nuevos tratamientos en cáncer de mama: conclusión y14000 pctes . 12 ec, 3746 pctes . resistencia...

Nuevos tratamientos en cáncer de mama: Conclusión y propuesta de algoritmo

Dr E. Ciruelos

S. Oncología Médica

Hospital 12 de Octubre, Madrid

Cuántos algoritmos válidos puede haber en CMM?

Factores que determinan la elección del tratamiento

en el cáncer de mama avanzado

Respuesta a terapias

previas Aspectos socioeconómicos

y psicológicos

(ej.: distancia desde la casa

y el hospital, costes)

Estado menopáusico: SI vs. NO

Edad, PS, comorbilidades

Características

de la enfermedad Características de la

paciente

Elección del

tratamiento Agresividad de la

enfermedad

Estatus de RH (ER y

PgR) y HER2

Intervalo libre de

enfermedad

Carga de enfermedad Terapia adyuvante previa

Disponibilidad

Coste del tratamiento

Preferencia de la paciente

(oral vs IV), toxicidades

Guías y recomendaciones

ABC2 Guidelines, Ann Oncol 2014





y psicológicos





Características


paciente

Elección del


enfermedad

Estatus de RH (ER y

PgR) y HER2

Intervalo libre de

enfermedad


Disponibilidad





Biopsia de la “metástasis”





y psicológicos





Características


paciente

Elección del


enfermedad

Estatus de RH (ER y

PgR) y HER2

Intervalo libre de

enfermedad


Disponibilidad





Biopsia de la “metástasis”

Mantener tratamiento diana si marcador predicitivo en alguna de las biopsias (RE, HER2)





y psicológicos





Características


paciente

Elección del


enfermedad

Estatus de RH (ER y

PgR) y HER2

Intervalo libre de

enfermedad


Disponibilidad





Enfoque multidisciplinar (sistémico, RT, qx…)

Cáncer de mama luminal

Dr de la Haba

Ca mama Luminal: Adyuvancia

Heterogeneidad clínica dentro de los tumores RE+

Buen pronóstico Evolución favorable con el

tratamiento hormonal

No sensibilidad a QT (pCR=5%)

Grado intermedio o bajo

Baja actividad proliferativa

Pacientes “que van bien”

Mal pronóstico Evolución desfavorable con

hormonoterapia sola

Mayor sensibilidad a QT (pCR=20%)

Alto grado

Alta actividad proliferativa

Pacientes “que van mal”

Tratamiento hormonal del cáncer de mama avanzado

• Bloquear el receptor de estrógenos (RE) – Modulador selectivo del RE (SERM): tamoxifeno – Down-regulator selectivo del RE sin efecto agonista (SERD):

fulvestrant

• Bloquear la producción de estrógenos – Inhibidores de la Aromatasa – Otras terapias hormonales (premenopaúsicas): ablación

ovárica Química (GnRh a), rádica o quirúrgica – Progestágenos, andrógenos, estrógenos a altas dosis

1. Croxtall JD and McKeage K. Drugs 2011;71(Supp 3):63-80 2. Alvarez I, et al. Clin Transl Oncol 2010;12:719-723

Tratamiento de elección (aun en presencia de enfermedad visceral)

37 EC 14000 pctes

12 EC, 3746 pctes

Resistencia al tratamiento hormonal en cáncer de mama avanzado HR+

La resistencia hormonal es un reto frecuente

• Resistencia primaria o innata en la exposición inicial al tratamiento

• Resistencia adquirida con el tiempo tras una respuesta inicial al tratamiento

Resistencia primaria1 Resistencia secundaria1

Adyuvante Recaída durante (o < 6 m)

terapia adjuvante Recaída tardía (>6 m tras finalizar tto adyuvante)

Metastásico Progresión <6 meses de

tratamiento Respuesta al tratamiento con

recaída ≥6 meses

1 De acuerdo a definiciones en estudio TAMRAD

AM: acetato de megestrol; LET: Letrozol; EXE :exemestano; FV 250: fulvestrant 250 mg; FV 500: fulvestrant 500 mg; RAD: everolimus

Eficacia en Segunda línea distintos estudios Fase III de registro

LET EXE FV 250 FV 500

Brazo control AM AM EXE, ANA FV 250

HR SLP 1.04 0.82 0.96, 0.95 0.80

p NS 0.037 NS 0.006

Pacientes menopáusicas en progresión a Tamoxifeno, Letrozol o Anastrozol

Chia S, et al. J Clin Oncol 2008;26(10):1664-7 Osborne CK , et al. J Clin Oncol 2002;20(16):3386-95 Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010;28(30):4594-600 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012;366(6):520-9 Buzdar AU, et al. Cancer 1998;83(6):1142-52 Dombernowsky P, et al. J Clin Oncol 1998 ;16(2):453-61 Kaufmann M, et al. J Clin Oncol 2000;18(7):1399-411

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Number of patients still at risk

0

20

40

60

80

100

Time (week)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120

485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (n/N = 310/485)

PBO + EXE (n/N = 200/239)

HR = 0.45 (95% CI: 0.38-0.54) Log-rank P value: < .0001 Kaplan-Meier medians EVE 10 mg + EXE: 7.8 months PBO + EXE: 3.2 months

Pro

bab

ility

(%)

of

Even

t

BOLERO 2:Exemestano +/- Everolimus: PFS

Abbreviations: CI, confidence interval; EVE, everolimus; EXE, exemestane; HR, hazard ratio; PBO, placebo; PFS, progression-free survival. Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster).

18

AM: acetato de megestrol; LET: Letrozol; EXE :exemestano; FV 250: fulvestrant 250 mg; FV 500: fulvestrant 500 mg; RAD: everolimus

Eficacia en Segunda línea distintos estudios Fase III de registro

LET EXE FV 250 FV 500 EXE + RAD

Brazo control AM AM EXE, ANA FV 250 EXE

HR SLP 1.04 0.82 0.96, 0.95 0.80 0.43

p NS 0.037 NS 0.006 1.4 10-15

Pacientes menopáusicas en progresión a Tamoxifeno, Letrozol o Anastrozol

Chia S, et al. J Clin Oncol 2008;26(10):1664-7 Osborne CK , et al. J Clin Oncol 2002;20(16):3386-95 Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010;28(30):4594-600 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012;366(6):520-9 Buzdar AU, et al. Cancer 1998;83(6):1142-52 Dombernowsky P, et al. J Clin Oncol 1998 ;16(2):453-61 Kaufmann M, et al. J Clin Oncol 2000;18(7):1399-411

Cualquier tratamiento hormonal no utilizado anteriormente

PACIENTE DE NOVO

ADYUVANCIA

+/- RT +/- QT

HORMONOTERAPIA

IA (5 AÑOS)

SWITCH (TAM 2-3 AÑOS -> IA 3-2 AÑOS) TAM (5 AÑOS)

ILE CORTO ILE LARGO ILE CORTO ILE LARGO

IA

Siempre que la paciente sea candidata a hormonoterapia


FUL FUL EE TAM FUL TAM FUL TAM TAM FUL IA IA


FUL IA TAM FUL IA IA

ALGORITMO DE TRATAMIENTO Paciente postmenopáusica* con cancer de mama

RH+ y HER2-

EE

EE EE EE EE

Cualquier tratamiento hormonal no utilizado anteriormente

PACIENTE DE NOVO

ADYUVANCIA

+/- RT +/- QT

HORMONOTERAPIA

IA (5 AÑOS)

SWITCH (TAM 2-3 AÑOS -> IA 3-2 AÑOS) TAM (5 AÑOS)

ILE CORTO ILE LARGO ILE CORTO ILE LARGO

IA



FUL FUL EE TAM FUL TAM FUL TAM TAM FUL IA IA


FUL IA TAM FUL IA IA


RH+ y HER2-

EE

EE EE EE EE

En caso de paciente varón, se recomienda orquiectomía

uso de LHRHa en caso de emplear un

inhibidor de aromatasa

*En Premenopáusicas?

• Si no han recibido tratamiento hormonal previo, el tratamiento más apropiado sería TAM+ Agonista LHRH.

Klijn JG et al. JCO 2001; 19:343-353

• Para tratamiento de segunda línea NCCN plantea ooforectomía por RT, Cx ó agonista LHRH + tratamiento hormonal como si se tratase de una pcte postmenopáusica.

EECC con

una nueva

terapia

hormonal

Quimioterapia Continuar con

la terapia

hormonal

hasta

progresión

o toxicidad

inaceptable

Sin beneficio clínico

luego de varios

regímenes

consecutivos de

terapia hormonal

O

Enfermedad

visceral sintomática

Sí

No

Progresión


RH+ y HER2-

Cáncer de mama triple negativo

Dr Sánchez Rovira

Cáncer de mama TN: Adyuvancia

• En general, elegir la mejor quimioterapia disponible (antraciclinas y taxanos) en base a la comorbilidad del paciente y estadío del tumor • Numerosos fármacos en investigación, no estándar (PARPi, platinos, inhibidores de ciclo, etc) • No papel de antiangiogénicos (bevacizumab)

Cáncer de mama TN: Subtipos intrínsecos

Cáncer de mama TN: Subtipos intrínsecos

Prat A. The Oncologist 2013

QT clásica: Nuevas formulaciones

QT : Nuevos fármacos

Antiangiogénicos : Nuevos datos

TANIA: 2nd-line PFS (ITT population)

Median duration of follow-up: 15.9 months (CT) vs 16.1 months (CT + BEV)

No. at risk CT 247 141 88 51 28 17 12 4 2 1 1 0 CT + BEV 247 178 122 89 43 25 14 7 4 2 0 0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Time (months)

CT

(N=247)

CT + BEV

(N=247)

Events, n (%) 203 (82) 204 (83)

Median PFS, months 4.2 6.3

Stratified HR

(95% CI)

0.75

(0.61–0.93)

Stratified log-rank test p=0.0068

4.2 6.3

Pro

gre

ssio

n-f

ree

su

rviv

al

100

75

50

25

0

Bevacizumab is not approved as second-line therapy for mBC Von Minckwitz, ESMO 2014

Subgroup Events/n

Median PFS, months

Unstratified HR (95% CI)

CT CT + BEV CT CT + BEV Favours CT + BEV Favours CT

All 203/247 (82) 204/247 (83) 4.2 6.3 0.77

Taxane 25/32 (78) 26/32 (81) 3.2 6.9 0.55

Non-taxane* 156/191 (82) 151/188 (80) 4.4 6.0 0.84

Vinorelbine 22/24 (92) 27/27 (100) 2.4 6.5 0.41

TNBC 56/60 (93) 45/56 (80) 2.1 4.9 0.59

ER and/or PgR positive 147/187 (79) 159/191 (83) 4.7 6.7 0.84

1st-line PFS <6 months

61/69 (88) 54/68 (79) 3.9 5.1 0.62

1st-line PFS ≥6 months 142/178 (80) 150/179 (84) 4.6 6.4 0.82

LDH ≤1.5 × ULN 167/207 (81) 168/210 (80) 4.4 6.3 0.77

LDH >1.5 × ULN 36/40 (90) 36/37 (97) 2.1 5.8 0.73

*Excluding vinorelbine

TANIA: Subgroup analyses of 2nd-line PFS

HR (95% CI)

0.2 0.5 1 2 4

Bevacizumab is not approved as second-line therapy for mBC

No. at risk BEV–CAP 91 87 84 78 72 70 64 60 54 47 36 21 10 4 0 0 BEV 94 89 84 70 64 59 52 48 41

IMELDA: OS from time of randomisation

BEV (N=94)

BEV–CAP (N=91)

Events, n (%) 53 (56) 33 (36)

1-year OS rate (%) 72 90

2-year OS rate (%) 49 69

Stratified hazard ratio (95% CI)

0.43 (0.26–0.69)

Stratified 2-sided log-rank p<0.0003

Median, months (95% CI)

23.7 39.0 (18.5–31.7) (32.3–NR)

Esti

mat

ed

pro

bab

ility

Time from randomisation (months)

0.2

0

0.4

0.6

0.8

1.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 45 42

23.7 (95% CI: 18.5–31.7)

39.0 (95% CI 32.3–NR)

0.2 1 2 50.50.1*Stratification factors (data at randomisation)

Subgroup No. of events/patients Median PFS, months Unstratified hazard ratio (95% CI)

BEV–CAP BEV BEV–CAP BEV Favours BEV–CAP Favours BEV

All (stratified) 69/91 (76) 83/94 (88) 11.9 4.3

Age <65 years 57/77 (74) 73/81 (90) 12.2 4.9

Age ≥65 years 12/14 (86) 10/13 (77) 11.7 4.3

TNBC 19/25 (76) 21/21 (100) 7.6 3.3

Hormone receptor positive 50/66 (76) 62/73 (85) 13.0 6.1

ER positive* 48/64 (75) 59/69 (86) 14.1 4.9

ER negative* 21/27 (78) 24/25 (96) 7.6 3.8

<3 metastatic organ sites 39/48 (81) 33/40 (83) 10.4 6.2

≥3 metastatic organ sites 30/43 (70) 50/54 (93) 15.4 4.0

Visceral metastases* 47/62 (76) 60/65 (92) 11.9 4.2

No visceral metastases* 22/29 (76) 23/29 (79) 14.1 7.6

Response* 53/68 (78) 59/68 (87) 11.9 4.2

Stable disease* 13/20 (65) 21/22 (95) 19.3 4.9

LDH ≤1.5 x ULN* 64/85 (75) 78/89 (88) 12.4 4.3

LDH >1.5 x ULN* 5/6 (83) 5/5 (100) 3.0 4.1

IMELDA: PFS

Cáncer de mama TN: Alternativas actuales

• Antraciclinas • Taxanos (paclitaxel, docetaxel, nab-paclitaxel)* • Capecitabina* • Eribulina • Vinorelbina • Adriamicina liposomal • Combinaciones con platinos (gemcitabina) • …

• EECC

* Considerar bevacizumab si 1ª línea

CANCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO ENFERMEDAD AVANZADA

ANT/TAX/CAPE +/- BEVA

+/-BEVA -Selección pacientes

Enf. agresiva/sintomáticas

POLIQT Crisis visceral

CAPECITABINA Baja carga, asintomática

Fragil, anciana

E.CLÍNICO

PLATINOS? Selección pacientes (BRCA)

-40 a, Criterios SCMH.

CAPECITABINA, NAB-PACLITAXEL, VRB ERIBULINA

CISP/CARBO-GEM ANT. LIPOSOMIALES.

E. CLINICO Cortesía Dr Sanchez Rovira

“Disfunción severa de

un órgano según

síntomas, signos, tests de

laboratorio y progresión

rápida de la enfermedad”

Cáncer de mama TN: Nuevas dianas

Cáncer de mama HER2 +

Dr Rodríguez

Cáncer de mama HER2+: Adyuvancia

Trastuzumab significantly increases median OS in HER2-positive MBC

40 • OS was a secondary endpoint in the study. Chemo = either doxorubicin or epirubicin + cyclophosphamide or paclitaxel; HER2 = human epidermal growth factor receptor 2; MBC = metastatic breast cancer; OS = overall survival; RR = relative risk.

• Slamon et al. N Engl J Med 2001;344:783–792.

Ove

rall

surv

ival

(%

)

Months after enrolment

Chemotherapy (n=234)

Chemotherapy + trastuzumab (n=235)

0

20

40

60

80

100

0 5 15 25 35 45

RR=0.80 p=0.046

Median OS: 20.3 months

Median OS: 25.1 months

CLEOPATRA: Updated PFS

41 • ITT population. Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy.

n at risk

0 6 37 87 121 179 284 402

0 6 21 51 75 110 223 406

Ptz + T + D

Pla + T + D

0

0

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

PFS

(%

)

0 10 20 30 40 50 80 60

Time (months)

70

Ptz + T + D: median 18.7 months

Pla + T + D: median 12.4 months

Δ 6.3 months

HR 0.68 95% CI = 0.58, 0.80

p < 0.0001

Swain S, ESMO 2014

42 • ITT population. Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy.

• CI, confidence interval; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab. 42

OS

(%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 10 20 30 40 50 70 60

Time (months)

HR 0.68 95% CI = 0.56, 0.84

p = 0.0002

Ptz + T + D

Pla + T + D

1 28 104 226 268 318 371

0 23 91 179 230 289 350

n at risk

Ptz + T + D

Pla + T + D

402

406

40.8 months 56.5 months

Δ 15.7 months

Swain S, ESMO 2014

CLEOPATRA: Updated OS

Events Median

TTP P-

value

Lapatinib + capecitabine (n=198)

82 (41%)

6.2 months (27.1

weeks) 0.0001

Capecitabine (n=201) 102

(51%)

4.3 months (18.6

weeks)

EGF100151: Time to progression

• CI = confidence interval; TTP = time to progression.

• Cameron et al. Breast Cancer Res Treat 2008;112:533–543.

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Cu

mu

lati

ve p

rogr

ess

ion

-fre

e su

rviv

al (

%)

Time since randomisation (weeks)

Hazard ratio: 0.57 (95% CI: 0.43, 0.77)

EMILIA: Progression-free survival

Unstratified hazard ratio = 0.66 (P<0.0001). Cap = capecitabine; Lap = lapatinib; T-DM1 = trastuzumab emtansine.

Verma et al. N Engl J Med 2012;367:1783–1791.

496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0

495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0

Cap + Lap

T-DM1

No. at risk by independent review:

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Pro

gres

sio

n-f

ree

surv

ival

(%

)

Time (months)

Median (months)

No. of events

Lapatinib + capecitabine

6.4 304

T-DM1 9.6 265

Stratified hazard ratio = 0.65 (95% CI, 0.55, 0.77) P<0.0001

Median (months)

No. of events

Lapatinib + capecitabine 25.1 182

T-DM1 30.9 149

Stratified hazard ratio = 0.68 (95% CI, 0.55, 0.85); P<0.001

Efficacy stopping boundary P=0.0037 or hazard ratio = 0.73

496 471 453 435 403 368 297 240 204 159 133 110 86 63 45 27 17 7 4

495 485 474 457 439 418 349 293 242 197 164 136 111 86 62 38 28 13 5

Cap + Lap

T-DM1

No. at risk: Time (months)

78.4% 64.7%

51.8%

85.2%

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

po

rtio

n s

urv

ivin

g

EMILIA: Overall survival (stratified)

Data cut-off July 31, 2012. Cap = capecitabine; Lap = lapatinib; T-DM1 = trastuzumab emtansine.

Verma et al. N Engl J Med 2012;367:1783–1791.

THERESA: PFS

Median follow-up: TPC, 6.5 months; T-DM1, 7.2 months. Unstratified HR=0.521 (P<0.0001).

198 120 62 28 13 6 1 0

404 334 241 114 66 27 12 0

TPC

T-DM1

No. at risk: Time (months)

14 12 10 8 6 4 2 0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0

Pro

po

rtio

n p

rogr

ess

ion

-fre

e

TPC (n=198) T-DM1 (n=404)

Median (months) 3.3 6.2

No. of events 129 219

Stratified HR=0.528 (95% CI, 0.422, 0.661) P<0.0001

47 Krop, Lancet Oncol 2014

THERESA: OS

Lap+Tras 75 62 48 37 23 15 1

Lap 75 50 28 20 16 7

Lap+Tras N=71

Lap N=70

OS hazard ratio (95% CI)

Median OS, months

12.0 11.2 0.84

(0.5-1.23)

Lap+Tras N=75

Lap N=75

OS hazard ratio (95% CI)

Median OS, months

17.2 8.9 0.62

(0.42-0.90)

EGF104900: Overall survival by hormone receptor status

CI = confidence interval; HR = hormone receptor; Lap = lapatinib; OS = overall survival; Tras = trastuzumab.

Tyverb Assessment report EMEA/H/C/000795/II/0022 2013. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-

_Assessment_Report_-_Variation/human/000795/WC500147870.pdf. Accessed September 2013.Date of preparation: September 2013 ONCE/LPD/0049d/13

HR-positive

0 5 10 15 20 25 30

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Time from Randomization (Months)

Cu

mu

lati

ve P

rop

ort

ion

Aliv

e Lap+Tras

Lap

HR-negative

Number at Risk

Lap+Tras 71 58 39 26 19 10

Lap 70 50 36 26 12 6

Optimising the use of new HER2-targeted agents in advanced disease

First-line Taxane + T + pertuzumab* T-DM1

Second-line T-DM1 Lapatinib + capecitabine

Third-line Lapatinib + capecitabine Lapatinib + trastuzumab**

Fourth-line Lapatinib + trastuzumab* Trastuzumab + chemotherapy

Trastuzumab (T)-naïve or T-’sensitive’ population

(adj. T-free interval ≥6-12 months)

Trastuzumab (T)-pretreated and doubt about T-’sensitivity’

(adj. T-free interval <6-12 months)

* Considerar Letrozol + Lapatinib or Anastrozol + Trastuzumab in selected cases

** ER-negativo

*** Mantenimiento del bloqueo antiHER2 salvo contraindicación

Optimising the use of new HER2-targeted agents in advanced disease

First-line Taxane + T + pertuzumab* T-DM1

Second-line T-DM1 Lapatinib + capecitabine

Third-line Lapatinib + capecitabine Lapatinib + trastuzumab**

Fourth-line Lapatinib + trastuzumab* Trastuzumab + chemotherapy

Trastuzumab (T)-naïve or T-’sensitive’ population

(adj. T-free interval ≥6-12 months)

Trastuzumab (T)-pretreated and doubt about T-’sensitivity’

(adj. T-free interval <6-12 months)

* Considerar Letrozol + Lapatinib or Anastrozol + Trastuzumab in selected cases

** ER-negativo

*** Mantenimiento del bloqueo antiHER2 salvo contraindicación

Tener en cuenta en la elección del tratamiento opciones que no comprometan el acceso a tratamientos

posteriores…

Situaciones especiales

• Metástasis hepáticas: tratamiento local si buen ECOG, buen control de enfermedad, nº lesioneslimitado. No hay datos de cuál es el mejor abordaje

• Derrame pleural: talcaje

• Recidiva locorregional: Resección, RT, tratamiento sistémico

• Metástasis óseas: bifosfonatos / denosumab

• …

nuevos tratamientos en cáncer de mama: conclusión y14000 pctes . 12 ec, 3746 pctes . resistencia...

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