad externa de evaluación de seguridadplan había sido constante durante los últimos cinco o seis años. Un

aumento del número de laboratorios de las seis regiones de la OMS estaban participandoen este esquema. En esta serie (la tercera) muestras fueron principalmenteseleccionado de medicamentos utilizados para tratar el VIH / SIDA, la tuberculosis y la malaria.

El Comité tomó nota de que la retroalimentación positiva se habían recibidolaboratorios participantes hasta ahora. El Comité tomó nota de los informesen la Fase 3 (Procedimiento 1: la radiación ultravioleta (UV) espectrofotometría visibley Procedimiento 2: ensayo por cromatografía líquida de alta resolución(HPLC)). En vista de las preocupaciones expresadas en los resultados obtenidos para losel procedimiento de HPLC, el Comité sugirió que el plan deberíareforzarse mediante la mejora del diseño de la forma de presentación de informes y llevar a cabomás un seguimiento completo, especialmente en los casos en que los resultadosestaban fuera de la norma.

6.Aseguramiento de la calidad -Buenas Prácticas de Manufactura6,1Calefacción, ventilación y aire acondicionadoEl Comité recibió el segundo proyecto revisado de la complementariadirectrices sobre GMP para la calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC)sistemas, junto con las observaciones que se habían hecho. Después de una ampliadiscusión de las observaciones, el Comité aprobó el documento, el asuntoa la inclusión de los cambios acordados (Anexo 2).

6,2Fabricación de hierbas medicines1Se informó al Comité de que las directrices complementarias sobreGMP para la fabricación de medicamentos a base de plantas ha sido revisado yactualizado en los últimos años a través de un amplio proceso de consulta.El Comité aprobó el documento con las correcciones editoriales menores(Anexo 3).

6,3ValidaciónLa Comisión recibió un proyecto revisado de la complementaria

Normas GMP sobre la validación y los comentarios recibidos. Después de una ampliadiscusión de las observaciones, el Comité aprobó el documento, el asuntoa la inclusión de los cambios acordados (Anexo 4).

El término "productos a base de hierbas medicinales" fue reemplazado por "hierbas medicinales" de conformidad conla terminología utilizada en otras publicaciones de la OMS.

7. La garantía de calidad - Inspección7.1 Módulos de capacitación para inspectoresSe informó al Comité que la retroalimentación positiva es mucho lo que serecibida de los fabricantes, las inspecciones y las universidades con elmódulos de formación. Un gran número de talleres de capacitación había estado en manos deLa OMS en diferentes regiones de diferentes países. El Comité señaló quelos materiales de capacitación se están revisando para reflejar la actual GMP. Una vezesto se completó, los materiales se tradujo y se hizo disponible.

8. Garantía de calidad - distribución8.1 Buenas prácticas de distribución de productos farmacéuticosLa Comisión recibió los antecedentes del documento de buenaslas prácticas de distribución de los productos farmacéuticos y los comentarios recibidos.Después de la discusión de estos comentarios y enmiendas apropiadas,el documento fue aprobado (Anexo 5).

9. Garantía de calidad - el análisis de riesgos9.1 Nuevo enfoque de las inspecciones y de la fabricaciónLa Comisión fue informada por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA)de un enfoque propuesto para facilitar las inspecciones y evitar la duplicación deinspecciones. Una base de datos GMP se estaba estableciendo en la Unión Europeapor los Estados miembros que proporcionen información y resultados deinspecciones. La base de datos se espera que sea lanzado en 2006. Accesoderechos estaban siendo discutidos con la OMS, la Cooperación de Inspección

FarmacéuticaScheme (PIC / S), la Dirección Europea de la Calidad de laMedicamentos (EDQM) y otras organizaciones. Diferentes niveles de accesoexistirá entre ellos uno para el acceso público y otros para la medicina nacionalautoridades reguladoras, la OMS y PIC / S.

Se recordó al Comité que la OMS ya había hecho pública disponibleLos informes de inspección de sitios que fueron inspeccionados en el marco del catión prequalifiprocedimiento, en los sitios eran considerados como conformes con la OMSrecomendaciones en el momento de la inspección. Se recomendó queenlaces se añadirán entre los sitios web de interés para permitir el acceso a la informaciónrelativas a las inspecciones y los resultados de inspección.

Inspecciones Exteriores

El Comité tomó nota con reconocimiento de la presentación de un estudio dela Federación Europea de Industrias y Asociaciones Farmacéuticas(EFPIA) en las inspecciones extranjeras. El estudio demostró la necesidad de

racionalización del número de inspecciones a fin de conservar larecursos de los reguladores y fabricantes.

10. Garantía de calidad - la estabilidad10.1 Condiciones de las pruebas de estabilidadLa Secretaría recordó al Comité que las directrices de la OMS había sidorevisado a la luz de los esfuerzos de armonización en colaboración con HIC. Con posterioridadenfoque había sido colocado dentro de las iniciativas de armonización regionalen las recomendaciones para las condiciones de calor y humedad (referido comoZona IV). Tras un amplio debate el Comité llegó a un consenso quelas directrices de estabilidad OMS se modificará para reflejar las condiciones de la zona IVcomo sigue:

- Zona IV (30 grados centígrados y 65% de humedad relativa); y

- Zona IVb (30 grados centígrados y 75% de humedad relativa).Se acordó que cada Estado miembro dentro de los primerosZona IV tendría que indicar si su territorio deben ser consideradas bien comoZona IVa o IVb.

11. Prequalifi catión11,1 precalificación de los medicamentos prioritariosLa Secretaría presentó un panorama general de los acontecimientos recientes en la precalificaciónproyecto. El Comité fue informado de que en una reunión de las partes interesadascelebrada el 26 de septiembre de 2005, el proyecto había sido fuertemente respaldada por los dosel Director General y por los grupos de interés. La necesidad de una simplificación de losprocedimientos usados en el contexto del proceso de catión prequalifi, especialmente para losmedicamentos para la malaria y la tuberculosis, fue reconocido. La importancia de promoverconciencia continuada del proyecto de precalificación se destacó.

Se tomó nota de que se ha colaborado ahora más estrecha entre la OMS y laEstados Unidos Food and Drug Administration (FDA de EE.UU.) en esta área. En virtud de unacuerdo de confidencialidad entre ambas partes, lo que permite el intercambio deinformación, tanto de los EE.UU. aprobado por la FDA y aprobado provisionalmente antirretroviralproductos se incluirán en la lista de la OMS de productos precalificados y fabricantes.Con base en la experiencia obtenida en cooperación con la FDA de EE.UU., ellista a través del reconocimiento de otros procedimientos rigurosos similares reguladorlas autoridades deben tener en cuenta. Se observó que no se mueve en la europeaUnión Europea y Canadá en la aplicación de procedimientos similares.

El Comité destacó la necesidad de que se mantenga informado de los progresos y

la evolución del proyecto de precalificación y alentó vínculos más fuertesentre el proyecto de precalificación y la labor normativa.

11,2Garantía de calidad para la evaluación de las agencias de contratación -Quality Assurance System ModeloComo el anterior proyecto de aseguramiento de la calidad "para la evaluación de la contrataciónagencias - Modelo de Calidad del Sistema de Garantía "ya había sido adoptada porel Comité de Expertos en su reunión anterior, sin perjuicio de la inclusión delos cambios recomendados, la versión final fue aprobada por el Comité(Anexo 6).

11,3Precalificación de laboratorios de control de calidadLa Secretaría informó al Comité de los progresos realizados en este ámbito.Hasta la fecha, 15 laboratorios habían expresado su interés en ser evaluados bajoeste nuevo procedimiento. Ocho laboratorios hasta ahora había sido inspeccionado y dosse había incluido como prequalifi ed.

A propuesta de modificación del procedimiento, para prever la revisión de unaManual de Calidad (en lugar de un archivo de información de laboratorio (LIF)) y aincluir una "auditoría de inventario" fue discutido. El Comité acordó que laprocedimiento modificado propuesto será presentado al Asesor Jurídico de la OMS paracomentarios antes de fi nalización.

11,4Procedimiento para el catión prequalifi - fabricantesde ingredientes farmacéuticos activosSe informó al Comité de que había habido un movimiento hacia la precalificaciónde los fabricantes de APIs. El enfoque hasta ahora había estado en ARV, antituberculosis

y sustancias antipalúdicos. Una propuesta de modificación de la OMSNormas GMP para API se había discutido anteriormente, pero no había sidoadoptado por el Comité. El Comité recomienda que:

•actualizado el procedimiento para la precalificación puede preparar como se acordó enla última reunión del Comité de Expertos (incluida la evaluación de los fabricantes de APIy las organizaciones de investigación por contrato (CRO), y•las directrices de la OMS GMP para API se revisará para la posible modificaciónsi se requiere.12.Orientación de regulación de intercambiabilidad parafuentes múltiples (genéricos) productos farmacéuticos12,1Directrices sobre los requisitos de registropara establecer la intercambiabilidadEl Comité tomó nota de que este documento era una revisión de una ya existentedocumento. Se adoptó el documento en principio, a la inclusión decuantas modificaciones considere oportunas menores resultantes de las observaciones recibidas por30 de noviembre 2005 (Anexo 7).

12,2La revisión / actualización de la guía sobre la selección del comparadorproductos farmacéuticos para la evaluación de la equivalenciaCon posterioridad a las recomendaciones formuladas en la reunión anterior delel Comité, la Secretaría tomó medidas hacia la revisión de lalista publicada de productos de referencia (publicado en el Informe de la OMS TécnicoSeries, No. 902, Anexo 11). El Comité tomó nota de que las actualizaciones recibidasde la Federación Internacional de la Industria del Medicamento y(IFPMA) ha sido incluido por la Secretaría y que la

lista también se comparó con la Lista Modelo OMS de Medicamentos Esenciales.La lista de productos de referencia se había distribuido y había comentariosesperada del 30 de noviembre de 2005. El Comité aprobó la lista, con sujecióna los cambios de menor importancia con base en los comentarios recibidos, y recomendó que:

•la lista se publicará en el sitio web y se mantiene hasta la fecha ("la vidalista ");•la fecha de cada entrada a la lista estará disponible en el sitio web, y•donde las versiones impresas de la lista están disponibles, la lista debe indicarla fecha de impresión y remitir a los lectores al sitio web de la actuallista.El Comité expresó su agradecimiento por la cooperación de la industria enla preparación de la lista.

12,3Lista de productos comparadores para catión prequalifiEl Comité apoyó el documento de orientación titulado "Nota a los solicitantesen la elección de los productos de referencia para el proyecto de cationes prequalifi ".

12,4Propuesta de renunciar en vivo requisitos de bioequivalenciapara la Lista Modelo OMS de Medicamentos Esenciales, inmediatade liberación, las formas de dosificación oral sólidasEl documento revisado fue presentado al Comité. Se observó que eltablas deben actualizarse periódicamente para reflejar el estado del Modelo de la OMSLista de Medicamentos Esenciales. Correcciones menores fueron recomendados e incorporadas.El Comité aprobó el documento (Anexo 8).

El Comité recomienda que:

•

las mesas estarán disponibles en el sitio web y se mantiene en línea con elLista Modelo OMS de Medicamentos Esenciales.12,5Lineamientos adicionales para las organizaciones que realizanen vivo en los estudios de bioequivalenciaTras recordar los antecedentes de la elaboración de este documento, el Comitéaprobó el documento en principio, sujeto a la inclusion de un menor de edadlos cambios resultantes de las observaciones recibidas antes del 30 de noviembre de 2005 (Anexo 9).

13. Las donaciones de medicamentos13.1 Calidad de los medicamentos donados (directamente del fabricante)La documentación sobre productos donados por un fabricante se discutió.UNICEF explicó que el procedimiento y los principios que seguir para recibirdonaciones fueron los mismos que los utilizados para productos que se compraron.Los productos donados deben ser de la misma calidad que los compró. Aspectostales como polimorfismo, la transferencia de la tecnología, la estabilidad, la comercializaciónautorizaciones y autorizaciones de fabricación (incluido el cumplimiento GMP)Se discutieron. El Comité aprobó el principio de asegurarel mismo nivel de calidad de los productos donados y comprados. El Comitéapoya el enfoque de que los principios generales de una buena contrataciónprácticas existentes y de la OMS y de la Coordinación Interinstitucional Farmacéutica(IPC) sobre las donaciones deben ser seguidas.

14. Orientación de regulación de los cambios posteriores a la aprobación14.1 Orientación sobre las modificaciones de un expediente prequalifi edLa orientación existente sobre las variaciones a un expediente precalificados se considerópor el Comité para ser limitado. Prestar asistencia a los Estados Miembros ypara garantizar un control suficiente sobre variaciones, también dentro del catión prequalifiproyecto, un proyecto de orientación fue preparada y presentada.

El Comité:

•apoyó el documento de orientación sobre las modificaciones de un expediente prequalifi ed;y•recomendó que el documento se modifica para convertirse en una orientación generaldocumento para los Estados miembros. Este documento debe pasar a través deel proceso de consulta normal.15. Nomenclatura y sistemas informáticos15,1 Denominaciones Comunes InternacionalesLa Secretaría informó al Comité de que el procedimiento revisado para elselección de denominaciones comunes internacionales (DCI) fue adoptada por laÓrganos Rectores de la OMS en 2005.

Una actualización sobre el programa de DCI fue dado. El Comité tomó nota de algunasde las actividades y retos en el programa de DCI. Estos incluyen un sistema automatizadopublicación proceso y un procedimiento habilitado para Internet INN sumisión.

El Comité tomó nota con agradecimiento del informe y la actualización de la Secretaríasobre las actividades y el procedimiento INN revisado.

15,2 OMS nomenclatura utilizada en el aseguramiento de la calidadUna nueva base de datos se creó en la que todas las definiciones utilizadas en distintosdocumentación sobre la garantía de calidad había sido ingresado. Esta base de datos deberíase actualizará periódicamente para incluir nuevas directrices que se adopten. LaComité reconoció con agradecimiento de la labor realizada y recomendó queesta información estará disponible en el sitio web. Una nota introductoriase debe incluir una explicación sobre el origen y uso propuesto

de los términos. El Comité recomendó que los grupos de trabajo deben usareste documento en la preparación de directrices y documentos similares.

16. Resumen y recomendacionesLas áreas cubiertas por este Comité son amplios y van desde GMP,textos normativos de orientación, por ejemplo, relativos a la intercambiabilidad de los medicamentos,precalificación, de pruebas de estabilidad y combinaciones de dosis fija, así como enlas áreas de medicamentos falsificados y de calidad inferior. El Comité de Expertoshecho muchas recomendaciones en las diversas áreas de trabajo específicas en la calidadgarantía discutido durante la reunión. Las recomendaciones detalladas puedenencontrarse en las secciones pertinentes del informe. Calidad de nuevo desarrolloLas especificaciones de control de cationes y sustancias químicas de referencia internacional(ICRS) se discutieron, centrándose en los medicamentos esenciales y los medicamentosutilizado en el tratamiento de grandes poblaciones para las que a menudo no hayrequisitos internacionales de calidad que están disponibles al público.

El Comité de Expertos hizo hincapié en la importancia de hacer sufi cienterecursos disponibles para estas funciones básicas normativas de la Organización.Esto permitiría a la sostenibilidad y evitar la duplicación de esfuerzos en todo el mundo.Las directrices, especificaciones y nomenclatura internacionales desarrolladasbajo los auspicios de este Comité de Expertos servir - sin ser siempreen los titulares - todos los Estados miembros y las regiones y sustentan importantesiniciativas, como el Programa Hacer Retroceder la Malaria, Detener la Tuberculosis y la"3 por 5" lanzada por el Director General, Dr. LEE Jong-wook.

Hacer que los recursos disponibles para estas actividades es muy rentable como nacional

y las autoridades regionales de reglamentación farmacéutica, así como las principales internacionalesorganismos e instituciones, como el Fondo Mundial y internacionalesorganizaciones como UNICEF y la ONUDI, son los benefi ciarios directos deestas actividades. El Comité se mostró muy satisfecho de que la reunión había sidocelebró por primera vez en forma anual para que pueda responder con mayor rapideza las necesidades en este campo a nivel mundial. El Comité recomienda encarecidamenteque esta frecuencia debe ser mantenido.

La precalificación de medicamentos y laboratorios (y posiblemente también deagencias de contratación en el futuro) no podría funcionar sin el conjunto dedirectrices, normas, especificaciones y nuevos textos de orientación adoptados por esta

Comité tras el paso por el proceso habitual, consultivo riguroso.A cambio, el programa de precalificación ha proporcionado valiosa informaciónal Comité de Expertos. Sugerencias prácticas para la posible revisión o lanecesidad de orientación adicional observó como resultado del uso de las directrices, especificaciones,y otros materiales en el campo, se puede transmitir directamente a laComité de Expertos.

Otro aspecto importante del programa de precalificación es que la participaciónmiembros de las autoridades reguladoras de medicamentos son capaces de obtener "hands-on"experiencia en inspecciones conjuntas y en actividades conjuntas de evaluación de reglamentación,con la participación de los países tanto desarrollados como en desarrollo. Estaexperiencia práctica es más tarde pasó en talleres de capacitación, lo que permiteaún más compañeros para beneficiarse del programa. Los fabricantes y losLaboratorios de control de calidad se benefician del amplio asesoramiento dado en ellos informes de inspección. Las autoridades nacionales se benefician de la disponibilidad de estos

informes de inspección y la información sobre normativas que contienen.

En conclusión, el Comité de Expertos supervisa las actividades en el área de calidadseguridad de que su opinión, deben continuar de manera eficiente y rápida para permitirLos Estados Miembros, las organizaciones internacionales, los organismos de las Naciones Unidas,regionales e interregionales de los esfuerzos de armonización a benefi cio del mismo. Sostenibilidadde las actividades mencionadas es crucial que la OMS que siga proporcionandode manera que vale la pena estos servicios establecido en su Constitución.

16,1Nuevas normas y directrices adoptadas yrecomendado para uso1.Lista de Sustancias disponibles químicas de referencia internacional (ICRS)(Anexo 1).2.Orientaciones adicionales sobre buenas prácticas de fabricación (GMP) paracalefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC) (nuevo, anexo 2).3.Directrices complementarias sobre el GMP para la fabricación de medicamentos a base de plantas(Revisión, anexo 3).4.Buenas prácticas de manufactura: validación (nuevo, anexo 4).5.Buenas prácticas de distribución (PIB) de los productos farmacéuticos (nuevos,Anexo 5).6.Quality Assurance System Modelo para la Evaluación de las agencias de contratación(Anexo 6).7.Directrices sobre los requisitos de registro para establecer el carácter intercambiable

de fuentes múltiples (genéricos) los productos farmacéuticos (revisión, anexo 7).8.Propuesta de renunciar en vivo requisitos de bioequivalencia para la OMSLista Modelo de Medicamentos Esenciales, la liberación inmediata de dosificación sólidaformularios (Anexo 8).9.Directrices para las organizaciones que realizan estudios de bioequivalencia in vivo(Anexo 9).

10. Monografías para su inclusión en la Farmacopea Internacional, sujetopara el establecimiento de los materiales de referencia relevantes:-sulfato de abacavir-efavirenz-lamivudina-estavudina- ZidovudinaLas monografías siguientes productos fi nished:-nelfinavir mesilato tabletas-nelfinavir mesilato polvo oral,-saquinavir mesilato cápsulasY monografías de los medicamentos antituberculosos siguientes dosis fijas ensus formas de dosificación:

-rifampicina tabletas-rifampicina cápsulas-rifampicina + isoniazida tabletas

-rifampicina + isoniazida + pirazinamida + etambutol HCl tabletas-isoniacida + etambutol HCl tabletas- Rifampicina + isoniazida + pirazinamida tabletasAdemás de lo anterior, el Comité aprobó:-la revisión de la guía de la OMS sobre pruebas de estabilidad;-una revisión de la lista previamente aprobada de productos de referencia quepublicada en el sitio web para facilitar las actualizaciones regulares, y-una revisión de varios métodos de ensayo actualmente se describe en la publicacióntitulado "Los métodos de control de calidad para materiales de plantas medicinales", encolaboración con la Medicina Tradicional (TRM).Además, el Comité ha dado consejos sobre donaciones directamente de los fabricantes.

También se recomienda el uso de la nueva base de datos consolidada sobrenomenclatura utilizada en documentación de la OMS de control de calidad para mantenerarmonía y coherencia en las directrices de futuro en esta área.

16,2Las actividades que deberían llevarse a cabo y los avances reportadosen la próxima reunión del Comité de ExpertosLas siguientes actividades deben llevarse a cabo y el progreso debe ser reportadoen la próxima reunión del Comité de Expertos. Desarrollo de las especifi cacionesy orientaciones se lleva a cabo utilizando el establecido internacionalproceso consultivo.

La Farmacopea Internacional

Las actividades relacionadas con la Farmacopea Internacional son las siguientes:

-continuación del desarrollo de las especificaciones de los medicamentos incluidosen la Lista Modelo OMS de Medicamentos Esenciales con un enfoque en la prioridadenfermedades, y-la continuación de la colaboración con el OIEA con el fin de sustituir monografíaspara los radiofármacos.Orientación reglamentaria

La labor de orientación reguladora serán las siguientes:

-continuación de la elaboración de orientaciones sobre las modificaciones de las presentaciones enexpedientes de regulación;-continuación de la elaboración de nuevas directrices para el desarrollode normas de referencia secundarios; y-colaboración con la EMEA y otras inspecciones nacionales para permitir el intercambiode información con el objetivo de mejorar el análisis de riesgo cuandola planificación de las inspecciones extranjeras.Internacional de Sustancias Químicas de Referencia

El Comité recomienda que el uso de ICRS debe promoverseya que son esenciales para la realización de pruebas de control de calidad.

Prequalifi proyecto de educación

El Comité recomienda encarecidamente que los recursos suficientes hacersedisponible para que el programa de precalificación para continuar, en lo que respecta

para la precalificación de productos, laboratorios de control de calidad, la actualización de laprocedimiento y recalificación según sea necesario. Este trabajo debe incluir:

-actualización del procedimiento prequalificaton para incluir la provisión de inspecciónProgramas de fabricantes y CROs, y-actualización del procedimiento para la precalificación de control de calidad nacionallaboratorios con asistencia legal.16.3 Las nuevas áreas de trabajo propuestoLas siguientes nuevas áreas de trabajo se sugiere que deben realizarse ypasar a ser reportadas al Comité de Expertos que viene.©Organización Mundial de la SaludOMS, Serie de Informes Técnicos, N ° 937, 2006

Anexo 1

Lista de productos químicos internacional disponibleSustancias de Referencia e InternacionalesEspectros de infrarrojo de referencia

1. Internacional de Sustancias Químicas de ReferenciaSustancias Químicas de Referencia Internacional (ICR) se establecen en elasesoramiento del Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para lasPreparaciones. Se suministran principalmente para su uso en la industria química y físicapruebas y ensayos descritos en las especificaciones para el control de calidad de los medicamentospublicado en la Farmacopea Internacional o propuestos en el proyecto demonografías. Las sustancias químicas de referencia internacional son principalmentedestinados a ser utilizados como estándares primarios para calibrar patrones secundarios.

Instrucciones de uso y necesarios datos analíticos para el uso previsto en el

pertinentes especifi caciones de la Farmacopea Internacional se dan en lacertificados adjuntos a las sustancias cuando se distribuye.

Internacionales sustancias químicas de referencia también se puede utilizar en pruebas yLos ensayos no descritos en la Farmacopea Internacional. Sin embargo, laresponsabilidad de evaluar la idoneidad de las sustancias a continuación corresponde ael usuario o con la comisión de la farmacopea u otra autoridad que tengarecetado este uso.

En general se recomienda que las sustancias deben almacenarse protegidosde la luz y la humedad y preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 5 ° C.Cuando las condiciones de almacenamiento especiales se requieren, así se indique en la etiqueta oen el certificado. Se recomienda que el usuario comprar sólo una cantidadsuficiente para su uso inmediato.

La estabilidad de la ICRS mantenidos en el Centro Colaborador es monitoreado porrevisión periódica y cualquier material que se ha deteriorado se sustituye pornuevos lotes cuando sea necesario. Listas con números de control para la corrientelotes se emiten en los informes anuales del Centro y nuevas listas puedentambién se puede obtener a solicitud o en el sitio web (ver abajo).

Información para el pedido

Los pedidos de las Sustancias Químicas Internacionales de Referencia deben ser enviadas a:

Centro Colaborador OMS para Sustancias Químicas de Referencia

Apoteket AB

Produktion y Laboratorier

Centrallaboratoriet, ACL

Prismavägen 2

SE-141 75 Kungens Kurva, Suecia

Fax: + 46 8 740 60 40

o e-mail: who.apl @ apoteket.se

sitio web: http://www.apl.apoteket.se/who

El precio actual de la ICRS es EE.UU. $ 70 por paquete. Una administracióncargo de 10 dólares EE.UU. se añade a cada fin de cubrir los costos de manejo yenvío por correo aéreo o correo aéreo postal. Si el envío por vía aérea se solicita,los costos de flete será de alrededor de EE.UU. $ 200, y estos costos tienen que serpagado por el comprador. El pago deberá efectuarse de acuerdo con la factura.Sírvase dirigir todos los pagos (cheques, letras de cambio, giros bancarios o detransferencias bancarias) a:

Nordea Bank Suecia, SE-105 71 Estocolmo

(Apoteket AB / APL / ACL / OMS)

Swift: NDEASESS

No de la cuenta: 2 98 40-6

IBAN: SE 65 9500 0099 6026 0029 8406

Número de factura deberá indicarse cuando el pago se hace.

Si, sin embargo, el pago por adelantado se pidió pero no se permite de acuerdoa las regulaciones de ciertos países, las remesas documental (en efectivocontra documentos) puede ser utilizado. Esto significa que la factura se paga

en elbanco del comprador y en contra de que la recepción de la parcela que se aplica en las costumbresoficina o, cuando así se acuerde, en el banco.

El Centro de la OMS no puede aceptar el pago mediante carta de crédito (L / C).Tampoco puede el tema Centro de la OMS un certificado de origen, según sea el material a granel para

la ICRS se origina a partir de diferentes partes del mundo. Asimismo, el Centro no puedeayudar de cualquier legalización de documentos u otro a veces pedía.El envío por carga aérea, el costo del flete es pagado directamente al transportista por

el comprador. En todos los casos, el pago debe estar libre de cargo por la

Centro Colaborador de la OMS.El recargo de 10 dólares EE.UU. cubre el costo de manejo yenvío por correo aéreo (pequeña parcela o posterior del paquete de aire). Si el correo aéreo registradoexpresa o por vía aérea, se requiere un cargo extra, se añade. Si la entrega segura esposible por medio de correo aéreo, este debe ser el método preferido ya que esmucho menos caros para todas las partes.

ICRS se suministran sólo en paquetes estándar como se indica en la siguientelista.

2.Lista de infrarrojos disponible InternacionalReferencia SpectraEl Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Químicas de Referencia es capazpara suministrar 69 espectros infrarrojo de referencia internacional.

El precio actual es de 5 dólares EE.UU. por un único espectro y 200 dólares EE.UU. para un conjunto de50 espectros, incluyendo una carpeta de tapa dura. El aglutinante se puede ordenarpor separado para EE.UU. $ 10.

Un cargo administrativo de 10 dólares EE.UU. se añade a cada fin de cubrir elgastos de manipulación y envío por correo aéreo o correo aéreo postal.

Los pedidos deben dirigirse a:Centro Colaborador OMS para Sustancias Químicas de ReferenciaApoteket ABProduktion y LaboratorierCentrallaboratoriet, ACLPrismavägen 2SE-141 75 Kungens KurvaSueciaFax: + 46 8 740 60 40e-mail: who.apl @ apoteket.sesitio web: http://www.apl.apoteket.se/who

El pago deberá efectuarse de acuerdo con la factura. Sírvase dirigir toda la paga

mentos a:Nordea Bank Suecia, SE-105 71 Estocolmo(Apoteket AB / APL / ACL / OMS)Swift: NDEASESSNo de la cuenta: 2 98 40-6IBAN: SE 65 9500 0099 6026 0029 8406

Número de factura deberá indicarse cuando el pago se hace.

A continuación Spectra infrarrojo de referencia internacional están actualmente disponiblesdesde el Centro:

©Organización Mundial de la SaludOMS, Serie de Informes Técnicos, N ° 937, 2006

Anexo 2

Directrices complementarias sobre fabricaciónprácticas para la calefacción, la ventilacióny los sistemas de aire acondicionado parano estériles formas de dosificación farmacéuticas

1. Introducción2. Ámbito de aplicación del documento3. Glosario4. Protección4,1 Productos y personal4.2 Filtración del aire4,3 flujo de aire unidireccional4,4 Infiltración4,5 contaminación cruzada4,6 Temperatura y humedad relativa5. Control del polvo6. Protección del medio ambiente6.1 Polvo en el aire de escape6,2 eliminación de humos7. Los sistemas y componentes7.1 General7,2 Recirculación sistema7.3 Los sistemas completos de aire fresco8. Puesta en servicio, capacitación y mantenimiento8.1 Puesta en marcha8.2 Cualificación8.3 MantenimientoReferencias

1. Introducción

Calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC) juegan un papel importantepara asegurar la fabricación de productos farmacéuticos de calidad. Un pozodiseñado el sistema de HVAC también proporcionará condiciones de confort para los operadores.Estas directrices se centran principalmente en las recomendaciones para los sistemas depara los fabricantes de formas de dosificación sólidas. Las directrices se refieren también a otrossistemas o componentes que no son relevantes para la fabricación sólida forma de dosificaciónlas plantas, pero que puede ayudar a proporcionar una comparación entrelos requisitos para la forma sólida de dosificación plantas y otros sistemas.

HVAC diseño del sistema influye en los diseños arquitectónicos con respecto a los puntoscomo esclusa posiciones, puertas y vestíbulos. Los componentes de la arquitecturatener un efecto en cascada de las habitaciones de presión diferencial y la contaminación cruzadacontrolar. La prevención de la contaminación y la contaminación cruzadaes una consideración de diseño esencial del sistema HVAC. En vista deestos aspectos críticos, el diseño del sistema de HVAC debe considerarseen la etapa de diseño del concepto de una planta de fabricación de productos farmacéuticos.

Temperatura, humedad relativa y ventilación debe ser adecuada yno debe afectar negativamente a la calidad de los productos farmacéuticos durantesu fabricación y almacenamiento, o el funcionamiento preciso de los equipos.

Este documento tiene como objetivo orientar a los fabricantes de productos farmacéuticos yinspectores de las instalaciones de fabricación farmacéuticos en el diseño, instalación,capacitación y mantenimiento de los sistemas de HVAC. Estas directricestienen por objeto complementar las previstas en la fabricación Buenoprácticas para los productos farmacéuticos (1) y debe leerse en conjuncióncon la guía de los padres. Las normas adicionales que aborda el presente

directrices deben ser consideradas complementarias a lo generalrequisitos establecidos en la guía de los padres.

2. Ámbito de aplicación del documentoEstas directrices se centran principalmente en el diseño y fabricaciónprácticas (GMP) los requisitos de los sistemas de climatización de las instalaciones para la fabricaciónde formas de dosificación sólidas. La mayoría de los principios de diseño de sistema para instalacionesfabricación de formas de dosificación sólidas también se aplican a otras instalaciones talescomo los líquidos de fabricación, cremas y ungüentos. Estas directrices hacenno cubran los requisitos para los sitios de fabricación para la producción de estérilproductos farmacéuticos.

Estas directrices pretenden ser una guía básica para el uso de inspectores GMP.No se pretende ser prescriptivo en la especificación de requisitos yparámetros de diseño. Hay muchos parámetros que afectan a un área limpia condicióny es, por lo tanto, difíciles de establecer los requisitos específi cos paraun parámetro particular, en forma aislada.

Muchos fabricantes tienen su propio diseño de ingeniería y normas califi cacióny los requerimientos pueden variar de un fabricante a otro. Diseñoparámetros deben, por tanto, establecer realista para cada proyecto, con el fin depara la creación de un diseño económico, y aún así cumplir con todas reguladornormas y garantizar que la calidad del producto y la seguridad no se vean comprometidas.

Los tres aspectos principales tratados en este manual son las funciones que elSistema de climatización desempeña en la protección del producto, protección personal yprotección del medio ambiente (Fig. 1).

Figura 1

Las directrices abordan los criterios del sistema diferentes de acuerdo con el conjunto de secuenciasen este diagrama

Fabricación GMPMEDIO AMBIENTEContaminación(Producto y personal)Evitar el contactocon polvoEvite el polvodescargarProteger del productocontaminación cruzadaEvitar el contacto conhumosEvite el humodescargarTemperatura correctaY humedadConfort aceptablecondicionesEvite el efluentedescargarSISTEMASSistema de ValidaciónPRODUCTOSPROTECCIÓNPERSONALPROTECCIÓNMEDIO AMBIENTEPROTECCIÓNGMP, Buenas prácticas de fabricación.

3. GlosarioLas definiciones que figuran a continuación se aplican a los términos usados en

estas directrices. Ellospueden tener significados diferentes en otros contextos.

criterios de aceptación

Términos mensurables en las que un resultado de la prueba se considerará aceptable.

acción de límite

El límite de acción se alcanza cuando los criterios de aceptación de un crítico para-metros se han superado. Resultados fuera de estos límites se requieren específicamente edla acción y la investigación.

unidad de tratamiento de aire (AHU)

La unidad de tratamiento de aire sirve para acondicionar el aire y proporcionar el aire necesariomovimiento dentro de una instalación.

compartimiento estanco

Un espacio cerrado con dos o más puertas, que se interpone entredos o más habitaciones, por ejemplo, de diferentes clases de limpieza, con el finde controlar el flujo de aire entre las habitaciones cuando tienen que ser ingresados.Una bolsa de aire se ha diseñado y utilizado por cualquiera de las personas o de mercancías (PAL,esclusa de personal; MAL, esclusa material).

alertar límite

El límite de alerta se alcanza cuando el rango de operación normal de un parámetro críticose ha superado, lo que indica que las medidas correctivas puede necesitartomar medidas para evitar el límite de acción que se alcance.

as-built

Condición en que la instalación se ha completado con todos los servicios relacionadosy funcionamiento, pero sin el equipo de producción, materiales o personalpresentar.

en reposo

Condición en que la instalación se ha completado con el equipo instalado yoperando de una manera acordada por el cliente y el proveedor, pero conno hay personal presente.

central de aire acondicionado de la unidad (ver tratamiento de aire unidad)control de cambios

Un sistema formal mediante el cual los representantes cualificados de las disciplinas apropiadasrevisar los cambios propuestos o reales que pueden afectar a un estado validado.La intención es determinar la necesidad de una acción que se aseguraría de que elsistema se mantiene en un estado de buen funcionamiento.

área limpia (clean room) 1

Un área (o sala) con control ambiental definido de partículas yla contaminación microbiana, construidos y utilizados de tal manera como para reducirla introducción, generación y retención de contaminantes dentro del área.

la puesta en marcha

Puesta en marcha es el proceso documentado para verificar que el equipoy los sistemas están instalados de acuerdo a las especificaciones, colocando el equipo

en servicio activo y la verificación de su acción adecuada. Puesta tomacolocar en la conclusión de la construcción del proyecto, pero antes de la validación.

contención

Un proceso o dispositivo para contener el producto, polvo o contaminantes en una zona,evitando que escape a otra zona.

contaminación

La introducción no deseada de impurezas de naturaleza química o microbiana,o de materia extraña, en o sobre un material de partida o producto intermedio, duranteproducción, el muestreo, el envasado, el almacenamiento o el transporte.

parámetro crítico o componente

Un parámetro de procesamiento (tales como temperatura o humedad) que afecta a lacalidad de un producto, o un componente que puede tener un impacto directo en lacalidad del producto.

contaminación cruzada

Contaminación de un material de partida, producto intermedio o producto nished ficon otro material de partida o material durante la producción.

diseño condición

Condición de diseño se refiere a la gama especificada o la exactitud de un controladovariable utilizada por el diseñador como base para la determinación del rendimientorequisitos de un sistema de ingeniería.

diseño calificación (DQ)

DQ es la verificación documentada de los documentos de planificación y las técnicas cationes especificacionesde la conformidad del diseño con el proceso de fabricación, GMPy los requisitos reglamentarios.

Nota: Las normas limpiar el área, tales como ISO 14644-1 proporcionan detalles sobre cómo clasificar limpieza del airepor medio de las concentraciones de partículas, mientras que las normas GMP proveen una clasificación para la limpieza del aireen términos de la condición (en reposo o de funcionamiento), las concentraciones microbianas autorizados, tal comoasí como otros factores tales como los requisitos de uso de batas. Normas GMP y la zona limpia debe usarseen conjunción uno con el otro para definir y clasificar los diferentes entornos de fabricación.

sistema impacto directo

Un sistema que se espera que tenga un impacto directo en la calidad del producto. EstosLos sistemas están diseñados y puesta en servicio en línea con la buena prácticapráctica (GEP) y, además, son objeto de prácticas de cualificación.

facilidad

El medio ambiente construido dentro del cual la instalación en áreas limpias y asociadosambientes controlados operar junto con su infraestructura de apoyo.

buenas prácticas de ingeniería (GEP)

Establecido métodos de ingeniería y normas que se aplican a lo largo deel proyecto de ciclo de vida para entregar apropiadas y rentables soluciones.

sistema impacto indirecto

Este es un sistema que no se espera que tenga un impacto directo sobre el productocalidad, pero típicamente será compatible con un sistema de impacto directo. Estos sistemas sondiseñado y puesto en marcha de acuerdo con GEP solamente.

infi ltración

La infiltración es la entrada de aire contaminado desde una zona externa en unalimpiar el área.

instalación calificación (IQ)

IQ se documenta la verificación de que el sistema de instalaciones, sistemas de climatización, el apoyo aservicios y equipos se han construido e instalado de acuerdo consu diseño aprobado específicamente cationes.

sin impacto en el sistema

Este es un sistema que no tiene ningún impacto, ya sea directa o indirectamente, enproducto de calidad. Estos sistemas están diseñados y puesto en marcha de acuerdo conGEP sólo.

no crítica parámetro o componente

Un parámetro de procesamiento o un componente dentro de un sistema en donde la operación,contacto, control de datos, de alarma o fallo tendrá un impacto indirecto o noimpacto en la calidad del producto.

rango normal de funcionamiento

El rango que el fabricante selecciona como los valores aceptables para un

para-metros durante las operaciones normales. Este rango debe estar dentro del operativorango.

límites de funcionamiento

El mínimo y / o máximo de valores que garanticen que los productos yrequisitos de seguridad se cumplan.

rango de funcionamiento

Rango de operación es el rango de validados los parámetros críticos dentro de la cualproductos aceptables se pueden fabricar.

condición operativa

Esta condición se refiere a la realización de ensayos de clasificación de las habitaciones con la normalel proceso de producción con equipos en funcionamiento, y el personal normal depresentes en la sala.

calificación operacional (OQ)

OQ es la evidencia documental para verificar que el equipo funcione enacuerdo con las especificaciones de su diseño en su intervalo de funcionamiento normal yrealiza como se pretende a lo largo de todos los rangos de utilización previstas.

sólida de dosificación oral (OSD)

Por lo general, se refiere a una planta OSD que fabrica productos medicinalescomo comprimidos, cápsulas y polvos que deben tomarse por vía oral.

calificación de desempeño (PQ)

PQ es la verificación documentada de que el proceso y / o el proceso total relacionadoque el sistema funciona como se pretende a lo largo de todos los rangos de utilización previstas.

punto de extracción

Extracción de aire para eliminar el polvo con el punto de extracción situado tan cerca como seaposible a la fuente de polvo.

presión en cascada

Un proceso por el cual fluye el aire desde un área, la cual se mantiene a una mayorpresión, a otra zona a una presión inferior.

califi cación

La capacitación es la planificación, realización y registro de pruebas en el equipoy un sistema, que forma parte del proceso de validación, para demostrarque se llevará a cabo según lo previsto.

humedad relativa

La relación de la presión real de vapor de agua del aire al agua saturadala presión de vapor del aire a la misma temperatura expresada como un porcentaje.Más simplemente, es la relación de la masa de la humedad en el aire, con relación ala masa en la saturación de humedad 100%, a una temperatura dada.

procedimiento operativo estándar (SOP)

Un procedimiento autorizado por escrito, dando instrucciones para la realización de las operaciones,no necesariamente específico para un determinado producto o material, pero de una

carácter más general (por ejemplo, operación de equipos, mantenimiento y limpieza,validación, la limpieza de los locales y de control ambiental, muestreo y

inspección). SOP Algunos se pueden utilizar para complementar producto específi co-maestro y documentación del lote de producción.

flujo turbulento

El flujo turbulento, o flujo de aire no unidireccional, es la distribución del aire que se introduceen el espacio controlado, y luego se mezcla con el aire de la habitación por medio de la inducción.

flujo de aire unidireccional (UDAF)

Flujo de aire unidireccional es un rectificador ed flujo de aire sobre toda la sección transversalárea de una zona limpia, con una velocidad constante y paralelo aproximadamentelíneas de corriente (véase también el flujo turbulento). (Estándares modernos ya no se refieren aflujo laminar, sino que han adoptado el término del flujo de aire unidireccional).

validación

El acto documentado de probar que cualquier procedimiento, proceso, equipo,material, actividad o sistema conduce realmente a los resultados esperados.

plan maestro de validación (PMV)

VMP es un documento de alto nivel que se establece un plan de validación paraguaspara todo el proyecto, y se utiliza como guía por el equipo del proyecto para los recursosy planificación técnica (también conocido como el plan maestro califi cación).

4. Protección4,1 del producto y personal4.1.1 Las áreas para la fabricación de productos farmacéuticos, donde farmacéuticalos materiales de partida y los productos, utensilios y equipo están expuestos ael medio ambiente, deben ser clasificados como "zonas limpias".4.1.2 El logro de una clasificación de áreas limpias en particular depende deuna serie de criterios que deben ser tratados en el catión de diseño y cualificaciónetapas. Un equilibrio adecuado entre los diferentes criterios se requerirá enfin de crear un área limpia eficiente.4.1.3 Algunos de los criterios básicos a tener en cuenta deben incluir:• Acabados de construcción y estructura• Aire fi ltración• Aire tasa de cambio o la tasa de ushing fl• Sala de presión• ubicación de las terminales aéreas y del flujo de aire direccional• Temperatura• Humedad• Material de fl ujo• El personal de fl ujo• Equipos de movimiento

• El proceso se lleva a cabo• Las condiciones de aire exterior• Ocupación• tipo de producto.4.1.4 Filtración del aire y las tasas de recambio de aire debe asegurar que la defi nidaclasificación de áreas limpias se alcanza.4.1.5 Las tasas de cambio de aire debe ser determinado por el fabricante ydiseñador, teniendo en cuenta los diversos parámetros críticos. Principalmente eltasa de cambio de aire debe fijarse a un nivel que les permita lograr la limpieza necesariazona de clasifi cación.4.1.6 las tasas de cambio de aire normalmente varían entre 6 y 20 cambios de aire porhoras y se determina normalmente por las siguientes consideraciones:

• El nivel de protección requerido• la calidad y la filtración del aire de suministro• partículas generadas por el proceso de fabricación• partículas generadas por los operadores• Configuración de la sala y aire de impulsión y ubicaciones• aire suficiente para conseguir el efecto de contención• El aire suficiente para hacer frente a la carga de calor de la habitación• aire suficiente para mantener la presión ambiente requerida.4.1.7 En la clasificación del medio ambiente, el fabricante debe indicar siesto se logra en "as-built" (Fig. 2), "en reposo" (Fig. 3) o "operativa"(Fig. 4) condiciones.Figura 2 Figura 3

"As-built" condición "en reposo" condición

As-construido en reposoSuministro de aire airSupplyVolveraireVolveraireVolveraireVolveraire

Figura 4 4.1.8 pruebas de clasificación en la habitación

"Operational" Condición

"As-built" condición debe ser llevado aa cabo en la sala desnuda, en ausenciade cualquier equipo o personal.

4.1.9 habitaciones pruebas de clasificación enSuministro de aire

el "en reposo" condición debe llevarse acon el funcionamiento del equipo

en su caso, pero sin ningúnlos operadores. Debido a las cantidadesde polvo por lo general en forma de un sólido generado

En operación

dosificación de instalación más limpias Clasificaciones de áreasestán clasificados para el "en reposo"condición.

4.1.10 pruebas de clasificación en la habitaciónel "operativo" condición debe serllevó a cabo durante la producción normal de-Volver Volver

ción con el equipo de proceso operac

aire acondicionado

ción, y el número normal de por

sonal presentes en la sala. En generaluna habitación que se prueba para un "operativo" condición debe ser capaz de serlimpiado al "de reposo" clasificación área limpia después de una breve limpiezatiempo. El tiempo de limpieza se debe determinar mediante la validación y esgeneralmente del orden de 20 minutos.

4.1.11 Materiales y productos deben protegerse de la contaminación ycontaminación cruzada durante todas las etapas de fabricación (véase también la sección 5.5para el control de la contaminación cruzada).Nota: Los contaminantes pueden resultar de instalaciones inadecuadas (por ejemplo, un mal diseño,diseño o acabado), los procedimientos de limpieza de los pobres, los contaminantes trajoen el personal, y un sistema pobre de HVAC.

4.1.12 contaminantes transportados por el aire deben ser controladas a través de una ventilación efectiva.4.1.13 contaminantes externos deben ser removidos por ltración eficaz de fiel suministro de aire (véase la fig. 5 para un ejemplo de un diseño de construcción de concha amejorar la contención y protección contra los contaminantes externos.)4.1.14 contaminantes internos deben ser controlados por dilución y ushing flde contaminantes en el ambiente, o por desplazamiento del flujo de aire (Vea las figuras 6 y 7Para ejemplos de métodos para el lavado de los contaminantes aerotransportados.)4.1.15 partículas en el aire y el grado de filtración debe ser consideradoparámetros críticos con referencia al nivel de protección de producto requerida.

Figura 5

Shell-como concepto contención de control

E EMedio ambiente al aire libreZonas auxiliar, suministradoZonas de transiciónLimpie las áreasNúcleo del proceso de transporte de material de transporte del producto finalPersonal movementPersonnel movementWasteNota:El núcleo proceso se considera como la zona más rigurosamente controlado limpio que está protegida por estarrodeado de zonas limpias de una clasificación más baja.

4.1.16 El nivel de protección y limpieza del aire para las diferentes áreas debendeterminarse de acuerdo con el producto fabricado, el procesosiendo utilizado y la susceptibilidad del producto a la degradación (tabla 1).Tabla 1

Ejemplos de niveles de protección

Nivel Ejemplo Condición de áreaNivel 1 Área General con la limpieza y mantenimiento general, por ejemplo,

almacenaje,embalaje secundarioNivel 2 de Áreas Protegidas en el que se tomen medidas para proteger a los expuestos farmacéuticamaterial de partida o producto de la contaminación ola degradación, por ejemplo, fabricación, el embalaje primario, dispensaciónNivel 3 del área controlada en la que las condiciones ambientales específicas se definen,controlado y vigilado para evitar la contaminación o la degradacióndel material de partida o producto farmacéutico

La figura 6Figura 7

Dilución turbulento de desplazamiento de aire sucio unidireccional de aire sucio

Suministro de aireVolver aire aire de retornoSuministro de aireVolver aire aire de retorno4,2Air fi ltraciónNota: El grado en el que el aire se filtra juega un papel importante en la prevenciónde la contaminación y el control de la contaminación cruzada.

4.2.1 El tipo de filtros requeridos para diferentes aplicaciones depende de lacalidad del aire ambiente y el aire de retorno (en su caso) y también enlos tipos de cambio de aire. La Tabla 2 muestra los niveles recomendados para filtracióndiferentes niveles de protección en una instalación farmacéutica. Fabricantesdebe determinar y demostrar el uso apropiado de los fi ltros.Tabla 2

Los niveles de protección y recomendados fi ltración

Grado de filtración protección recomendada

Nivel 1Filtros primarios (por ejemplo, filtros EN779 G4)

Nivel 2 y 3Producción de funcionamiento las instalaciones en el 100% de aire exterior: primaria másfiltros secundarios (por ejemplo EN779 G4 más filtros F8)

Nivel 2 y 3Producción de funcionamiento en las instalaciones recirculado más el aire ambiente,donde el potencial de contaminación cruzada existe: primarios y secundariosmás filtros terciarios (por ejemplo EN779 G4 F8 Plus PlusEN1822 H13 filtros)

Nota:Las clasificaciones de filtros que se refiere a relacionarse por encima de los EN1822 y EN779 normas de ensayo (EN 779 se refierepara filtrar G1 clases a F9 y EN 1822 se refiere a clases de filtros H10 a U16).

4.2.2 clases de filtros debe estar siempre vinculada con el método de prueba estándarporque se refiere a la eficiencia fi ltro reales puede ser muy engañosa (como

57diferentes métodos de prueba cada resultado en un valor diferente para el mismo fi ltro)(Fig. 8).4.2.3 En la selección de fi ltros, el fabricante debería haber considerado otrasfactores, como las condiciones ambientales particularmente contaminadas, los reglamentos localesy específi cos requisitos del producto. Bueno ltración prefi extiende lavida de los más caros fi ltros aguas abajo.Figura 8Comparación de las normas de ensayo fi ltroEsta fi gura da una comparación aproximada entre los diferentes estándares fi ltro (fi ltro clasessiempre debe estar conectada con el método de ensayo estándar).EN, la norma europea (Euronorm), UE, Unión Europea.

UEClaseEN 779 yES182299,99995U1699,9995 U1514 99.995 H1413 99.95 H131211 99.5 H1210 95 H119 95 85 F9/H108 90 75 F885 F77 80756 70 F6656055505 F545(Promedio)40354 95 30 G490 253 85 20 G380752 70 G265G1EN 1822 EN 779Porcentaje

(Promedio)Porcentaje(Integralvalor)Eurovent Clase -Eurovent 4/5 (2-9)Eurovent 4/9 (2-9)Eurovent 4/4 (10-14)Dust in situeficienciaASHRAE 52/76BS6540 Parte 1(1985)MPPS, DEHSAerosolEN1822CEN/TC/195GT1-G1-F9GT2-H10-16Arrestancia(%)Porcentaje

4.2.4 Materiales para componentes de un sistema de climatización debe seleccionarsecon cuidado para que no se convierten en la fuente de contaminación. Cualquier componentecon el potencial para la liberación de partículas o contaminación microbianaen la corriente de aire debe estar instalado aguas arriba de los fi ltros fi nal.4.2.5 amortiguadores de ventilación, filtros y otros servicios deben ser diseñadosy colocado de modo que sean accesibles desde fuera de la fabricaciónáreas (vacíos pasillos de servicio o de servicios) para su mantenimiento.4.2.6 El personal no debe ser una fuente de contaminación.4.2.7 flujo de aire direccional dentro de las áreas de producción o de empaque debe ayudar aen la prevención de la contaminación. Los caudales se debe planificar en conjuntocon ubicaciones de operador, a fin de minimizar la contaminación del producto

porel operador y también para proteger al operador de la inhalación de polvo.4.2.8 HVAC componentes de distribución de aire debe ser diseñado, instalado ysituado a evitar que los contaminantes generados en la sala de estar extendiéndose.4.2.9 difusores de aire de suministro del tipo de inducción de alta (por ejemplo, los que se suelen utilizarpor tipo oficina con aire acondicionado) debería cuando no sea posible utilizar en la limpiezaáreas donde el polvo se libera. Difusores de aire debe ser del tipo no inducción,la introducción de aire con la menor cantidad de inducción a fin de maximizar la ushing flefecto (véanse las figuras 9-11 para ilustraciones de los tres tipos de difusor.)4.2.10 Siempre que sea posible, el aire se agota en un nivel bajo enhabitaciones para ayudar a proporcionar un efecto ushing fl.Figura 9 Figura 10

Difusor de inducción (no recomendado) difusor Chapa perforada (recomendado)

Aire ambiental inducidomezclarse con el aire de suministroOficina-Normalescribir con difusorefecto CoandaVolveraireVolveraireReducidoinducciónde aireChapa perforadadifusorVolveraireVolveraire

Reducidoinducciónde aireDifusoresVolveraireVolveraireReducidoinducciónde aireDifusoresVolveraireVolveraire4,3Figura unidireccional del flujo de aire 11Difusor del remolino (recomendado)4.3.1 del flujo de aire unidireccional(UDAF) se debe utilizar cuandoapropiado para proporcionar el productoprotección mediante el suministro de un limpiode suministro de aire sobre el producto, minimizandola entrada de contaminantesde las áreas circundantes.4.3.2 Cuando proceda, ladel flujo de aire unidireccional debetambién proporcionan protección a laoperador de la contaminación por losel producto.4.3.3 Muestreo de materialestales como materiales de partida,materiales primarios de envasado yproductos, deben llevarse a cabo enlas mismas condiciones ambientalesque son necesarios para lael posterior tratamiento del producto.

4.3.4 En una situación cabina de pesaje, el objetivo del diseño utilizando UDAFdebe ser proporcionar contención de polvo.4.3.5 Un dispensario o puesto de pesaje debe estar provisto unidireccionalflujo de aire para la protección del producto y el operador.4.3.6 La fuente de polvo y la posición en la que el operador normalmentegradas se debe determinar antes de decidir sobre la dirección de unidireccionalfl ujo.Ejemplo: En la fig. 12 el polvo generado en la estación de pesaje es inmediatamenteextraída a través de la superficie de trabajo perforada, protegiendo de este modo el operadorpor inhalación de polvo, pero al mismo tiempo proteger el producto de la contaminaciónpor el operador por medio de la vertical del flujo de aire unidireccionalarroyo.

4.3.7 La velocidad de flujo unidireccional debe ser tal que no interrumpala sensibilidad de los saldos en las zonas de pesaje. En caso necesario la velocidadse puede reducir para evitar inexactitudes durante el pesaje, siempreque el flujo de aire se mantiene sufi ciente para proporcionar contención.4.3.8 La posición en la que el operador está en relación con la fuente deliberación de polvo y flujo de aire debe ser determinado para asegurar que el operadorno está en el camino de un flujo de aire que podría dar lugar a la contaminación de laproducto (Fig. 13).

Figura 12

Operador de protección en la estación de pesaje

UDA flujodistribuidorSuministro de aire aire de retornoUDA, aire unidireccional.4.3.9 Una vez que el sistema ha sido diseñado y calificado con un específidiseño para los operadores y los procesos, esta debe mantenerse en conformidad

con un SOP.4.3.10 No debe haber obstáculos en el camino de un fl ujo unidireccionalcorriente de aire que pueden hacer que el operador esté expuesta al polvo.La figura. 14 ilustra el uso incorrecto de una balanza que tiene un respaldo sólido.La parte posterior de la escala de peso no debería bloquear el camino de retorno de aire como estehace que el aire se elevan verticalmente, resultando en una situación peligrosa para el operador.

La figura. 15 ilustra una situación en la que se coloca un recipiente abierto por debajo de un verticalesdistribuidor de fl ujo unidireccional. El flujo de aire, la baja se debe impedirla entrada de la caja, y luego se ven obligados a subir de nuevo, ya que esto haríallevar el polvo hacia la cara del operador.

La figura. 16 muestra que una superficie de trabajo sólida a veces pueden causar la deflexión de laverticales del flujo de aire unidireccional que resulta en un cambio de fl ujo. Una solución posiblesería tener una brecha de 100 mm entre la parte posterior de la mesa y elpared, con el aire siendo extraído aquí.

4.3.11 El fabricante debe seleccionar ya sea vertical u horizontal unidireccionalfl ow (Fig. 17) y un patrón apropiado del flujo de aire para proporcionar lamejor protección para la aplicación particular.

Figura 13

Operador de protección del flujo de aire horizontal

BinSupply aire airReturnScaleHorizontal UDAFOperadorPesaje cabinaSuministro de aireEl aire de retornoHorizontal

UDAFPolvopapeleraEscalaUDAF, flujo de aire unidireccional.

Figura 14

Operador sujeto a la inhalación de polvo debido a la obstrucción

UDAFdistribuidor

Volveraire

Escala

UDAF, flujo de aire unidireccional.

4,4 Infi ltración4.4.1 La infiltración de aire de aire no filtrado en una planta farmacéutica deberíano ser la fuente de contaminación.4.4.2 Las instalaciones de fabricación debe mantenerse a una presión positivacon respecto al exterior, para limitar la entrada de contaminantes. Cuando las instalacionesse mantiene a presiones negativas con respecto a la presión ambientalpara prevenir el escape de los productos perjudiciales para el exterior (tal como la penicilinay hormonas), las precauciones especiales que deban adoptarse.4.4.3 La ubicación del centro de presión negativa debe ser cuidadosamenteconsiderado con referencia a las áreas que la rodean, prestando especial atenciónsiendo posible para asegurar que la estructura del edificio está bien sellado.4.4.4 zonas con presión negativa, en la medida de lo posible, ser encapsuladopor las áreas circundantes con suministro de aire limpio, de modo que sólo el

aire limpio puede infi l-trar en la zona controlada.4,5 contaminación cruzada4.5.1 Cuando los productos se fabrican diferentes al mismo tiempo, en diferentesáreas o cubículos, en una planta de fabricación multiproducto OSD, mea

Figura 15

Operador sujeto a la contaminación de polvo debido a la reversión del flujo de aire en el compartimiento

Polvo

Piso escala

contenedor

das deben tomar medidas para asegurar que el polvo no se puede pasar de un cubículo paraotro.

4.5.2 Corregir movimiento direccional de aire y un sistema de presión en cascada puedeayudar en la prevención de la contaminación cruzada. La cascada de presión debe sertal que la dirección del flujo de aire es desde el pasillo limpio en los cubículos,dando lugar a la contención de polvo.4.5.3 El corredor debe mantenerse a una presión más alta que los cubículos,y los cubículos a una presión mayor que la presión atmosférica.4.5.4 Contención normalmente se puede lograr mediante la aplicación de los desplazamientosconcepto (diferencial de baja presión, alto flujo de aire), o la presiónconcepto diferencial (diferencial de alta presión, el flujo de aire bajo), o física delbarrera concepto.4.5.5 El régimen cascada de presión y la dirección del flujo de aire, debe estarapropiado para el producto y el método de tratamiento utilizado.4.5.6 Los productos altamente potentes deben ser fabricados bajo una presión

régimen cascada que es negativo con relación a la presión atmosférica.4.5.7 La cascada de presión para cada instalación debe ser evaluado individualmentede acuerdo con el producto manipulado y el nivel necesario de protección.4.5.8 Estructura de edificio debe ser objeto de atención especial para dar cabida ael diseño en cascada de presión.4.5.9 techos y paredes herméticas, cerca de las puertas ajustadas y selladas luz Ajus fideben estar en su lugar.

Figura 16

Operador sujeto a la inhalación de polvo debido a la obstrucción encimera

UDAFdistribuidorVolveraireUDAF, flujo de aire unidireccional.

Desplazamiento concepto (diferencial de baja presión, flujo de aire, alto)

Nota: Este método de contención no es el método preferido, como la medicióny el seguimiento de las velocidades de flujo de aire en las puertas Orcajo. Estaconcepto idealmente debe ser aplicado en los procesos de producción en los que grancantidades de polvo se generan.

4.5.10 Bajo este concepto, el aire debe ser suministrada al corredor, fl ujoa través de la puerta, y se extrae de la parte posterior de la cabina. Normalmentela puerta del armario debe estar cerrada y el aire debe entrar en el cubículoa través de una rejilla de puerta, aunque el concepto se puede aplicar a una aberturasin puerta.4.5.11 La velocidad debe ser suficientemente alta para prevenir la turbulencia dentro de lapuerta que resulta en polvo escapen.

4.5.12 Este flujo de aire de desplazamiento debe ser calculada como el producto de lapuerta de la zona y la velocidad, que generalmente resulta en cantidades de aire bastante grandes.Presión diferencial concepto(Diferencial de alta presión, flujo de aire, baja)

Nota: El concepto diferencial de presión normalmente se puede utilizar en zonasdonde el polvo poco o nada se está generando. Se pueden usar solos o en com

Figura 17

Diagrama que indica ow unidireccional fl horizontal y vertical

RR SRSProducción habitación con0,45 m / sHorizontal UDAFProducción habitación con0,45 m / sVertical UDAFUDAF, flujo de aire unidireccional.

combinación con otras técnicas de contención de control y conceptos, tales como unbolsa de aire de doble puerta.

4.5.13 El diferencial de alta presión entre las zonas limpias y limpias menosdebe ser generada por fugas a través de los huecos de las puertas cerradas a lacubículo.

4.5.14 El diferencial de presión debe ser de magnitud suficiente para garantizarcontención y prevención de la inversión del flujo, pero no debe ser tan alta como paracrear problemas de turbulencia.4.5.15 Al considerar las diferencias de presión de las habitaciones, las variaciones transitorias, talescomo sistemas de extracto de la máquina, deben ser tomados en consideración.Nota: La diferencia de presión más ampliamente aceptado para el logro de contenciónentre dos zonas adyacentes es de 15 Pa, pero las diferencias de presiónde entre 5 Pa y Pa 20 puede ser aceptable. Cuando la presión de diseñodiferencial es muy bajo y las tolerancias están en extremos opuestos, un fl ujoinversión puede tener lugar. Por ejemplo, cuando una tolerancia de control de ± 3 Pa esespecificado, las implicaciones de las tolerancias superior e inferior de contencióndeben ser evaluados.

4.5.16 El diferencial de presión entre habitaciones adyacentes podría ser consideradoun parámetro crítico, dependiendo del resultado del análisis de riesgos. Los límitespara la presión diferencial entre las zonas adyacentes debe ser tal que nohay riesgo de superposición, por ejemplo 5 Pa a 15 Pa en una habitación y 15 Pa a 30 Pa enuna sala contigua, lo que resulta en cascada no la presión, si la primera habitación está en eltolerancia máxima y la segunda habitación se encuentra en la tolerancia mínima.

04/05/17 diferenciales de presión baja puede ser aceptable cuando esclusas de aire (presiónsumideros o burbujas de presión) se utilizan.4.5.18 El efecto de las tolerancias de presión de las habitaciones se ilustran en la figura. 18.Figura 18

Ejemplos de las cascadas de presión

Tabletscompr.Producción corredorAirebloquearTabletscompr.Encapsulación15 Pa ± 3 Pa 15 Pa ± 3 Pa 15 Pa ± 3 Pa15 PA30 Pa ± 3 PaDiseño condiciones(15 diferencial Pa)

Tabletscompr.Tabletscompr.EncapsulaciónProducción corredorDiferencial máxima(21 diferencial Pa)Airebloquear12 Pa 12 Pa 12 Pa12 PA33 PaDiferencial mínima(9 diferencial Pa)AirebloquearTabletscompr.Tabletscompr.Encapsulación18 Pa 18 Pa 18 Pa27 Pa18 Pa4.5.19 Los dispositivos de control de presión y control utilizados deben ser

calibradosy calificado. El cumplimiento de las especificaciones se verificarány los resultados registrados. Los dispositivos de control deben estar vinculados a unsistema de alarma establecido de acuerdo con los niveles determinados por un análisis de riesgo,4.5.20 Los sistemas de control manual, cuando se usen, deben establecerse durante la puesta eny no se debe cambiar a menos que otras condiciones del sistema cambia.4.5.21 bolsas de aire pueden ser componentes importantes en la creación y el mantenimiento delos sistemas de presión en cascada.4.5.22 bolsas de aire con diferentes regímenes de presión en cascada incluir la cascadaescotilla escotilla, fregadero esclusa de aire y burbujas (Figuras 19-21).•Esclusa de aire en cascada: la alta presión en un lado de la esclusa de aire y baja presiónpor el otro.•Fregadero esclusa de aire: baja presión en el interior de la esclusa de aire y alta presión en amboslados exteriores.•Esclusa de aire de burbuja: presión alta dentro del bolsa de aire y baja presión en ambaslados exteriores.

Figura 19

Ejemplo de la esclusa de aire en cascada

15 Pa Pa 30 Pa 22,5L LL = Fuga de flujo de aireMalMAL, esclusa material.

4.5.23 Las puertas deben abrir hacia el lado de alta presión, y estar provisto de

auto-cerradores. Puerta resortes más estrechos, si se usan, deben ser diseñados para mantener elpuerta cerrada y evitar que el diferencial de presión de empujar la puertaabrir. Las puertas correderas no son recomendables.4.5.24 Los sistemas centrales de aspiración debe estar enclavado con el adecuadosistemas de manejo de aire, para asegurarse de que funcionan simultáneamente.4.5.25 Sala de desequilibrio de presión entre celdas adyacentes que sonunidos por conducto común de extracción de polvo debe ser evitado.4.5.26 El aire no debe fluir de la habitación con la presión más alta a lahabitación con la presión más baja, a través del extracto de polvo de conductos (esto haría normalmenteocurrir sólo si el sistema de extracción de polvo era inoperante).Concepto barrera física

4.5.27 Cuando proceda, una barrera impermeable para evitar la contaminación cruzadaentre dos zonas, tales como barreras aislantes o transferencia de bombeomateriales, se debe utilizar.04/05/28 ventilación al contado o campanas de captura pueden ser utilizados según sea apropiado.

Figura 20

Ejemplo de la esclusa de aire fregadero

L L30 Pa 30 PaMal15 PaMAL, esclusa material.

4,6 Temperatura y humedad relativa4.6.1 La temperatura y la humedad relativa deberán ser controlados, vigiladosy registradas, en su caso, para asegurar el cumplimiento de los requisitos pertinentesa los materiales y productos, y para proporcionar un entorno cómodopara el operador en caso necesario.

4.6.2 Máximo y mínimo de la temperatura ambiente y la humedad relativadebe ser apropiada.4.6.3 Condiciones de temperatura debe ser ajustada para adaptarse a las necesidades de losoperadores mientras que lleva su ropa protectora.4.6.4 El operativo banda, o tolerancia, entre el mínimo aceptabley temperaturas máximas no deben ser demasiado estrecha.4.6.5 Cubículos, o suites, en las que los productos que requieren poca humedad sonprocesada, debe tener bien sellados paredes y techos y también debe estarseparadas de las áreas adyacentes con mayor humedad por medio de adecuadasesclusas de aire.4.6.6 Se deben tomar precauciones para evitar la migración de la humedad queaumenta la carga en el sistema de HVAC.

Figura 21

Ejemplo de la esclusa de aire de burbuja

L LMal

15 Pa

15 Pa

30 Pa

MAL, esclusa material.

4.6.7 Control de humedad debe lograrse mediante la eliminación de la humedad de laaire, o la adición de humedad al aire, según sea pertinente.4.6.8 Deshumidificación (eliminación de humedad) se puede lograr por medio de

ya sea refrigerados o deshumidificadores dores químicos deshumidificación.4.6.9 Los medios apropiados de enfriamiento para la deshumidificación, tales como la baja temperaturaagua enfriada / mezcla de glicol o refrigerante debe ser utilizado.04/06/10 humidificadores deben evitarse si es posible, ya que pueden convertirse en unfuente de contaminación (por ejemplo, el crecimiento microbiológico). Donde catión humidificaciónse requiere, esto debe lograrse por medios apropiados tales como lainyección de vapor en la corriente de aire. Una evaluación de la contaminación del productose debe hacer para determinar si vapor puro o limpio se requiere para laefectos de catión humidificación.4.6.11 Cuando se utilizan humidificadores de vapor, productos químicos tales como inhibidores de la corrosióno agentes quelantes, por lo que podría tener un efecto perjudicial en laproducto, no debe añadirse a la instalación de caldera.4.6.12 Los sistemas de humidificación debe estar bien drenado. No condensadodeben acumular en los sistemas de manejo de aire.

4.6.13 Otros aparatos de humidificación, tales como sistemas de evaporación, atomizadoresy rociadores de agua de niebla, no debe utilizarse debido al riesgo potencialde contaminación microbiana.4.6.14 material del conducto en la vecindad del humidificador no debe añadircontaminantes a la atmósfera que no será fi ltered aguas abajo.4.6.15 Los filtros de aire no debe ser instalado inmediatamente aguas abajo dehumidificación ERS.4.6.16 Las superficies frías deben estar aislados para evitar la condensación dentro de lalimpiar el área o en los componentes de manejo de aire.4.6.17 Cuando se especifica la humedad relativa, la temperatura asociadatambién debe ser específicamente ed.4.6.18 secadores químicos utilizando gel de sílice o cloruro de litio son aceptables,a condición de que no se conviertan en fuentes de contaminación.5. Control del polvo5,1 Siempre que sea posible, la contaminación por polvo o vapores será

eliminado en la fuente. Punto de utilización de la extracción, es decir, lo más cerca posible a lapunto en el que se genera polvo, debe ser empleado.5,2 de punto de uso de extracción debe ser o bien en la forma de un fi jaron altovelocidad del punto de extracción o un brazo articulado con muebles capucha o una fi jaextracción de la campana.5,3 conductos de extracción de polvo debe ser diseñado con la transferencia sufi cientevelocidad para asegurarse de que el polvo se deja llevar, y no se instale en los conductos.5.4 La velocidad de transferencia deseado, se debe determinar: es dependienteen la densidad del polvo (el más denso que el polvo, mayor es la velocidad de transferenciadebería ser, por ejemplo 15-20 m / s).5,5 dirección del flujo de aire debe ser cuidadosamente elegido, para garantizar que el operadorno contamina el producto, y de modo que el operador no se poneen riesgo por el producto.5.6 peligros relacionados con el polvo para que los operadores puedan estar sometidas debenser evaluados. Un análisis del tipo de polvo de los mismos y la toxicidad debe serhecho y la dirección del flujo de aire determinado en consecuencia.5.7 Punto de extracción por sí sola no suele ser suficiente para capturar toda lacontaminantes, y flujo de aire direccional general debe utilizarse para ayudar eneliminar el polvo y los vapores de la habitación.5,8 Típicamente, en una sala de operaciones con el flujo de aire, turbulento, el aire debeser introducido desde difusores de techo y extraído de la habitación en bajanivel para ayudar a dar un efecto de lavado en la habitación.

5.9 La extracción de bajo nivel debe contribuir a la elaboración aire hacia abajoy lejos de la cara del operador. Las rejillas de extracto debe ser posicionadoestratégicamente para extraer el aire lejos del operador, pero al mismo tiempo a

evitar que el operador contaminen el producto.5,10 Al planificar el sistema para la extracción de vapores, la densidaddel vapor debe ser tenido en cuenta. Si el vapor es más ligero que el aire,las rejillas de extracto debe estar a un nivel alto, o menos, posiblemente de alta y bajaniveles.5.11 Cuando se trata de productos especialmente nocivos, pasos adicionales,tales como el manejo de los productos en cajas de guantes o usando la tecnología de barrera aislador,se debe utilizar.5.12 Cuando se trabaja con productos expuestos, tales como hormonas o muyproductos potentes, los operadores deben usar prendas totalmente cerrados, como se indicaen la figura. 22. Los operadores también deberíanestar equipado con una figura de respiración de aire 22sistema que proporciona un suministro de fi-l traje de protecióncados y aire acondicionado. El suministro de airea este tipo de aparato de respiracióndeberá ser normalmente de aire a través de uncompresor. La filtración, la temperaturay la humedad deben ser controladas agarantizar la seguridad y comodidad del operador.5.13 Las tasas a las que el aire fresco essuministrado a la instalación debe cumplircon organizaciones nacionales, regionales y / o internacionalesreglamentos, facilitar a los operadorescon un nivel aceptable de comodidady seguridad y también para eliminar los oloreso los gases.5.14 La tasa de flujo de aire, frescoTambién se debe determinar por las fugasdel edificio, para el control de la presiónpropósitos.6. Protección del medio ambiente6.1 Polvo en el aire de escape6.1.1 Escape puntos de descarga de aire en equipos farmacéuticos y las instalaciones,tales como secadores de lecho fluido y equipos de recubrimiento de comprimidos y de escape

aire de los sistemas de extracción de polvo, llevar cargas pesadas de polvo y debe proporcionarsecon una filtración adecuada para evitar la contaminación de la atmósfera ambiente.

6.1.2 Cuando los polvos no son muy potentes, filtros fi nal en un polvosistema de escape debe ser filtros de polvo fino con una clasificación fi ltro de F9de acuerdo con las normas EN779 fi ltro.6.1.3 Cuando las sustancias nocivas tales como la penicilina, las hormonas, los polvos tóxicosy enzimas se fabrican, los filtros fi nal sobre la extracción de polvosistema debe ser filtros HEPA con al menos un H12 clasifi cación de acuerdode acuerdo con EN1822 estándares de filtro, según sea apropiado.6.1.4 Para los sistemas de escape cuando se estime que el contaminante de descargaparticularmente peligrosos, puede ser necesario instalar dos bancos de HEPAfiltros en serie, para proporcionar una protección adicional en caso de fi rst fi ltro fallar.6.1.5 Al manipular compuestos peligrosos, seguros de cambio, cajas de fi ltrotambién llamados "bag-in-bag-out" filtros, se debe utilizar.6.1.6 Todos los bancos de filtros deben estar provistos de indicación de presión diferencialmanómetros para indicar la carga de polvo de filtro.6.1.7 Filtro manómetros deben estar marcados con la limpieza resistencia fi ltroy la resistencia al cambio por fi ltro.6.1.8 filtros de escape deben ser controlados regularmente para evitar la excesivacarga del filtro que podría forzar a las partículas de polvo a través de los medios de filtro, opodría causar que los filtros a reventar, resultando en la contaminación del ambienteaire.6.1.9 sofisticados sistemas computarizados de monitoreo de datos puede serinstalado, con lo que el mantenimiento preventivo se ha previsto por la tala tendencia(Este tipo de sistema se conoce comúnmente como una gestión de edificiossistema (BMS), sistema de automatización de edificios (BAS) o el sistema de control y

adquisición de datos (SCADA).)6.1.10 Un sistema de seguimiento automatizado debe ser capaz de indicarcualquier condición de fuera de especificación sin demora por medio de una alarma osistema similar.6.1.11 Cuando pulso inversa colectores de polvo se utilizan para eliminar el polvo deLos sistemas de extracción de polvo, por lo general debe estar equipado con cartucho de fi ltrosque contiene una lanza de aire comprimido, y ser capaz de funcionar continuamentesin interrumpir el flujo aéreo.6.1.12 Los tipos alternativos de los colectores de polvo (tales como los que funcionan con unagitador mecánico, lo que requiere que el ventilador se apaga cuando el mecánicovibrador está activado) se debe utilizar de tal manera que no hay riesgode contaminación cruzada. No debería haber ninguna interrupción del flujo de aire durante uncampaña de producción como la pérdida de flujo de aire podría interrumpir la cascada de presión.6.1.13 mecánico-Shaker colectores de polvo no debe utilizarse para aplicacionesdonde el flujo de aire continuo se requiere.

6.1.14 Cuando se utilizan depuradores húmedos, el polvo, lechada deberán ser eliminados medianteun sistema de drenaje adecuado.6.1.15 La calidad del aire de escape debe ser determinado para ver sila eficiencia fi ltración es adecuado, con todos los tipos de colectores de polvo y húmedadepuradores.1.6.16 Cuando sea necesario, la filtración adicional puede ser proporcionada aguas abajodel colector de polvo.6,2 eliminación de humos6.2.1 Los sistemas de humo, el polvo y el efluente de control debe ser diseñado,instalado y operado de tal manera que no se conviertan posible

fuentes de contaminación o contaminación cruzada, por ejemplo, una descarga de aire de salidapunto situado cerca de la entrada del sistema de HVAC de aire fresco.6.2.2 Los gases deben ser retirados por medio de depuradores húmedos o polvo químico seco(lavadores de lecho profundo depuradores).6.2.3 Los depuradores húmedos para la eliminación de humos normalmente requieren la adición dediversos productos químicos al agua para aumentar la adsorción efi ciencia.6.2.4 Deep-cama depuradores deben ser diseñados con carbón activado fi ltroso granular químico medio de adsorción. Los medios químicos para deep-camadepuradores deben ser específicas para el efluente a tratar.6.2.5 El tipo y la cantidad de los vapores que se eliminen deben ser conocidospermitir que los medios de filtro apropiados, así como el volumen de los medios necesariosque se determine.7. HVAC sistemas y componentesNota: El grado de pureza del aire en la fabricación de la mayoría de OSDinstalaciones normalmente se puede lograr sin el uso de partículas de alta eficiencia-eficienciaaire (HEPA), siempre que el aire no se recircula. Muchos abiertozonas de productos de las instalaciones de forma OSD son capaces de cumplir con la norma ISO 14644-1Clase 8, "en reposo" condición, comparada con tamaños de partícula de 0,5 micras y5 micras, pero la limpieza no puede ser clasificado como tal por los fabricantes.

7.1 General7.1.1 No debe haber ningún fallo de un ventilador de suministro de aire, vuelva ventilador de aire, escapeaire del ventilador o el ventilador de polvo de extracto de sistema. Si no puede causar un desequilibrio del sistema,dando como resultado un mal funcionamiento en cascada a presión con una inversión del flujo de aire resultante.7.1.2 Un diagrama esquemático del flujo de aire para un sistema típico que sirve unasuite de baja humedad se representa en la figura. 23.

Figura 23

De tratamiento de aire con sistema de secado químicos

LIRFFReactivación del aireBaja RHproducciónsuiteSuministro de tratamiento de aire unidadQuímico secoDesecante de la ruedaProceso de aireVentiladorEl aire de retornoRe-calor bobinaFugaSerpentín de refrigeraciónVentilador ReactivationairPrimaryfilterSecondaryfilterPrimaryfilterHEPAFilterSupplyair ventiladorESHEPA de alta eficiencia para partículas de aire, la humedad RH, relativa.

7.1.3 aire debe ser secado con un secador de química (por ejemplo, un desecante giratoriorueda que se regeneran continuamente por medio de hacer pasar aire calientea través de un segmento de la rueda).7.1.4 La figura ilustra el secador químico de la parte de manejo de aire fresco / retornomezcla de aire en un flujo de derivación. La ubicación de la secadora debe ser químicaconsiderado en la fase de diseño. Ejemplos de ubicaciones apropiadas incluyen:- Flujo total de aire fresco / return;- Manejo parcial de aire fresco / return (by-pass del flujo de aire);

- Devolver el aire solamente;- Sólo aire fresco, o- Pre-enfriado por aire con cualquiera de las alternativas anteriores.7.1.5 Posibles componentes adicionales que pueden ser necesarios deben estarconsideradas en función de las condiciones climáticas y lugares. Estas puedenincluir aspectos tales como:- Frost bobinas en las entradas de aire fresco en climas muy fríos para precalentar el aire;- Eliminadores de nieve para evitar que la nieve entra entradas de aire y el bloqueo del flujo de aire;- Eliminadores de polvo en las entradas de aire en lugares áridos y polvorientos;- Eliminadores de humedad en las zonas húmedas con mucha lluvia, y- Aire fresco pre-enfriamiento bobinas para climas muy cálidos o húmedos.

7.1.6 Los sistemas de alarma adecuados que deben estar en su lugar para alertar al personal si unventilador crítico falla.7.1.7 bajo nivel rejillas de aire de retorno o de escape son generalmente preferidos. Sin embargo,cuando esto no sea posible, una tasa de cambio de aire más alta puede ser necesaria paralograr una clasificación determinada área limpia, por ejemplo, donde el aire de techo de retornorejillas se utilizan.7.1.8 Puede haber lugares alternativos para el aire de retorno. Por ejemplo, refiriéndosea la figura. 24, sala D (bajo nivel de aire de retorno) y E ambiente (aire techo retorno).Los esquemas de flujo de aire de los dos sistemas (Figuras 24 y 25) indican airhandlingunidades con aire de retorno o recirculación del aire, que tiene un porcentaje deaire fresco añadido. La figura. 25 es un diagrama esquemático de un sistema de tratamiento de airesirviendo habitaciones con flujo unidireccional horizontal, vertical unidireccionalflujo y el flujo turbulento, para las salas A, B y C, respectivamente.

El diagrama de flujo de aire en la figura. 24 es un ejemplo de un sistema típico con unabajar el área limpia clasifi cación.

Nota: Hay dos conceptos básicos de suministro de aire al farmacéuticoinstalaciones de producción: un sistema de recirculación, y un sistema completo de aire fresco(100% suministro de aire externo).

Figura 24

Air sistema de manejo de filtros de aire de alta eficiencia de partículas en la unidad de tratamiento de aire

De tratamiento de aire unidad

F

S

R

RR sala de Produccióncon bajo nivelProducción habitacióncon techovolver volver

Sala D Sala E

Primario

fi ltro

Serpentín de refrigeración

Suministrar

aire del ventilador

Secondaryfi ltro

HEPA

fi ltro

HEPA de alta eficiencia para partículas de aire

Figura 25

Flujo unidireccional horizontal, vertical y flujo unidireccional de fl ujo turbulento

De tratamiento de aire unidad

= El aire fresco= Aire de retorno= Alimentación bobina airCoolingFiltros HEPASupplyair fanPrimaryfilterRe-calentadorHEPAfiltrarSala AProducción habitaciónconhorizontalUDAF0,45 m / s0,3 m / sProducción habitaciónconverticales UDAFProducción habitacióncon bajo nivelvolverSala B SALA C

SecondaryfilterFFRR R RRS S SSSUDAF, flujo de aire unidireccional; HEPA de alta eficiencia de partículas de aire.

7,2 Recirculación sistema7.2.1 No debe haber ningún riesgo de contaminación o la contaminación cruzada(Incluyendo por los gases y compuestos volátiles) debido a la recirculación de aire.7.2.2 Dependiendo de los contaminantes en el aire en el sistema de aire de retornopuede ser aceptable el uso de aire recirculado, a condición de que fi ltros HEPA soninstalado en la corriente de aire de alimentación para eliminar los contaminantes y evitar asícontaminación cruzada. Los filtros HEPA para esta aplicación debe tener unEN1822 clasificación de H13.7.2.3 Los filtros HEPA no se podrá exigir que el sistema de tratamiento de aire essirviendo una instalación de producto único y hay pruebas de que la contaminación cruzadano sería posible.7.2.4 La recirculación del aire de zonas donde el polvo farmacéutico no se generatales como el embalaje secundario, puede no requerir filtros HEPA en el sistema.7.2.5 filtros HEPA pueden estar ubicados en la unidad de tratamiento de aire o colocada en fase terminal.7.2.6 aire que contiene polvo de procesos altamente tóxicos nunca debe serrecircula al sistema de HVAC.7.3 Los sistemas completos de aire fresco

La figura. 26 indica un sistema operativo en 100% de aire fresco y haría normalmentese utiliza en una instalación dedicada a productos tóxicos, donde la recirculación de airecon contaminantes deben evitarse.

7.3.1 El grado requerido de filtración del aire de escape depende de laagotamiento de los contaminantes del aire y las regulaciones ambientales locales.

Figura 26.

Completo sistema de aire fresco

Suministro de tratamiento de aire unidad

FEYoEscape de tratamiento de aire unidadFiltración opcional dependiendoProducciónfacilidadRefrigeración coilPrimaryfilterPrimaryfilterSupplyair ventiladorExhaustair ventiladorSecondaryfilterSecondaryfilterFiltro HEPA (opcional)HEPAfilterCCsobre los contaminantes del aire de escape

7.3.2 recuperación de energía ruedas no deberá utilizarse normalmente en multiproductoinstalaciones. Cuando las ruedas se utilizan esos no debe convertirse en unfuente de posible contaminación (ver fig. 27). Nota: Las alternativas a larecuperación de energía ruedas, tales como intercambiadores de calor de

placas de cruce y watercoilintercambiadores de calor, se puede utilizar en instalaciones multiproducto.7.3.3 El potencial de fugas de aire entre el aire de suministro y aire de escapea medida que pasa a través de la rueda se debe prevenir. Las presiones relativasentre los sistemas de suministro de aire y de escape debe ser tal que el aire de escapesistema opera a una presión más baja que el sistema de suministro.8. Puesta en servicio, capacitación y mantenimiento8.1 Puesta en marcha8.1.1 Puesta en marcha debe incluir la puesta en marcha, el equilibrio, el ajustey el ensayo de todo el sistema de HVAC, para asegurarse de que cumple con todos losrequisitos, según se especifica en la especificación de requisitos de usuario (URS), ycapacidades especificadas por el diseñador o desarrollador.8.1.2 Los registros de instalación del sistema deberá ofrecer documentadopruebas de todas las capacidades medidos del sistema.

HEPA de alta eficiencia de partículas de aire.

8.1.3 Los datos que debe incluir aspectos tales como el diseño y medicióncifras de flujos de aire, flujos de agua, presiones del sistema y amperajes eléctricos.Estos deben estar contenidas en los manuales de operación y mantenimiento(O & M manuales).8.1.4 tolerancias aceptables para todos los parámetros del sistema deben ser específicamente edantes de comenzar la instalación física.8.1.5 Se debe capacitar al personal después de la instalación de lasistema, y debe incluir la operación y mantenimiento.8.1.6 manuales O & M, esquemáticos dibujos, los protocolos y los informes debenmantenerse como documentos de referencia para futuros cambios y mejoraspara el sistema.8.1.7 Puesta en marcha debe ser un precursor al sistema de califi cación yproceso de validación.8.2 Cualificaciones catión8.2.1 La validación es una actividad multifacética y amplia y está más allá

el alcance de estas directrices. Pautas de calificación y validación sonincluido en: Comité de Expertos en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas.Cuadragésimo informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2005 (OMS,Serie de Informes Técnicos, N º 937), Anexo 4 (véase también fig. 28).ExhaustPrimaryaire fanfi ltro

HEPAfi ltro

Secundario

fi ltro

Primario

fi ltro

Energíarecuperaciónrueda de ProducciónfacilidadEscape de tratamiento de aire unidad

Enfriamiento

CC

coilRe de calor

RHC

bobina

Suministrar

aire del ventilador

Secundario

fi ltro

HEPAfi ltro

Figura 27

Completo de aire fresco de sistema con recuperación de energía

Suministro de tratamiento de aire unidad

Figura 28

La capacitación es una parte de la validación

Equipar 1 2 Equip Equip Equip 3 4 5 Equip Equip 6QUALIFICATIONVALIDATIONEquip 7Sistema 2System 1ProcessEquip, equipo.Los fabricantes deben calificar los sistemas HVAC utilizando un enfoque basado en el riesgo.Los conceptos básicos de la calificación de los sistemas HVAC se exponen a continuación.

8.2.2 La calificación del sistema de climatización debe ser descrito en una validaciónmaster plan (VMP).8.2.3 Se debe definir la naturaleza y extensión de las pruebas y los procedimientos de ensayoy los protocolos a seguir.8.2.4 Etapas de la calificación de los sistemas HVAC deben incluir DQ,IQ, OQ y PQ.8.2.5 Los parámetros críticos y no críticos deben ser determinados por mediode un análisis de riesgo para todos los componentes de la instalación HVAC, subsistemas ycontroles.8.2.6 Cualquier parámetro que puede afectar la calidad del producto

farmacéuticoproducto, o un componente de impacto directo, debe ser considerado un críticoparámetro.8.2.7 Todos los parámetros críticos deben ser incluidos en el proceso de califi cación.Nota: Un enfoque realista para diferenciar entre críticos y no críticosparámetros es necesario, para evitar que el proceso de validacióninnecesariamente compleja.Ejemplo:•La humedad de la habitación donde está expuesto el producto debe ser consideradoun parámetro crítico cuando un producto sensible a la humedad se estáfabricado. Los sensores de humedad y el sistema de monitorización de humedaddebe, por lo tanto, ser calificado. El sistema de transferencia de calor, secador químico ohumidificador de vapor, que está produciendo el aire humedad controladas, es máseliminarse del producto y puede no requerir califi cación operativa.

•Una clasificación de limpieza de la habitación es un parámetro crítico y, por lo tanto,las tarifas aéreas habitación cambiar y filtros HEPA deben ser parámetros críticosy requieren cualificación. Los artículos tales como el ventilador de la generación del flujo de airey los filtros primarios y secundarios no son parámetros críticos, yno podrá exigir califi cación operativa.8.2.8 no críticos sistemas y componentes deben ser objeto de GEP yno necesariamente requieren califi cación.8.2.9 Un procedimiento de control de cambios se deben seguir cuando los cambios sonprevistas para el impacto directo del sistema HVAC, sus componentes y controlesque pueden afectar a los parámetros críticos.8.2.10 Los criterios de aceptación y los límites deben ser definidos durante el diseño

etapa.8.2.11 El fabricante debe definir las condiciones de diseño, funcionamiento normalrangos, los rangos de operación y límites de alerta y de acción.8.2.12 Diseño y condición rangos normales de operación deben ser identifi cadoy establecer los parámetros realistas alcanzables.8.2.13 Todos los parámetros deben estar dentro de la gama de condiciones de diseño durantesistema operativo calificación. Las condiciones pueden salir del diseñocondición del pastizal durante los procedimientos normales de funcionamiento, pero debe seguir siendodentro del rango de operación.02/08/14 Fuera de limitar los resultados (por ejemplo, las desviaciones límite de acción) deben registrarsey forma parte de los registros de los lotes de fabricación.8.2.15 Las relaciones entre las condiciones de diseño, alcance ycriterios de aceptación calificados se dan en la figura. 29.Figura 29

Rangos de operación del sistema

Acción límiteAcción límite

Alerta límiteAlerta límite

Diseño condiciones

Rango normal de funcionamiento

Rango de trabajo - validados criterios de aceptación

8.2.16 Un estrecho rango de humedades relativas, junto con una amplia gama detemperaturas es inaceptable como cambios en la temperatura automáticamente

dan lugar a variaciones en la humedad relativa.8.2.17 Para una instalación farmacéutica, basada en una evaluación del riesgo, algunos de loslos parámetros típicos del sistema HVAC que deben ser calificados pueden incluir:- Temperatura- Humedad relativa- Suministrar cantidades de aire para todos los difusores- Devolver cantidades de aire o de escape de aire- Sala de tasas de recambio de aire- Las presiones de las habitaciones (las diferencias de presión)- Sala de patrones airfl ow- Velocidades unidireccionales fl ujo- Las velocidades del sistema de contención- Filtro HEPA pruebas de penetración- Cuenta con sala de partículas- Sala de limpieza tasas- Microbiológico del aire de superficie y cuenta en su caso- La explotación de eliminación de polvo- Advertencia / alarma de los sistemas en su caso.8.2.18 El intervalo máximo de tiempo entre las pruebas deben ser defi nido por elfabricante. El tipo de instalación bajo prueba y el nivel de los productos de proteccióndebe ser considerado.Nota: La tabla 3 muestra los intervalos para fines de referencia. Los períodos de prueba realespuede ser más frecuente o menos frecuente, dependiendo del producto y del proceso.8.2.19 recalificación periódica de los parámetros deben hacerse a intervalos regularesintervalos de, por ejemplo, anualmente.8.2.20 catión Requalifi también se debe hacer cuando cualquier cambio que pudieraafectar el rendimiento del sistema, se lleva a cabo.8.2.21 tiempos de limpieza o recuperación normalmente, relacionada con el tiempo que se tarda"Limpiar" la habitación de un estado a otro, por ejemplo, la relaciónentre "en reposo" y "operacionales" las condiciones en el área limpia puede ser

utiliza como los criterios para la limpieza pruebas. Por lo tanto, el tiempo de limpieza puede serexpresado como el tiempo necesario para cambiar de un "operativo" condición a un"En reposo" condición.8.3 Mantenimiento8.3.1 Debe haber un programa planificado de mantenimiento preventivo,procedimientos y registros para el sistema HVAC. Los registros deben ser guardados.8.3.2 El personal de mantenimiento debe recibir una formación adecuada.

Tabla 3

Parte A: calendario de pruebas para demostrar el cumplimiento (para fines de referencia)

Calendario de pruebas para demostrar el cumplimiento continuo

Prueba cuarto parámetro CleanclaseMax. tiempointervaloProcedimiento de ensayoPrueba de recuento de partículas(Catión de Verifilimpieza)Todas las clases de 6 meses recuento de partículas de polvo que se llevarán aa cabo y las impresiones de los resultados producidos.N º de lecturas y posiciones depruebas para estar en conformidad con la norma ISO14644-1 Anexo BAir diferencia de presión(Para verificar la ausencia decontaminación cruzada)Todas las clases de sesión 12 meses de lecturas de presión diferencialse pueda producir o plantas críticasdebe ser registrado por día, preferiblementecontinuamente. A 15 Pa de presión diferencialentre las diferentes zonas es

recomendado.De conformidad con la norma ISO 14644-3Anexo B5 *Volumen del flujo de aire(Para verificar el cambio de airetarifas)Todas las clases de lecturas de flujo de aire 12 meses en el caso de suministro de aire yrejillas de aire de retorno a medir ylas tasas de recambio de aire a calcular.De conformidad con la norma ISO 14644-3Anexo B13 *Velocidad del flujo de aire(Para verificar el flujo laminar ocondiciones de contención)Todas las clases 12 Meses velocidades de aire de los sistemas de contencióny laminar la protección del flujosistemas a medir.De conformidad con la norma ISO 14644-3Anexo B4 *

8.3.3 filtros HEPA debe cambiarse, ya sea por un especialista entrenado o unpersona.8.3.4 Cualquier actividad de mantenimiento debe ser evaluado críticamente para determinarcualquier impacto sobre la calidad del producto, incluyendo una posible contaminación.8.3.5 Las actividades de mantenimiento normalmente debe ser programado para tener lugarfuera de las horas de producción, y cualquier interrupción del sistema debe ser evaluado conmiras a la posible necesidad de recalificación de un área como resultado de unainterrupción del servicio.

Parte B: pruebas opcionales recomendados estratégicos (ISO 14644)

Calendario de pruebas para demostrar el cumplimiento continuo

Prueba parámetro Max Clean room. la duración del procedimiento de pruebaintervalo de clase

Filtrar prueba de fuga Todas las clases 24 mesesFiltro de pruebas de penetración que se llevarán

(Para verificar la integridad del filtro)a cabo por una autoridad reconocida parademostrar medios de filtro y el filtrosellar integridad. Sólo es necesario enFiltros HEPA. De conformidad con la norma ISO14644-3 Anexo B6 *

Contención de fugas Todas las clases 24 meses Demostrar que los contaminantes(Para verificar la ausencia de se mantiene dentro de una habitación porcontaminación cruzada) los medios de:

• Flujo de aire de dirección pruebas de humo• Las presiones de aire ambiente.De conformidad con la norma ISO 14644-3Anexo B4 *Todas las clases de recuperación de 24 meses de prueba para establecer el tiempo que una limpieza(Para verificar sala limpia se necesita para volver de un conupel tiempo) contaminado a la especificada

limpiar condición de la habitación. Esto deberíaNo tome más de 15 min. De acuerdocon la norma ISO 14644-3 anexo B13 *

Visualización del flujo de aire Todas las clases 24 Pruebas meses para demostrar flujos de aire:(Para verificar necesario • de limpieza a las áreas suciaspatrones airfl ow) • no causan contaminación cruzada

• uniforme de unidades de flujo laminar.Demostrada por el real o grabadofumar pruebas.

De conformidad con la norma ISO 14644-3Anexo B7 *

Bibliografía

ASHRAE Manual de 1999. Aplicaciones HVAC, SI edición. Atlanta, GA, ASHRAE,1999.

ASHRAE Handbook 2000. Sistemas HVAC y equipos. Atlanta, GA, ASHRAE,2000.

Daly BB. Maderas guía práctica para avivar la ingeniería. Colchester, Woods of ColchesterLtd. Tercera impresión, junio de 1985. Cambridge, Cambridge UniversityPulse.

Comisión Europea. Las Normas sobre medicamentos en la Unión EuropeaComunidad, Volumen IV. Buenas prácticas de fabricación para los medicamentos.Comisión Europea, Bruselas, 2005.

Las buenas prácticas de fabricación para los productos farmacéuticos: principios fundamentales. OMSComité de Expertos en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas Treinta yséptimo informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2003 (OMS, Serie deReport Series, No. 908), en el anexo 4.

Base de ISPE ® guías de ingeniería farmacéuticas, volumen 2. Sólida de dosificación oralformularios, 1 ª ed. Tampa, Fl, Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica,1998.

ISPE Base ® guías farmacéuticas de ingeniería para instalaciones nuevas y renovadas,Volumen 5. Puesta en marcha y capacitación, 1 ª ed. Tampa, Fl, Internacional

Society for Pharmaceutical Engineering, 2001.

Internacional Cleanroom Normas, ISO 14644. Ginebra, Organización Internacional delde Normalización.

Luwa. Introducción a la filtración de alta eficiencia. Boletín 50.10.10, Folio 020.

Inspección Farmacéutica Convenio / Pharmaceutical Inspection Co-operaciónScheme. Guía de Buenas Prácticas de Fabricación de Productos Médicos. PH1/97 (Rev. 3), 15 de enero de 2002.

Garantía de calidad de los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices y afinesmateriales, Volumen 1. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1997.

Aseguramiento de la Calidad de Productos Farmacéuticos. Un compendio de directrices y afinesmateriales, volumen 2, edición actualizada. Las buenas prácticas de fabricación e inspección.Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2004.

Organización Mundial de la Salud. Suplementos y actualizaciones disponibles en: www.who.int/medicamentos.

©Organización Mundial de la SaludOMS, Serie de Informes Técnicos, N ° 937, 2006

Anexo 3

Directrices complementarias sobrebuenas prácticas de manufacturapara la fabricación de medicamentos a base de hierbas

IntroducciónGeneral

Glosario

1. Garantía de calidad en la fabricación de medicamentos a base de plantas2. Buenas prácticas de fabricación para los medicamentos a base de plantas3. Saneamiento e higiene4. Calificación y validación5. Quejas6. La retirada de productos7. Contrato de producción y análisis8. La autoinspección9. Personal10. Formación11. La higiene personal12. Local13. Equipo14. Materiales15. Documentación16. Las buenas prácticas en la producción17. Las buenas prácticas en el control de calidadGeneralidades 17.117.2 Muestreo17.3 Pruebas17,4 Los estudios de estabilidad17.5 Los materiales de envasado y etiquetadoReferencias

Introducción

Tras la publicación de las últimas directrices revisadas de la OMS sobre Buenasprácticas de fabricación para los productos farmacéuticos: principios fundamentales (1),apoyo y directrices complementarias se han desarrollado para abordar específicotemas relacionados con la fabricación de determinados tipos de productos farmacéuticosproducto. Como parte de esta serie, el suplementarios directrices de la OMS

para la fabricación de medicamentos de origen vegetal (2) se publicaron en 1996.Las directrices se reproducen también en el segundo volumen de la OMScompendio sobre la garantía de calidad de los productos farmacéuticos (3). Relacionado OMSdocumentos tales como las Directrices para la evaluación de medicamentos a base de plantas (4),Pautas generales para las metodologías de investigación y evaluación de los conocimientos tradicionalesmedicina (5), los métodos de control de calidad de las materias vegetales medicinales(6), Directrices sobre buenas prácticas agrícolas y de recolección de medicamentosplantas (7) también fueron emitidas.

OMS Buenas prácticas de manufactura: principios principales para la industria farmacéuticaproductos se han actualizado en 2003 (1, 8). Alrededor de la vuelta del milenio, diversospráctica específica de producto correctas de fabricación (GMP) que cubrenlas hierbas medicinales han sido desarrolladas por varios Miembros de la OMS, y por elUnión Europea. Se cubrieron varias cuestiones relevantes para la producción ycontrol de calidad de los medicamentos a base de plantas con más detalle. Por esta razón, en elmarco de la Estrategia de Medicina Tradicional de la OMS: 2000-2005, revisiónde las presentes directrices complementarias se consideró conveniente, lo que fuetambién aprobado por el Comité de Expertos de la OMS sobre Farmacéuticos Especifi cacionesen sus reuniones de 2002, 2003 y 2004.

Estas directrices tienen por objeto complementar las previstas en la fabricación Buenoprácticas para los productos farmacéuticos (1) y debe leerseen conjunción con la guía para padres. Las normas adicionales dirigidaspor las presentes directrices debería considerarse complementariolos requisitos generales establecidos en (1). Se refieren específicamente a la producción

y el control de los medicamentos a base de plantas, en la medida en que se centran principalmente enidentificar los pasos críticos necesarios para garantizar la buena calidad. Por lo tanto, laestructura de estas directrices complementarias sigue a la de la OMS GMPprincipios más importantes.

Las directrices complementarias tienen por objeto proporcionar los Estados Miembros decon los requisitos técnicos generales y mínimas para garantizar la calidady el control en la fabricación de medicamentos a base de hierbas. Cada Estado miembrodebe desarrollar su propio GMP nacional para la fabricación de medicamentos a base de plantasque son apropiadas a la situación real del país.

Estas directrices complementarias tratar exclusivamente de hierbas medicinales.Combinación de materiales a base de plantas con materiales de origen animal, materia mineral,productos químicos y otras sustancias que no están cubiertos en estas directrices.

General

A diferencia de los productos farmacéuticos convencionales, que suelen ser producidosa partir de materiales sintéticos por medio de técnicas de fabricación reproduciblesy los procedimientos, medicamentos a base de hierbas se preparan a partir de materialesorigen vegetal, que se obtienen a menudo variada geográfica y / ofuentes comerciales. Como resultado puede que no siempre sea posible determinarlas condiciones a las que puede haber sido sometida. Además, sepuede variar en composición y propiedades. Además, los procedimientos y lostécnicas utilizadas en la fabricación y control de calidad de los medicamentos a base de hierbas

a menudo son sustancialmente diferentes de los empleados para farmacéutico convencionalproductos.

Debido a la complejidad inherente de crecimiento natural y plantas medicinalesla naturaleza a menudo difieren de las cultivadas, los ejemplos de contaminacióntóxicos con plantas medicinales y / o partes de plantas y el número y pequeñocantidad de ingredientes activos definidos, el procesamiento de la producción primaria ytiene una influencia directa en la calidad de los medicamentos herbarios. Por esta razón,aplicación de las BPM en la fabricación de medicamentos a base de plantas es un elemento esencialherramienta para asegurar su calidad.

Glosario

Términos establecidos tales como lotes, producto a granel, intermedios califi cación,material de partida y la validación se utilizan como se define en la fabricación OMS Buenoprácticas para los productos farmacéuticos (1).

Las definiciones que figuran a continuación se aplican a los términos usados en estas directrices.Estos términos y sus definiciones se han seleccionado y adoptado de otroDocumentos de la OMS y las directrices que son ampliamente utilizados por el Miembro de la OMSEstados (1, 2, 5, 7, 8). Sin embargo, pueden tener significados diferentes en otroscontextos.

Cabe señalar que, como consecuencia de los diversos tipos de hierbas medicinales "",el mismo tipo de material puede ser clasificado, en función del caso, ende diferentes maneras (por ejemplo, material vegetal en polvo puede ser tanto materiales a base de hierbas ypreparado de hierbas o, en una forma empaquetada, productos medicinales a

base de hierbas).

ingredientes activos (5)

El material a base de hierbas (s) o la preparación de hierbas (s) se consideraingrediente activo (s) de una medicina herbal (s). Sin embargo, si los mandantesconocidas actividades terapéuticas son conocidos, los ingredientes activos deben serestandarizado para contener una cantidad definida de este / estos componente (s).

mezcla

La mezcla es el proceso de combinar materiales o lotes diferentes para producirun producto homogéneo nished intermedios o fi.

constituyentes con actividad terapéutica conocida (5)

Constituyentes con actividad terapéutica conocida son las sustancias o grupos desustancias que son químicamente definidos y conocidos por contribuir a laactividad terapéutica de un material a base de hierbas o de una preparación.

medicamentos a base de plantas (5)

Las hierbas medicinales de hierbas o materiales herbarios, preparaciones a base de hierbas yfi nished productos herbarios.

Las hierbas incluyen materiales crudos que pudieran derivarse de líquenes, algas,hongos o plantas superiores, tales como hojas, flores, frutos, cuerpos fructíferos,semillas, tallos, madera, corteza, raíces, rizomas y otras partes, que pueden serentera, fragmentada o en polvo.

Materiales a base de plantas incluyen, además de hierbas, jugos frescos, gomas, fi jaronaceites, aceites esenciales, resinas y polvos secos de hierbas. En algunos países,estos materiales pueden ser tratados por diversos procedimientos locales, tales comococer al vapor, asar o revolver-horno con miel, bebidas alcohólicas u otrasmateriales (5).

Preparaciones a base de plantas son la base de los productos herbarios acabados y puedenson triturados o cortar materiales a base de hierbas o extractos, tinturas yaceites grasos de materiales a base de hierbas. Se producen por extracción, fraccionamiento,purificación, concentración o físico o biológicoprocesos. También se incluyen preparaciones hechas al agregar o calentamientomateriales a base de hierbas en las bebidas alcohólicas y / o miel, o en otromateriales.

Los productos herbarios acabados consisten en preparaciones herbarias hechas a partir de unao más hierbas. Si más de una hierba se utiliza, el término "mezcla de hierbasproducto "también se puede utilizar. Los productos herbarios acabados y una mezcla de hierbasproductos pueden contener excipientes además de los ingredientes activos.Sin embargo, los productos terminados a base de plantas o productos a base de plantas a las que se mezclaquímica definida sustancias activas se han añadido, incluso el caucho sintéticocompuestos y / o constituyentes aislados de materiales a base de hierbas, sonno se considera ser a base de hierbas (5).

marcadores

Componentes marcadores son químicamente definidos de un material a base de hierbas utilizados parafines de control. Pueden o no pueden contribuir a la clínica efi cacia.Cuando contribuyen a la eficacia clínica, sin embargo, evidencia de que

son los únicos responsables de la eficacia clínica puede o puede no estar disponible.Los marcadores se emplean generalmente cuando los constituyentes de la terapéutica conocidaactividad no se conocen o no son claramente identificados, y puede ser utilizado paraidentificar el material a base de hierbas o preparación o calcular su cantidad en lafi nished producto.

plantas medicinales (2)

Las plantas medicinales son plantas (silvestres o cultivadas) que se usan con fines medicinales.

materias vegetales medicinales a base de hierbas ver los materiales (2)

actividad terapéutica (5)

La actividad terapéutica se refiere a la prevención, el diagnóstico ytratamiento de enfermedades físicas y mentales, la mejora de los síntomas deenfermedades, así como la modificación o regulación beneficiosa de lo físico yestado mental del cuerpo y el desarrollo de un sentido de bienestar general.

1.Garantía de calidad en la fabricaciónde los medicamentos a base de plantasAdemás de la utilización de técnicas analíticas modernas (especialmente de altorendimiento cromatografía en capa fina (HPTLC), cromatografía de gases (GC),de alto rendimiento de cromatografía líquida (HPLC), electroforesis capilar(CE), espectrometría de masas (MS) y de absorción atómica (AA) para caracterizarmedicamentos a base de plantas, control de calidad también requiere que el control de los materiales de partida,almacenamiento y procesamiento. Por esta razón, una garantía de calidad apropiada

sistema debe aplicarse en la fabricación de medicamentos a base de hierbas.

Nota: Los métodos de elección puede depender de la infraestructura del país.

2.Buenas prácticas de fabricación para los medicamentos a base de plantas2.1 Los principios generales del GMP se establece en las directrices de los padres (1).El cultivo y la recolección de plantas medicinales, como los materiales de partida parahierbas medicinales, están cubiertas por otras directrices (7). El primer paso críticode su producción en que la aplicación de arranques BPM deben ser claramentedesignada (véase la subsección 16.1). Esto es de particular importancia para losproductos que se compongan exclusivamente de materiales vegetales trituradas o en polvo.3.Saneamiento e higiene3.1 Debido a su origen, los materiales a base de hierbas pueden contener microbiológicocontaminantes. Además, durante el curso de la cosecha y el procesamiento,productos a base de hierbas que pueden ser especialmente propensos a microbiológicocontaminación se producen. Para evitar alteraciones y para reducir la contaminaciónen general, un alto nivel de saneamiento y la higiene durante la fabricación esnecesario (para las instrucciones sobre higiene personal, véase la sección 11, y para losen el saneamiento véase la sección 12).3.2 Suministro de agua a la unidad de fabricación deben ser controlados y, sinecesario tratar adecuadamente para asegurar la consistencia de la calidad.

3.3 Residuos de la unidad de fabricación deben ser eliminados de forma regular paraque se mantenga un alto nivel de higiene en el área de fabricación. Claramentemarcados residuos de basura debe estar disponible, vaciados y limpiados cuando es necesario, peroal menos diariamente.

4. Calificación y validación4.1 Calificación de los equipos críticos, la validación del proceso y el cambiocontrolar son particularmente importantes en la producción de medicamentos a base de hierbascon desconocidos constituyentes terapéuticamente activas. En este caso, la reproducibilidaddel proceso de producción es el principal medio para garantizar la coherenciade calidad, la eficacia y la seguridad entre los lotes.4.2 El procedimiento escrito debe especificar los pasos críticos del proceso y los factores de(Por ejemplo, tiempo de extracción, la temperatura y la pureza del disolvente) y aceptacióncriterios, así como el tipo de validación que se llevó a cabo (por ejemplo, retrospectivo,prospectiva o concurrente) y el número de ejecuciones de procesos.4.3 Un sistema formal de control de cambios debe ser establecido para evaluarlos posibles efectos de los cambios en la calidad de los medicamentos a base de hierbas,particularmente el contenido de los ingredientes activos. Científi ca juicio deberíase utiliza para determinar qué pruebas adicionales y estudios de validación son apropiadospara justificar un cambio en un proceso validado.5. Quejas5.1 La persona responsable de la tramitación de las reclamaciones y decidir sobre lamedidas que deben adoptarse para hacer frente a ellos, deben tener una formación adecuada y / oexperimentar en las características específicas del control de calidad de los medicamentos herbarios.5.2 Hay básicamente dos tipos de quejas, reclamaciones de calidad del productoy reacciones adversas / eventos.5.3 El primer tipo de queja puede ser causada por problemas tales como defectuosofabricación, defectos en el producto o el deterioro, así como, en particular a base de hierbasmedicamentos, la adulteración del material a base de hierbas. Estas quejas deben

se registrará en detalle y las causas investigadas a fondo (por ejemplo, porcomparación con las muestras de referencia guardado del mismo lote). HayTambién debe haber procedimientos escritos que describan las medidas que deben adoptarse.5.4 Para abordar el segundo tipo de queja, informa de cualquier reacción adversa /evento debe ser inscrita en un registro separado de conformidad con la legislación nacionaly los requisitos internacionales. Una investigación debe llevarse a cabopara averiguar si la reacción adversa / evento es debido a un problema de calidady si tales reacciones / eventos ya han sido descritos en la literaturao si se trata de una nueva observación. En cualquiera de los registros de quejas de casos,

deben ser revisados periódicamente para detectar cualquier problema específico o recurrenteque requiere una atención especial y posible retirada de los productos comercializados. La

Directrices de la OMS sobre el control de la seguridad de los medicamentos a base de hierbas en la farmacovigilanciasistemas de abordar las cuestiones específicas relativas a reacciones adversas yeventos adversos después del tratamiento con medicamentos a base de hierbas (9).

5.5 La autoridad que otorga licencias debe mantenerse informado de las quejasdando lugar a una retirada o restricción a la oferta y los registros deben estar disponiblespara la inspección.6. La retirada de productos6.1 El proceso de recuperación de producto depende en gran medida de la nacionalreglamentos. Debe existir un procedimiento operativo estándar (SOP) paraalmacenamiento de recordar las hierbas medicinales en un área separada segura, cumpliendocon los requisitos especificados en la subsección 12.1 (áreas de

almacenamiento),mientras se decide su destino.7. Contrato de producción y análisis7.1 La parte contratante deberá contar con instalaciones y equipos adecuadospara la producción de medicamentos a base de hierbas de acuerdo con GMP. Los métodos validadosse debe aplicar para la limpieza del equipo y los locales cuidadosamente antesusarlos para producir diferentes productos a base de plantas medicinales, alimentos o cosméticos.En el caso de las materias primas utilizadas para la producción de alimentos, es realista exigirdepartamentos de fabricación a separarse de aquellos en los que la planta crudamaterial se puede cortar o en polvo para su uso en la preparación de medicamentos.7.2 Aspectos técnicos del contrato debe ser elaborado por competentepersonas debidamente informados de las características específicas de las hierbasmedicamentos, incluyendo su producción y pruebas de control de calidad.8. La autoinspección8.1 Al menos un miembro del equipo de autoinspección debe poseer unprofundo conocimiento de las plantas medicinales.9. Personal9.1 La orientación general en relación con el personal involucrado en la fabricaciónde los medicamentos que se dan en la guía para padres (1).9.2 La liberación de los medicamentos a base de plantas debe ser autorizado por una persona queha sido entrenado en las características específicas del procesamiento y control de calidadde materiales herbarios, preparaciones a base de hierbas y productos a base de hierbas fi nished.

9,3 Personal tratar con el control de la producción y la calidad de los medicamentos herbariosmedicamentos deben tener una formación adecuada en los temas específicos de interés paramedicamentos a base de hierbas.10. Formación

10.1 El personal debe tener una formación adecuada en su caso ELDs fitales como la tecnología farmacéutica, la botánica taxonómica, fitoquímica,temas farmacognosia, higiene, microbiología y afines (como tradicionalel uso de medicamentos a base de hierbas).10.2 Los registros de capacitación deben mantenerse y evaluaciones periódicas dela eficacia de los programas de capacitación deben ser hechas.11. La higiene personal11.1 El personal encargado de la manipulación de los materiales a base de hierbas, herbariopreparaciones y productos herbarios acabados deben ser obligados a tener un altogrado de higiene personal y de haber recibido una formación adecuada en el mantenimiento denormas de higiene adecuadas. El personal no debe trabajar sique tienen enfermedades infecciosas o enfermedades de la piel. Los procedimientos escritos listadolos requisitos de higiene básicos deben estar disponibles.11,2 El personal debe estar protegida del contacto con agentes irritantes tóxicos y potencialmentemateriales alergénicos de plantas por medio de la ropa de protección adecuada.Se deben usar guantes adecuados, gorros, máscaras, trajes y zapatos de trabajo a lo largo detodo el proceso desde la planta de procesamiento para la fabricación del producto.12. Local12.1 Como principio general, los locales deberán diseñarse, ubicarse y construirse,adaptados y mantenidos en función de las operaciones que se llevan a cabode acuerdo con GMP (1).12,2 Debido a su potencial para la degradación y la infestación con ciertaplagas, así como su sensibilidad a la contaminación microbiológica, la producción,y en particular el almacenamiento de materiales a base de hierbas y preparaciones a base de hierbasadquieren una importancia especial.Las áreas de almacenamiento

12.3 Las áreas de almacenamiento deben estar bien organizado y ordenado. Se prestará especialatención a la limpieza y buen mantenimiento. Cualquier derrame accidentaldeben limpiarse inmediatamente con métodos que reduzcan al mínimo el riesgode la contaminación cruzada de otros materiales, y debe ser comunicado.12,4 La configuración de las áreas de almacenamiento depende del tipo de materiales almacenados.Las áreas deben estar bien rotulados y materiales almacenados en una tal manera que se

evitar cualquier riesgo de contaminación cruzada. El área debe ser identifi cado por elcuarentena de todos los materiales a base de hierbas entrantes.

12.5 Las áreas de almacenamiento deberán estar diseñados para permitir la segregación efectiva y ordenadade las diversas categorías de los materiales almacenados, y para permitir la rotaciónde stock. Diferentes materiales a base de hierbas deben ser almacenados en áreas separadas.12,6 Para proteger el material almacenado, y reducir el riesgo de ataques de plagas, lala duración de almacenamiento de cualquier material a base de hierbas en forma desempaquetado debe mantenersea un mínimo.12.7 Recepción de materiales a base de hierbas frescas deben ser procesados, a menos que específicamente edde lo contrario, tan pronto como sea posible. Si es apropiado, se deben almacenar entre2 º C y 8 º C, mientras que los materiales congelados deben almacenarse por debajo de -18 oC.12,8 Cuando los materiales se almacenen a granel, para reducir el riesgo de formación de mohoo fermentación es aconsejable para que los guarde en habitaciones o gaseosascontenedores mediante una aireación natural o mecánica y ventilación. Estas áreastambién debe estar equipado de tal manera como para proteger contra la

entrada deinsectos o animales, especialmente roedores. Medidas efectivas deben tomarpara limitar la propagación de animales y microorganismos introdujeron con la plantamaterial y para evitar la contaminación cruzada.12.9 Materiales a base de plantas, incluso cuando se almacena en bidones de cartón, bolsas o cajas, en caso dese almacenan lejos del suelo y adecuadamente espaciados para permitir la limpieza y la inspección.12.10 El almacenamiento de los vegetales, extractos, tinturas y otros preparados que puedenrequieren condiciones especiales de humedad y temperatura o protección contraluz, apropiadas se deben tomar medidas para asegurar que estas condiciones sonsuministrado, mantenido, monitoreado y registrado.12,11 materiales a base de plantas, incluidas las materias primas a base de hierbas, deben mantenerse en unlugar seco y protegido de la humedad y procesadas siguiendo el principio de"Primero en entrar, primero en salir" (FIFO).Las zonas de producción

12.12 Las áreas de producción deben cumplir con los requisitos generales deGMP (1). Como regla general, el trabajo de campaña en su tratamiento es necesario. Sin embargo,si es posible, el uso de los locales dedicados se anima. Por otra parte, lanaturaleza especial de la producción de medicamentos a base de hierbas que requiere especialse preste atención a los productos de procesamiento que generan polvo. Cuando calienteo de ebullición de los materiales es necesario, un mecanismo de escape de aire adecuadodeben ser empleados para evitar la acumulación de gases y vapores.12.13 Para facilitar la limpieza y evitar la contaminación cruzada, adecuadase deben tomar precauciones durante el muestreo, pesaje, mezcla y procesamientode plantas medicinales, por ejemplo mediante el uso de extracción de polvo y de tratamiento de aire-sistemas para lograr la presión diferencial deseada y del flujo de aire neto.

13. Equipo13.1 Elaboración de materiales a base de hierbas puede generar polvo o material que seasusceptibles a la infestación de plagas o contaminación microbiológica ycontaminación cruzada. La limpieza eficaz de los equipos es por lo tantoparticularmente importante.13,2 vacío o métodos de limpieza en húmedo son los preferidos. Si es de limpieza húmedohecho, el equipo debe ser secado inmediatamente después de la limpieza para evitarel crecimiento de microorganismos. La limpieza con aire a presión y cepillosdebe utilizarse con cuidado y evitar si es posible, ya que estos métodos aumentanel riesgo de contaminación del producto.13,3 no de madera equipo debe ser usado a menos que la tradición exigematerial de madera. Cuando sea necesario utilizar un equipo tradicional (talcomo instrumentos de madera, ollas de barro, paletas, tolvas, etc), esto debería serdedicado, a menos que se justifique lo contrario. Cuando se utiliza dicho equipo, esaconsejable que su tamaño no entra en contacto directo con productos químicos o contaminadosmaterial. Si el uso de equipo de madera es inevitable, especialse debe prestar atención a su limpieza como materiales de madera pueden retenerolores, ser fácilmente descolorida y se contaminan fácilmente.14. Materiales14.1 Todos los materiales a base de hierbas entrantes deben ser puestos en cuarentena y se almacena encondiciones adecuadas que tengan en cuenta la degradabilidad de hierbasmateriales y preparaciones a base de hierbas.14,2 sustancias permitidas Sólo se debe utilizar para la fumigación, y permisiblelímites de sus residuos, junto con especificaciones para el aparatoutilizado debe ser ajustada de acuerdo a las regulaciones nacionales.Las muestras de referencia y estándares

14.3 El estándar de referencia para un medicamento a base de hierbas puede

ser un botánicomuestra del material a base de hierbas; una muestra de la preparación de hierbas, por ejemplo, extraer;o una sustancia químicamente definida, por ejemplo, un principio activo conocido, unamarcador sustancia o una impureza conocida. La norma de referencia debe ser deuna calidad adecuada para su propósito. Si el medicamento a base de hierbas no se describeen una farmacopea reconocida, una muestra de herbario de la fl oración ofructificación parte superior de la planta medicinal en toda o parte de la planta medicinal(Por ejemplo, si la planta medicinal es un árbol entero) deben estar disponibles. Todas las referenciasnormas deben ser almacenados bajo condiciones adecuadas para evitardegradación. Su caducidad y / o fecha de revalidación se debe determinare indicados.

15. Documentación15.1 Los principios generales de la documentación se establecen en la matrizdirectrices (1).Especifi caciones

15.2 Las especificaciones de los materiales de partida, a base de hierbas para preparados a base de plantasy los productos herbarios acabados están destinados principalmente para definir elcalidad en lugar de establecer una caracterización completa, y debe centrarse enestas características se ha encontrado que son útiles para garantizar la seguridad y efi cacia.La calidad constante de los medicamentos a base de plantas (productos terminados a base de hierbas) sólo puedeestar seguro de si los materiales de partida a base de hierbas se definen en un riguroso ymanera detallada. En algunos casos, la información más detallada puede ser necesariasobre aspectos de la recolección o la producción agrícola. Por ejemplo, la selección

de las semillas, las condiciones de cultivo y la cosecha son importantesaspectos en la producción de una calidad reproducible de las hierbas medicinales (7). Sucaracterización (que también incluye una evaluación detallada de la botánicay los aspectos fitoquímicos de la planta medicinal, la fabricación de lapreparado de hierbas y el producto acabado a base de hierbas) es por lo tanto esencialpara permitir el establecimiento de especificaciones que son a la vez completay relevante.15,3 Por esta razón, además de los datos que se solicitan en (1), las especificaciones cationespara materiales a base de hierbas la medida de lo posible, incluir, como mínimo,la siguiente información:15.4 Materiales a base de plantas•El nombre de la familia y botánica de la planta que se utiliza de acuerdo con el binomiodel sistema (género, especie, variedad y la autoridad, es decir, la referencia ael iniciador de la clasificación, por ejemplo, Linnaeus). También puede ser apropiadopara agregar el nombre vernáculo y el uso terapéutico en el paíso región de origen de la planta.•Los detalles de la fuente de la planta, tales como país y / o región (estado tambiény de la provincia, en su caso) de origen, si fue cultivado o recolectadoen el medio silvestre y, en su caso, el método de cultivo, fechas ycondiciones de cosecha (por ejemplo, si hubo condiciones climáticas extremas), la recopilaciónprocedimientos, área de colección y marca, cantidad y fecha de los plaguicidasaplicación, según lo requerido por las Directrices de la OMS sobre buenas prácticas agrícolasy las prácticas de recolección (7).•Ya sea que la planta entera o solamente una parte se utiliza. En este último caso, queparte de la planta se utiliza y su estado, por ejemplo entera o baja. Para secosmaterial de la planta, el sistema de secado debe ser especificado, si es

aplicable.•Una descripción del material vegetal basado en visual (macroscópica) y / oexamen microscópico.

•Pruebas adecuadas de identidad, incluyendo, cuando proceda, pruebas, identificación(Como TLC o mediante un perfil cromatográfico otro) para principios activos conocidoso marcadores. Una muestra de referencia debe estar disponible para identifipropósitos.•Los detalles del ensayo, en su caso, de los principios activos omarcadores.•Pruebas de límite como residuo seco de los líquidos, el valor de cenizas (cenizas totales y cenizasinsoluble en ácido clorhídrico), solubles en agua extraíbles, humedad / aguacontenido y la pérdida en el secado (teniendo en cuenta la presencia de esencialaceites en su caso).•Los métodos adecuados para la determinación de la posible contaminación con plaguicidasy los límites aceptables para dicha contaminación en los materiales a base de hierbaso preparaciones a base de hierbas utilizados en la fabricación de medicamentos a base de hierbas.•Las pruebas de metales tóxicos y contaminantes similares, materiales extranjeros yadulterantes.•Las pruebas de contaminación por hongos y / o microbiológicas, los residuos de fumigantes(Si procede), micotoxinas, infestaciones de plagas, la radiactividad y su aceptablelímites.

•Otras pruebas apropiadas (por ejemplo, tamaño de partícula, hinchazón índice y disolventes residualesen las preparaciones a base de hierbas y huellas dactilares biológicos como inducidafl marcadores uorescentes).15.5 Las especifi caciones de las materias primas (y también de primaria o impresomateriales de embalaje) deben incluir, en su caso, la referencia a una farmacopeamonografía.15.6 Si el material a base de hierbas para el tratamiento no se ajuste a su calidadespecificaciones, las reglas que se aplican para su rechazo, y en el almacenamiento ydisposición del material rechazado hierbas debe ser incluido.15.7 Los materiales de partida derivados de o que comprende genéticamente modifi cadoorganismos deben cumplir con los reglamentos nacionales o internacionalesy la etiqueta debe incluir esta información. Protección química demateriales a base de plantas deben estar en conformidad con la legislación nacional y / o internacionalreglamentos (7).15.8 La información cualitativa y cuantitativa sobre los ingredientes activos oconstituyentes con actividad terapéutica conocida en materiales a base de plantas y hierbaspreparaciones deben administrarse como se describe en el apartado 17.5 (etiquetado).15,9 productos herbarios acabados•Las pruebas de contaminación microbiológica y de pruebas para otras sustancias tóxicas.•Uniformidad de peso (por ejemplo, para comprimidos, polvos de dosis única, supositorios,cápsulas y té de hierbas en bolsitas), tiempo de desintegración (para las tabletas,cápsulas, supositorios y pastillas), dureza y friabilidad (por ejemplo,sin recubrir comprimidos), viscosidad (por fl uidos internos y externos),

consistente

tencia (preparaciones semisólidas), y disolución (tabletas o cápsulas), siaplicable.

•Apariencia física, tales como color, olor, forma, forma, tamaño y textura.•Pérdida por secado, o el contenido de agua.•Ensayos de identidad, determinación cualitativa de las sustancias pertinentes de laplantas (por ejemplo fi ngerprint cromatogramas).•La cuantificación de los correspondientes principios activos, si han sido identifi cado,y los métodos analíticos que se encuentran disponibles.•Limite las pruebas de solventes residuales.15.10 Las pruebas de control y las especificaciones para el producto terminado a base de hierbasdebería ser tal como para permitir la determinación cualitativa y cuantitativade los componentes activos principales. Si la actividad terapéutica de los componentes essabido, estos componentes deben indicarse en la documentación. Si talessustancias no se conoce (por ejemplo, porque son parte de una mezcla compleja),los componentes útiles para la evaluación de la calidad debería ser identifi cado comomarcadores. En ambos casos, el ensayo (es decir, la determinación cuantitativa) especifi cacionesdeben ser definidas. Cuando la actividad terapéutica de los constituyentesno se puede determinar cuantitativamente, las especificaciones deben basarse en ladeterminación de los marcadores.15.11 Si bien el producto fi nal o el preparado vegetal contiene variosmateriales a base de hierbas y una determinación cuantitativa de cada ingrediente activono es factible, la mezcla de varios ingredientes activos se puede determinar.

La necesidad de tal procedimiento debe ser justificación ed.15.12 El concepto de diferentes criterios de aceptación para la liberación frente al tiempo de conservaciónespecificaciones se aplica a los medicamentos herbarios acabados y no a losmateriales a base de hierbas y preparaciones a base de hierbas. Períodos adecuados de prueba deberán serestablecido para el segundo. Entre los casos en que esto sea aplicable incluirensayo y la impureza (producto de degradación) niveles.15,13 preparados de plantasLas especificaciones de las preparaciones de hierbas consisten, en función de lapreparado en cuestión, de los artículos correspondientes de las especificaciones para la herbariomateriales o de los productos herbarios acabados como se indica más arriba.

Las instrucciones de procesamiento

15,14 Las instrucciones de procesamiento se deben describir las diferentes operacionesa realizar en el material vegetal, tales como secado, trituración, molienda ytamizado. También deben incluir el tiempo y, en su caso, las temperaturasrequerido en el proceso de secado, y los métodos que se utilizan para controlar fragmentoo de tamaño de partícula. Las instrucciones sobre la eliminación de materias extrañas y otrosmateriales no deseados también se debe dar.

15,15 Las condiciones de secado elegidas deben ser apropiadas para el tipo dematerial vegetal procesado. Estos dependen tanto de la naturaleza de la sustancia activaingredientes (por ejemplo, aceites esenciales) y el tipo de parte de la planta recogidos (por ejemplo root,hoja o flor). El secado por exposición directa a la luz solar, si no específi camentecontraindicado, es posible, pero el secado en el suelo debe ser evitado. Sila planta debe ser procesado fresco, sin secar, las razones y criteriosdeterminar el uso de material fresco debe ser declarado.15.16 Para la producción de extractos procesados, las instrucciones deben

especificar detalles de cualquier vehículo o disolvente que se pueden utilizar, las duracionesy temperaturas necesarias para la extracción, y de las eventuales etapas de concentración ymétodos que pueden ser requeridos.15,17 Las condiciones ambientales permisibles, por ejemplo, temperatura, humedady el nivel de limpieza, deberá indicarse.15,18 Cualquier tratamiento, tales como la fumigación, que se utiliza para reducir fúngica o microbiológicoscontaminación o infestación por otra, así como los métodos para determinarel grado de dicha contaminación y los residuos posibles, debe serdocumentado. Las instrucciones sobre la conducta de tales procedimientos deben estar disponiblesy debe incluir detalles del proceso, pruebas y límites permisibles pararesiduos junto con especificaciones para aparatos utilizados.15,19 Pasos en el proceso de mezcla y ajuste para llegar a defi nidas contenidode principios activos farmacológicamente debe estar claramente documentado.15,20 Las reglas que se aplican a la venta de material de herbario pasó despuéstratamiento también debe ser elaborado.16. Las buenas prácticas en la producción16.1 Para garantizar no sólo la calidad, sino también la seguridad y la efi cacia deproductos complejos de origen biológico, tales como hierbas medicinales, es esencialque los pasos en su producción son claramente defi nido.La selección de la primera etapa de producción de cubiertas por estas directrices

16.2 Para las plantas medicinales - que se cultivan o recogen dela naturaleza, y que se puede usar en forma bruta o someterse a un procesamiento sencillotécnicas (por ejemplo, cortar o triturar) - el fi rst críticosetapa de su producción, es decir, cuando la aplicación de estas directrices se inicia,debe estar claramente señalado. La razón de esta designación debe serdeclarado y documentado. Se proporciona una guía a continuación. Sin

embargo, para los procesostales como extracción, fermentación y purificación, esta lógica debería serestablecido sobre una base de caso por caso.•Colección / cultivo y / o cosecha de las plantas medicinales deben seguirotras orientaciones pertinentes, tales como las Directrices de la OMS sobre buenas prácticas agrícolas

la cultura y las prácticas de recolección (BPAR) de plantas medicinales (7) o undirectriz nacional.

•En general, el procesamiento poscosecha incluyendo el corte primario es (o deberíaser) objeto de GACP. Si trituración adicional se lleva a cabo en la fabricacióntransformación, debe ser cubierta por las BPF, o por estos suplementariadirectrices. Si el corte y trituración de reducir considerablemente elprobabilidad de detección de la adulteración o confusión de los materiales a base de hierbas,aplicación de estas guías suplementarias pueden extenderse para abarcarestos pasos.•Cuando el ingrediente activo, tal como se define en el Glosario, consiste exclusivamentede hierbas trituradas o pulverizadas, la aplicación de estas directricescomienza en la transformación física después del corte primario y trituración,e incluye embalaje.•Cuando extractos de hierbas se utilizan los principios de estas directrices deberíanaplican a cualquier etapa de producción resultantes de operaciones de postcosecha.•En el caso de productos herbarios acabados fabricados por fermentación, la aplicaciónde GMP debe abarcar cualquier etapa de la producción después del corte primarioy trituración. Se debe prestar especial atención a la introducción decélulas de un banco de células en el proceso de fermentación.

Consideraciones generales

16,3 materiales deben ser manipulados de una manera que no es perjudicial parael producto. A la llegada a la planta de procesamiento, el material a base de hierbas debensin demora la descarga y desembalaje. Durante esta operación, el material a base de hierbasno debe entrar en contacto directo con el suelo. Además, debeNo debe exponerse directamente al sol (excepto en los casos en que se trata de una específirequisito, por ejemplo, secado al sol) y que debe ser protegido de la lluvia y microbiológicacontaminación.16.4 Se debe prestar atención a la "clasificación" de los requisitos de la zona limpiateniendo en cuenta el posible grado alto de contaminación microbiana inicialde materiales a base de hierbas. Clasificación de los locales que se aplican a los sitiospara la producción de otras sustancias farmacéuticas pueden no ser aplicablespara el procesamiento de materiales a base de hierbas. Los requisitos específicos y detalladosdebe ser desarrollado para cubrir la contaminación microbiana de equipo, el aire,superficies y personal, así como para las salas de descanso, servicios públicos, auxiliares y de apoyosistemas (por ejemplo, agua y aire comprimido).16,5 Se debe tener cuidado al elegir los métodos de limpieza adecuados para elcaracterísticas de los materiales a base de hierbas está procesando. Lavado secado de hierbaslos materiales con agua generalmente no es apropiado. Cuando es necesariolimpiarlos, un limpiador de aire o ducha de aire debe ser empleado. En los casos cuandoinmersión de los materiales a base de hierbas en agua u otros agentes apropiados (tales comodesinfectantes para la limpieza) es inevitable (por ejemplo, para eliminar la sospecha de coliformesbacterias), que se debe mantener a un mínimo.

16.6 La presencia de materiales de plantas de diferentes especies y variedades, odiferentes partes de plantas deben ser controlados durante el proceso de producciónpara evitar la contaminación, a menos que se asegura que estos materiales seanequivalente.16.7 Si los plazos se especifican en las instrucciones maestras de producción,estos límites no se debe exceder, para garantizar la calidad de los productos intermediosy productos terminados. Cuanto menos se sabe acerca de los componentesresponsable de la actividad terapéutica, la más estrictamente esta regla debeser obedecido. Tales límites de tiempo, sin embargo, puede ser apropiado cuando se procesanpara alcanzar un valor objetivo (por ejemplo, secado a una especificación predeterminada)porque la finalización de pasos de procesamiento se determina por inprocessmuestreo y análisis.Mezcla de lotes y mezclado

16.8 Las hierbas medicinales con los mandantes de la actividad terapéutica conocida sonmenudo estandarizada (es decir, ajustado a un contenido de defi nido de tales constituyentes).Los métodos utilizados para lograr esta normalización debe ser documentado.Si otra sustancia se añade a estos efectos, es necesario especificar,como un rango, la cantidad que se puede añadir. Mezclando diferentes lotes deun material específico a base de hierbas (por ejemplo, antes de la extracción) o mediante la mezcla de diferentesmuchas similares preparados de hierbas también pueden ser aceptables. Los registros debennecesarios para garantizar la trazabilidad. El proceso de mezcla debe ser adecuadamenteControl y documentación y el lote mezclado debe hacerse la pruebapara comprobar su conformidad con las especificaciones establecidas en su caso.16,9 Los lotes se debe mezclar sólo si se puede garantizar que la mezclaserá homogénea. Tales procedimientos deben ser bien documentados.

16,10 Fuera de la especificación de los lotes de medicamentos a base de hierbas no deben sermezclado con otros lotes con el fin de cumplir con las especifi caciones, salvopara la estandarización del contenido de constituyentes con farmacéutica conocidaefecto terapéutico. Cada lote incorporado a la mezcla deberíase han fabricado usando un proceso establecido y debería haber sidoindividualmente probado y ha demostrado cumplir con las especificaciones apropiadas antes demezcla.16,11 Donde particulares atributos físicos del material son críticos,operaciones de mezclado deben validarse para demostrar la uniformidad de la combinación delote. La validación debe incluir la prueba de atributos críticos (por ejemplo, partículasdistribución de tamaño, densidad aparente y densidad aparente) que pueden ser afectados porel proceso de mezcla.16.12 La fecha de caducidad del lote mezclado se debe elegir de acuerdo conla fecha de fabricación de la más antigua de lote en la mezcla.

17. Las buenas prácticas en el control de calidadGeneralidades 17.117.1.1 El personal de las unidades de control de calidad deben tener la necesariaexperiencia en medicamentos a base de hierbas para que puedan llevar a cabo las pruebas de identificación de cationesy reconocer la adulteración, la presencia de crecimiento fúngico o infestacionesy la falta de uniformidad en un lote de materiales a base de hierbas.17.1.2 El control de calidad de los materiales a base de hierbas, preparaciones a base de hierbas yproductos herbarios acabados deben establecer su calidad, pero no implicael control de cada componente individual.17.2 Muestreo17.2.1 Dado que los materiales a base de hierbas son un conjunto de plantas individuales y /o de diferentes partes de la misma planta y por lo tanto tienen un elemento de heterogeneidad,muestreo debe realizarse con especial cuidado por el personal con los

experiencia necesaria.17.2.2 Se encontrará información adicional sobre el muestreo y la inspección visual se da en la OMSdo-cumento métodos de control de calidad de las materias vegetales medicinales (6).17.3 Pruebas17.3.1 La identidad y la calidad de los materiales a base de hierbas, preparaciones a base de hierbas yde los productos acabados a base de hierbas se deben probar como se describe en el control de calidadmétodos para plantas medicinales (6). El requisito mínimopara el equipo técnico es para instrumentos para realizar las pruebas que se describenen (6). Por otra parte, cada país debe desarrollar este requisito básico paraequipo técnico posterior, de acuerdo con las necesidades del país.17.3.2 materiales a base de plantas, preparados a base de plantas (incluyendo fragmentos) y fi nishedproductos a base de hierbas se pueden clasificar de la siguiente manera:una.los componentes activos se identifican, y puede ser cuantificada como tal;b.el grupo principal de los elementos que contribuyen a la actividad (es decir, laconstituyentes con actividad terapéutica conocida) son conocidos y pueden sercuantificarse como un total (por ejemplo aceites esenciales) o se calcula utilizando un representantesustancia que pertenece al grupo (por ejemplo, avonoids fl);c.el primero no se identifican y / o no cuantificable, pero sustancias marcadorasson;d. otros, donde la cuantificación (es decir, la especificación de una cierta cantidad de unconstituyente) no es aplicable o factible.17.3.3 Los métodos de identificación puede basarse en:•física y, en su caso, macroscópico (organoléptica) y microscópicopruebas;

•procedimientos cromatográficos (TLC, HPLC, HPTLC o gas líquido

La cromatografía (GLC)), técnicas de espectrometría (ultravioleta-visible(UV-VIS), IR, resonancia magnética nuclear (RMN), MS), y / o•reacciones químicas.17.3.4 Los métodos de ensayo de identificación debe ser específica para el material a base de hierbas,preparado de hierbas o productos a base de hierbas acabado e idealmente debe ser capazde discriminar entre el material requerido a base de hierbas y sustitutos potencialesadulterantes o que es probable que ocurran. Los métodos de identificación utilizadospara los grupos A y B debe ser capaz de detectar los dichos ingredientes activosy por lo menos los principales ingredientes deberá indicarse en la etiqueta. Para el grupo C, elprocedimiento analítico debe basarse en sus componentes característicos, si los hubiere.17.3.5 Las muestras de referencia de materiales a base de hierbas deben estar disponibles para su uso enensayos comparativos, por ejemplo examen visual y microscópico y cromatografía.17.3.6 La determinación cuantitativa de los componentes activos conocidos para los miembrosde los grupos A y B y de los marcadores para los miembros del grupo c es necesario.17.3.7 El desarrollo y la ejecución de métodos de control de calidad para las hierbasmateriales, preparaciones a base de hierbas y los productos herbarios acabados deben serde acuerdo con el inciso 15.1 (Especificaciones). Las pruebas y los requisitos de calidadque son características del analito dado debe ser seleccionado.17.3.8 En particular, para los materiales a base de hierbas en el Grupo D y para fi nished hierbasproductos que contienen tales materiales, los cromatogramas característicos (y / ohuella digital cromatogramas) puede ser aplicable. Utilizando estos métodos puede

garantizará que los componentes principales se pueden seguir fácilmente a lo largo de la producciónproceso. Es necesario tener cuidado, sin embargo, por cada entrega de hierbasmateriales y todos los lotes de preparados a base de plantas (incluyendo extractos) sehan cromatogramas ligeramente diferentes / huellas dactilares resultante de las diferenciasen composiciones químicas causadas por factores intrínsecos o extrínsecos.17,4 Los estudios de estabilidad17.4.1 Si la fecha de caducidad de un material a base de hierbas o preparados a base de hierbas se da,algunos datos de estabilidad para soportar el período de validez propuesto en el marco del ed específicamentelas condiciones de almacenamiento deben estar disponibles. Los datos de estabilidad siempre se requiere quecompatible con el tiempo de conservación propuesto para los productos a base de hierbas terminados.17.4.2 productos herbarios acabados pueden contener varios materiales a base de hierbas opreparaciones a base de hierbas, y muchas veces no es factible determinar la estabilidad decada ingrediente activo. Además, dado que el material a base de hierbas, en su totalidad,es considerado como el ingrediente activo, una mera determinación de la estabilidadde los constituyentes con actividad terapéutica conocida normalmente no será suficiente.Cromatografía permite el rastreo de los cambios que pueden ocurrir durantealmacenamiento de una mezcla compleja de sustancias biológicamente activas contenidas en

materiales a base de hierbas. Debe ser mostrada, en la medida de lo posible, por ejemplo, por comparacionesde características adecuadas cromatogramas / fi ngerprint, que la identificación edingrediente activo (si la hay) y otras sustancias presentes en el material a base de hierbaso producto acabado a base de hierbas son también estable y que su contenido

comouna proporción del total permanece dentro de los límites defi nida.

17.4.3 Los métodos de huellas utilizados para los estudios de estabilidad debe ser lo mássimilar como sea posible a los utilizados para fines de control de calidad.17.4.4 Para los principios activos identificados, los mandantes terapéutico conocidoactivi-dad y los marcadores, ampliamente utilizado métodos generales de ensayo y físicasy ensayos adecuados sensoriales o de otro tipo pueden ser aplicadas.17.4.5 Para determinar la vida útil de productos herbarios acabados, fuerte énfasisTambién se debe colocar en otras pruebas en el inciso 15.1 (Especifi caciones),tales como contenido de humedad, la contaminación microbiana y de dosificación generalformar las pruebas de control.17.4.6 La estabilidad de conservantes y estabilizadores deben ser controlados.Cuando no se utilizan, las pruebas alternativas se debe hacer para asegurar que elproducto se auto-preservación a través de su vida útil.17.4.7 Las muestras utilizadas para los estudios de estabilidad deben ser almacenados en los contenedoresque será comercializado.17.4.8 Normalmente, los tres primeros lotes de producción comercial debería incluirseen el programa de estabilidad de monitoreo para confirmar la fecha de caducidad. Sin embargo,donde los datos de estudios anteriores, incluyendo los lotes experimentales, muestran que laproducto se espera que permanezca estable durante al menos dos años, menos de treslotes se puede utilizar. La frecuencia de la prueba depende de las características de laplantas medicinales y debe ser determinada sobre una base de caso por caso.17.4.9 El protocolo para los estudios de estabilidad en curso debe ser documentado.Normalmente, esto implicaría un lote por año de ser incluido en una estabilidad

seguimiento del programa.17.5 Los materiales de envasado y etiquetado17.5.1 Todos los materiales de embalaje, tales como botellas y otros materiales, debeser almacenados adecuadamente. Los controles sobre la emisión y utilización de estos materiales de embalajedebe ser adecuada para asegurar que las etiquetas incorrectos y los cartones no se utilizan.17.5.2 Todos los envases y los cierres deben ser cuidadosamente limpiados y secadosantes de ser utilizado para embalar los productos.17.5.3 Debe existir información adecuada sobre la etiqueta (o el paqueteinsertar) para informar a los usuarios de la composición del producto (en adición ael nombre de la marca, en su caso), indicaciones o acciones, instrucciones de uso, precaucionesy las reacciones adversas en su caso, y la fecha de caducidad.

17.5.4 productos herbarios acabados pueden contener varios materiales a base de hierbas y /o preparaciones herbales. A menos que sea plenamente justificado, el cuantitativo completocomposición de los ingredientes a base de hierbas deben indicarse en la etiqueta del producto. Siesto no es posible, por lo menos los principales ingredientes debe indicarse en la etiquetamientras que la composición cualitativa completa podría aparecer en el prospecto.17.5.5 La composición cualitativa y cuantitativa de los ingredientes activosen materiales a base de hierbas y preparaciones a base de hierbas se deben expresar en la siguientemaneras:•Para los materiales a base de hierbas y preparaciones a base de hierbas que consisten en trituradas oen polvo a base de hierbas materiales:una.la cantidad del material a base de hierbas debe ser señalada o, si los constituyentes

con actividad terapéutica conocida no han sido identificados, la cantidad de lamaterial de herbario / para la preparación de hierbas debe ser declarado, ob.la cantidad del material a base de hierbas / preparación de hierbas debe ser dadocomo un rango, correspondiente a una cantidad definida de componentes conactividad terapéutica conocida (ver ejemplos).Ejemplos:

(A)Nombre de la Cantidad de ingrediente activo constituyenteo materiales vegetales activosValerianae radix 900 mg

(B)Nombre de la Cantidad de ingrediente activo constituyenteo materiales herbarios activosSennae folium 415-500 mg, lo que corresponde a 12,5 mg deglucósidos hidroxiantraceno, calculadoscomo senósidos B

•Para los preparados a base de plantas producidas por pasos, que exceden trituración,la naturaleza y concentración del disolvente y el estado físico de laextracto debe ser administrada. Además, el siguiente debe indicarse:una.la cantidad equivalente o la proporción de un material a base de hierbas a base de hierbaspreparación deberá especificarse si la actividad terapéutica de los constituyenteses desconocido (esto no se aplica a los aceites grasos o esenciales), ob.si la actividad terapéutica de los constituyentes se sabe, la cantidadde la preparación a base de hierbas se puede administrar como una serie, correspondiente auna cantidad definida de los constituyentes con actividad terapéutica conocida(Ver ejemplos).

Ejemplos:

(A)(B)Nombre de la cantidad activa del constituyentesustancia activa omateriales a base de hierbasValerianae radix 25 mg etanólico seco (96% v / v) de extracto (8:1)o125 mg etanólico (96% v / v) de extracto,equivalente a 1000 mg de Valerianae radixotro ingredienteDextrina 20-50 mgNombre de la cantidad activa del constituyentesustancia activa omateriales a base de hierbasSennae folium 100-130 mg seco etanólico (96% v / v)extracto (8:1),correspondiente a 25 mg deglucósidos hidroxiantraceno,calculado como senósidos Botro ingredienteDextrina 20-50 mg

17.5.6 La composición de cualquier disolvente o mezcla de disolvente utilizado y elestado físico del extracto debe ser identifi cado.17.5.7 Si cualquier otra sustancia que se añade durante la fabricación de la base de hierbaspreparación para ajustar el nivel de constituyentes de actividad terapéutica conocida,o para cualquier otro propósito, la sustancia añadida (s) deben ser descritoscomo tal o como "otros ingredientes" y el extracto genuino como el "ingrediente activo".Sin embargo, el caso de lotes diferentes del mismo extracto se utilizan paraajustar componentes con actividad terapéutica conocida a un contenido definido opara cualquier otro fin, la mezcla de fi nal debe ser considerado como el verdadero

extraer y aparece como el "ingrediente activo" en la fórmula de la unidad.Referencias

1.Buenas Prácticas de Manufactura para los productos farmacéuticos: principios fundamentales.En: Comité de Expertos en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas.Trigésimo séptimo informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2003 (OMS,Serie de Informes Técnicos, N ° 908), en el anexo 4.2.Prácticas adecuadas de fabricación: directrices suplementarias para la fabricaciónde medicamentos de origen vegetal. En: Comité de Expertos de la OMS en Specifica

ciones para las preparaciones farmacéuticas. Trigésimo cuarto informe. Ginebra, Organización MundialDe la Salud, 1996 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N ° 863), el Anexo 8.

3.Garantía de calidad de los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices y afinesmateriales. Volumen 2. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1999 (volumen2, edición actualizada, 2004).4.Directrices para la evaluación de medicamentos herbarios. En: Comité de Expertos de la OMSen especificaciones para las preparaciones farmacéuticas. Trigésimo cuarto informe.Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1996 (OMS, Serie de Informes Técnicos,N º 863), Anexo 11. Estas directrices han sido reproducidas en el aseguramiento de la calidadde los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices y materiales relacionados.Volumen 1. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1997.

5.Pautas generales para las metodologías de investigación y evaluación de los conocimientos tradicionalesmedicina. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2000.6.Métodos de control de calidad de las materias vegetales medicinales. Ginebra, Organización Mundial de la SaludOrganización, 1998.7.OMS Directrices sobre buenas prácticas agrícolas y de recolección (BPAR) paraplantas medicinales. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2003.8.Garantía de calidad de los productos farmacéuticos. Un compendio de directrices ymateriales relacionados. Volumen 2, Edición actualizada. Ginebra, Organización Mundial de la Salud,De 2004.9.Directrices de la OMS sobre el control de la seguridad de los medicamentos a base de hierbas en la farmacovigilanciasistemas. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2004.

© Organización Mundial de la SaludOMS, Serie de Informes Técnicos, N ° 937, 2006

Anexo 4

Directrices complementarias sobre fabricaciónprácticas de validación:

1. Introducción2. Alcance3. Glosario4. Relación entre la validación y calificación5. Validación5,1. Enfoques para la validación5,2. Ámbito de validación6. Calificación

7. Calibración y verificación8. Validación del plan maestro9. Calificación y validación de protocolos10. Calificación y validación de los informes11. Etapas de calificación12. Control de cambios13. PersonalReferencias

Apéndice 1

Validación de los sistemas de calefacción, ventilación y aire acondicionado

Apéndice 2

La validación de los sistemas de agua para uso farmacéutico

Apéndice 3

Validación de la limpieza

Apéndice 4

Validación del método analítico

Apéndice 5

Validación de sistemas informatizados

Apéndice 6

Calificación de los sistemas y equipos

Apéndice 7

No estéril proceso de validación

1. Introducción

La validación es una parte esencial de buenas prácticas de fabricación (GMP). Es,por lo tanto, un elemento del programa de garantía de calidad asociados con unaproducto o proceso. Los principios básicos del aseguramiento de la calidadcomo meta la producción de productos que son aptos para el uso previsto.Estos principios son los siguientes:

•Calidad, seguridad y eficacia deben ser diseñados y construidos en el producto.•La calidad no pueden ser inspeccionados o probados en el producto.•Cada paso crítico del proceso de fabricación debe ser validado. Otropasos en el proceso debe estar bajo control para maximizar la probabilidadque el producto acabado consistente y predecible cumple con todas calidadLas especificaciones y el diseño de cationes.Validación de los procesos y sistemas es fundamental para el logro de estos objetivos.Esto es por diseño y validación de que un fabricante puede establecer la confi anza quelos productos manufacturados consistentemente satisfaga sus productos especifi caciones.

Documentación asociada con la validación incluye:

- Los procedimientos normalizados de trabajo (PNT)- Especifi caciones- Validación del plan maestro (VMP)- Protocolos de calificación y los informes- Protocolos e informes de validación.La ejecución de los trabajos de validación requiere recursos considerables, tales como:•Hora: generalmente trabajo de validación está sujeta a horarios rigurosos.•Financiera: validación requiere a menudo el tiempo de personal especializado ytecnología costosa.

•Humanos: validación requiere la colaboración de expertos de varias disciplinas(Por ejemplo, un equipo multidisciplinario, que incluye control de calidad, ingeniería,fabricación y otras disciplinas, dependiendo del productoy el proceso de ser validado).Estas directrices tienen por objeto orientar a los inspectores de fabricación de productos farmacéuticosinstalaciones y fabricantes de productos farmacéuticos en elrequisitos para la validación. La parte principal cubre los principios generales devalidación y calificación. Además de la parte principal, apéndices sobre validacióny Calificación (por ejemplo, sistemas de limpieza, informática y computarizados,equipos, servicios y sistemas, y métodos analíticos) están incluidos.

2. Alcance2.1 Las presentes directrices se centran principalmente en el concepto global de validacióny pretenden ser una guía básica para el uso de inspectores GMP y fabricación

cantes. No es la intención de ser preceptivo en los requisitos específicos de validación.Este documento sirve como guía general, y los principiospuede considerarse útil en su aplicación en la fabricación y controlde ingredientes farmacéuticos activos (API) y fi nished farmacéuticaproductos. Validación de los procesos y productos específicos, por ejemplo en estérilfabricación de productos, requiere una consideración mucho más detallada y unaenfoque que está más allá del alcance de este documento.

2.2 Hay muchos factores que afectan a los diferentes tipos de validación yEs, por tanto, no está diseñado para definir y abordar todos los aspectos relacionados con unatipo particular de validación aquí.Fabricantes 2,3 validación debe planear de manera que asegurecumplimiento de la normativa y garantizar que la calidad del producto, la

seguridad y la coherenciano se vean comprometidos.2.4 El texto general en la parte principal de estas directrices pueden ser aplicablesa la validación y cualificación de los locales, equipos, instalaciones,sistemas y procesos y procedimientos. Principios más específicos de calificacióny la validación se abordan en los apéndices. Semi-automática ototalmente automáticos de limpieza en el lugar (CIP) y otros casos especiales debenser tratados por separado.3. GlosarioLas definiciones que figuran a continuación se aplican a los términos usados en estas directrices.Ellos pueden tener significados diferentes en otros contextos.

calibración

El conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones especificadas, la relaciónentre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición(Por ejemplo, peso, temperatura y pH), la grabación, y el control de, olos valores representados por una medida materializada, y las correspondientes conocidovalores de referencia estándar. Los límites para la aceptación de los resultados de medicióndebería ser establecida.

ordenador validación

La evidencia documentada que proporciona un alto grado de seguridad de que unanálisis computarizados de sistemas, controles y registros de datos correctamente y queprocesamiento de datos cumple con las especifi caciones predeterminadas.

la puesta en marcha

La creación, adaptación y prueba de equipos o un sistema para garantizar

que cumple con todos los requisitos que se especifican en la especificación de requisitos del usuario,y las capacidades especificadas por el diseñador o desarrollador. Puesta en marchase lleva a cabo antes de cualificación y validación.

validación concurrente

Validación llevado a cabo durante la producción de rutina de los productos destinados aventa.

validación de la limpieza

Pruebas documentadas para demostrar que los procedimientos de limpieza a quitarresiduos a niveles predeterminados de aceptabilidad, tomando en consideraciónfactores como el tamaño del lote, dosificación, toxicología y equipotamaño.

diseño calificación (DQ)

La evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas de apoyo, servicios públicos,equipos y procesos han sido diseñados de acuerdo con los requisitosde GMP.

buenas prácticas de ingeniería (GEP)

Establecido métodos de ingeniería y normas que se aplican a lo largo deel proyecto de ciclo de vida para entregar apropiadas y rentables soluciones.

instalación calificación (IQ)

El rendimiento de pruebas para asegurar que las instalaciones (tales como máquinas,aparatos de medición, servicios públicos y áreas de fabricación) utilizado en la

fabricación de unprocesar se seleccionan apropiadamente y correctamente instalados y operan enconformidad con las especifi caciones establecidas.

calificación operacional (OQ)

Verificación documentada de que el sistema o subsistema realiza según lo previstoen todos los rangos de utilización previstas.

calificación de desempeño (PQ)

Verificación documentada de que el equipo o sistema funciona constantementey da reproducibilidad defi nidas especificaciones y parámetros paraperíodos prolongados. (En el contexto de los sistemas, el término "validación del proceso"también se pueden usar.)

proceso de validación

La evidencia documentada que proporciona un alto grado de seguridad de que unproceso específico darán como resultado un producto que cumple su predeterminadaespecificaciones y características de calidad.

validación prospectiva

Validación llevado a cabo durante la etapa de desarrollo sobre la base de un riesgoanálisis del proceso de producción, que se divide en individuopasos, los cuales son entonces evaluados sobre la base de la experiencia anterior para determinarsi pueden dar lugar a situaciones críticas.

califi cación

Acción de demostrar y documentar que las instalaciones, sistemas y equiposestán correctamente instalados y / o funcionar correctamente y llevar a la esperadaresultados. Calificación es a menudo una parte (la fase inicial) de validación, pero elpasos individuales de cualificación por sí solos no constituyen la validación del proceso.

la validación retrospectiva

Consiste en la evaluación de la experiencia pasada de la producción sobre la condiciónque la composición, procedimientos, y equipo permanecen sin cambios.

revalidación

Validación repetida de un proceso aprobado (o una parte del mismo) para asegurarsigue cumpliendo con los requisitos establecidos.

procedimiento operativo estándar (SOP)

Un procedimiento autorizado por escrito dando instrucciones para la realización de operacionesno necesariamente específico para un determinado producto o material, pero de una manera másgeneral de la naturaleza (por ejemplo, operación de equipo, mantenimiento y limpieza, validación;la limpieza de las instalaciones de control y ambiental, muestreo e inspección).SOP Algunos se pueden utilizar para complementar producto específi co-maestrodocumentación lote de producción.

validación

Acción de demostrar y documentar que cualquier proceso, procedimiento o métodorealidad y consistentemente conduce a los resultados esperados.

Protocolo de validación (o plan) (VP)

Un documento que describe las actividades que se realizan en una validación, incluyendolos criterios de aceptación para la aprobación de un proceso de fabricación- O una parte de él - para uso rutinario.

Informe de validación (VR)

Un documento en el que los registros, los resultados y la evaluación de una completaprograma de validación se ensamblan y resumida. También puede contenerpropuestas para la mejora de los procesos y / o equipos.

plan maestro de validación (PMV)

El PMV es un documento de alto nivel que establece una validación paraguasplanificar para todo el proyecto y resume la filosofía general del fabricantey enfoque, que se utiliza para el establecimiento de adecuación del rendimiento. Loproporciona información sobre el programa del fabricante validación trabajo ydefine los detalles y el calendario para el trabajo de validación a realizar,incluyendo una declaración de las responsabilidades de quienes la implementación deplan.

verifi cación

La aplicación de métodos, procedimientos, ensayos y otras evaluaciones, ademása la vigilancia, para constatar el cumplimiento de los principios de GMP.

peor de los casos

Una condición o grupo de condiciones que abarca el procesamiento superior e inferiorlímites de los parámetros de operación y las circunstancias, dentro de los PNT, que plantean

la mayor probabilidad de falla del producto o proceso en comparación con las condiciones ideales.Tales condiciones no incluyen necesariamente producto o el fracaso del proceso.

4. Relación entre la validación y califi caciónValidación y calificación son esencialmente los componentes de un mismo concepto.La calificación término se utiliza normalmente para equipos, servicios y sistemas,y la validación de los procesos. En este sentido, la calificación es parte de la validación.

5. Validación5.1 Enfoques de validación5.1.1 Hay dos enfoques básicos para la validación - una basada en la evidenciaobtenidos a través de pruebas (validación prospectiva y concurrente), yuno basado en el análisis de acumulados (históricos) de datos (retrospectivovalidación). Siempre que sea posible, la validación prospectiva se prefiere. Retrospectivovalidación ya no se recomienda y es, en cualquier caso, no es aplicablepara la fabricación de productos estériles.5.1.2 Tanto la validación prospectiva y concurrente, pueden incluir:•pruebas de productos amplia, que puede incluir una prueba de muestreo extensivo(Con la estimación de los límites de confianza para los resultados individuales) y eldemostración de homogeneidad intra-e inter-lote;•pruebas de simulación de procesos;•desafío / peores casos de pruebas, que determinan la robustez del proceso;y•el control de los parámetros de proceso que deba controlarse durante la producción normalse ejecuta para obtener información adicional sobre la fiabilidad del proceso.

5.2 Alcance de la validación5.2.1 Debe existir un sistema adecuado y suficiente, que incluye la organizaciónestructura e infraestructura de documentación, personal sufi cientesy los recursos financieros para llevar a cabo tareas de validación de una manera oportuna. Manejoy los responsables de la garantía de calidad deben estar involucrados.5.2.2 El personal con calificaciones y experiencia apropiadas debenser responsable de la validación. Deben representar diferentesdepartamentos en función del trabajo de validación a realizar.

5.2.3 Debe existir una adecuada preparación y planificación antes de la validación esrealizar. Debe existir un programa específico para las actividades de validación.5.2.4 La validación debe ser realizada de una manera estructurada de acuerdo con laprocedimientos documentados y protocolos.5.2.5 La validación debe llevarse a cabo:- Para las nuevas instalaciones, equipos, servicios y sistemas, y procesos yprocedimientos;- A intervalos periódicos, y- Cuando los cambios se han realizado importantes.(Revalidación periódica o recalificación periódica puede estar sustituido, dondesu caso, con la evaluación periódica de los datos y la información para establecersi recalificación o revalidación es necesario.)

5.2.6 validación se debe realizar de acuerdo con protocolos por escrito.Un informe escrito sobre el resultado de la validación debe ser producido.5.2.7 La validación debe hacerse durante un período de tiempo, por ejemplo, al menos treslotes consecutivos (escala plena producción) deben ser validados para demostrarconsistencia. Las peores situaciones de caso debe ser considerado.5.2.8 Debe haber una clara distinción entre los procesos de control de entrada yvalidación. En proceso pruebas se realizan durante la fabricación de cada unolote de acuerdo con las especificaciones y los métodos ideados durante el desarrollo

fase. Su objetivo es vigilar constantemente el proceso.5.2.9 Cuando una nueva fórmula de fabricación o el método adoptado, las medidasse deben tomar para demostrar su idoneidad para el procesamiento de rutina. Laproceso definido, utilizando los materiales y equipos específicamente ed, en caso deser demostrado que el resultado en el rendimiento consistente de un producto de la requeridacalidad.5.2.10 Los fabricantes deben identificar qué trabajo de validación es necesaria parademostrar que los aspectos críticos de sus operaciones se controlan adecuadamente.Cambios significativos en las instalaciones o los equipos, y los procesos quepuede afectar la calidad del producto debe ser validado. Una evaluación de riesgosenfoque debe utilizarse para determinar el alcance y extensión de la validaciónrequerida.6. Cualificaciones catión6,1 de cualificación debe ser completado antes de la validación del proceso se lleva a cabo.El proceso de calificación debe ser un proceso lógico y sistemáticoy debe comenzar desde la fase de diseño de los locales, el equipo, los servicios públicosy equipo.

6,2 Dependiendo de la función y el funcionamiento del equipo, la utilidado sistema, cualificación de la instalación solamente (IQ) y califi cación operativa(OQ) puede ser necesaria, como el correcto funcionamiento de los equipos, o utilidadsistema podría ser considerado como un indicador suficiente de su desempeño(Vea la Sección 11 para IQ, OQ y rendimiento califi cación (PQ)). (Laequipos, herramienta y sistema entonces se debe mantener, supervisar ycalibrado de acuerdo a un horario regular.)6.3 Los principales equipos y los servicios públicos y sistemas críticos, sin embargo, requierenIQ, OQ y PQ.7. Calibración y comprobación

7.1 Calibración y verificación de equipos, instrumentos y otrosdispositivos, según sea el caso, que se utilizan en la producción y control de calidad, deben serrealiza a intervalos regulares.7.2 El personal que realice la calibración y mantenimiento preventivodebe tener una preparación adecuada y la formación.7.3 Un programa de calibración deben estar disponibles y deben proporcionar informacióntales como estándares de calibración y límites, personas responsables, calibraciónintervalos, los registros y las acciones que se deben tomar cuando los problemas son identifi cados.7.4 Debe haber trazabilidad a patrones (por ejemplo, nacional, regional olas normas internacionales) que se utilizan en la calibración.7.5 El equipo calibrado, instrumentos y otros dispositivos deben ser etiquetados,codificados o identificados de otro modo para indicar el estado de calibración yla fecha en que se debe recalibrar.7.6 Cuando los equipos, instrumentos y otros dispositivos no han sidoutilizado durante un determinado período de tiempo, su estado y la función de calibración debeser verificada y ha demostrado ser satisfactorio antes de su uso.8. Validación del plan maestroEl plan maestro de validación (PMV) debe reflejar los elementos clave de lavalidación del programa. Debe ser conciso y claro y contener al menosel siguiente:

- Una validación de políticas- Estructura organizativa de las actividades de validación- Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos validados yque ser validados- Documentación del formato (por ejemplo, formato de protocolo e informe)- Planificación y programación

- El cambio de control- Referencias a los documentos existentes.9. Calificación y validación de protocolos9.1 Deben existir protocolos de calificación y validación que describen la cualificación y validación del estudio a realizar.

9.2 Como mínimo, los protocolos deben incluir los siguientes signifi cativaINFORMACIÓN GENERAL:- Los objetivos del estudio- El sitio del estudio- El personal responsable- Descripción de los PNT a seguir