nuevos retos en tar papel actual de...

NUEVOS RETOS EN TAR

PAPEL ACTUAL de DARUNAVIRcobicistat

Dr. Luis F. López Cortés

H. U. Virgen del Rocío /IBiS

Conflictos de intereses

en los últimos 5 años

Financiación como ponente en reuniones científicas por parte

Abbott/Abbvie

Bristol-Myers Squibb

Gilead Sciences

Janssen

Viiv

Financiación de proyectos de investigación (contratos de I+D con FISEVI)

Abbott

Bristol-Myers Squibb

Gilead Sciences

Janssen-Cilag (España)

Merck Sharp & Dohme

ViivDr. Luis F. López Cortés

H. U. Virgen del Rocío /IBiS

Eficacia y seguridad de DRVcobi/TAF/FTC (STR, QD) vs. DRVcobi + TDF/FTC

como TAR de inicio en pacientes con infección VIH-1.

Ensayo clínico fase 3, randomizado y doble ciego (AMBER). Resultados en semana 48.

J. Eron1, C. Orkin2, J. Gallant3, JM. Molina4, E. Negredo5, A. Antinori6, Anthony Mills7, J. Reynes8, E. Van Landuyt9,

E. Lathouwers9, V. Hufkens9, J. Jezorwski9, M. Opsomer9, on behalf of the AMBER study group.

1University of North Carolina School of Medicine; 2Barts Health NHS Trust, London; 3Southwest CARE Center, Santa Fe; 4 St-Louis Hospital, University of

Paris Diderot; 5Germans Trias i Pujol University Hospital, Badalona; 6National Institute for Infectious Diseases, L. Spallanzani IRCCS, Rome; 7Southern

California Men's Medical Group, Los Angeles; 8Montpellier University Hospital, Montpellier; 9Janssen Pharmaceutica, Belgium

Belgium: S De Wit, E Florence, L Vandekerckhove, B Vandercam; Canada: J Brunetta, M Klein, D Murphy, A Rachlis, S Walmsley; France: F Ajana, L Cotte,

P-M Girard, C Katlama, J-M Molina, I Poizot-Martin, F Raffi, D Rey, J Reynes, E Teicher, Y Yazdanpanah; Germany: K Arastéh, M Bickel, J Bogner, S Esser, G

Faetkenheuer, H Jessen, W Kern, J Rockstroh, C Spinner, H-J Stellbrink, A Stoehr; Italy: A Antinori, F Castelli, A Chirianni, A De Luca, A Di Biagio, M Galli, A

Lazzarin, F Maggiolo, R Maserati, C Mussini; Poland: A Garlicki, J Gasiorowski, W Halota, A Horban, M Parczewski, A Piekarska; Russia: E Belonosova, O

Chernova, N Dushkina, V Kulagin, E Ryamova, A Shuldyakov, N Sizova, O Tsybakova, E Voronin, A Yakovlev; Spain: A Antela, JR Arribas, J

Berenguer, J Casado, V Estrada, MJ Galindo, M Garcia Del Toro, JM Gatell, M Gorgolas, F Gutierrez, MDM

Gutierrez, E Negredo, JA Pineda, D Podzamczer, J Portilla Sogorb, A Rivero, R Rubio, P Viciana, I De Los Santos;

UK: A Clarke, BG Gazzard, MA Johnson, C Orkin, I Reeves, L Waters; US: P Benson, L Bhatti, F Bredeek, G Crofoot, D Cunningham, E DeJesus, J Eron, F

Felizarta, R Franco, J Gallant, D Hagins, K Henry, D Jayaweera, C Lucasti, C Martorell, C McDonald, J McGowan, A Mills, J Morales-Ramirez, D Prelutsky, M

Ramgopal, B Rashbaum, P Ruane, J Slim, A Wilkin.

121 hospitales en EEUU, Canadá, Bélgica, Francia, Alemania, Italia, Polonia, Rusia, España y Reino Unido.

Objetivo primario: Evaluar la no inferioridad de DRVcobi/TAF/FTC (STR) frente a DRVcobi

+TDF/FTC mediante la proporción de pacientes con carga viral plasmática <50 copias/ml en

semana 48 (Margen de no inferioridad del 95%: 10%; algoritmo Snapshot de la FDA).

Randomización por carga viral ≤/>100,000 c/mL y CD4+ </≥ 200 cells/mm3

Adultos sin TAR previo (n= 725)

ARN-VIH ≥1,000 copias/ml

CD4+ >50/mm3

Sensibilidad a DRV, FTC y TFV

HBV/HCV negativos

1:1

Basal Semana 48Objetivo primario

Semana 96

DRVcobi/TAF/FTC

Fase doble ciego Seguimiento

DRVcobi/TAF/FTC

Brazo único

DRVcobi/TAF/FTC+ placebo D/C + F/TDF

DRVcobi + TDF/FTC+ placebo DRVcobi/TAF/FTC

DRVcobi/TAF/FTC (STR, QD) vs. DRVcobi + TDF/FTC

A M B E R

725 randomizados 1:1

y tratados

339 (93.6%) continuaron

hasta semana 48

23 (6.4%) discontinuaciones

8 por EAs

5 pérdida seguimiento

4 retirada consentimiento

3 decision médica

1 no cumplimiento TAR

2 otros motivos

335 (92.3%) continuaron

hasta semana 48

363

DRVcobi + TDF/FTC

362

DRVcobi/TAF/FTC

28 (7.7%) discontinuaciones

15 por EAs



1 muerte (fase seguimiento)

1 otros motivos

DRVcobi/TAF/FTC (STR, QD) vs. DRVcobi + TDF/FTC

A M B E R

DRVcobi/TAF/FTCn= 362

DRVcobi + TDF/FTCn= 363

Edad 34 (27–42) 34 (27–42)

Varones, n (%) 318 (87.8) 322 (88.7)

ARN-VIH log10 copias/ml 4.4 (4.0–4.8) 4.6 (4.2–4.9)

ARN-VIH ≥100.000 copias/ml, n (%) 60 (16.6) 70 (19.3)

CD4+/mm3 461 (342–617) 440 (325–594)

CD4+ <200/mm3 22 (6.1) 29 (8.0)

eGFRCr, ml/min (Cockcroft-Gault) 119 (105–135) 118 (103–138)

Genotipos basales n= 361 n= 362

≥1 Mutación a No Análogos 55 (15.2) 63 (17.4)

≥1 Mutación a No Análogos 18 (5.0) 16 (4.4)

≥1 Mutación primaria a IPs 7 (1.9) 8 (2.2)

6Mediana y rango inter-cuartílico

Características basales

91,4%

4,4%(n=16)

4,1%(n=15)

88,4%

3,3%(n=12)

8,3%(n=30)

0

20

40

60

80

100

Virologicresponse (VL<50 c/mL)

VL ≥50 c/mL No virologic data

Pro

po

rció

nd

e p

acie

nte

s(%

) D/C/F/TAF (N=362)

Control (N=363)

2.7

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10

-1.6 7.1

DRVcobi/TAF/FTC no inferior al grupo control

A favor del control A favor de DRVcobi/TAF/FTC

Percentage point difference

Diferencias e IC95%

†p<0·0001

†p-valor para no inferioridad con margen del 10%

(n=331) (n=321)

Resultados virológicos en semana 48

(FDA Snapshot; VL<50 c/mL) (ITT)

ARN-VIH <50 copias/ml No datos virológicosARN-VIH >50 copias/ml

8

Resultados, n (%)DRVcobi/TAF/FTC

n= 362

DRVcobi + TDF/FTCn= 363

ARN-VIH <50 copias/ml 331 (91.4%) 321 (88.4%)

ARN-VIH ≥50 copias/ml 16 (4.4%) 12 (3.3%)

Último ARN-VIH en semana 48 ≥50 copias/ml 9 (2.5%) 9 (2.5%)

Discontinuación por falta de eficacia 1 (0.3%)* 0

Discontinuación por razones ≠eficacia/EAs/muerte con

último ARN-VIH disponible ≥50 copias/ml†6 (1.7%) 3 (0.8%)

No datos virológicos en semana 48 15 (4.1%) 30 (8.3%)

Discontinuación por EAs 8 (2.2%) 16 (4.4%)

Discontinuación por otras razones con ARN-VIH <50 copias/ml¶ 4 (1.1%) 9 (2.5%)

No datos pero continuan en el estudio 3 (0.8%) 5 (1.4%)

*Fracaso virológico con 168 copias/ml en semana 36; ultimo ARN-VIH: 31 copias/ml.

† Pérdida de seguimiento (4 vs 2 pacientes), retirada consentimiento (1 vs 1), otras razones (1 vs 0)

¶ Pérdida de seguimiento (0 vs 3 pacientes), decision médica (2 vs 0), retirada consentimiento (1 vs 5), otras razones (1 vs 1)

Resultados virológicos categorizados en semana 48


DRVcobi/TAF/FTCn= 362

Controln= 363

Fracasos virológicos con genotipos basales y en

FV*, n7 2

Desarrollo de mutaciones (IAS 2015) durante el estudio, n

Mutaciones a DRV 0 0

Mutaciones primarias a IPs 0 0

Mutaciones a Análogos1

(M184I/V)† 0

*Genotipos realizados en fracasos virologicos (no respuesta virológica, rebrote o viremia + en punto final) con

ARN-VIH ≥400 copias/ml (confirmadas o no).

Resistencias hasta semana 48

Incidencia, n (%)DRVcobi/TAF/FTC

n= 362

Controln= 363

≥1 Efecto Adverso cualquier grado 312 (86.2) 307 (84.6)

≥1 Efecto Adverso grado 3–4 19 (5.2) 22 (6.1)

≥1 Efecto Adverso grave 17 (4.7) 21 (5.8)

Eas discontinuación medicación del estudio 7 (1.9) 16 (4.4)Muertes 0 0

EAs posiblemente relacionados con medicación de estudio

Cualquiera 126 (34.8) 151 (41.6)

≥5% en cada brazo

Diarrea† 31 (8.6) 40 (11.0)

Exantema 22 (6.1) 14 (3.9)

Nausea 20 (5.5) 36 (9.9)

10

No anomalías de laboratorio grado 3 o 4 en ≥5% de los pacientes en ninguno de los grupos.

No discontinuaciones de DRVcovi/TAF/FTC por EAs óseos, renales o neurológicos

† Grado 1: 24 (6.6%) vs. 32 (8.8%); Grado 2: 7 (1.9%) vs. 8 (2.2%)

Efectos adversos hasta semana 48

a Basado en Cr sérica y formula CKD-EPI

Resultados consistentes con la inhibición de la

secreción tubular de Creatinina por cobicistat

Filtrado glomerular estimadobasado en Creatinina séricaa

Filtrado glomerular estimadobasado en Cistatina C séricaa

Med

ia (

SD)

del

cam

bio

eneG

FR(m

L/m

in/1

.73

m2)

-12

-8

-4

0

4

8

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Semanas)

D/C/F/TAF (N=340) Control (N=330)

p <0.0001

-12

-8

-4

0

4

8

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Semanas


P =0.001

22

Cambios en índice filtrado glomerular estimado

0.3 0.2

-1.7

-2.7-4

-3

-2

-1

0

1

2

0 24 48

Semanas


DRVcobi/TAF/FTC Control DRVcobi/TAF/FTC Control

Disminución ≥3% 27.1% 41.2% 12.5% 44.7%

Aumento ≥3% 12.5% 4.7% 12.5% 2.4%

Cadera

Med

ia (

SD)

del

ca

mb

io e

n D

MO

p <0.0001 p <0.0001

-1.3 -0.7

-3.4-2.4

-4

-3

-2

-1

0

1

2

0 24 48

Semanas


Columna

p <0.0001 p= 0.004

Cambios en Densidad Mineral Ósea

Claras diferencias de TAF vs. TDF tanto en semana 24 como 48

163

96

42

97

196

116

48

123

162

97

42

95

172

101

44

112

0

50

100

150

200

250

Total cholesterol LDL-C HDL-C Triglycerides TC:HDL-C ratio

Med

ia d

e va

lore

s(m

g/d

L)

D/C/F/TAF baseline D/C/F/TAF Week 48Control baseline Control Week 48

3.84.0

3.8 3.9

Tratamiento con hipolipemiantes durante el seguimiento 6 (1.7%) vs. 2 (0.6%) pacientes (p= 0.18)

4

3

2

1

0

TC:H

DL-C

ratio

Perfil lipídico basal y en semana 48

DRVcobi/TAF/FTC basal DRVcobi/TAF/FTC semana 48

DRVcobi + TDF/FTC semana 48DRVcobi + TDF/FTC basal

Colesterol total Triglicéridos

Eficacia y seguridad del cambio a DRVcobi/TAF/FTC (STR, QD) o continuar con

IPpotenciado+ TDF/FTC en infección VIH-1 virológicamente suprimidos

Ensayo clínico fase 3, randomizado (EMERALD). Resultados en semana 48.

C. Orkin, JM. Molina, E. Negredo, JR. Arribas, J. Gathe, JJ. Eron, E. Van Landuyt, E. Lathouwers, V. Hufens, R.

Petrovic, S. Vanveggel, M. Opsomer, on behalf of the EMERALD study group.

EMERALD Principal Investigators

Belgium— S De Wit, E Florence, M Moutschen, E Van Wijngaerden, L Vandekerckhove, B Vandercam; Canada— J Brunetta, B Conway, M

Klein, D Murphy, A Rachlis, S Shafran, S Walmsley; France— F Ajana, L Cotte, P-M Girard, C Katlama, J-M Molina, I Poizot-Martin, F Raf, D Rey,

J Reynes, E Teicher, Y Yazdanpanah; Poland— J Gasiorowski, W Halota, A Horban, A Piekarska, A Witor; Spain— JR Arribas, I Perez-

Valero, J Berenguer, J Casado, J M Gatell, F Gutierrez, M J Galindo, M D M Gutierrez, J A Iribarren, H Knobel, E

Negredo, J A Pineda, D Podzamczer, J Portilla Sogorb, F Pulido, C Ricart, A Rivero, I Santos Gil; Sweden— A

Blaxhult, L Flamholc, M Gisslèn, A Thalme; Switzerland— J Fehr, A Rauch, M Stoeckle; UK— A Clarke, B G Gazzard, M A Johnson, C Orkin, F

Post, A Ustianowski, L Waters; USA— J Bailey, P Benson, L Bhatti, I Brar, U F Bredeek, C Brinson, G Crofoot, D Cunningham, E DeJesus, C Dietz,

R Dretler, J Eron, F Felizarta, C Fichtenbaum, J Gallant, J Gathe, D Hagins, S Henn, WK Henry, G Huhn, M Jain, C Lucasti, C Martorell, C

McDonald, A Mills, J Morales-Ramirez, K Mounzer, R Nahass, H Olivet, O Osiyemi, D Prelutsky, M Ramgopal, B Rashbaum, G Richmond, P

Ruane, A Scarsella, A Scribner, P Shalit, D Shamblaw, J Slim, K Tashima, G Voskuhl, D Ward, A Wilkin, J de Vente.

106 hospitales en EEUU, Canadá, Bélgica, Francia, Polonia, España, Suecia, Suiza y Reino Unido.

Objetivo primario: No inferioridad de DRVcobi/TAF/FTC frente a DRVcobi +TDF/FTC mediante la

proporción de pacientes con carga viral plasmática <50 copias/ml y no discontinuación del TAR por

cualquier motivo con ≥50 copias/ml antes de semana 48 (Margen de no inferioridad del 95%: 4%;

algoritmo Snapshot de la FDA). (Nuevos criterios FDA – Más exigentes)

DRVcobi/TAF/FTC (STR, QD) vs. IPpotenciado+ TDF/FTC

E M E R A L D

Semana 96Semana 48Objetivo primario

Basal

DRVcobiFTC/TAF

DRVcobiFTC/TAF

Continuar IPponenciado + FTC/TDF

Adultos con ARN-VIH < 50 copias/ml(n= 1.149, randomizados 2:1)

No fracaso previo con DRVrtv

TAR: DRV ó ATV ó LPV potenciados +

TFC/TDF ≥6 meses

eGFRCr > 50 ml/min.

HBV/HCV negativos

No gestantes o lactantes

1.141 randomizados

2:1 y tratados

729 (95,5%) continuaron

hasta semana 48

34 (4,4%) discontinuaciones

11 por EAs



3 decision médica

2 no cumplimiento TAR

6 otros motivos

358 (94,7%) continuaron

hasta semana 48

378

IPpotenciado + TDF/FTC

763

DRVcobi/TAF/FTC

20 (5,3%) discontinuaciones

4 por EAs



3 otros motivos

DRVcobi/TAF/FTC (STR, QD) vs. IPpotenciado+ TDF/FTC

E M E R A L D

DRVcobi/TAF/FTC no inferior al grupo control

Resultados virológicos en semana 48


Éxito virológico No datos virológicosARN-VIH >50 copias/ml

Pro

po

rció

n d

e p

acie

nte

s (%

)

DRVcobi/FTC/TAF IPpot + FTC/TDF

≥50 copias/ml confirmada o

Abandono por cualquiermotivo con ≥50 copias/ml

Diógenes de Sinope

DRVcobi/TAF/FTC vs. RAL + TDF/FTC

91,4%

1,9% 6,2%0,0%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Eficacia (ITT) DiscontinuaciónEAs

R Análofos enFV

Resistencia DRVen FV

1/16

DRVcobi/TAF/FTC (AMBER)

Eron J, et al. 16th EACS. 2017

91,6%

7,2%

33,3%

44,4%

0%

20%

40%

60%

80%

100%


R Análofos enFV

Resistencia RALen FV

RAL + TDF/FTC (STARTMRK)

3/9

5/9

Lennox JL, et al. Lancet. 2009

89,8%

1,5%

29,4%23,5%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Eficacia (ITT) Discontinuación

EAs

R Análofos en

FV

Resistencia RAL

en FV

RAL1200 QD + TDF/FTC (ONCEMRK)

Cahn P, et al. Lancet HIV. 2017

4/175/17

DRVcobi/TAF/FTC vs. EVGcobi/TDF-TAF/FTC

87,6%

4,0%

57,1%50,0%

0%

20%

40%

60%

80%

100%


EAs

R Análofos en

FV

Resistencia EVG

en FV

Sax PE, et al. Lancet. 2012

EVGcobi/TDF/FTC (GS-236-0102)

8/147/14

92,0%

1,0%

43,7%

31,2%

0%

20%

40%

60%

80%

100%


EAs

R Análofos en

FV

Resistencia EVG

en FV

Sax PE, et al. Lancet. 2015

EVGcobi/TAF/FTC (GS-292-0104)

7/16

5/16

91,4%

1,9% 6,2%0,0%

0%

20%

40%

60%

80%

100%


R Análofos enFV


1/16



DRVcobi/TAF/FTC vs. DTG/ABV/3TC

91,4%

1,9% 6,2%0,0%

0%

20%

40%

60%

80%

100%


R Análofos enFV


1/16



1/16

Walmsley SL, et al. N Engl J Med. 2013

88,0%

2,0% 0,0% 0,0%0%

20%

40%

60%

80%

100%


EAs

R Análofos en

FV

Resistencia DTG

en FV

DTG/ABV/3TC (SINGLE)

DTG/ABV/3TC (ARIA)

86,0%

2,0% 0,0% 0,0%0%

20%

40%

60%

80%

100%


EAs

R Análofos en

FV

Resistencia DTG

en FV

Rafi F, et al. Lancet. 2013

DTG/ABV/3TC (SPRING-2)

Orrel CF, et al. Lancet HIV. 2017

82,0%

4,0% 0,0%0%

20%

40%

60%

80%

100%


EAs

R Análofos en

FV

Resistencia DTG

en FV

Cambios en perfil lipídico en semana 48 respecto a basal

DRVcobi/TAF/FTC vs- Inhibidores de Integrasas

Sax PE, et al. Lancet. 2015Eron J, et al. 16th EACS. 2017 Lennox JL, et al. Lancet. 2009 Quercia R, et al. Clin Drug Investig. 2015 (SINGLE)

33

10

0,2

26

21

12

-0,02

-10

29

14

0,1

1917

9

-0,1

18

-10

0

10

20

30

40

50 DRVcobi/TAF/FTC RAL + TDF/FTC

EVGcobi/TAF/FTC DTG/ABV/3TC

Cam

bio

s re

spect

o a

basa

l m

g/d

l

CT LDL-C CT/HDL TG

Serrano- Villar S, et al. J Antimicrob Chemother. 2017

Recuperación inmunológica (CD4+/CD8+)

RAL + TDF/ FTC vs. EFV/TDF/FTC

Milanés-Guisado Y, et al. XIX Congreso SAEI. 2017

Recuperación inmunológica (CD4+/CD8+)

Inhibidores de proteasas vs. No Análogos vs. Inhibidores de Integrasas

* Los valores han sido ajustados por edad basal, sexo, co-infección VHC, ARN-VIH log10 copias basal, Tiempo VIH, Eventos SIDA, aCD4 y/o CD8, CD4/CD8 basal.

Ajustado *

Test de Wald gl p

Regimen TAR 0,973 2 0.615Tiempo (meses) 641,79 3 <0.001

Régimen TAR * tiempo 10,14 6 0,119

p= 0,119

Conclusiones

+ EFICAZ

+ SIMPLE

+ CÓMODO

+ ADHERENCIA

DRV/cobicistat800/100 mg

TAF/FTC10/200 mg

DRVcobi/TAF/FTC combina en un solo comprimido la eficacia, la seguridad,

una elevada barrera genética con la seguridad renal ósea y neurológica para

el inicio o cambio de TAR en pacientes con infección por el VIH.

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