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APAC/BRIN/0133 EU/CLN2/0735 US/CLN2/0255 December 2019
Está prohibida la duplicación o distribución
LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
Está prohibida la duplicación o distribución
Sobre este Webinar Permanente
• Estas diapositivas son de un webinar en vivo realizado el 14 de noviembre de 2019con el profesor Nicola Specchio y el Dr. Raman Sankar
• Los videos en esta presentación no son en vivo, y algunas imágenes de pacientesse han eliminado por razones de privacidad. Las imágenes que alguna vez fueronvideos tendrán este símbolo
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
Está prohibida la duplicación o distribución
Docentes
Nicola Specchio, MD, PhDJefe de la Unidad de Epilepsia,
Departamento de Neurocienciasen el Hospital Infantil Bambino Gesú
Roma, Italia
Raman Sankar, MD, PhDProfesor de Neurología y Pediatría y Jefe de
Neurología PediátricaDavid Geffen School of Medicine en UCLA
Los Angeles, California, EE. UU.
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
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Presentación de los docentes
Nicola Specchio, MD, PhD• Consultor: BioMarin Pharmaceutical Inc• Soporte a la Investigación/Financiamiento: BioMarin Pharmaceutical Inc
Raman Sankar, MD, PhD• Tarifas de consultoría, soporte de viaje y honorarios de BioMarin
Pharmaceutical Inc
Todas las fotos son usadas con permiso de las familias
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
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Objetivos de Aprendizaje
• Comprender los beneficios del análisis molecular temprano para comprender la etiología delas convulsiones en pacientes pediátricos con epilepsia
• Reconocer cómo la investigación genética está avanzando rápidamente en nuestra comprensión delas causas subyacentes de la epilepsia
• Comprender los beneficios del panel genético en pacientes pediátricos con epilepsia paradescubrir posibles trastornos como la enfermedad CLN2 en su inicio
• Entender la urgencia de proporcionar un diagnóstico definitivo a los pacientes, lo que puedepermitir un manejo clínico más preciso y mejorar los resultados del paciente
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
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Calendario del Webinar
Asunto Presentador
Bienvenida y Presentaciones Nicola Specchio
Epilepsia y Genética Raman Sankar
Enfermedad CLN2 y la Necesidad de Diagnóstico Temprano Nicola Specchio
Análisis Moleculares y Accionabilidad de Resultados Raman Sankar
Estudio de Caso Nicola Specchio
Sesión Interactiva de Preguntas y Respuestas
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
Está prohibida la duplicación o distribución
Enfermedad CLN2
Análisis Molecular y
Accionabilidad de Resultados
Epilepsia y Genética
Estudio de Caso
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Avances en la Comprensión de las Causas de la EpilepsiaNuevas investigaciones muestran una mayor base genética
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LA/BRIN/0325 Diciembre 20191. Hauser WA, Kurland LT. Epilepsia. 1975;16:1–66; 2. Thomas RH, Berkovic SF. Nat Rev Neurol. 2014;10:283–292.
19751
Idiopático
Trauma
Vascular
Infección Neoplasia
Anoxia de nacimientoLesiones Congénitas Otros
2014 paradigma2
Epilepsias con herencia compleja
Epilepsias Monogénicas:
Familiar, de novo
Modificadores y alelos de
susceptibilidad
Trauma
Vascular
Infección Neoplasia
Lesiones Congénitas Otros
Autoinmune Anoxia de nacimiento Epilepsia focal con
lesiones detectables por RM
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La historia de las Causas Genéticas en la Investigación de Epilepsia
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
CLN3TPP1
NGS demuestra el espectro de fenotipos asociados con
epilepsias genéticasCHRNA4 SCN1B
SCN1AGABRG2
Microdeleciones
KCNQ2KCNQ3
SLC2A1
GABRA1 LGI1
ARX
CACNA1H
CDKL5
15q13.316p13.1115q11.2
STX1BSLC6A1
GABRA1GABRB3
SIK1KCNA2
ALG13GRIN2B
PURAKCNB1
KCNC1DNM1
HCN1CHD2
SCN2AGRIN2A
DEPDC5KCNT1
PRRT2TBC1D24
STXBP1PCDH19
SCN8A
Era de la canalopatía Secuenciación de Nueva Generación (NGS)Años oscuros
2011200920072005 2013 2015 2017 201820032001199919971995
TPP1: tripeptidyl peptidase 1.Adaptado de: Helbig I et al. Epilepsia. 2016;57:861–868; Sleat DE et al. Science. 1997;277:1802–1805; The International Batten Disease Consortium. Cell. 1995; 82:949–957; Trump N et al. J Med Genet. 2016;53:310–317.
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La Era de la Terapia Dirigida para la Epilepsia Genética
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
Potencial para el manejo específico de la enfermedad: terapia dirigida o exámenes
clínicos
Tratamiento empírico inicial con DAE ninguna causa subyacente aún identificada
Evaluación Genética: panel genético de epilepsia
Viejo paradigma Enfoque progresivo
Paradigma emergente Directo, preciso, económico
Evaluación Genética:
FALLA DE DAE
Evaluación Genética: panel genético de epilepsia
microarrays cromosómicos
No informativo
Paciente con epilepsia inexplicable
DAE, droga antiepiléptica. EpiPM Consortium. Lancet Neurol. 2015;14:1219–1228; Helbig K. A Clinician’s Guide to Genetic Test Selection: Navigating the Wild West. Epilepsygenetics.com. http://epilepsygenetics.net/2016/10/16/a-clinicians-guide-to-genetic-test-selection-navigating-the-wild-west (accessed January 18, 2018).
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Razones para Considerar el Análisis Molecular
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019Berkovic SF. Epilepsy Curr. 2015;15:192–196.
Análisis Molecular
1 Puede modificar el manejo clínico, por ejemplo, la elección de los antiepìlépticos
Puede evitar exámenes innecesarios2
Acorta el recorrido diagnóstico para las familias3
4 Permite asesoramiento específico (planificación familiar)
5 Puede brindar la oportunidad de participar en un estudio clínico
6 Puede permitir la terapia dirigida: medicamentos de precisión
7 Puede conectar tempranamente familias entre sí y grupos de activismoEstá prohibida la duplicación o distribución
Enfermedad CLN2
Análisis Molecular y
Accionabilidad de Resultados
Epilepsia y Genética
Estudio de Caso
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Características de la enfermedad CLN2
0–1 año• Desarrollo inicial normal1–2 años• Puede haber un desarrollo lento del
lenguaje
2–3 años• Convulsiones, generalmente polimórficas• Baja movilidad • Internaciones hospitalarias (convulsiones)• Aumento de los problemas médicos
y de desarrollo
• Remisión para investigaciones dediagnóstico
3–4 años• Convulsiones generalmente más
resistentes a tratamiento• Estase de desenvolvimento• Empeoramiento de la movilidad y la
motricidad fina.4–5 años• Mayor pérdida de habilidades• Trastorno del sueño• Dolor e irritabilidad• Aumento de la dependencia en las
actividades de la vida diaria
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019CLN2: lipofuscinosis neuronal ceroide neuronal tardía (LNC) o SNC tipo 2.
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La fase avanzada puede ser prolongada
>6 años• Dependencia de gastrostomía• Deglución insegura• Pérdida de comunicación• Pérdida de movimientos voluntarios• Infecciones torácicas
• Convulsiones continuas• Estatus mioclónico• Espasticidad y contracturas articulares• Escoliosis espinal
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
Mantiene alguna comprensión y personalidad
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APAC/BRIN/0132 EU/CLN2/0734 LA/BRIN/0324 US/CLN2/0254 November 2019
Presentación clínica: Enfermedad CLN2 infantil tardía clásica
NO espere la pérdida de visión para diagnosticar CLN215
Todas las fotos/videos se usan con permiso de la familia del Hospital de Niños Bambino Gesú.
Nacimiento 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
•Convulsiones
•Declive psic
omotor
•Ceguera •Muerte
•Ataxia
Edad (años)
• Retraso
de
lenguaje
• Postració
n en cama
LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
Está prohibida la duplicación o distribución
APAC/BRIN/0132 EU/CLN2/0734 LA/BRIN/0324 US/CLN2/0254 November 2019
Presentación clínica: Enfermedad CLN2 infantil tardía clásica
NO espere la pérdida de visión para diagnosticar CLN2
3 años de edad
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Todas las fotos/videos se usan con permiso de la familia del Hospital de Niños Bambino Gesú. LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
Video muestra a un paciente con CLN2 a los 3años de edad que presentó ataques epilépticos.Este video muestra el desarrollo motortodavía normal
Nacimiento 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
•Convulsiones
•Declive psic
omotor
•Ceguera •Muerte
•Ataxia
Edad (años)
• Retraso
de
lenguaje
• Postració
n en cama
Está prohibida la duplicación o distribución
APAC/BRIN/0132 EU/CLN2/0734 LA/BRIN/0324 US/CLN2/0254 November 2019
Nacimiento 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
•Convulsiones
•Declive psic
omotor
•Ceguera •Muerte
•Ataxia
Edad (años)
• Retraso
de
lenguaje
• Postració
n en cama
Presentación clínica: Enfermedad CLN2 infantil tardía clásica
NO espere la pérdida de visión para diagnosticar CLN2
3 años de edad
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Todas las fotos/videos se usan con permiso de la familia del Hospital de Niños Bambino Gesú. LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
4 años de edad
El mismo paciente después de 1 año, y empiezaa presentar ataxia y otros trastornos demovimiento
Está prohibida la duplicación o distribución
APAC/BRIN/0132 EU/CLN2/0734 LA/BRIN/0324 US/CLN2/0254 November 2019
Nacimiento 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
•Convulsiones
•Declive psic
omotor
•Ceguera •Muerte
•Ataxia
Edad (años)
• Retraso
de
lenguaje
• Postració
n en cama
Presentación clínica: Enfermedad CLN2 infantil tardía clásica
NO espere la pérdida de visión para diagnosticar CLN2
3 años de edad
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Todas las fotos/videos se usan con permiso de la familia del Hospital de Niños Bambino Gesú. LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
4 años de edad 5 años y 7 meses de edad
El mismo paciente tuvo una progresión muy rápidade la enfermedad - pronto sufre iniciosmioclónicos continuos, está postrado y casi ciego
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Puntuación clínica para la gravedad de la enfermedad en LCN de infancia tardía (CLN2): escala de Hamburgo
Categorías Funcionales
Función motora
Lenguaje
Función visual
Convulsiones
Cada categoría funcional se puntúa de 0-3
Función normal = PUNTUACIÓN 3Ligeramente anormal = PUNTUACIÓN 2
Gravemente anormal = PUNTUACIÓN 1
Ninguna función restante = PUNTUACIÓN 0
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019LCN, lipofuscinosis ceroide neuronal.Steinfeld R et al. Am J Med Genet. 2002;112:347–354.
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(Puntuación clínica)
Suma de MOTOR y LENGUAJE
Normal = 3 Anormal = 2 Bajo = 1 Sem función = 0
(Máximo = 6)
Se produce una neurodegeneración rápida y previsible demostrada por la Escala de Clasificación Clínica de CLN2 (N=58)1
Historia natural de la enfermedad CLN2: base de datos CLN DEM-CHILD
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LA/BRIN/0325 Diciembre 20191. Schulz A. Presentado en el 14º Congreso Internacional de Neurología Infantil (CINI); Amsterdam, Países Bajos: del 1 al 5 de mayo de 2016.
Edad (meses)Sum
a de
pun
tuac
ión
Mot
ora
y de
Len
guaj
e
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Enfermedad CLN2 clásica infantil tardía: historia natural
Mean95% CI
2 años de retraso
Tasa de descenso 2.1 unidades/año
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
IC: intervalo de confiançaFigura adaptada de: Nickel M, et al. Presentado como póster en el 12º Simposio anual de WORLDS; Febrero a marzo de 2016; San Diego, CA, EE. UU. Todas las fotos/videos se usan con permiso de la familia del Hospital de Niños Bambino Gesú.
5 años de edad: Mediana de la edad de diagnóstico
Sum
a de
pun
tuac
ión
Mot
ora
y de
Len
guaj
e
Edad (meses)
3 años de edad: Mediana de la edad en la 1ª convulsión
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Diagnóstico tardío
• Hay un retraso de 1 a 4 años para llegar a un diagnóstico apropiado despues que los sintomas comienzan a aparecer
• Debido al daño irreparable al cerebro, el diagnóstico temprano es crucial– Para mejorar las estrategias de manejo y la planificación familiar– Para implementar opciones de manejo específicas de la enfermedad
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
3 años de edad 4 años de edad 5 años y 4 meses 6 años de edad 6 años y 8 meses 7 años y 6 meses
Todas las fotos/videos se usan con permiso de la familia del Hospital de Niños Bambino Gesú.
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Diagnóstico clínico de la Enfermedad CLN2
• Historia de desarrollo• Historia de convulsiones• Conclusiones de los exámenes• Las investigaciones iniciales pueden
proporcionar una indicación– "pantalla" básica normal– RM cerebral - atrofia cerebelosa
desproporcionada– EEG - respuesta anormal a la estimulación
fótica intermitente de baja velocidad (EFI)
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019EEG, electroencefalografía; RM, resonancia magnética.Imagen del Dr. Specchio, Hospital de Niños Bambino Gesú, IRCCS, Roma, Italia.
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Pistas que llevan a la sospecha clínica: hallazgos en la RM
• RM cerebral en la edad de 3.8 (3.0–5.1)años ha revelado atrofia cerebelosa en100% (14 de 14) de los pacientes
• El cambio del señal de materia blanca periventricular en la región hemisférica posterior se observó en 79% (11 de 14) de los pacientes
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019Specchio N, et al. Epilepsia. 2017;58:1380–1388.
Está prohibida la duplicación o distribución
Pistas que llevan a la sospecha clínica: hallazgos el EEG
• El la mediana del retraso del 1º IPS del 1ºEEG fue de 4 meses (variación: 0-23 meses)
• El EEG reveló RFP en 13 de 14 casos;• La respuesta fotoparoxística positiva fue
encontrada el 43% del primer de los pacientes• El RFP ha sido documentado a bajas
frecuencias en 9 de 13 casos, con una clararespuesta flash por flash clara
• La mediana del retraso del 1º EEG conIPS y la 1ª observación de RFP fue de1.2 meses (variación: 1.2-16.8 meses)
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
La fotosensibilidad temprana es un hallazgo indicativo de la enfermedad CLN2, con PPR típicamente evidente a bajas frecuencias. Cuando ocurre en individuos con convulsiones
y retraso en el habla y/o ataxia, se debe considerar la enfermedad CLN2
1º EEG1º IPS1º PPR
IPS, fotoestimulación; RFP, respuesta fotoparoxística positiva.Specchio N, et al. Epilepsia. 2017;58:1380–1388.
Idade (anos)
Sobr
eviv
ênci
a cu
mul
ativ
a (%
)
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Sospecha de trastorno LCN• Panel genético de lipofuscinosis
neuronal ceroide (LNC)• Pruebas de lectura de actividad
enzimática TPP1/PPT1**
Sospecha de base genética de epilepsia
• Panel genético basado en síntomas oenfermedades (por ejemplo, panelgenético de epilepsia)
Diagnóstico de enfermedad CLN2 confirmado
Diagnóstico de enfermedad CLN2• Actividad enzimática deficiente
en TPP1 en leucocitos***• 2 mutaciones patogénicas en
cada alelo del gen TPP1****
Sospecha de enfermedad CLN2• Prueba de actividad enzimática TPP1**• Prueba molecular de PTT1
Presentación de la epilepsia• EEG con IPS de baja frecuencia (1-2 Hz)*
*La ausencia de resultados de EEG no debe impedir el seguimiento delexamen de epilepsia, CLN2 u otros trastornos LNC
Diagnóstico de pacientes a lo largo de la enfermedad; El análisis molecular permite un diagnóstico temprano antes de la progresión de la enfermedad
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
*Pueden ser necesarias evaluaciones clínicas adicionales, tales como resonancia magnética cerebral, OCT/VEP/ERG/AF, biopsia de EM; ** La actividad de laenzima TPP1 se puede medir en tipos de muestra como sangre seca o manchas de saliva. La actividad de la enzima PPT1 (enfermedad CLN1) es útil para evaluar con TPP1; *** Las pruebas de actividad enzimática de TPP1 en otros tipos de muestras también pueden ser diagnósticas (ver Tabla 2); **** Incluye secuenciación de un solo gen, paneles genéticos o secuenciación completa del exoma. Adaptado de Fietz et al. Mol Genet Metab. 2016; 119: 160-167.
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Sospecha de trastorno LNC• Panel de gen de lipofuscinosis
neuronal ceroide (LNC)• Pruebas de lectura de actividad
enzimática TPP1/PPT1**
Sospecha de base genética de epilepsia• Panel genético basado en síntomas o
enfermedades (por ejemplo, panelgenético de epilepsia)
Diagnóstico de pacientes a lo largo de la enfermedad; El examen genético permite un diagnóstico temprano antes de la progresión de la enfermedad
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
*Pueden ser necesarias evaluaciones clínicas adicionales, tales como resonancia magnética cerebral, OCT/VEP/ERG/AF, biopsia de EM; ** La actividad de laenzima TPP1 se puede medir en tipos de muestra como sangre seca o manchas de saliva. La actividad de la enzima PPT1 (enfermedad CLN1) es útil para evaluar con TPP1; *** Las pruebas de actividad enzimática de TPP1 en otros tipos de muestras también pueden ser diagnósticas (ver Tabla 2); **** Incluye secuenciación de un solo gen, paneles genéticos o secuenciación completa del exoma. Adaptado de Fietz et al. Mol Genet Metab. 2016; 119: 160-167.
Progresión de la enfermedad
Sospecha de enfermedad CLN2• Prueba de actividad
enzimáticaTPP1**• Prueba molecular de PTT1
Está prohibida la duplicación o distribución
Edad de inicio de diversas encefalopatías epilépticas y enfermedad CLN2
Idade de início
Se pueden considerar diferentes síndromes de epilepsia en niños pequeños que tienen convulsiones a una edad tardía de la infancia
ESES / LKS, estado eléctrico epiléptico del sueño/síndrome de Landau-Kleffner; FIRES, síndrome de epilepsia relacionado con la fiebre; ABPE, epilepsia parcial benigna atípica; MPSI, migraciones de crisis parciales infantiles.Adaptado de Helbig I y Tayoun A. Mol Syndromol., 2016; (4): 172-181.
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
Está prohibida la duplicación o distribución
El Diagnóstico Temprano es Fundamental para el Manejodel Tratamiento en Tiempo y Específico de Enfermedades
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019Berkovic SF. Epilepsy Curr. 2015;15:192–196.
Análisis Molecular
4 Permite asesoramiento específico (planificación familiar)
3 Acorta el tiempo de diagnóstico para las familias
2 Evita exámenes innecesarios
1 Puede modificar el manejo clínico, por ejemplo elección de los antiepilépticos
5 Puede brindar la oportunidad de participar en un estudio clínico
6 Permite la terapia dirigida: medicina de precisión
7 Progresión rápida después de ± 3 años de edad (específico para CLN2)Está prohibida la duplicación o distribución
IPS, fotoestimulaciónEEG: Specchio N, y col. Presentado en el Simposio CINI, mayo de 2016, Amsterdam, Países Bajos; MRI: Imagen del Dr. Specchio, Hospital de Niños Bambino Gesù, IRCCS, Roma, Italia.
Resumen
Diagnóstico temprano
Involucre a los padres: ¿hay retraso en el
desarrollo del lenguaje?
Solicite una prueba enzimática o un panel genético
basado en enfermedades/
síntomas que incluye el gen TPP1/CLN2
Realice un EEG con IPS en baja frecuencia
(1 Hz): Busque por PPR
Solicitar una RM: La atrofia cerebelosa y
cortical y las anomalías ocasionales de la materia
blanca en las áreas periventriculares pueden indicar enfermedad CLN2
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
Está prohibida la duplicación o distribución
Enfermedad CLN2
Análisis Molecular y
Accionabilidad de Resultados
Epilepsia y Genética
Estudio de Caso
Está prohibida la duplicación o distribución
¿Qué Herramientas de Análisis Molecular se Debe Usar?Tipos y beneficios de varias herramientas de análisis molecular
Microarrays de cromosomas Paneles genéticos Secuenciación total del exoma
¿Qué es?Detecta duplicados y eliminaciones1 Examina una amplia gama de genes asociados
a la epilepsia;1 la cantidad de genes a investigar puede variar (<20 a 554)5
Pruebas exhaustivas, secuencias simultáneas de las regiones codificantes de todos los genes conocidos1
UtilidadUtilizado para pacientes con epilepsia y retraso del neurodesarrollo1,2,3
No se requiere sospecha de enfermedad específica, es una prueba eficiente para detección de múltiples causas genéticas de epilepsia adecuadas para un fenotipo clínico6
Secuenciación de exones además de genes asociados a epilepsia conocidos
Rendimiento Bajo rendimiento diagnóstico (~5%)1 Alto rendimiento de diagnóstico (hasta ~50%4) Alto rendimiento de diagnóstico (17% a 72%6)
Pros• Amplia cobertura de seguro • Manera eficiente de lograr un diagnóstico
molecular temprano1
• Consistente, confiable, efectivo y automatizado
• Puede incluir eliminaciones, duplicados1
• Puede identificar nuevas etiologías paragenes relacionados con la epilepsia6
• Es posible análisis adicional a medida quese descubren más genes
Contras
• Sin incluir el análisis del nivel deexónes3
• Detección de la mayoría de lasvariantes/interpretación de VSI
• Historico (mejorando)– Costo– Tiempo de respuesta (2 a 6 semanas)
• Acceso/disponibilidad
• Detección de la mayoría de las variantes/interpretación de VSI– No se detectan deleciones/duplicados
importantes generalmente.1
• Costo comparativamente más alto• Tiempo de respuesta (8 a 12 semanas)• Cobertura de seguro limitada
VSI, variantes de significado incierto.1. Helbig K. A Clinician's Guide to Genetic Test Selection: Navigating the Wild West. http://epilepsygenetics.net/2016/10/16/a-clinicians-guide-to-genetic-test-selection-navigating-the-wild-west/ (acessado em 18 de Janeiro de 2018). 2. Miller DT et al. Am J Hum Genet.
2010;86(5):749–764. 3. Trakadis Y e Shevell M. Dev Med Child Neurol. 2011;53:994–999.4. Tucker T et al. Eur J Human Genet. 2014;22:792–800; 5. MNG Laboratories. Portafolio del panel de epilepsia mejorado. https://mnglabs.com/improved-epilepsy-panel-portfolio (accesado en 8 de Maio, 2018). 6. Mei D et al. Mol Diagn Therap. 2017;21:357–373.
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
Está prohibida la duplicación o distribución
Beneficios de los Paneles Genéticos: UtilidadAumenta la comprensión de las causas genéticas
Muchos síndromes de epilepsia revelan heterogeneidad genética1
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
Fenotipo Genes implicados
Epilepsia nocturna autosómica dominante del lúbulo frontal DEPDC5, KCNT12
Epilepsia neonatal familiar benigna KCNQ2,1 KCNQ3,1 SCN2A2
Encefalopatía epiléptica infantil temprana KCNT1, SCN2A, STXBP12
Epilepsia infantil con crisis focales migratorias KCNT1, SCN2A, SNC8A2
Encefalopatía epiléptica de inicio temprano SCN2A, STXBP12
Síndrome de West FOXG1, GRIN2A, GRIN2B, KCNT1, MEF2C, SCN2A, SCN8A, ARX, CDKL52
Los paneles genéticos pueden ayudar a dilucidar la heterogeneidad genética asociada con los fenotipos de epilepsia
1. Scheffer IE et al. Epilepsia. 2017;58:512–521; 2. Mei D et al. Mol Diagn Therap. 2017;21:357–373.
Está prohibida la duplicación o distribución
Beneficios de los Paneles Genéticos: UtilidadAumenta la comprensión de la heterogeneidad genética
Muchas variantes se encuentran donde el fenotipo no se distingue fácilmente del causado por varios otros genes o es atípico para los fenotipos reportados previamente1
– En solo el 15% de los casos, los médicos identificaron correctamente el gen mutado antes del análisis molecular1
Las variantes patogénicas en un gen específico pueden manifestarse en un espectro que comprende espectro severo y leve que incluye epilepsias severas y leves2
• SCN2A– Inicialmente asociado con BFNIS3
– Posteriormente asociado con EIMFS y otras formas menos delineadas de encefalopatía epiléptica3
• KCNQ2– Inicialmente asociado con BFNS3
– Posteriormente asociado con encefalopatía epiléptica de inicio temprano3
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
CNFB, convulsiones neonatales-infantiles benignas familiares; CNFB, convulsiones neonatales familiares benignas; ECFMI, epilepsia con crisis focales migratorias en la infancia.1. Trump N et al. J Med Genet. 2016;53:310–317; 2. Scheffer IE et al. Epilepsia. 2017;58:512–521;3. Mei D et al. Mol Diagn Therap. 2017;21:357–373.
Está prohibida la duplicación o distribución
Encefalopatía STXBP1Un trastorno del neurodesarrollo, incluida la epilepsia
53%
21%
1%
10%
2%
7%
Espectro de fenotipos asociados con STXBP1
EOEE
OS
EME
West
Dravet
ID, sin epilepsia
NSE + IDOS
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
EME, early myoclonic encephalopathy; EOEE, early-onset epilepsy and encephalopathy; ID, intellectual disability;NSE + ID, nonsyndromic epilepsy and intellectual disability; OS, Ohtahara syndrome.Stamberger H et al. Neurology. 2016;86(10):954-962.
EOEE
West
6% Ejemplo de Pleiotropía Fenotípica Extrema
Está prohibida la duplicación o distribución
Beneficios de los Paneles Genéticos: No se Necesita Ninguna Sospecha Específica de la EnfermedadDetecta simultáneamente los trastornos convulsivos comunes y raros
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
56 genes con <10 puntos diagnosticados
Un total de 67 genes patógenos fueron identificados en 348 pacientes
0
10
20
30
40
50
60
70
SCN
1ASC
N2A
STXB
P1CD
KL5
KCN
Q2
SCN
8ACH
D2SY
NGA
P1PC
DH19
KCN
T1M
ECP2
FOXG
1GA
BRB3
MEF
2CU
BE3A
GABR
A2PN
POTC
F4GA
BRA1
GNAO
1HN
RNPU
IQSE
C2KC
NB1
PNKP
PRRT
2SL
C2A1
SPTA
N1
ATP1
A3CA
SJGR
IN1
GRIN
2AHC
N1
KCN
A2KC
NJ1
0M
BD5
PIGA
POLG
SLC2
5A22
SLC9
A6 TPP1
ALDH
7A1
ARHG
EF9
ARX
ATP1
A2CA
CNA1
ACN
TNAP
2CP
A6 DCX
DEPD
C5DL
G3EE
F1A2
EHM
T1FA
RS2
GPHN
KCN
A1KC
NQ
3KC
TD7
LGI1
MFS
D8PD
HA1
SLC1
3A5
SLC9
A6SM
SST
X1B
TBC1
D24
WDR
45ZE
B2
11 genes con ≥10 puntos
diagnosticados
muchos puntos presentan pocos diagnósticos
genéticosPocos puntos presentan muchos diagnósticos genéticos distintos
Mei D et al. Mol Diagn Ther. 2017;21:357–373.
Está prohibida la duplicación o distribución
Beneficios de los Paneles Genéticos: No se Necesita Ninguna Sospecha Específica de la EnfermedadDetecta simultáneamente los trastornos convulsivos comunes y raros
37
LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
56 genes con <10 puntos diagnosticados
Un total de 67 genes patógenos fueron identificados en 348 pacientes
0
10
20
30
40
50
60
70
SCN
1ASC
N2A
STXB
P1CD
KL5
KCN
Q2
SCN
8ACH
D2SY
NGA
P1PC
DH19
KCN
T1M
ECP2
FOXG
1GA
BRB3
MEF
2CU
BE3A
GABR
A2PN
POTC
F4GA
BRA1
GNAO
1HN
RNPU
IQSE
C2KC
NB1
PNKP
PRRT
2SL
C2A1
SPTA
N1
ATP1
A3CA
SJGR
IN1
GRIN
2AHC
N1
KCN
A2KC
NJ1
0M
BD5
PIGA
POLG
SLC2
5A22
SLC9
A6 TPP1
ALDH
7A1
ARHG
EF9
ARX
ATP1
A2CA
CNA1
ACN
TNAP
2CP
A6 DCX
DEPD
C5DL
G3EE
F1A2
EHM
T1FA
RS2
GPHN
KCN
A1KC
NQ
3KC
TD7
LGI1
MFS
D8PD
HA1
SLC1
3A5
SLC9
A6SM
SST
X1B
TBC1
D24
WDR
45ZE
B2
11 genes con ≥10 puntos
diagnosticados
Many pts present with few genetic diagnoses Los paneles detectan trastornos convulsivos raros y comunes
Mei D et al. Mol Diagn Ther. 2017;21:357–373.
Está prohibida la duplicación o distribución
Beneficios de los Paneles Genéticos: Reducción de los Costos de SaludEl alto rendimiento acelera el diagnóstico y reduce los costos
38
LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
Características clínicas
Prueba metabólica LCR
Prueba metabólica de orina/plasma
RM cerebral
Microarrays de cromosomas Biopsia muscular/cutánea
Las pruebas repetidas (EEG/RM)pueden costar más que las pruebas
moleculares
• El diagnóstico tardío cuesta más
Diagnóstico de pacientes con encefalopatía epiléptica (N=31)
Panel de epilepsia:
••
Diagnóstico de alto rendimiento** Manera eficiente de potencialmente lograr un diagnóstico molecular temprano*
As c
ausa
s gen
étic
as fo
ram
iden
tific
adas
em
28%
(31
de 1
10) p
acie
ntes
est
udad
os
Los datos provienen de un gran estudio de cohorte retrospectivo (N=110) de rendimiento diagnóstico en pacientes con encefalopatía epiléptica realizado en una sola clínica de genética de epilepsia en un centro académico de ciencias de la salud pediátrica.* Porcentaje de pacientes que fueron diagnosticados genéticamente mediante paneles de encefalopatía epiléptica de secuenciación dirigida ** Lasecuenciación dirigida de próxima generación identificó una causa genética en el 12,7% de 110 pacientes.LCR, líquido cefalorraquídeo; Electroencefalografía; RM, resonancia magnética.Mercimek-Mahmutoglu S y col. Epilepsia 2015; 56: 707–716.
Está prohibida la duplicación o distribución
Paneles Genéticos en Pacientes con Epilepsia
39
LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
SNV, variantes de un solo nucleótido; CNV, variantes de número de copia.Mei D y col. Mol Diagn Therap. 2017; 21: 357–373); Helbig K. La guía del clínico para la selección de pruebas genéticas: Navegando por el salvaje oeste. Epilepsygenetics.com; Chambers C, y col. J Genet Couns. 2016 Abr; 25 (2): 213-7; Berg AT y col. JAMA Pediatr. 2017; 171: 863–871; Laboratorios MNG. Cartera mejorada del panel de epilepsia https://mnglabs.com/improved-epilepsy-panel-portfolio (consultado el 8 de mayo de 2018).
Estudios confirman la utilidad de los paneles SPG
Las pruebas de panel son cada vez más accesibles y eficientes
Los paneles continúan ampliándose
No todos los paneles son iguales3
• Diagnóstico de altorendimiento (hasta~50%1)
• El rendimiento varía segúnla población, muchosestudios han producidorendimiento de~20%2
• Las variaciones deSignificado incierto aúnrepresentan desafíos deinterpretación3
• Los costos varían según elpaís, pero generalmenteestán disminuyendo
• El tiempo de respuestacontinúa mejorando
• Genes adicionalescontinuamente agregados amedida que se identificannuevas etiologías genéticas
• Además de VNB, se puedenestudiar indeles cortos ylargos, eliminaciones/duplicados de nivel de exón(NVC), reordenamientosestructurales y expansionesde repetición triple enalgunos paneles SPGmodernos
• El tiempo de respuestavaria
• Número de genes <20 -aproximadamente 5544
Está prohibida la duplicación o distribución
1. http://www.omim.org/search/?index=clinicalSynopsis&start=1&limit=10&search=%22seizure%22+AND%22ataxia%22&sort=score+desc%2C+prefix_sort+desc (accessed Aug 2017).
Cuando Usar un Panel Genético para Diagnóstico de Epilepsia
40
LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
Panel Genético• Pruebas para muchas
condiciones apropiadas alcuadro clínico
• Manera eficiente lograr undiagnóstico moleculartemprano
Paciente X• Síntomas no específicos
– Convulsiones– Ataxia (trastorno motor)– Retraso en el desarrollo del lenguaje
Diagnóstico?
• >500 posibles diagnósticos1
• Cada condición es improbable• Prueba una a una=ineficiente• Prueba bioquímica raramente
disponible
Está prohibida la duplicación o distribución
Las epilepsias genéticas pueden estar ocultas detrás de signos no específicosConsidere realizar pruebas cuando vea retraso del lenguaje y/o trastornos motores
• Al evaluar los resultados de un programa de examen gratuito patrocinado por la industria:– Retraso del lenguaje, trastornos motores: los mejores predictores de resultados de análisis moleculares
• El retraso en el lenguaje y/o los síntomas de los trastornos motores se asociaron con la mayoría de los genes(92/133) en este panel
0
20
40
60
80
100
Retraso del lenguaje o trastorno motor informado
P<0.01
(n=11)(n=114) (n=8)
49%
100% Sin diagnóstico genético Algún diagnóstico genético
Presentación clínica por grupo de resultados
Número total de solicitudes en las que los médicos indicaron presencia o falta de características clínicas para cada grupo de resultados. No hay respondedores no incluidos en el total. Revisión de las 176 pruebas de Epilepsy Invitae Panel (125 genes) en niños de 2 a 4 años que tuvieron su primera convulsión no provocada después de los 2 años de edad. Hubo 2 grupos de resultados: sin diagnóstico genético o diagnóstico genético en un gen incluido en el Panel de Epilepsia Invitae.Adaptado de Miller N et al. Behind the Seizure™: un panel de epilepsia de 125 genes sin costo para el inicio pediátrico de 2 a 4 años. Sesión de pósters presentada en la Reunión Anual de Genética Clínica RAGC; 10 al 14 de abril de 2018; Charlotte, Carolina del Norte.
41LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
Está prohibida la duplicación o distribución
GLUT1: transportador de glucosa tipo 1; SCN1A: subunidad alfa 1 del canal dependiente de voltaje.Adaptado de Poduri A, et al. Nat Rev Neurol. 2014; 10: 293-299.1. Genética Fulgent. Panel de epilepsia accionable NGS. https://www.fulgentgenetics.com/actionable-epilepsy (consultado el 8 de mayo de 2018).
Identificar la etiología subyacente de una convulsión puede permitir un tratamiento más preciso• Muchos genes son accionables: Los paneles genéticos ayudan cada vez más a adaptar el enfoque al tratamiento
–más de 20 genes1 se asociaron con estrategias de tratamiento específicas
Deficiencia de GLUT1
SCN1A
Dieta cetogénica debe ser probado
SLC2A1
Evitar ciertos agentes del canal de sodio
El diagnóstico temprano es
crítico
Síndrome de Dravet
Incluso si no hay una terapia conocida para una variante detectada, el conocimiento puede ayudar a modificar el manejo clínico, incluida la evaluación de los pacientes para la inscripción en estudios clínicos o la determinación de pruebas adicionales para investigar
42
LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
Está prohibida la duplicación o distribución
Enfermedad CLN2
Análisis Molecular y
Accionabilidad de Resultados
Epilepsia y Genética
Estudio de Caso
Está prohibida la duplicación o distribución
PUN
TUA
CIÓ
N D
E ES
CA
LA C
LÍN
ICA
DE
LA E
NFE
RMED
AD
CLN
2 (M
OTO
R Y
LE
NG
UA
JE)
6
5
4
3
2
1
00 1 2 3 4 6 7 8 9 10 1211
Pérdida de movimiento voluntario/de cama
Muerte
Ceguera
Disfagia
Disminución visual
Deterioro cognitivo
Tubo de alimentación
Pérdida de funciones cognitivas/demencia
Mioclono/espasticidad/distonía
Ataxia Pérdida de ambulación
Convulsiones dereciente inicio Convulsiones resistentes a medicamentos
Retraso del lenguaje
Disminución del lenguaje Pérdida del lenguaje
1. Schulz A, et al. Biochim Biophys Acta. 2013;1832:1801-1806; 2 Mole S, et al. Gene Reviews [online]. 2013;3. Nickel M et al. Lancet Child Adolesc Health. 2018;2(8):582–590.
Los niños experimentan una pérdida dramática de la función a medida que los síntomas empeoran con la edad1,2*
44
LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
5EDAD (AÑOS)
*Los grupos de edad representados son medianos para el fenotipo clásico de la infancia tardía. Los fenotipos atípicos de la enfermedad
CLN2 pueden variar en la edad temprana, la tasa de progresión y la manifestación de la enfermedad.
Dos características que
muestran síntomas de
la enfermedad CLN2
son el retraso temprano
del lenguaje y las
convulsiones de
reciente inicio3
Está prohibida la duplicación o distribución
Edad de aparición de diversas encefalopatías epilépticas y la enfermedad CLN2
45
LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
Edad de inicio a los dos años
Se pueden considerar diferentes síndromes de epilepsia en niños pequeños que tienen convulsiones tardías en la infancia
ESES / LKS, estado eléctrico epiléptico del sueño/síndrome de Landau-Kleffner; FIRES, síndrome de epilepsia relacionado con la fiebre; ABPE, epilepsia parcial benigna atípica; MPSI, convulsiones parciales migratorias infantiles. Adaptado de Helbig I et al. Epilepsia 2016; 57: 861–868.
Enfermedad CLN2
Está prohibida la duplicación o distribución
Diagnóstico tradicional vs genómico
c
• Hombre, 7 años (actualmente 12 años)• Inicio: 2 años y 8 meses, convulsiones
focales, estado epiléptico• EEG: anomalías difusas• VPA, PB, PHT, LEV•
••• Tiempo para diagnóstico: 5 años
46
LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
• Mujer, 3 años (actualmente 5 años)• Inicio: 2 años y 6 meses, convulsiones
focales, ataques repetitivos• EEG: PPR y anomalías difusas• VPA, LEV (y luego rechazados)• 1 RM cerebral, punción lumbar, una
hospitalización por convulsiones repetitivas3 RM cerebral, múltiples hospitalizaciones, ataxia, miocloniaExámenes genéticos: Cariótipo → CGH array → SCN1A Manejo limitado de enfermedades específicas
• Examen genético: panel SPG →diagnóstico de CLN2• Evaluación temprana del manejoespecífico de la enfermedad• Tiempo para diagnóstico: 2 mesesEstá prohibida la duplicación o distribución
Video muestra al paciente CLN2 corriendo, persiguiendo una pelota sin ninguna alteración motora
Video que muestra al paciente dibujando, hablando e interactuando con los padres
Estos son videos del Estudio de Caso femenino de la diapositiva anterior. En las primeras etapas de la enfermedad CLN2, puede ser difícil de diagnosticar sin un panel de epilepsia genética, ya que los trastornos motores pueden no ser evidentes de inmediato.
Todas las fotos/videos se usan con permiso de la familia del Hospital de Niños Bambino Gesú.
Las epilepsias de origen genético pueden estar ocultas detrás de signos no específicos
Los paneles genéticos son una forma eficiente de acelerar el diagnóstico temprano
46
LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
Está prohibida la duplicación o distribución
Las epilepsias genéticas pueden estar ocultas detrás de signos no específicos Los paneles genéticos son una forma eficiente de acelerar el diagnóstico temprano
48
LA/BRIN/0325 Diciembre 2019Todas las fotos/videos se usan con permiso de la familia del Hospital de Niños Bambino Gesú.
Video que muestra al paciente caminando sin ayuda, sin alteraciones motoras
Video que muestra al paciente corriendo y jugando fútbol con un hermano sin trastornos motores
Está prohibida la duplicación o distribución
Enero de 2019 – EEG
LA
LA/BRIN/0325 Diciembre 2019Todas las fotos/videos se usan con permiso de la familia del Hospital de Niños Bambino Gesú.
El EEG del mismo paciente en un momento similar al de los videos - muestra la función cerebral normal con algunos picos en las regiones bilaterales frontales.
Está prohibida la duplicación o distribución
Conclusión• Evaluación cuidadosa de los síntomas de inicio de la enfermedad• Observar la semiología de las convulsiones, los resultados del EEG y otros posibles
síntomas asociados• Uso temprano de paneles genéticos de epilepsia, incluidos genes para LCNs• Reconocer la evolución de la enfermedad• Dirigir los pacientes a centros especializados para asesoramiento genético y un
mejor manejo• Evitar DEAs con posible impacto negativo en las convulsiones (o sea, bloqueadores
de los canales de sodio) y en el desarrollo motor y cognitivo (o sea, barbitúricos)• Es necesaria la evaluación de la etapa de la enfermedad para prescribir mejor el
medicamento correcto (por ejemplo, antidistónico, anticolinérgico, relajante muscular)• Pedir a los padres que filmen a sus hijos de vez en cuando para documentar la
progresión 50
LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
Está prohibida la duplicación o distribución
Mensajes para llevar a casa• La investigación genética ha hecho posible una mejor comprensión de las
causas subyacentes de la epilepsia• Los paneles genéticos son una forma eficiente de acelerar el diagnóstico• La enfermedad CLN2 progresa rápidamente, siendo un desorden
neurodegenerativo fatal. El diagnóstico temprano de los pacientes es crítico• Cuando se sospecha una causa genética de la epilepsia, un panel genético basado
en síntomas inespecíficos tempranos puede permitir un diagnóstico oportuno antes de la progresión de la enfermedad
• La identificación de la causa genética en pacientes con epilepsia de iniciotemprano puede optimizar el manejo clínico
• Las epilepsias genéticas pueden estar ocultas detrás de signos no específicos• El retraso en el desarrollo del lenguaje y/o los trastornos motores fueron predictores
comunes de un resultado positivo en el examen del examen genético*51
LA/BRIN/0325 Diciembre 2019*Según la revisión de 176 pruebas del panel de epilepsia Invitae (125 genes) en niños de 2 a 4 años que tuvieron su primeraconvulsión no provocada después de los 2 años de edad.
Está prohibida la duplicación o distribución
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LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
Está prohibida la duplicación o distribución
APAC/BRIN/0133 EU/CLN2/0735 US/CLN2/0255 December 2019
Está prohibida la duplicación o distribución
LA/BRIN/0325 Diciembre 2019
Está prohibida la duplicación o distribución