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•Hospital Universitario de Bellvitge
•Servicio de Angiología y Cirugía VascularSIMUVASCMódulo Venoso11‐12 Abril 2013Barcelona
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES
A. Romera Villegas
•Tratamiento de ETEV:
• Iniciar tan pronto como se confirme el diagnóstico5
• Opciones de tratamiento:HBPMHNF intravenosaHNF subcutáneaFondaparinuxDabigatránRivaroxabán
•5ACCP Guidelines on Antithrombotic and Thrombolytic therapy
•Combinar con Anti-Vitamina K
•UFH•AT
•ORAL•DIRECT
•PARENTERAL•INDIRECT
•Xa
•IIa
•TF/VIIa
•X •IX
•IXa•VIIIa
•Va
•II
•Fibrin•Fibrinogen
•Rivaroxaban•Apixaban•Edoxaban •LMWH•AT
•Fondaparinux•AT
•Ximelagatran•Dabigatran•AZD 0837
•VKAs inhibit the hepatic synthesis of several coagulation factors3
•Adapted from: 1. Weitz et al, 2005 and 2. Weitz et al, 2008; 3. Ansell et al, 2008.
•Tratamiento de ETEV:
• Nuevos y viejos anticoagulantes orales: AVK (SINTROM) NUEVOS
ANTICOAGULANTESInicio Lento (36-72h) Rápido (2-3h) Dosis Variable Fija
Interaccionesfármacos/alimentos
Múltiple Muy escasa
Monitorización Si NoVida media Larga (48h) Corta (12h)
Antídoto Si No
Rivaroxaban en el TEV: programa EINSTEIN
ESC Congress, Stockholm 2010 ASH Meeting, New Orleans 2009
Tratamiento de la TEV aguda Prevención secundaria de la TEV
ACC Congress, Chicago 2012
On 22 September 2011, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted two positive opinions for the medicinal product Xarelto one recommending an extension to the terms of the marketing authorisation and the other recommending a variation to the terms of the marketing authorisation.The marketing authorisation holder for this medicinal product is Bayer Pharma AG. They may request a re examination of the CHMP opinion, provided that they notify the European Medicines Agency in writing of their intention within 15 days of receipt of the opinion.The CHMP adopted a new indication for two new strengths as follows:Treatment of deep vein thrombosis (DVT), and prevention of recurrent DVT and pulmonary embolism (PE) following an acute DVT in adults.Furthermore in parallel the CHMP adopted another a new indication for the same strengths as follows:Prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with non-valvular atrial fibrillation with one or more risk factors, such as congestive heart failure, hypertension, age ≥ 75 years, diabetes mellitus, prior stroke or transient ischaemic attack.
http://www.ema.europa.eu/ema/; consultado el 17/10/2011
Dabigatran en el TEV: programa RE-VOLUTION
Tratamiento de la TEV aguda Prevención secundaria de la TEV
ISTH Congress, Kyoto 2011
ISTH Congress, Kyoto 2011
ASH Meeting, New Orleans 2009
AHA Congress, Orlando november 2011
Apixaban en el TEV
En fase de reclutamiento
Tratamiento inicial de la ETEV
Metanálisis HNF vs HBPM en el tratamiento de la TVP: Incidencia de eventos mayores
9.9
6.75.2
4.15.3
3.62.7
1.8
0
2
4
6
8
10
12
% p
acie
ntes
progresióntrombo
recurrenciaTEV
mortalidad Hemorragiamayor
HNFHBPM
E Rocha y col. Haematologica 2000
THRIVE treatment: ximelagatran vs enoxaparina/warfarina en TVP
Francis y col.. Blood 2003; 102:abstract 7.
Rivaroxaban en el TEV: EINSTEIN DVT i PE
15 mg bid
TVP objetivada sin EP
sintomático N=~2,900Rivaroxaban
Day 1 Day 21
Enoxaparina 1.0 mg/kg bid mínimo 5 días, plus
AVK a iniciar≤48 h, diana INR 2.5 (rango 2–3)EP objetivado con
o sin TVP sintomática
EINSTEIN TVP/EPPeriodo de tratamiento 3, 6 o 12 messes
20 mg od
N=~3,300
Segu
imie
nto
de 3
0 dí
as
Rivaroxaban
R
Criterios de exclusión• Trombectomía, filtro VCI, o uso de trombolíticos en el tratamiento del
episodio de TEV actual• Otras indicaciones de anticoagulación • Más de 48 horas de tratamiento pre-randomización con dosis terapéuticas
de anticoagulantes o más de una dosis de AVK previa a la randomización • Filtrado glomerular <30 ml/min• Hepatopatía significativa (hepatitis aguda, hepatitis crónica activa, cirrosis) o
ALAT >3x ULN• Esperanza de vida <3 meses• Sangrado activo o elevado riesgo de sangrado que contraindique el
tratamiento con enoxaparina o AVK.• Presión sistólica >180 mmHg or diastólica >110 mmHg • Posibilidad de embarazo sin medidas anticonceptivas, embarazo o lactancia.• Uso concomitante de inhibidores o potenciadores potentes del CYP3A4
EINSTEIN-DVT
Rivaroxaban(n=1.731)
Enoxaparina/ AVK(n=1.718)
Edad 55.8 + 16.4 56.4 + 16.3Filtrado glomerular (mL/min)
<50 6.9 7.550–<80 22.7 23.2
≥80 68.9 68.1Peso corporal (kg)
<50 2.1 2.950-100 83.4 82.8
>100 14.2 14.3Factores de riesgo
TVP no provocada 60.9 63.0cáncer activo 6.8 5.2
Duración del tratamiento3 meses 12 11.86 meses 62.6 63.0
12 meses 25.4 25.1Tratamiento previo (max 48h) con HBPM o fondaparinux
73 (94% 1d) 71 (93% 1d)
*Población por ITT
EINSTEIN DVT – Características de los pacientes
Einstein investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499
•Tratamiento de ETEV: Nuevos anticoagulanes orales− Rivaroxaban:
• Los pacientes con Insuficiencia Renal (ClCr > 15) no deben disminuir la dosis en la fase de mantenimiento (pasados los 21 primer días) ya que los subanálisis de los estudios EINSTEIN demuestran que esos pacientes tienen un buen perfil de seguridad a dosis de mantenimiento de 20 mg/día.
EINSTEIN DVT: Variable Primaria de Eficacia
Enoxaparina/AVK (n=1718)
Rivaroxaban (n=1731)
Días
Tasa
acu
mul
ada
de re
curr
enci
as (%
)
Einstein investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499
HR: 0.68 (0.44-1.04)*
EINSTEIN DVT: Variable Primaria de Seguridad
Combinación de hemorragias mayores y h. no-mayores clínicamente relevantes
Enoxaparina/AVK (n=1711)
Rivaroxaban (n=1718)
Tasa
acu
mul
ada
de h
emor
ragi
as (%
)
Einstein investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499
• En los pacientes que han sufrido TVP proximal sintomática sin EP sintomática rivaroxaban ha demostrado:
- No inferioridad vs HBPM/AVK en eficacia. HR= 0,68 (0.44-1,04); p<0,00001
- Similares hallazgos para el parámetro principal de seguridad. HR=0,97 (0,76-1,22). P=0,77
- Mejor el beneficio clínico neto (recurrencias TEV & hemorragias mayores) comparado con la terapia estándar (2.9% vs 4.2%; HR=0.67, 95% IC 0.47–0.95)
- Resultados de eficacia y seguridad consistentes independientemente de la edad, peso corporal, sexo, filtrado glomerular y presencia de cáncer
• Rivaroxaban oral, administrado a dosis de 15 mg/12 horas durante 3 semanas seguido de 20 mg/día es una estrategia simple, eficaz y segura en el tratamiento de la TVP.
CONCLUSIONES
Einstein investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499
RE-COVER: diseño del estudio
Schulman y col. NEJM 2009; 361:2342
Con
firm
ació
nob
jetiv
a de
la T
EV
I A
30 días de seguimiento
Tratamientoparenteral inicial
Periodo de simulación
simple
Periodo de doble simulación
72 h
6 mesesFinal del tratamiento
Hasta INR ≥ 2,0(8-11 días)
Warfarina Warfarina(INR 2,0-3,0)
Dabigatrán etexilato placebo bid
Warfarina placeboDabigatrán etexilato 150 mg bid
WarfarinaPlacebon=1273
n=1266
Indicación: 2/3 TVP; 1/3:EP
RE-COVER: características de los pacientes y de los tratamientos
Característicasgrupo dabigatran(N=1273)
grupo warfarina(N=1266)
Edad años + DEmediana
55.0 + 15.856
54.4 + 16.255
Peso kg + DEmediana
85.5 + 19.284
84.2 +18.382
Tipo de evento TEV TVP (%)EP (%)TVP+EP (%)
69.121.29.5
68.621.49.8
Factor de riesgo cáncer (%)ETEV previa (%)
5.025.7
4.525.4
Días heparinización medianarango
9.07.0-12.0
9.07.0-12.0
Días de tratamiento 163.4 + 50.3 163.9 + 50.2
Adherencia (%) 98.0 97.5
INR dentro de margen (%) 59.9 + 22.9
Schulman y col. NEJM 2009; 361:2342
RE-COVER: Riesgo acumulado de TEV recurrente y mortalidad relacionada
Meses desde la aleatorización
Dabigatrán
Warfarina
N.º en riesgo
Schulman y col. NEJM 2009; 361:2342
Warfarin, any bleedingDabigatrán, any bleedingWarfarin, MBEDabigatrán, MBE
Meses desde la primera toma del fármaco del estudio
Warfarina y cualquier hemorragia
Dabigatrán ycualquier
hemorragia
Warfarina yhemorragia graveDabigatrán y
hemorragia grave
29% RRR
RE-COVER: Riesgo acumulado del primer episodio de hemorragia grave y de cualquier hemorragia
Schulman y col. NEJM 2009; 361:2342
RE-COVER: conclusión
En los pacientes que han sufrido TVP o EP sintomáticos dabigatran 150 mg bid administrado tras un periodo inicial de heparinización ha demostrado:
No inferioridad frente a warfarina en eficacia. HR= 1.10 (0.65-1.84); p<0,001
Sin diferencias en hemorragias mayores HR=0.82 (0.45-1.48)
Mejor perfil de seguridad en el criterio hemorragias mayores + no mayores clínicamente relevantes: 0.63 (0.47-0.84)
Resultados de eficacia y seguridad consistentes independientemente de la edad, peso corporal, sexo, filtrado glomerular y presencia de cáncer
En el tratamiento de la TVP y del EP, dabigatran administrado tras un periodo inicial de heparinización de unos 9 días, sin monitorización, sin transiciones complejas y a dosis fija de 150mg/12h, es tan eficaz y quizá más seguro que la warfarina.
Tratamiento a Largo Plazo de la ETEV
Duration of Anticoagulation Trial Study Group.Warfarina 6 mo vs indefinida tras un TEV recurrente
Schulman y col. NEJM 1997; 336: 393
Duration of Anticoagulation Trial Study Group:Warfarina 6 mo vs indefinida tras un TEV recurrente
Schulman y col. NEJM 1997; 336: 393
Datos acumulados con un seguimiento medio de 43 meses
Rivaroxaban en la profilaxis secundaria del TEV: EINSTEIN EXT
TEV sintomático objetivado tras
un tratamiento de 6 o 12 m. con rivaroxaban o
AVK
Rivaroxaban 20 mg od
PlaceboDay 1
N=1,197
EINSTEIN EXTPeriodo de tratamiento 6 o 12 meses
Segu
imie
nto
de 3
0 dí
as
R
EINSTEIN EXT: características de pacientes y tratamientos
(%)Placebo(n=594)
Rivaroxaban(n=602)
Edad 58.2 + 15.6 58.4 + 16
Filtrado glomerular, ml/min<50 8 650–<80 20 22≥80 63 62
TEV inicialTVP 59 63EP con o sin TVP 39 35
Factores de riesgoTVP/EP idiopático 60 57FR transitorios 40 43
Duración del tratamientoAntes de la randomización 249 248Después de la randomización 190 190
Einstein investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499
EINSTEIN EXT: criterio primario de eficaciaTa
sa a
cum
ulad
a de
recu
rren
cias
(%)
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360Días
Rivaroxaban(n=602)
Placebo(n=594)
NNT: 1510
9
8
4
7
6
5
1
23
0
Einstein investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499
EINSTEIN DVT: Variable Primaria de Seguridad
Placebo (n=590)
Rivaroxaban(n=598)
Hemorragia mayor 0 4 (0.7%)
Contribuye a muerte0 0
En órgano crítico 0 0
Asociada a disminución de la Hb > 2g/dl y/o transfusión de
> 2 CHGastrointestinal 0 3 (0.5%)
Menorragia 0 1 (0.2%)
NNH: 139
p=0.11
Einstein investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499
EINSTEIN DVT: otras variables de seguridad
Placebo (n=590)
Rivaroxaban(n=598)
Hemorragia no-mayor clínicamente relevante 7 (1.2%) 32 (5.4%)
Urogenital/útero 2 (0.3%) 12 (2.0%)
Nasal 1 (0.2%) 8 (1.3%)
Rectal/anal 2 (0.3%) 6 (1.0%)
Piel 2 (0.3%) 4 (0.7%)
Oreja 0 1 (0.2%)
Gastrointestinal 0 1 (0.2%)
Herida quirúrgica 0 1 (0.2%)
p<0.01
Einstein investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499
EINSTEIN EXT: Conclusiones• En pacientes con TEV que han realizado 6 o 12 meses de
anticoagulación, rivaroxaban ha demostrado:
- Un 82% reducción del riesgo relativo de recurrencias TEV (HR=0.184; p<0.0001)
- Una reducción absoluta del riesgo de TEV recurrente de 5.8%. Deben tratarse 15 pacientes para prevenir una recurrencia.
- Una baja incidencia de hemorragias mayores (0.7%; p=0.11). Deben tratarse 139 pacientes para sufrir una hemorragia mayor.
- Un incremento moderado de las hemorragias no-mayores clínicamente relevantes (5.4% vs 1.2%; p<0.01)
- Eficacia y seguridad consistentes independientemente del peso corporal y del filtrado glomerular.
• Rivaroxaban, administrado a 20 mg una vez al día, es una alternativa terapéutica eficaz y bastante segura en la profilaxis secundaria del TEV en el largo plazo. Einstein investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499
33
Dabigatran: RE-SONATE
Variable principal de eficacia: TEV sintomático recurrente (conjunto de TVP, EP mortal y EP no mortal) durante el tratamiento
Variable principal de seguridad: hemorragia grave
Etexilato de dabigatran placebo bid
Etexilato de dabigatran 150 mg bidEstimadoN=1.412
día 1
Comparador placebo
Prevención a largo plazo del TEV sintomático
recurrente (tras 6–18 meses de
tratamiento con AVK)
R
Experimental
Periodo de tratamiento de 6 meses
Schulman y col. Comunicación oral ISTH 2011Congress: O-MO-037
Dabigatran 150mg bidn=681
Placebon=662
Evento calificadorPE sintomático (%) 63.3 66.6
TVP sintomática (%) 26.9 26.9TVP y TEP sintomáticos (%) 6.9 5.3
Tiempo desde el evento calificador (meses) 9.6 9.8Cáncer (cualquier antecedente) (%) 6.5 5.5
Características basales
Schulman y col. Comunicación oral ISTH 2011Congress: O-MO-037
Dabigatran 150mg bidn=681
Placebon=662
HR (95% CI)
Eficacia (%)
TEV recurrente sintomático 0.4 5.6 0.08 (0.02-0.25)(p<0.0001 superioridad)
EP no-fatal sintomático 0.1 2.1
EP letal 0 0
Muerte inexplicada 0 0.3
Seguridad (%)
Hemorragia mayor 0.3 0 1.0 (0.00-1.00)
H. clínicamente relevante 5.3 1.8 2.92 (1.52-5.6)
Cualquier hemorragia 10.5 5.9 1.82 (1.23-2.68)
Evento adverso con suspensión del fármaco
7.3 12.3
Accidentes cardiovasculares 0.4 0.3
SCA 0.1 0.2
Schulman y col. Comunicación oral ISTH 20011congress: O-MO-037
Resultados
Resonate: conclusión
• En los pacientes con TEV que han sido tratados durante 6-18 meses, dabigatran es un agente altamente eficaz para la reducción de TEV recurrente y muerte inexplicable, con una reducción del 92% del riesgo en comparación con placebo
• La frecuencia de hemorragias mayores es baja
• La frecuencia de hemorragia es baja, aproximadamente el doble que con placebo
Schulman y col. Comunicación oral ISTH 2011Congress: O-MO-037
37
Dabigatran: RE-MEDY
Variable principal de eficacia: Conjunto de TEV recurrente sintomático (TVP o EP) y muertes relacionadas con el TEV durante el periodo de tratamiento.
Variable secundaria: acontecimientos hemorrágicos durante el tratamiento
EstimadoN=2.867
AVK - Rango INR diana 2,5 (rango2–3) más dabigatran placebo bid
Etexilato de dabigatran 150 mg bid más warfarinaPlacebo, según decisión a partir de mediciones simuladas de INRTratamiento a
largo plazo del TEV sintomático (tras 3–6 meses
de anticoagulación)
R Comparador activo
Experimental
día 1
Periodo de tratamiento de 18 meses
Schulman y col. Comunicación oral ISTH 2011Congress: O-TH-033
Dabigatran 150mg bidn=1430
Warfarinan=1426
HR (95% CI)
Eficacia (%)
TEV recurrente sintomático 1.8 1.3 1.44 (00.78-2.64)(p=0.03 no-inferioridad)
Seguridad (%)
Hemorragia mayor 0.9 1.8 0.52(0.27-1.01)
Cualquier hemorragia 19 26 0.71 (0.61-0.83)
Muerte (nº eventos) 17 19
Accidentes cardiovasculares 0.9 0.2 (P=0.02)
Schulman y col. Comunicación oral ISTH 2011Congress: O-TH-033
Resultados
Remedy: conclusión
• Dabigatran es tan efectivo como la warfarina en el tratamiento extendido del TEV.
• Dabigatran se asocia a un riesgo de hemorragia reducido
• Dabigatran se asocia a un incremento de la incidencia de accidentes coronarios agudos
Schulman y col. Comunicación oral ISTH 2011Congress: O-TH-033
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: ¿Qué nos aportan?
•Son una estrategia simple, eficaz y segura en el tratamiento del TEV•Tan eficaces o quizá más que el tratamiento estándar HNF/HBPM/fonda > AVK •Tan seguros o quizá más que el tratamiento estándar HNF/HBPM/fonda > AVK •Evitan la enorme complejidad de la transición a los AVK en una fase crítica del tratamiento y con un alto grado de incertidumbre
•Son una alternativa terapéutica muy eficaz y bastante segura en la profilaxis secundaria del TEV en el largo plazo.
•Probable mejor relación riesgo/beneficio que los AVK•Innecesidad de monitorización•Estrategias simples de reversión y reinicio•Posibilidad de realizar profilaxis TEV a un mayor porcentaje de población con elevado riesgo de recurrencia (TEV esencial o con un factor de riesgo menor)
• Seguimiento clínico (adherencia/ función renal)
• Cuando determinar la actividad anticoagulante:• Hemorragia• Cirugía urgente• Trombosis• Situaciones Especiales
• Como determinarla:• Rivaroxabán Anti-Xa/TP• Dabigatrán: aPTT/TT(hemoclot)
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES:
Monitorización
• Suspender fármaco• Medidas locales (hemorragia menor)• Medidas generales (fluidos, hemoderivados)• Hemodiálisis (Dabigatrán) • Agentes Hemostáticos (hemorragia grave):
• Complejo Protrombínico• Complejo Protrombínico Activado• rFVIIa
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: ¿Qué hacer en caso de Hemorragia?
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: Limitaciones a considerar:
•Algunas poblaciones están escasamente estudiadas:•Pesos extremos (fundamentalmente <50kg)•EP con inestabilidad hemodinámica•Pacientes de elevado riesgo hemorrágico•Pacientes con cáncer
•Contraindicado en:•Insuficiencia renal grave, insuficiencia hepática•Embarazo y lactancia•Fármacos inhibidores CYP3A4: macrólidos, amiodarona, cipro, diltiazem….
•Riesgo de la suma de factores interferentes •ejemplo: fármaco interferente + insuficiencia renal moderada + bajo peso•Interés en pruebas de laboratorio específicas y sensibles a un rango amplio de concentraciones de fármaco
•Limitaciones en la capacidad de reversión inmediata•Ausencia de antídoto•Falta de evidencia suficiente de eficacia y seguridad con CCP, Factor VIIa
•Riesgo de trivialización del manejo del TEV > riesgo mala praxis