i n m u n o l o g a . 2 0 1 2;3 1(4):119126

Inmunologawww. elsev ier .es / inmunologia

Revisi

Patoloinmu

Mara da Servei de Pb Institut dIc Centro de IEspana

informa

Historia del a

Recibido el 9

Aceptado el

On-line el 24

Palabras clav

Enfermedad

mediadas

Omalizuma

Asma refrac

Keywords:

Immunoglo

diseases

Omalizuma

Refractory a

Autor parCorreos

0213-9626/$ http://dx.do

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/06/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.gas mediadas por la inmunoglobulina E: de lanoglobulina E al omalizumab

el Carmen Venneraa,b,c, y Csar Picadoa,b,c

neumologia i Allrgia Respiratria, Hospital Clnic, Universitat de Barcelona, Barcelona, Espananvestigacions Biomdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, Espananvestigaciones Biomdicas en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Bunyola, Palma de Mallorca, Illes Balears,

cin del artculo

rtculo:

de mayo de 2012

20 de agosto de 2012

de octubre de 2012

e:

es inmunoglobulina E

b

taria

r e s u m e n

Alrededor del 30-40% de la poblacin mundial est afectada por una o ms enfermedades

alrgicas. La inmunoglobulina E (IgE) fue descubierta en 1967 y reconocida como un media-

dor fundamental en la alergia. El omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado

que reconoce a la IgE como molcula diana unindose a su fraccin constante (Fc). Por su

accin es capaz de limitar el desencadenamiento de la respuesta alrgica mediada por los

anticuerpos IgE. Se trata del nico anticuerpo monoclonal del que se dispone en la actuali-

dad para tratar a los pacientes con asma grave refractaria al tratamiento convencional, con

excelentes resultados tanto en ensayos clnicos como en pacientes de la vida real. Otras

entidades IgE mediadas como la rinitis alrgica, la poliposis nasal, las enfermedades de

la va area asociadas a Aspergillus fumigatus y las urticarias crnicas, han mostrado tam-

bin resultados muy prometedores aunque su uso no est actualmente autorizado en estas

enfermedades. Este artculo revisa el desarrollo del omalizumab, sus mecanismos de accin

y los resultados observados en estudios realizados.

2012 Sociedad Espaola de Inmunologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los

derechos reservados.

IgE mediated diseases: from IgE to omalizumab

bulin E-mediated

b

sthma

a b s t r a c t

Around 30-40% of the world population is affected by one or more allergic diseases. Immu-

noglobulin IgE (IgE) was discovered in 1967 and recognized as an essential mediator in

allergy. Omalizumab is a humanized monoclonal antibody directed towards IgE as a mole-

cular target by binding to the Fc region of circulating IgE, thus preventing IgE-mediated

clinical responses. It is currently the only monoclonal antibody to treat severe refractory

asthma, with excellent results in clinical trials and in real life patients. Other IgE media-

ted conditions, such as allergic rhinitis, nasal polyposis, airways diseases associated withna correspondencia.electrnicos: cvennera@clinic.ub.es, mvennera@hotmail.com (M.d.C. Vennera).

see front matter 2012 Sociedad Espaola de Inmunologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.i.org/10.1016/j.inmuno.2012.08.001

120 i n m u n o l o g a . 2 0 1 2;3 1(4):119126

Aspergillus fumigatus, and chronic urticaria, also demonstrated promised results, although

they are not yet approved in routine clinical practice. This article reviews the development

of omalizumab, its mechanisms of action, and results in Spain and other countries.

2012 Sociedad Espaola de Inmunologa. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights

reserved.

Introduccin

Se estima que alrededor del 30-40% de la poblacin mundialest afectada por una o ms enfermedades alrgicas. Estasenfermedades alteran la salud y la calidad de vida de millo-nes de personas y consumen enormes recursos econmicosdestinados al cuidado de la salud1. En Espana, una de cada4 personas padece algn tipo de trastorno alrgico2. El asma esuna de las enfermedades crnicas de mayor prevalencia, queafecta a unos 300 millones de personas en todo el mundo. Engran parte de estos pacientes la enfermedad se puede contro-lar con los frmacos disponibles (glucocorticoides inhalados,broncodilatadores beta-adrenrgicos, antileucotrienos)3,4. Sinembargo, existe un grupo de pacientes que presentan unasma grave refractaria que no responde al tratamiento con-vencional. Son pacientes con frecuentes exacerbaciones de laenfermedad que motivan hospitalizaciones repetidas, lo cualocasiona los mayores gastos en salud derivados del asma3.El avance en la investigacin demostr que la inmunoglobu-lina E (IgE)la enfermeresponsablen molculclonal anti

nfer

no

Figura 1 El contacto oceslas clulasactivacin antgeno pespeccospara public

objetivo de esta presentacin es revisar el desarrollo y el lugaralcanzado por el omalizumab en las enfermedades mediadaspor la IgE.

Papel de la inmunoglobulina E

La IgE fue descubierta en 1967 por Johansson6 e Ishizaka7. Lasenfermedades alrgicas se denen como reacciones patol-gicas del sistema inmune ante sustancias inocuas a las quese expone normalmente el ser humano. Mientras que algu-nas sustancias involucran fundamentalmente a las reaccionesde hipersensibilidad ii, iii o iv, la mayora de las reaccionesalrgicas a sustancias inhaladas o digeridas son reacciones dehipersensibilidad tipo i mediadas por la IgE (g. 1). De estasltimas, las principales son el asma bronquial, la rinitis, laconjuntivitis, las reacciones alrgicas a ciertos alimentos omedicamentos, picaduras de algunos insectos y otras reac-ciones a diversas sustancias5. Tambin, en otras entidadesen las que el proceso inamatorio alrgico no es an bien

do, cabe la posibilidad de que la IgE tenga un papelte como es el caso de la poliposis nasal (PN) o dellamada intrnseca o no alrgica, como se ver mste.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/06/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. ocupa un lugar fundamental en la patogenia dedad alrgica y en otras en las que el mecanismoe an no se conoce bien. La IgE se constituy asa diana para el desarrollo de un anticuerpo mono--IgE dentro de las nuevas terapias biolgicas5. El

Mecanismos inmunolgicos en la e

Alerg e

Th2-cell B-cell

Produccin deIgE especfico

Sensibilizacin Alerg eno

Clula presentadorade antgeno

Protena CHMclase II Y eptopo

+

Mecanismo inmunolgico en la enfermedad alrgica. inicial del individuo atpico con el alrgeno resulta en el pr

conocirelevanasma ladelan Th2 por las clulas presentadoras de antgenos. Las clulas Th2de las clulas B y la consiguiente produccin de IgE especco alroduce una respuesta aguda desencadenada por una reaccin cr

unidos sobre receptores de baslos y mastocitos. (Adaptado dear).medad alrgica

Ambiente

Submucosa

Re-exposicin

Asma, fiebrede heno,urticaria

Efectosclnicos

Mediadores

Degranulacinde mastocitos

o de sensibilizacin. El alrgeno es presentado a

pueden evolucionar selectivamente hacia la

antgeno en cuestin. La reexposicin al mismouzada al unirse el antgeno a los anticuerpos

imgenes cedidas por Novartis y autorizadas

i n m u n o l o g a . 2 0 1 2;3 1(4):119126 121

Fundamentos para el desarrollo delomalizumab

Desde su dtigaciones rlos mastocasociados ala IgE en labsqueda dtralizar o inlgica. A cobaj en la que posterAdministraanticuerporganos enpadeciendose bas endesarrollarpacientes aLas clulascomo partea una pequpara la prodtransformacuerpo antila IgE libre no deba unbaslos oestas clulay el CG569arrollados etarde, surgiproducto dEn 1996, amron y el omdebido a laPasaron mmente fue Europea enmoderada/estimaba qtados con osoluciones probaran locompasivoresultados asma han adelante.

Omalizumaccin

El omalizumun 5% de rdiana, unicin entre een la cascaIgE a los r

Omalizumab bloquea la cascada alrgicaA

B

Secrpo

estimal

C

n

ne a la IgE libre,pida y eficaz

receptores dealta afinidad

Reduce los sntomasy las

exacerbacionesasmticas

MastocitosBasfilos

CPA

2 A: Al unirse a la IgE libre, el omalizumabne la unin de la IgE a sus receptores celulares e

la degranulacin de mastocitos y baslos. En esteo, los receptores de IgE se regulan a la baja ayudandotabilizacin de mastocitos y baslos.alizumab interviene en la modulacin del procesoatorio alrgico subyacente en las fases inmediatas y

propias de la respuesta alrgica. (Adaptado denes cedidas por Novartis y autorizadas para publicar).

ados sobre mastocitos, baslos y clulas dendrticas.ida disminucin de la IgE libre circulante lleva a unaucin progresiva y muy signicativa de la expresin deeptores de IgE presentes sobre las clulas inamatorias.ccin de los receptores FcRI en las clulas dendrticas

llevar a una disminucin de su actividad como clu-sentadoras de antgenos a los linfocitos T naive, loede ocasionar una disminucin de la diferenciacin deinfocitos a linfocitos Th2, que a su vez puede contri-disminuir la produccin y liberacin de las citoquinas-4, IL-5 e IL-13) que son responsables de la activacinmastocitos y el reclutamiento de los eosinlos9. Poracidad de regular los FcRI y los complejos IgE-FcRI enos y mastocitos, el omalizumab tambin acta como un

estabilizador del mastocito10. La rpida supresin den sangre precede a los efectos sobre las manifestacio-nicas de la enfermedad. La reduccin de los receptoresclulas efectoras requiere ms tiempo. Todo el com-ecanismo de accin necesita alrededor de 4 meses

grar los efectos mximos11,12. Sin embargo, en muchostes la mejora clnica se puede manifestar entre una y 2

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/06/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.escubrimiento en 1967 hasta los anos 80 las inves-ealizadas fueron demostrando la participacin deitos y los baslos en los procesos inamatorios

respuestas alrgicas, as como el papel clave de sensibilizacin a alrgenos5. Con estos datos lae nuevos abordajes teraputicos capaces de neu-hibir la sntesis de la IgE pareca una propuestamienzos de los anos 80, el Dr. Tse Wen Chang tra-investigacin de un anticuerpo monoclonal OKT3iormente fue aprobado por la US Food and Drugtion (FDA) en 1986. El OKT3 (CD3) fue el primer

teraputico aprobado para prevenir el rechazo de el transplante de rinn8. En la primavera de 1987,

l mismo una rinitis alrgica, Tse Wen Chang su experiencia con OKT3 para disenar la idea de

un anticuerpo anti-IgE. La concentracin de IgE enlrgicos suele ser pequena, entre 30/1.000 UI/ml.

B que expresan IgE unidas a la membrana (mIgE) del receptor de las clulas B tambin correspondenena proporcin de linfocitos, pero son esencialesuccin de la IgE. Tanto la IgE libre como la mIgE seron as en dianas terapeticas. El diseno del anti--IgE deba contemplar la posibilidad de bloquear aen los uidos y a la mIgE simultneamente, peroirse a la IgE ya unida a los receptores FcRI sobre

mastocitos para evitar provocar la activacin des. Inicialmente, el CGP51901 (anti-IgE quimrico)

01 (o TNX-901, anti-IgE humanizado) fueron des-n un programa corporativo (Tanox/Novartis). Ms el omalizumab (o E25 anti-IgE humanizado) comoe otro programa tambin corporativo (Genentech).bos programas (Genentech/Novartis) se combina-alizumab fue elegido para continuar su desarrollo

superioridad de su proceso de manufacturacin.s de 15 anos de desarrollo clnico hasta que nal-aprobado por los EE. UU. en 2003 y por la Unin

2005 para el tratamiento de pacientes con asmagrave de origen alrgico5. A nales del 2011, seue ms de 120.000 pacientes estaban siendo tra-malizumab. Con el tiempo, la necesidad de buscara otras enfermedades IgE mediadas llev a que ses efectos del frmaco con autorizacin por uso

(fuera de indicacin) en otras enfermedades. Losobtenidos en otras enfermedades diferentes delsido muy prometedores, como se comentar ms

ab: caractersticas y mecanismos de

ab es un anticuerpo monoclonal humanizado conesto murino que reconoce a la IgE como molculandose a su fraccin constante (Fc) (g. 2). La interac-l omalizumab y la IgE impide un paso fundamentalda inamatoria alrgica, limitando la unin de laeceptores de alta (FcRI) y baja (FcRII) anidad,

B

Liberacide IgE

Se ur

Cambio-

Figuraprevieinhibeprocesa la esB: Ominamtardasimge

expresLa rpdisminlos recLa redupuedelas preque puestos lbuir a Th2 (ILde los su capbaslagentela IgE enes clde las plejo mpara lopacien-cell

IgE

Complejos de Xolaircon IgE libre

Xolair Mastocito

ecin de IgEr clulas Buladas por elergeno

FcRI

Omalizumab bloquea la cascada alrgica

Linfocito B

Mediadoresalrgicos

lula plasmtica

Omalizumab

Reduce los

Reduce laliberacin demediadores

Aerolrgenosperennes

lamacin alrgica.eosinfilos y

linfocitos

Exacerbacin

Inf

122 i n m u n o l o g a . 2 0 1 2;3 1(4):119126

semanas despus de la primera aplicacin del frmaco. Se hapropuesto que los complejos IgE/anti-IgE, si bien no puedenunirse a lostes, evitandas con el mcin de qula relacin sugieren laduccin dedel concepIgE, el restoido descubclnicos, auLo cierto eslo esperadociones y poas tambinIgE mediad

Omalizum

Asma alrg

El omalizu(rhuMAb-Ea los pacieSu indicacimiento adicon asma abas cutneperennes ycomo sntonoche, y quticas graveinhalados alarga duraces de 30 a segn pesoLos ensayopacientes pcuente es sbeneciar canalizarontraron queel pacienteindicacin ron demosal tratamieteraputicala medicacel grado de tuacin de apreciablesmarcada; ydores son loLos autorescumple lospor al mensatisfactori

Tabla 1 Caractersticas clnicas y demogrcas depacientes

lizum

ienteo fem

anos de minusisis nrancioidesdesdesal (Ue conrbaci(% de

de omo de

e: Vesulta

parn

ecaen eaceba sigenciaa desteririzadgo, en e

na p habos ob

seg porcle dea fuenico sonluidon puede contribuir a los buenos resultados observadosestudios abiertos.experiencia en Espana con 266 pacientes reclutadoslos pacientes tratados con omalizumab en la prc-nica habitual y con 2 anos de seguimiento ha sidotemente publicada24. Las caractersticas demogrcasas basales se observan en la tabla 1. La EGET fue buenalente en la mayora de los pacientes en tratamiento:a los 4 meses, alcanzando el 81,6% de pacientes a los 2g. 3). Tambin se demostr mejora signicativa en el

control del asma (ACT), en la funcin pulmonar y enuencia de exacerbaciones (g. 4). Las dosis de glucocor-s inhalados disminuyeron de forma signicativa desde76,6 (895,7) g a los 1.147,4 (674,4) (p < 0,05) a los 2 anos.

pacientes que requeran glucocorticoides orales de continuada o intermitente para tratar las agudizacio-lo 19 los necesitaban despus de 2 anos de tratamientol omalizumab (p < 0,05). No hubo diferencias en laa del tratamiento entre los pacientes con IgE superior

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/06/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato. receptores, s pueden capturar alrgenos entran-o su unin a la IgE ya unida al receptor, colaborandoecanismo en etapas tempranas10,13. La observa-

e el omalizumab reduce la expresin del FcRII yconrmada entre el FcRII y la produccin de IgE

posibilidad de que el omalizumab reduzca la pro- IgE despus de 5 anos de tratamiento14. Ademsto inicial del omalizumab como bloqueante de la

de los mecanismos de accin del frmaco se hanriendo a medida que se han realizado los ensayosnque es muy posible que queden otros por conocer.

que los benecios clnicos observados superaron en el asma grave, con disminucin de exacerba-siblemente prevencin del remodelado bronquial,

como la evidencia de ecacia en otras entidadesas.

ab: indicaciones

ica

mab es el nico anticuerpo monoclonal anti-IgE25) del que se dispone en la actualidad para tratarntes con asma grave refractaria al tratamiento15.n fue autorizada en Espana en 2006 como trata-cional en pacientes con ms de 6 anos de edad,lrgica grave persistente, que presentaban prue-as positivas o reactividad in vitro a aeroalrgenos

con funcin pulmonar reducida (FEV1 < 80%), asmas frecuentes durante el da o despertares por lae han presentado mltiples exacerbaciones asm-s, a pesar de utilizar diariamente corticosteroides

dosis altas junto a un agonista beta-2 inhalado dein. El rango permitido de nivel de IgE total basal1.500 UI/L. La dosis de omalizumab se determina

y nivel de IgE, entre 75 y 1.200 mg cada 4 semanas16.s clnicos mostraron que entre el 30 y el 40% de losodan no responder. Por eso un interrogante fre-aber cul ser el paciente asmtico que se podron el tratamiento. En este sentido, Bousquet et al.12

mltiples variables previas al tratamiento y demos- no haba posibilidades de predecir cul iba a ser

respondedor. Por lo tanto, todos aquellos condeberan tener la opcin de ser tratados y logra-trar que la nica forma de conocer la respuestanto es la llamada evaluacin global de la ecacia (EGET) que tiene en cuenta las exacerbaciones,in rescate, la sintomatologa diurna y nocturna ycontrol del asma, y que se mide utilizando una pun-0-4 (0: si hay empeoramiento; 1: si no hay cambios; 2: si hay cambios pero limitados; 3: si hay mejora

4: si se detecta un control completo). Los responde-s que alcanzan los grados 3 o 4 de la escala EGET12.

concuerdan as y sugieren que todo paciente que criterios de indicacin debe recibir el tratamientoos 4 meses y continuarlo solo si la respuesta esa.

oma

n (pacGnerEdad,ndiceRinosPolipoIntoleCorticAnos IgE baTest dExaceVEF1DosisTiemp

FuentLos reentre

La trada con plreducemergde viddos poaleatoembarpara upequeclnicaestudilidad yreal. Elvariabecaciyos clrealeslos inctambien los

La entre tica clrecieny clnico exce74,6% anos (test dela frecticoidelos 1.6De 89formanes socon eecaci reclutados con asma severa tratados conab

s con asma alrgica severa) 266enino 183 (68,8%)

51,0 (13,7)asa corporal 28,2 (5,6)

tis crnica 159 (60,0%)asal 67 (25,2%)a antiinamatorios no esteroideos 50 (18,9%)

sstmicos continuados 89 (33,5%) el diagnstico de asma 28,3 (14,8)I/ml) 412,6 (546,5)trol del asma (basal) 14,3 (4,7)ones severas 3,6 (3,6)l predicto) 63,8 (21,4)alizumab (mg/mes) 414,7 (206,7)

seguiniento (meses) 26,8 (13,7)

nnera MC et al.24

dos se expresan como media con desviacin estndartesis o como porcentaje de pacientes.

cia del omalizumab fue primeramente demos-studios aleatorizados, doble ciego y controladoso11. En esos estudios, el agregado de omalizumabnicativamente las exacerbaciones, las visitas as, los sntomas de asma y mejoraba la calidad

los pacientes. Estos hallazgos fueron conrma-ormente en una evaluacin conjunta de 7 estudiosos17 y 8 estudios controlados con placebo18. Sins bien sabido que los pacientes seleccionadosnsayo clnico solamente representan una muyroporcin de pacientes reales de la prcticaitual19. Recientemente, Holgate et al.15 y variosservacionales en Europa2024 conrmaron la uti-uridad del omalizumab en condiciones de la vidaentaje de pacientes que dejaron el tratamiento fue

un estudio a otro, pero en todos ellos la falta de menor al 20%, a diferencia del 30-40% de los ensa-s. Una probable explicacin es que los pacientes

asmticos ms graves y menos seleccionados ques en los ensayos clnicos, aunque el efecto placebo

i n m u n o l o g a . 2 0 1 2;3 1(4):119126 123

100,0%

**81,6%**90,0%

80,0%

EGET

bue

no o

exc

elen

te (%

de pa

ciente

s)

70,0%

60,0%

50,0%

40,0%

30,0%

20,0%

10,0%

0,0%

** S(pru

Figura 3 Etratamientempeoramlimitados; Fuente: Ve

5,00

4,00

Med

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e ex

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nes

3,00

2,00

1,00

0,00V

*

(

Figura 4 Econ omaliz

o inferior arango permcon los otrofue el msbasal del aecacia y l(10,5%) fue

Asma intr

El proceso alrgica y medad extexternos, epermaneceno identicgeno podratopia25. Elde Staphylo

grave, intolerancia a AINEs y PN permiti especular la posi-bilidad de que fueran susceptibles de tener sus vas areas

res cracista idad rgencitosatoriaronucir n dein n c

uniresenlos26

ev ates. s det a

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/06/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.74,6%** 78,3%

e observaron diferencias estadsticamernte significativas respecto la visita basaleba de McNemar; p < 0,05)

Visita 4 meses (n = 251) Visita 1 ao (n = 248) Visita 2 ao (n = 139)

valuacin global de ecacia teraputica en elo con omalizumab. Puntuacin: 0:iento; 1: sin cambios apreciables; 2: cambios3: mejora marcada; y 4: control completo.nnera MC et al24

inferiola liberespueclonalide almastoinamobservde indducciactivacsu unipuededad practivarticas llpacienaisladoy se esisita basal(n = 263)

Visita 4 meses(n = 229)

*Se observaron diferencias estadsticamente significativas respecto la visita basalprueba de wilcoxon; p < 0,05)

Visita 1 ao(n = 225)

Visita 2 aos(n = 128)

3,60

0,67** 0,71** 1,04**

volucin de exacerbaciones en el tratamientoumab. Fuente: Vennera MC et al24

los 700 UI/ml (en el momento de la indicacin elitido de IgE era entre 30 y 700 UI/ml). En relacins estudios de la Unin Europea el estudio espanol

prolongado. Se observ igual nivel de gravedadsma de los pacientes, se objetiv igual grado dea detencin del tratamiento por falta de ecaciasimilar a los observados en Blgica y Alemania.

nseca

inamatorio bronquial es muy similar en el asmano alrgica. Mientras la inamacin en la enfer-rnseca est claramente producida por alrgenosn la enfermedad intrnseca el desencadenante

desconocido. En este caso, un antgeno exgenoado, un agente infeccioso o un alrgeno end-a ser el responsable de activar el mecanismo de la

hallazgo de IgE especcas frente a enterotoxinascoccus aureus (S. aureus) en pacientes con asma

ciego y conreal del omLlano et al.lizumab enel ACT, el nmejoraron ticamente cutneas pSi bien a fenumerosa, resultados este tipo de

Rinitis alr

La rinitis ageneral. Sina la calidadlaboral o esy la ecaciporcentaje consider cado en algrealizada plizados. Enlibre acomdisminucicalidad de vno est indun asma grque la rinitvida de lossonas, por si se tiene embargo, sforma marcclonales pocon rinitis habitual.olonizadas por S. aureus, los cuales a travs den de superantgenos pudieran desencadenar unanamatoria con formacin local de IgE. La poli-de la IgE en estos casos permitira que cientosos induzcan una degranulacin constante de los, lo que contribuira a aumentar la respuestaa y al desarrollo del asma grave. Otros autores

que la IgE, por su unin a los FcRI, era capazla senalizacin intracelular responsable de la pro-

citoquinas (IL-4, IL-6, IL-13, etc.) y estimular lade mastocitos por s misma, sin necesitar para elloon los alrgenos26. Por otro lado, la IgE tambinse directamente a los receptores de baja ani-tes sobre eosinlos, neutrlos y monocitos y. Estos hallazgos y la falta de alternativas terapu-l uso del omalizumab por uso compasivo en estosHasta ahora, sin embargo, solo se conocen casos

pacientes con buena respuesta al tratamiento2628

la espera de ensayos clnicos aleatorizados, dobletrolados con placebo para conocer mejor la utilidadalizumab en estos pacientes. En Espana, Prez de

han conrmado recientemente la ecacia de oma- 29 pacientes no atpicos en los cuales la EGET,mero de exacerbaciones y la funcin pulmonarsignicativamente. No hubo diferencias estads-signicativas con los 266 pacientes con pruebasositivas que haban sido tratados con el frmaco.cha de hoy la experiencia espanola es la serie msson necesarios ms estudios que conrmen estosy permitan nalmente autorizar su indicacin en

pacientes (datos no publicados).

gica

lrgica es altamente prevalente en la poblacin ser una enfermedad grave, sus sntomas afectan

de vida del paciente y es motivo de absentismocolar. Actualmente est todava infradiagnosticadaa de los tratamientos actuales es limitada en unnotable de estos pacientes29. Por esta razn, seque el omalizumab podra ser un frmaco indi-unos pacientes con rinitis alrgica. En la revisinor Verbruggen et al.30, se resumen los estudios rea-

todos ellos se observ una reduccin de la IgEpanada de la mejora de los sntomas clnicos, lan de la medicacin de rescate y la mejora de laida de los pacientes. Actualmente, el omalizumabicado en la rinitis alrgica si no est asociada aave. La restriccin en su uso se debe al hecho deis alrgica es una enfermedad que compromete la

pacientes y que afecta a un gran nmero de per-lo que su uso sin restriccin no est justicadoen cuenta el coste-benecio del tratamiento. Sini los avances tecnolgicos permitieran reducir deada el coste de la fabricacin de anticuerpos mono-dra ser una opcin teraputica para los pacientesalrgica grave que responden mal al tratamiento

124 i n m u n o l o g a . 2 0 1 2;3 1(4):119126

Poliposis nasal

La poliposisin atopia aumento dsistmica nestar asociaspirina. Lpacientes pniveles sandegranuladtoxinas de evaluar la uestudiarontratados cotratamientcontroles. Lendoscpiccon el pretgrupo tratasobre el omtante. En 20evolucin domalizumaese momencativa en tratamienty se redujosis nasal nocompromegados con repetidas. Etamiento duna alterna

Enfermedafumigatus

El espectrociada al Aal Aspergillugica (ABA) estos pacietratamientsu poca evas terapuilosis bronbuenos res

En 2011 Espana conron seguidoesta serie, lmostr ecy las exacede la funciel anti-IgE miento conhay que seomalizuma

Urticarias

sidee haomina Go bieunidtocit

usosporos esos. Dores d en8 su

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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/06/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.s nasal se puede asociar al asma bronquial con oconcomitante. En la poliposis nasal la causa dele IgE en la mucosa nasal con o sin elevacin de IgEo est bien establecida. La poliposis nasal suele

ada al asma no alrgica y con intolerancia a laa mayora de los estudios muestran que en estosredomina la inamacin eosinoflica asociada conguneos elevados de IgE total y de mastocitosos30. El hallazgo de IgE especcas frente a entero-S. aureus policlonal en PN con asma grave permititilidad del anti-IgE en estos casos30. Penn et al.31

8 pacientes con asma atpico y poliposis nasaln ciruga endoscpica. Cuatro de ellos recibierono con omalizumab posterior a la ciruga y 4 fueronos resultados mostraron mejora en los hallazgosos del grupo tratado frente al control, comparadoratamiento, y disminuyeron las recurrencias en eldo. Hasta la fecha no hay publicaciones relevantesalizumab en poliposis nasal sin asma concomi-10, un estudio multicntrico en Espana describi lae los plipos nasales de 19 pacientes tratados conb por su asma grave32, la serie ms numerosa hastato. El tamano de los PN se redujo en forma signi-

ambas cavidades nasales con respecto al inicio delo. No debi repetirse ciruga durante el tratamiento

en un 95% el uso de corticoides tpicos. La polipo- supone un riesgo vital. Sin embargo, el paciente vetida su calidad de vida, recibe tratamientos prolon-corticoides o requiere intervenciones quirrgicass posible que, como en la rinitis alrgica, el abara-e costos permita considerar al omalizumab comotiva teraputica futura.

des de la va area asociadas al Aspergillus

clnico de la enfermedad de la va area aso-spergillus fumigatus incluye el asma con alergias fumigatus, la aspergilosis broncopulmonar alr-y la granulomatosis broncocntrica. Hasta ahorantes solo contaban con los glucocorticoides comoo pero sus conocidos efectos adversos y a vecescacia llevaron a la bsqueda de otras alternati-ticas33. Se han publicado varios casos de asperg-

copulmoar alrgica tratadas con omlizumab conultados teraputicos3436.se public la experiencia multicntrica realizada en

18 pacientes de 11 hospitales37. Los pacientes fue-s durante una media de 36 (28-42) semanas2841. Ena ms larga hasta ese momento, el omalizumab seaz para reducir los sntomas diurnos y nocturnosrbaciones al tiempo que se observ una mejoran pulmonar a pesar de que el tratamiento conse asoci a una reduccin o detencin del trata-

glucocorticoides orales. A pesar del xito globalnalar que en 5 pacientes (3%) el tratamiento conb se suspendi por falta de ecacia.

Se coninmunms cglobulla IgE las suby masban ely cicloputicadversreceptutilidaen 200clnicacin dEAACIomalizhabitu

En experitratadLa res300 mgpacienanti-Ig

Otras

Actualmedadalimenlas refcasos cdos sosituacicomun

Segur

El omatolerabtratadcia de No se nas qudebidoron enel Grumin qinyecccuadopaciendetectnmerse desra que la urticaria crnica tiene una base auto-sta en un 45% de los pacientes. La asociacinn es la presencia de un autoanticuerpo inmuno-

(IgG) dirigido a la subunidad- del receptor den a la misma IgE. Este autoanticuerpo entrecruzaades-, produciendo la degranulacin de baslosos. Los tratamientos hasta la fecha contempla-

de antihistamnicos, glucocorticoides sistmicosina, con los que se suele obtener resultados tera-casos, y a los que se les asocia importantes efectosebido a que el omalizumab reduce el nmero deFcRI sobre mastocitos y baslos se postul su

la urticaria crnica. Kaplan et al.38 presentaronexperiencia con 12 casos. Observaron una mejoraicativa con importante reduccin de la medica-cate y sin efectos adversos. Las guas clnicas deLEN/EDF/WAO contemplan actualmente el uso deb en la urticaria crnica refractaria al tratamiento

na, Ferrer et al.40 publicaron recientemente su en 9 pacientes con urticaria crnica refractarian omalizumab y autorizados por uso compasivo.ta clnica fue excelente. La dosicacin fue dependientemente de la IgE basal y del peso. En estoso se detect anticuerpo antirreceptor de la IgE ni

idades

te, el omalizumab se ha evaluado en otras enfer-E mediadas como alergia alimentaria a diferentescon buenos resultados, pero son an limitadasias bibliogrcas. Tambin hay presentaciones deos con sndrome de Churg Strauss, pero los resulta-iables aunque la mayora han sido negativos. Igualcurre con la dermatitis atpica, en la que se hano respuestas muy diversas.

d

mab presenta un perl aceptable de seguridad yd. En una poblacin estimada de 57.300 pacientestre junio de 2003 y diciembre de 2006, la frecuen-laxia atribuida al omalizumab fue menor del 0,2%.emostrado mayor incidencia de neoplasias malig-

la poblacin general. Como medidas de seguridad,ue el 75% de las reacciones analcticas ocurrie-rimeras 2 h despus de las primeras 3 inyecciones,e Trabajo sobre Seguridad en Omalizumab deter-

monitorizacin de 2 h posteriores a las 3 primerass y media h despus de las subsiguientes es ade-

cubrir el 75% de las posibilidades de reaccin en un Esta medida preventiva es muy aconsejable. Se hannticuerpos contra el omalizumab en un pequeno

pacientes en ensayos clnicos, aunque por ahorace su relevancia clnica.

i n m u n o l o g a . 2 0 1 2;3 1(4):119126 125

Conclusiones

El conocimdes inamaanticuerpoLa introducasma graveuna ecaciararon fundque hasta epara el desade tratamieotros mecase disen e

El omalestudiar losa su conociclaricar. Enponde sin qconocer cues posible dparezca. Sinavance paraIgE. Estudiodudas penddez en el aprximo un

Conicto

El Dr. Picadpara la real

b i b l i o g r

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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/06/2015. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.iento de la implicacin de la IgE en las enfermeda-torias alrgicas llev al desarrollo del omalizumab,

anti-IgE, en el marco de las nuevas biotecnologas.cin del omalizumab como terapia anadida en el

refractaria al tratamiento convencional mostr que super las expectativas. Los resultados mejo-

amentalmente la calidad de vida de los pacientes,se momento se vean muy limitados o impedidosrrollo de una vida aceptable y no tenan esperanzasnto adecuado. Adems, con el uso, se detectaronnismos de accin que eran desconocidos cuandol desarrollo farmacolgico del omalizumab.izumab es utilizado por los investigadores para

mecanismos de la alergia, contribuyendo an msmiento. Quedan an aspectos muy importantes portre los pacientes tratados hay un grupo que no res-ue se pueda establecer la causa. Es esencial podernto tiempo se deber administrar el frmaco y sietener el tratamiento sin que la enfermedad rea-

lugar a dudas, el omalizumab representa un gran el tratamiento de las enfermedades mediadas pors actualmente en curso tratan de esclarecer lasientes. Tambin es muy probable que, con la rapi-vance de la biotecnologa, aparezca en un futuro

nuevo anti-IgE que supere al actual.

de intereses

o y la Dra. Vennera han recibido aportes de Novartisizacin de ponencias en eventos cientcos.

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