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Laactualpandemiadediabetesmellitus(DM)obli-ga a dirigir los esfuerzos hacia la prevención ydisminución de la progresión de la enfermedad y

suscomplicaciones.Unaformarelevantedeabordarestosproblemas es la identificación de los genes involucradosen la presentación y desarrollo de la DM y de las com-plicacionescrónicas,puesesteconocimientopermitirá laimplementacióndeestrategiasterapéuticasespecíficas.

Elavancedelasnuevasherramientasgenéticas,talescomoelanálisisdelasvariacionesdegenomascompletos(“Ge-nome wide association” oestudiosGWA)ameritanunare-visióndelosconocimientosalcanzados.Además,durantelaúltimadécadasehadescubiertootraclasedemoléculasque regulan la expresión de los genes, un tipo de ácidosribonucleicospequeños(RNAs)denominadosmicroRNAsquepresentanungranpotencialenelestudiogenéticodedistintaspatologías.Conelobjetode ilustrara los lecto-resdesueventualimportanciaenlainvestigacióndeunaenfermedad tan frecuente como la DM, describimos losavances recientes en este campo en relación a esta pato-logíaya lascomplicacionesdemayormorbi-mortalidad,comoson laNefropatíaDiabética (ND)y laEnfermedadCardiovascular(ECV).

Impacto de la DM y sus complicaciones crónicasActualmente,elMinisteriodeSaluddeChileestimaquela frecuenciadeDMenelpaísesde4,3%,cifra inferioral5,3%encontradaen19781.Otrosestudiosrecienteshaninformadoporcentajescercanosal5,39%2.Cualquieraseala prevalencia real de la DM, ésta irá en aumento por elenvejecimiento de nuestra población y la tendencia cre-cientealsobrepeso.Desdesusetapasiniciales,comoeslaintoleranciaalaglucosaoprediabetes,elpacientepuededesarrollar complicaciones crónicas macrovasculares yposteriormentemicrovasculares, patologíasquedisminu-yenlaexpectativadevidadeestosenfermos.

Complicaciones crónicas de diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y tipo 2 (DM2)Las complicaciones de la DM1 y DM2 son básicamentelas mismas. En ambas patologías las más frecuentes sonlas microangiopáticas: ND, retinopatía y neuropatía dia-bética,ymacroangiopáticas,quesonlaECV,vascularen-cefálicayvascularperiférica.

LaNDeslacomplicaciónmicroangiopáticamásfrecuente

Nuevas perspectivas en la genética de la Diabetes Mellitus tipo 2 y sus complicaciones crónicas

Daniela Seelenfreund H.1a, Sergio Lobos C.1a y Pilar Durruty A.2a

This review describes the advances in the knowledge about the genetic aspects of common chronic com-plications of diabetes with prognostic significance, such as diabetic nephropathy and cardiovascular diseases. It is well known that the genetic factors responsible for chronic complications are different from those that cause Diabetes Mellitus. Until recently, the studies were limited to the analysis of individual genes associated or related to multifactorial diseases. However at the present time the “genome wide association studies” lead to a great advance in knowledge. The analysis of genetic variations or polymor-phisms allows the understanding of human individuality and the predisposition towards certain diseases. A new research field appeared in 2004, when small messenger RNAs, called microRNA related to Diabetes Mellitus and its chronic complications, were identified. The function of these RNAs is to regulate several target genes. These affect insulin secretion and action and genes related to microangiopathic and specific macroangiopahic complications. This new knowledge will identify new genes related to the disease and will allow the development of therapeutic strategies devised according to individual susceptibility towards specific chronic complication.

New perspectives in the genetics of diabetes mellitus and its complications

1 Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Ciencias

Químicas y Farmacéuticas, Universidad de Chile.

2 Unidad de Diabetes y Nutrición, Facultad de Medicina Occidente,

Universidad de Chilea Bioquímico

Correspondencia a: Daniela Seelenfreund

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Ciencias

Químicas y Farmacéuticas, Universidad de Chile.

Vicuña Mackenna 20, Providencia, Santiago, Chile.

e-mail: dseelen@ciq.uchile.cl

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de la DM, presentándose en el 20-40% de los pacientesluegode10añosdeevoluciónnatural.Apesardelostrata-mientosactuales,el20%delosDM2yel50%delosDM1conNDdesarrollaninsuficienciarenal(IR)3.Porotrapar-te,losdiabéticosnefrópataspresentanunafrecuencia8a15 veces mayor de ECV y mortalidad cardiovascular 37vecessuperioraladelapoblacióngeneral4.

EnambostiposdediabeteslaprevalenciaygravedaddelaECVessignificativamentemayorqueenlosnodiabéticos.Enlosúltimos40añoslamortalidadcoronariahadismi-nuidoenlapoblacióngeneral,peronoenlosdiabéticos5.Laenfermedadcoronariaes laprincipalcausademuertetantoenDM1comoenDM2,siendolahiperglicemiadi-rectamenteunfactorderiesgodemortalidad.

La frecuencia de enfermedad coronaria en los diabéticosestádirectamenterelacionadaconlaprevalenciadelaen-fermedadenlapoblacióngeneral,altaenalgunasetniasybajaenotras (JapónyChina), loqueponedemanifiestosu base genética. La influencia ambiental se manifiestacuandoen individuosdebajo riesgoaumenta la frecuen-cia de la enfermedad al ser trasladados a lugares de altaprevalencia.

El factor genético en la etiopatogenia de la DM tipo 2En el desarrollo de la DM2 es necesaria la participacióndefactoresgenéticosyambientales, talescomolaobesi-dad,laobesidadandroideyelsedentarismoquedetermi-nan alteraciones en la secreción de insulina al estímulocon glucosa y en la acción de la hormona en los tejidosperiféricos.

En estudios de agregación familiar se ha encontrado un10-30% de DM en los familiares de los pacientes diabé-ticos,ycifrasde1-6%enlosparientesdelossujetossinestapatología6.Lahistoriafamiliaresunfactorderiesgoindependienteparalasenfermedadescrónicas,incluyendolaDM2.EnEE.UU. el88-95%de los adultosdiabéticostienealgúnparientedeprimergradoconDM2,cifraquebaja al 70-77% en los familiares de segundo grado7. Seha encontrado que el tener diabetes en la familia permi-teidentificarpersonascondiabetesnodiagnosticada,conmayorsensibilidadquelaobesidad8.

EngemelosmonocigóticoshayunaconcordanciadeDM2de70%yde37%enmellizosdicigóticos9.En lospaísesdesarrollados, con factores ambientales que favorecen laDM,laconcordanciaenlosgemelospuedellegaral100%,lo que pone de manifiesto la importancia primaria de lasusceptibilidadgenéticaalaenfermedad.

LaDM2presentaunagranvariabilidadétnica,en1998enEE.UU.,laenfermedadsepresentabaconunaprevalenciade 10,8% en los blancos no hispánicos y 64,6% en losindiosPimadeArizona10.Laspoblacionesasiáticasy losgrupos indígenasdeAmérica tienenunabajaprevalencia

deDM2.Enlosúltimos20años,ennuestropaís,lapreva-lenciadeDM2haaumentadoenaimarasyenmapuches,alcanzandocifrasde1,5%y3,7%respectivamente,man-teniéndosedentrode lascifrasmásbajasde losregistrosinternacionales11,12.

Aunqueen laetiopatogeniade laDM2elfactorgenéticoes importante,noseconocenaúnlosgenesqueestán in-volucrados y los hallazgos hasta ahora apuntan a que sugenéticaesmuycompleja.

La DM2 parece deberse a múltiples genes, de los cualescadaunoporsímismosólotieneunimpactomenor13.Sehan postulado diversos genes candidatos, los cuales hansidodifícilesdeconfirmar,enparteporelsesgoenlase-lecciónytamañodelapoblaciónanalizadaylasvariacio-nesétnicas.Además, esprobableque loqueenconjuntosedenominaoquearbitrariamentesedefinecomoDM2,corresponda a diversas patologías sobrepuestas con unasintomatologíacomún.

Las estrategias tradicionales para el estudio genético sebasanenestablecerunaasociaciónentreelgencandidatoyunfenotipodado,deunseguimientodefamilias,melli-zos y hermanos o de casos/controles pareados afectadospor la patología. Estos análisis han permitido establecerquelaDM1tieneunaasociaciónfamiliaryalteracionesenlosgenesquecodificanparadeterminadosantígenosHLA.EnDM2 los resultadoshan sidomuchomás controverti-dos.Másaún,losestudiosengeneralanalizansóloregio-nescodificantes,obviandolaparticipacióndesecuenciasregulatorias, tanto de regiones promotoras como de se-cuenciasinvolucradasenelprocesamientodelpre-mRNAeucariótico(“splicing”),lascualestambiénpodríanjugarunpapelimportante.

El factor genético en las complicaciones cró-nicas de la DM LosfactoresqueparticipanenlaetiologíadelaDM2sondiferentes a los que conducen a las complicaciones cró-nicas. No todos los pacientes diabéticos presentan com-plicaciones, ni con la misma severidad, por lo que se hasugeridoqueexistiríanvariantesgenéticasqueexplicaríanestasdiferencias.LaNDesaltamenteheredableenalgu-nasfamiliasyciertasetnias14,sugiriendoquelosgenesdesusceptibilidaddedañorenalsondiferentesalosfactoresgenéticosquecausanlaDM215.Losestudiosprospectivossugieren que la hiperglicemia y la hipertensión son fac-tores importantes, pero no suficientes para el desarrollode las complicaciones crónicas, siendo necesaria la sus-ceptibilidadgenética. Tambiénestaríadeterminadagené-ticamente la progresión de ND a IR, dado que no todoslos nefrópatas evolucionan a IR y, además, la respuestaal tratamientoconARAIIoconIECAesvariableen losdistintosindividuos;enalgunoscasosestosfármacossoncapacesde retardaro inclusodetener laprogresiónde laenfermedad,peroenningunodeellosse lograsunorma-

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lización16.

Esprobablequeelriesgodenefropatíadiabéticasedebaalosalelosheredadosderiesgoenloslocidesusceptibi-lidadqueseponendemanifiestofrentealahiperglicemia,cuyo análisis en el futuro permitirá diseñar nuevas tera-piasqueretardenodetenganeldesarrollodeIR.

Esevidentequesisepuedeidentificaralaspersonasdia-béticasconprobabilidaddedesarrollardañorenaly/oco-ronarioytomarmedidasparaprevenirlas,seobtendráunamejorcalidaddevidadelospacientesyunadisminuciónconsiderablede loscostosen salud (Figura1).Asuvez,será posible evitar tratamientos innecesarios en los indi-viduosquetienendiabetes,peroconpocooningúnriesgodeND.Estaesunaperspectivafuturapromisoria,ylaNDpodríaserpioneraen laaplicaciónde lamedicinaperso-nalizada17.

Investigación genética en DMLasnuevas tecnologíassonunaextensióndelanálisisdeasociación a nivel de genomas completos o GWA. Éstaspresentanlaventajadequeserealizansinsesgo,puesnopartendelapremisadequeelgenenestudiotiene(ono)una relación con la patología, sino que corresponden altamizadodemilesdevariantesgenéticasde la secuenciacompletadelgenomahumano.Estetipodeestudiossebasaeneldesarrollodeplataformasdesecuenciaciónautomati-zada,ladisponibilidaddebasesdedatosdepolimorfismosdeunsolonucleótidooSNPsyhaplotipos(combinacionesdeSNPs), lasnuevasherramientasdeanálisisestadísticoylaposibilidaddeformargrandescohortesconmilesdeindividuos13.LosSNPssonlasvariacionesgenéticasmásfrecuentesenelgenomahumano,puesseconocenyamásde1.000.000deSNPsdiferentes, losquecontribuyenenformaimportantea lasdiferenciasfenotípicasentre indi-viduos18.

Los barridos genómicos GWA comparan genotipos entrecasos y controles con el objeto de identificar genes desusceptibilidadquepresentenmayorfrecuenciaenlospa-cientes.AlafechasehanrealizadovariasinvestigacionesdetipoGWAenDM1yDM2,locualpermitela integra-ciónycomparacióndedatos19-21.LosanálisisdeGWAenDM1hanconfirmadoquelosgenesmásimportantesensuetiologíasonelgenquecodificaparaellocusIDDM2,asícomoelgen IDDM1del complejoHLA19.Nuevas regio-nesligadasaDM1,deacuerdoaestudiosGWA,songenesdelaregión2q31-q33comoIDDM7eIDDM12,asícomootras6regionescromosómicas19.

En DM2 las investigaciones clásicas de asociación hanidentificadogenesrelacionadosconlasecrecióndeinsuli-na(IRS-2yCAPN10)ylaresistenciaainsulina (IRS-1yPPAR).LosestudiosGWAhanconfirmadolaimportanciadelosgenesyadescritos,peroningunoconllevaunfactorderiesgoaltoytampocoserepitenentodaslaspoblacio-nesestudiadas.Estosresultadosnuevamentesugierenque

aún quedan genes de susceptibilidad a DM2 por descu-brir20,21.

Unanálisisdemásde116.000SNPsenmexicanosameri-canosencontróasociaciónconvariantesengenesyacono-cidos,convariantesenintronesoregionesnocodificantesytambiéngenesquenosehabíanrelacionadoconDM2,locualconfirmalacapacidaddelosanálisisGWAdeaportarnuevos lociparaelestudiodeestaenfermedad(13SNPsasociadosaDM2)20.

El estudio delWellcomeTrust Case Control Consortium(WTCCC) de 50 laboratorios británicos en relación alriesgo genético de 7 enfermedades crónicas, entre ellaslaDM1ylaDM2,analizó500.000marcadoresgenéticosen14.000pacientesy3.000controles21.EnDM2secon-firmó la contribución de variantes de los genes PPARG,KCNJ11 (“the inwardly-rectifying Kir6.2 componentof the pancreatic beta-cell KATP channel”), y TCF7L2(“transcription factor7-like 2”). Se descubrieron 2 locinuevoscorrespondientesalgenFTO(“Fat-massandobe-sity-associated”)yaSNPsdelintron5delgenCDKAL1(“CDK5regulatorysubunit-associatedprotein1-like1”)defuncióndesconocida.Tambiénseencontraron3locinue-vosasociadosaDM121.

Investigación genética en ND y ECV El análisis genético tradicional no ha identificado genesrelacionados con ND. Se ha descrito que la nefrina, unaproteína fundamental del diafragma de filtración, se en-cuentradisminuidaenlaND22,23.Estaproteínafuedescu-biertaen1999porquesusmutacionesproducenelsíndro-menefróticocongénitofinlandés24.Sehandescritomásde100SNPsenelgenquecodificaparaestaproteína,ynoestáclarosialgunadeestasvariantesgenéticasserelacio-nacon laND.Daimonycols.25describieronqueunSNPenelpromotordelgendelanefrinatienerelaciónconlaintoleranciaalaglucosa,aunquenoconND.

¿Cómo saber si alguno de estos SNPs tiene importanciaenestaenfermedad?UnaestrategiaconsisteenrealizarunanálisisbioinformáticodelosSNPsdescritosenelgendeinterésdescartandolosdebajoonuloriesgoeidentifican-do SNPs que potencialmente podrían ser de riesgo, puesproducirían una proteína alterada que sería fundamentalenlaetiologíadelapatología.Sinembargo,esimportanteverificarhastadondeseaposiblesielSNPsugeridocomode riesgo,generaunproductoalteradoocausaunefectoin vivo. Por ejemplo, el análisis informático del SNP in-trónicors#466452delgendelanefrinasugeríauncambioenelprocesamientodel transcrito,dadoqueafectaríaunputativositioderegulación26.Sinembargo,suanálisisen230individuoschilenosindicóqueesteSNPseencuentracon igual frecuencia en pacientes diabéticos y controlessanos,ynotendríarelaciónconeldesarrollonilaprogre-sióndeNDenpacientesdiabéticostipo1otipo227.Másaún, el análisis directo del mRNA de nefrina aislado de

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unabiopsiarenalobtenidadeunpacientequepresentabalavariantegenéticadelSNPrs#466452,indicóqueelpro-cesamientodedichotranscritoeranormal27.

Los pacientes con ND presentan mayor riesgo de ECV,sin embargo, no se conocen los mecanismos que expli-quen esta relación. Se ha descrito que la insulina regulala transcripción de algunos genes (incluyendo su propiaexpresión),atravésdesuinteracciónconelementosregu-latoriospresentesenelpromotordenominadoselementosGAGA28.UnahipótesisinteresanteesanalizarelniveldeexpresióndegenesreguladosporinsulinayrelacionadosyaseaconNDy/oECV,elquepudieraestaralteradoporla presencia de SNPs en dichos elementos. Un análisisbioinformáticodelpromotordelgendenefrinadetectólapresenciadeestoselementosGAGA,sinembargo,unes-tudiopilotoenpacientesdiabéticosconysinNDyECVnodetectóalteracionesenestoselementosregulatorios29.

A diferencia de los estudios “gen a gen”, los análisis deGWAhanlogradoresultadospromisorios.En2007sepu-blicaronlosprimerosresultadosdelproyectoFIND(“Fa-mily Investigation of Nephropathy and Diabetes”) quecomparancientosdeparejasdehermanosdiabéticosconysinNDdediversosgruposétnicos.Sedetectóasociacióndelasregionescromosómicas7q21.3,10p15.3,14q23.1y18q22.3conNDy2q14.1,7q21.1y15q26.3conalbumi-nuria30. Una segunda publicación de FIND, en la cual seanalizan 882 parejas de hermanos diabéticos revela unafuerteasociaciónentrefiltraciónglomerularyloscromo-somas1q43,7q36.1,8q13.3y18q23.3.Ademásenfami-lias mexicanas-americanas se encontró asociación con elcromosoma2p13.331.

Nuevo nivel de regulación de la expresión gé-nica: microRNAUnaclase importantedeelementos reguladoresde laex-presión génica son los microRNAs (miRNAs), pequeñascadenasdeácidoribonucleicode20a27nucleótidos,quemodulanmúltiplesactividadesbiológicas(Figura2).Con-siderados inicialmente como curiosidades en el desarro-llo de un nemátodo modelo, en el año 2001 se confirmósuexistenciaenvertebradosyactualmentehanemergidocomo un nivel de control de genes esencial en todos losgenomas de animales y plantas32. Se ha demostrado queestosmiRNAsinhibenlaexpresióndemúltiplesgenesre-guladoresdeldesarrolloyproliferación32yserían impor-tantes en la patogenia y potencialmente una herramientade diagnóstico de muchas enfermedades. Cada miRNApuede inhibir la expresión de unos pocos a más de 800genes33,conunpromediode200transcritos34,porlocualestospequeñosRNAresultanserreguladoresmaestrosdeprocesos biológicos, modulando la expresión de conjun-tosdegenesrelacionados35.Actualmente,seconocenmásde300miRNAshumanosdistintos, talescomomiR-124,miR-let7b,entreotros, loscualesensuconjunto regulanalrededorde20.000genesennuestrogenoma.Sinembar-

go, aún son muy pocos los genes blanco identificados yvalidados experimentalmente para cada uno de ellos32.Asuvez, unmismogenpuede ser reguladopormásdeunmiRNA34.

MicroRNAs y DM2En2004seidentificaronmiRNAsespecíficosdepáncreasencélulasdeislotesderatónydelíneascelularesbetayalfa36. El microRNA más abundante encontrado en pán-creassedenominamiR-375ysusobre-expresióninhibelasecrecióndeinsulinamediadaporglucosa;ladisminucióndemiR-375aumentalasecrecióndeinsulina.Elmecanis-modeacciónpropuestoescoherenteconunefectoaniveldeexocitosisdeinsulina.Medianteanálisisbioinformáti-cosepropusoqueelmRNAdemiotrofina(Mtpn)podríaserunblancodemiR-37536.LosresultadosexperimentalesvalidanaMtpn comoblancodeestemiRNA.Lamiotro-finaseríaimportanteenlasetapasfinalesdelaexocitosisde la insulinayelmiR-375(uotrosmiRNAs)podríaserutilizadopara el desarrollode terapiasparaDM235.OtrotranscritoblancodemiR-375eselreceptor2deadiponec-tina35, lo cual sugiere interesantes conexiones metabóli-cas,puestoquepodríaactuartambiénaniveldelaaccióndelainsulina(Figura3).

MicroRNAs y NDEn2007sedemuestralaparticipacióndeunmiRNAenlacomplejaregulacióndeungenrelacionadoconND.EstemiR-192seexpresaexclusivamenteenriñón.UnodelosblancosdemiR-192eseltranscritodeSIP1,unaproteínaque interactúa con un factor de transducción de señales.Al unirse a su blanco, miR-192 inhibe la traducción deSIP1,queasuvezreprimeelgenquecodificalaproteínadecolágeno1α2.SIP1ejercesuacciónbiológicamedian-te su unión a un elemento regulatorio del promotor delgen de colágeno 1α2 (E-box)37. De este modo miR-192regulaenformaindirectalasíntesisdecolágeno1α2,unaproteínade lamatriz extracelularque está aumentada enND.Laexpresióndecolágeno1α2nosóloesreguladaporSIP1, sino que también por la proteína represora δEF1,quetambiénseunealosmismoselementosdetipoE-box.Unaobservación interesanteesquemiR-192actúacomoinhibidorenformasinérgicaconδEF1,locualindicaquelosmiRNAnosólointeractúanconácidosnucleicos,sinoquetambiénexisteninteraccionesentremicroRNAypro-teínas37.

MicroRNAs y enfermedad coronariaLamayoríade las funcionesdeAngiotensina II (Ang II)sonmediadasporAT1R, su receptor,unaproteínaGquegatilladiversasvíasdetransduccióndeseñales.Sehabíadescrito que el polimorfismo +1166A/C en la región 3’notraducidateníarelaciónconhipertensión38.Unhallaz-gorecientedemuestraquelaregión3’escomplementariaalmiRNA-155, indicandoqueAT1Resunodesusgenes

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• Marcadores Genéticos (sangre)

• Estilo de vida (dieta, ejercicio)

• Biomarcadores (orina, plasma)

• Marcadores Moleculares (biopsia)

• Marcadores clínicos

• Patología

Diabetes Albuminuria IR

Exposición a riesgos

• Genéticos • Medio ambientales

Sub-clínicos

• Pérdida de podocitos • Hiperfiltración

Sub-clínicos

• Progresión • Disminución de la tasa de filtración glomerular

Tiempo (años)

Eventos

Datos

Paradigma Nuevo Actual

ManifestacionesIn

icio

Inic

io

Inic

io

Adaptado de Susztak y Böttinger17

Figura 1. Medicina personalizada en la Nefropatía Diabética.

blanco.Lapresenciadeunpolimorfismoenestasecuenciamodula la efectividad biológica de la represión ejercidapormiR-155,afectandodeestemodoelnúmeroderecep-toresAT1Rpresentesenlacélula,yporendelarespuestafisiológicadeAngII39.

Proyecciones futuras LosestudiosdetipoGWAconfirmanquelabasegenéticadelaDM2ydesuscomplicacionescorrespondealaparti-cipacióndemúltiplesgenes.Sumayoraporteconsisteenrevelarlacontribucióndediversasregionescromosómicasynuevassecuenciasrelevantes.Unavezidentificadoslosgeneslocalizadosenestasregiones,esposibleinvestigarsu participación en la etiopatogenia de la DM tipo 2 yde sus complicaciones.El estudiode losmicroRNAper-mitió descubrir su capacidad de regular la expresión desus genes blanco, pero además de interactuar entre ellosoconproteínasregulatorias.Estenuevoescenariorevelala infinita complejidad de las redes de regulación de laexpresióngénicaenlacélula.

¿De qué manera se podrían aplicar estos nuevos conoci-

mientos a la clínica?En2005 sepublicóun análisis sis-temático de perfiles de expresión de todos los miRNAsconocidos en colecciones de tejidos tumorales y líneascelulares representantes de múltiples tipos de tumores40.Parasusorpresa,losautoresencontraronquelosmiRNaspresentaban perfiles de expresión diferenciales según eltipodecáncer.Másaún, seobservóunagrupamiento je-rárquico según el origen y linaje celular de los tejidos.Esteordenamientofuemuchomásclaroqueelanálisisdeperfilesdeexpresióndegenesquecodificanparaproteí-nas.LosresultadosreportadosenestetrabajosugierenqueunadisminuciónenlaexpresióndeciertosmiRNAspodríacontribuirenformacausalenlageneraciónomantenciónde procesos oncogénicos y a su vez surge la posibilidaddeutilizarunpequeñonúmerodemiRNAscomopotentesinstrumentos de clasificación y diagnóstico40. Es posiblequeenunfuturocercano,unanálisissimilardeladiabetespermitavisualizarnosólounnuevoniveldecomprensiónde las bases genéticas de esta compleja enfermedad cró-nica, sino que el surgimiento de nuevas herramientas dediagnósticoyestrategiasterapéuticas.

• Predecir manifestaciones• Prevenir manifestaciones

• Detectar manifestaciones• Tratar manifestaciones

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Los miRNAs son codificados por genes que se transcriben generando un RNA precursor primario (pri-miRNA) capaz de plegarse sobre sí mismo. Los pri-miRNAs se procesan a pre-miRNA, los cuales mediante cortes con enzimas específicas (DICER) forman los miRNAs maduros, que ejercen su función regulatoria a nivel post-transcripcional. Los miRNA se unen por complementariedad de bases a mRNAs específicos (secuencias blanco de 6-8 nucleótidos) con la ayuda de complejos proteicos (RISC) y catalizan su degradación o inhiben su traducción. [Adaptado de Gauthier, y Wollheim35].

Figura 2. Síntesis de miRNA

A. La exocitosis de insulina requiere de la acción de la miotrofina, cuya traducción es inhibida por miRNA-375.

B. La región 3’ no traducida del mRNA de Mtpn correspondiente presenta un sitio único de unión de miRNA-375 por complementariedad de bases perfecta a una secuencia de 7 nucleótidos CUUGUUU y una región de complementariedad imperfecta. [Adaptado de Poy et al.36].

Figura 3. Regulación del mRNA de miotrofina (Mtpn) por miRNA-375

51 - GUUUCGUGUUGCAA-------GAACAAAUGGA Mtpn

31 - AGUGCGCU---CGGCUUGCUUGUUU miR-375

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AgradecimientosAgradecemosalSr.AresTiradoS.porsucolaboraciónenlaconfeccióndelasfiguras.